Die bisher zur topischen Anwendung von Wirkstoffen am Auge verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen beinhalten zumeist Wirkstoffe in wäßriger Lösung.

Das Problem dieser wäßrigen Lösungen ist, daß eine sterile Herstellung kostenintensiv und schwierig ist. Eine Kontamination nach dem Öffnen kann kaum verhindert werden, ohne daß ein Konservierungsmittel zugesetzt wird. Mit Konservierungsmitteln ist häufig ein hohes Allergiepotential verbunden, so daß Aller'piker oft diese Arzneimittel nicht verwenden können. Zudem sind alle gebräuchlichen und zugelassenen Konservierungsmittel zytotoxisch und beeinträchtigen die Ziliarfunktion und damit die Clearance. Wäßrige Lösungen sind außerdem hinsichtlich ihrer Stabilität relativ problematisch, vor allem in Bezug auf einen physiologischen pH-Wert.

Bekannte ölige Lösungen von wasserunlöslichen und/oder schwer wasserlöslichen Wirkstoffen beruhen auf der Verwendung von Parrafinöl, Maisöl, Fischöl, Sesamöl, Erdnussöl, Rhizinnusöl, etc. Diese haben den Nachteil einer sehr hohen Viskosität, die eine Sterilfiltration oft unmöglich macht, oder erst durch Zugabe weiterer Komponenten und/oder durch Erhitzung. Diese Erhitzung iuhrt dazu, daß tennolabile Wirkstoffe erst nach Abkühlen zugesetzt werden können, also nicht sterilfiltriert werden können. Häufig ist der Zusatz von Emulgatoren unco'odeur Alkoholen nötig. Zudem ist die Reinigung des Abfüllsystems und die Validierung des Reinigungsvorganges bei der Produktion langwierig und kostenintensiv.

Die Aufgabe der Erfindung ist es nun, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung von wasserunlöslichen oder in Wasser schlecht löslichen Wirkstoffen am Auge in Form einer Lösung bereitzustellen, wobei auf die Verwendung von Konservierungsmitteln und/oder Emulgatoren verzichtet werden kann, die Zusammensetzung sterilfiltrierbar und stabil ist.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß und unerwartet durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die mindestens einen wasserunlöslichen oder schwer löslichen Wirkstoff gelöst in einem Neutralöl enthält. Die Zusammensetzung ist im wesentlichen wasserfrei.

Als im wesentlichen wasserfrei wird hier ein Wassergehalt in der Zusammensetzung verstanden, der durch Hydratwasser, Kristallwasser und/oder Restfeuchtigkeit des Neutralöls, der Wirkstoffe und/oder der Hilfsstoffe herrühren kann.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann ohne. Zusatz von Konservierungsmitteln mittels Vorrichtungen, die eine genau definierte Dosierung erzeugen können, in das Auge appliziert werden. Die bevorzugten Vorrichtungen umfassen gebräuchliche Auentropfflaschen, sowie Augentropfflaschen fiir Konservierungsmittel-freie Mehrdosis-Anwendung, sowie Eindosis-Behãltnisse (Bottle-Pack ; Form-Fill-Seal).

Die Zusammensetzung weist eine gute Resorption auf, da die Lösung gut auf der Augenoberfläche haftet, zudem durch das Neutralöl eine Zellspreizung erfolgt und der Wirkstoff somit sehr leicht aus der Lösung von der Cornea oder den Schleimhäuten des Auges resorbiert wird. Bei rein topisch wirksamen Substanzen wird der Wirkstoff durch die gute Haftung erst protrahiert ausgeschwemmt und steht somit länger zur Verfügung.

Das Problem des pH-Wertes in wäßrigen Lösungen bezüglich der optimalen Resorption, Verträglichkeit und Haltbarkeit ergibt sich bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht.

Die Zusammensetzung ist gut filtrierbar, so daß durch eine Sterilfiltration (0,2 um Porengröße) ohne großen Aufwand eine sterile Lösung hergestellt werden kann. Die Stabilität ist sehr hoch, da selbst bei einer späteren Kontamination eine Vermehrung und ein Überleben von humanpathogenen Mikroorganismen wie Bakterien, Pilze und Viren in dem Neutralöl nicht möglich ist. Aufgrund dieser Tatsache ist kein Zusatz eines Konservierungsmittels nötig.

Die Schädigung der Cornea und den Schleimhäuten des Auges durch Konservierungsmittel kann somit vor allem bei einer Langzeitbehandlung verhindert und auf aufwendige, langwierige Konservierungsbelastungstests verzichtet werden.

Zudem ist die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Öllösung auf der der Cornea und den Schleimhäuten des Auges sehr gut, so daß Reizungen, hervorgerufen durch den Wirkstoff und/oder die Hilfsstoffe, minimiert und somit die Patientencompliance erhöht werden kann.

Die Herstellung ist einfach und kostengünstig, da keine weiteren Zusätze notig sind und das Neutralöl als Träger billig ist.

Unter dem Begriff Neutralöl werden mittelkettige Triglyceride verstanden. Diese können durch eine Veresterung von mittelkettige Fettsäuren wie z. B. Capron-, Caprin-, Capryl-, Laurin-, Myristin-, Linol-und Bernsteinsäure, insbesondere Caprin-, Capryl-, Linol-und Bemsteinsaure mit Glycerin und/oder Propylenglykol erhalten werden (Miglyol 8I0, SI2, S 18, 840). Die Viskosität der verwendeten Neutralöle beträgt 1-40 mPa s, insbesondere 5-20 mPa s, bevorzugt wird eine Viskosität von 8-15 mPa s. Das bevorzugt verwendete erfindungsgemäße Neutralöl ist Miglyol 840 und/oder Neutralöl nach DAB und Miglyol 812.

Die sgtmabe pharmazeutische Zusammensetzung kann wasserunlösliche oder schwer wasserlösliche Corticoide, Androgen, Östrogene, Gestagene, Sympatholytika/ Sympathomimetika, Cholinergika/Anticholinergika, Entwöhnungsmittel, Tinmunsuppressiva, Virustatika, Analgetika als mögliche Wirkstoffkomponenten enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Corticoide z. B. Beclomethasondipropionat, Budesonidbase, Dexamethason, Hydrocortison, Flunisolid, Prednison, Triamcinolonacetonid, Methylprednisolon, Fluticason, Betamethason, DefIazacort, Cortison, Cortisonacetat, Prednilyden, Cloprednol, Fluocortolon-21-hexanoat und/oder deren Derivate, insbesondere Prednison, Dexamethason, Beclomethasondipropionat und/oder Budesonidbase als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Androgene z. B. Testosteron, Testosteronundecanoat, Androsteron und/oder deren Derivate, insbesondere Testosteron als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Östrogene z. B. Estradiol, Estradiolbenzoat, Estradiolvalerat, Estradioldipropionat, Estron, Estriol, Diethylstilbestrol, Dielylstilbestroldimethylether, Diethylstilbestroldiphosphat, Diethylstilbestroldipropionat und/oder deren Derivate, insbesondere Estradiol und Estriol als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfmdungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Gestagene z. B. Progesteron und/oder dessen Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Sympatholytika/Sympathomimetika z. B. Acebutolol, Adimolol, Adrenalin, Albuterol, Alpenolol, Amosulalol, Arotinolol, AtenoIol, Bambuterol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bitolterol, Bopindolol, Broxaterol, Bucindolol, Bucumolol, Bufüralol, Bunitrolol, Bupranolol, Butofilolol, Carazolol, Carbuterol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cicloprolol, Clenbuterol, Cloranolol, Crateolol, Celiprolol, Dihydroergotamin, Dihydroergotamintartrat, Dihydroergotaminmesylat, Dilevalol, Dopamin, Dobutamin, Etilefrin, Epanolol, Esatenolol, Esmolol, Fenetyllin, Fenoterol, Formoterol, Ibuterol, Isoprenalin, Labetalol, Landiolol, Levobetaxolol, Levobunolol, Levosalbutamol, Mabuterol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Morazon, Nadolol, Nebivolol, Nipradilol, Norfenefrin, Noradrenalin, Oxprenolol, Penbutolol, Picumeterol, Pimolol, Pindolol, Pirbuterol, Phenmetrazin Phenylephedrin, Phentolamin, Phenoxybenzamin, Prazosin, Procaterol, Propanolol, Rimiterol, Reproterol, Salbutamol, Sahneterol, Sotalol, Sulfonterol, Terbutalin, Tertatolol, Tienoxolol, Tilisolol, Timolol, ToliproIol, Tolubuterol, und/oder deren Derivate, insbesondere Timolol als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgema. ße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Cholinergika/Anticholinergika z. B. Pilocarpin, Ipratropium, Oxitropium, Atropin, Scopolaminbase und/oder deren Derivate, insbesondere Pilocarpin, Scopolaminbase und Atropin als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Entwöhnungsmittel z. B. Naloxon, Naltrexon und/oder deren Derivate, insbesondere Naloxon als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfmdungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der.

Immunsuppressiva z. B. Cyclosporin A, B, C, D und G, Dihydrocyclosporine, Isocyclosporine und/oder deren Derivate, insbesondere Cyclosporin A als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfmdungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Virustatika z. B. Aciclovir und/oder deren Derivate, insbesondere Aciclovir als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfmdungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Analgetika z. B. Alminoprofen, Bermoprofen, Carprofen, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Fenoprofen, Flobufen, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Loxoprofen, Pelobiprofen, Pranoprofen, Pentazocin, Tilnoprofen, Ximoprofen, Zaltroprofen, Dextropropoxyphen, Phenylbutazon, Mofebutazon, Diclofenac, Aceclofenac, Amienac, Bromienac, Clidanac, Etodolac, Felbinac, Fentiazac, Ketolerac, Lonazolac, Mofezolac, Oxindanac, Tifurac, Indomethacin, Acemetacin, Piroxicam, Ampiroxicam, Meloxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Tenoxicam, Butorphanol Buprenorphin, Morphin, Hydromorphon, Dihydrocodein, Oxycodon, Piritramid, Pethidin, Pentazocin, Levomethadon, Tramadol, Fentanyl, Sufentanil, und/oder dessen Derivate, insbesondere Ketolerac als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann einen Wirkstoffgehalt von 0. 01-15 Gew. %, insbesondere 0.05-5 Gew. %, bevorzugt 0.1-1 Gew. % aufweisen. Die Prozentangaben beziehen sich auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zusammensetzung.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls noch Antioxidantien wie z. B. a-Tocopherol, a-Tocopherolester, Ascorbinsäure, Ascorbinsäureester (-myristat,-palmitat und-stearat), ß-Carotin, Cystein, Acetylcystein, Folsäure (Vitamin-B2- Gruppe), Phtinsäure, cis-und/oder trans-Urocansäure, Karnosin (N-ß-Alanin-L-Histidin), Histidin, Flavone, Flavonoide, Lycopin, Tyrosin, Gluthation, Gluthationester, a-Liponsaure, Ubichinon, Nordihydroguaiaretsäure (NDGA), Gallussäureester (Ethyl-, Propyl-, Octyl-, Dodecylgallat), Phosphorsäurederivate (Monophosphate, Polyphosphate), Butylhydroxytoluol (BHT), Butylhydroxyanisol (BHA), Tetraoxydimethylbiphenyl (TDBP), Polyalkohole, Citronensäure, Weinsäure, Edetinsäure (EDTA als Di-Na-oder Di-Na-Ca-Salz), Coniferylbenzoat und/oder deren Derivate enthalten, die die Aufnahme durch die Cornea _ und/oder Schleimhäute des Auges fordern undi oder das Neutralöl zusätzlich stabilisieren.

Der Gehalt der gegebenenfalls zugefügten Antioxidantien kann 0,001-2 Gew. %, bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zusammensetzung, betragen.

Die erfmdungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls noch Lösungsvermittler wie z. B. Lysophosphatidylcholin, Lysophosphatidylglycerol, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit (ol) e und/oder Spingophospholipide enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls noch Detergerlzien (Tenside) wie z. B. Genapol0, Natriumdodecylsulfat, Natriumcetylstearylsulfat, Natriumdioctylsulfosuccinat, Cetylstearylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cholesterol, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitantrioleat, Sorbitantristearat, Sorbitanmonolaurat, P. olysorbat-20, Polysorbat-60, Polysorbat-80, Polysorbat-40, Macrogol-1500-Glyceroltriricinnoleat, Macrogol-Glycerolhydroxystearat, Macrogol-000-Glycerolmonolaurat, Macrogol-1000-Glycerolmonolaurat, Macrogol-1000- Glycerolmonooleat, Macrogolstearat, Polyoxyl-40-stearat, Polyoxy-150-stearat, Polyoxy-123- Laurylether, PoIyoxy-120-Cetostearylether, Polyoxy-110-Olylether, Glycerolmonostearat und/ oder Poloxamer enthalten. Die Detergenzien können u. a. eine evtl. auftretende Adsorptionsverbindung des Wirkstoffes mit der Wandung des Behälters (Ablagerung) verhindern. Die verabreichte Wirkstoffkonzentration kann somit konstant gehalten und ein problemloser Transport garantiert werden. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls noch Resorptionsverstärker wie z. B. Dimethyl-ß-Cyclodextrin, Pertnethyl-ß-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin, randomisiertes methyliertes ß-Cyclodextin, Carboxymethyl- ß-Cyclodextrin, Maltosyl-ß-Cycodextrin, y-Cyclodextrin, Natriumtaurofusidat, Natriumglykocholat, Laureth-9 und/oder a-Lecithin enthalten.

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken, Insbesondere ein anderes Primärpackmittel mit geänderter Tropfengröße bedingt andere als die hier genannten Konzentrationen an Wirkstoff.

Beispiel 1 : 193 mg Scopolamin werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 um Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein geignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0,1 bis 100 ul abgefüllt.

Beispiel 2 : 2000 mg Cyclosporin A werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0, 2 um Fall Fluorodyne n Grad DFL Phannaqualität Filter steril filtriert und in ein geignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0,1 bis 100 ut abgefüllt.

Beispiel 3 : 44 mg Estradiol werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 um Pall Fluorodyne II Grad DFL Phannaqualität Filter steril filtriert und in ein geeignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0, 1 bis 100 ul abgefüllt.

Beispiel 4 : 44 mg Estriol werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 um Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein geeignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0,1 bis 100 gl abgefiillt.

Beispiel 5 : 44 mg Testosteron werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösuna wird über einen 0,2 um Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein geeignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0,1 bis 100 p. I abgefüllt.

Beispiel : 920 mg Atropin werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 nm Pall Fluorodync n Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein geignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0, 1 bis 100 111 abgefilllt.

Beispiel 7 500 mg Ketorelac werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0, 2 Am Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein geipetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0, 1 bis 100 ut 1 abgefüllt.

Beispiel 8 : 2760 mg Aciclovir werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0, 2 um Pall Fluorodyne II Grad DFL Phannaqualität Filter steril filtriert und in ein geignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0,1 bis 100 jil abgefüllt.

Beispiel 9 : 230 mg Prednisolon werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 u. m Pall Fluorodyne II Grad DFL Phannaqualität Filter steril filtriert und in ein geignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0,1 bis 100 nl abgefüllt.

Beispiel 10 : 1840 mg Pilocarpin werden in 100 mI Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 am Pall Fluorodyne II Grad DFL Phannaqualität Filter steril filtriert und in ein geignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0, 1 bis 100 jil abgerollt.

Beispiel 11 : 714 mg Beclomethason Dipripionat werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Ollosung wird über einen 0,2 u. m Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein geignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0,1 bis 100 uL abgefüllt.

Beispiel 12 : 714 mg Budenosid werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllosung wird über einen 0,2 um Pall Fluorodyne B Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein geignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0,1 bis 100 ul abgefüllt.

Beispiel 13 : 300 mg Aciclovir werden in 100 ml Miglyol 840 gelöst Diese Öllosung wird über einen 0,2 Fam PalL Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in ein geignetes Behältnis zur topischen Applikation mit einem Dosisvolumen von 0,1 bis 100 p. l abgefüllt.