dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente le radical-B (OH) 2 ou le radical de formule : leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant qu'intermédiaires dans la synthèse de dérivés non stéroïdiens de vitamine D.

Les dérivés de l'acide phényl-boronique peuvent être utilisés dans des réactions de couplage de type Suzuki et sont des intermédiaires importants dans la synthèse d'analogues non stéroidiens de la Vitamine D3. De telles réactions ont été décrites par la demanderesse dans la demande de brevet WO 03/050067.

Dans la demande de brevet WO 03/050067, les dérivés non stéroïdiens de vitamine D de formule générale (IVa) (voir la figure 1) sont obtenus à partir de triflates intermédiaires de formule générale (5) et d'acides boroniques intermédiaires de formule générale (6).

La préparation des triflates intermédiaires de formule générale (5) nécessite 3 étapes de synthèse et celle des acides boroniques intermédiaires de formule générale (6) nécessite 6 étapes de synthèses.

Dans la présente invention, la synthèse des acides phényl-boroniques de formule générale (la) se fait en 4 étapes et nécessite l'utilisation de dérivés bromés de formule générale (II) pour accéder aux dérivés non stéroïdiens de vitamine D de formule générale (IVa) selon la figure 2. Les dérivés bromés de formule générale (II) sont préparés en 3 étapes.

L'utilisation des acides phényl-boroniques de formule générale (I) de la présente invention présente donc comme premier avantage d'accéder aux intermédiaires biphényles de formule générale (lit) en 7 étapes au total (voir figure 2) alors que la synthèse décrite précédemment dans la demande de brevet WO 03/050067 nécessite 9 étapes pour accéder aux intermédiaires biphényles de formule générale (7) (figure 1).

L'utilisation des acides phényl-boroniques de formule générale (I) nécessite l'emploi de dérivés bromés de formule générale (II), ce qui présente comme deuxième avantage d'éviter les étapes de protection et de déprotection nécessaires pour préparer les acides boroniques intermédiaires de formule générale (6) utilisés dans la précédente synthèse (figure 1). De plus, l'étape de protection était réalisée avec du chlorure de méthoxyméthyle, réactif hautement cancérigène et interdit à l'échelle industrielle.

Un troisième avantage apporté par l'utilisation des acides phényl-boroniques de formule générale (I) est qu'ils permettent d'accéder aux intermédiaires biphényles de formule générale (III) dans lesquels la fonction alcool tertiaire est déjà présente alors qu'en passant par les intermédiares biphényles de formule générale (7) tels que décrits dans la demande de brevet WO 03/050067 (figure 1), il faut encore transformer la fonction cétone en fonction alcool tertiaire.

Un quatrième avantage apporté par l'utilisation des acides phényl-boroniques de formule générale (I) est qu'ils permettent d'accéder aux dérivés non stéroïdiens de vitamine D de formule générale (IVa) en moins d'étapes qu'avec la synthèse telle que décrite dans la demande de brevet WO 03/050067 et avec un meilleur rendement.

Dans la présente invention, la demanderesse a donc réalisé la synthèse de nouveaux dérivés d'acides phényl-boroniques et mis au point un nouveau procédé d'obtention permettant de remédier aux problèmes exposés ci-dessus.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phényl- boronique de formule générale (I) :

dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente le radical-B (OH) z ou le radical de formule :

Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence, les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle.

La présente invention se rapporte également aux nouveaux composés suivants :

avec, pour les composés (2) et (3), R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3, identiques ou différents représentent un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R5 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone.

L'invention se rapporte également à l'utilisation des composés (1), (2) et (3) pour la préparation d'analogues non stéroidiens de vitamine D, et, en particulier, comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule (I) selon l'invention.

L'invention concerne donc également un procédé de synthèse de ces nouveaux dérivés d'acides phényl-boroniques de formule (I).

La synthèse de ces nouveaux dérivés d'acide phényl-boronique de formule générale (I) dans laquelle R4 représente le radical B (OH) z se fait en 4 étapes à partir du 4-bromo- 3-methyl benzoate de méthyle (commercial) selon le schéma de la figure 3.

Ainsi, le procédé de préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente le radical B (OH) 2 comporte les étapes suivantes, les étape a) et b) n'étant pas mises en oeuvre dans le cas particulier où R1 est un atome d'hydrogène : a) Bromation en position benzylique en présence d'un solvant pour obtenir le composé (1) ;

(1) b) Substitution du brome introduit à l'étape (a) en position benzylique par une chaîne alkyle R5 comportant 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le composé (2) tel que défini précédemment :

c) Transformation de la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de Chlore ou de Brome et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle pour conduire au composé de formule générale (3) tel que défini précédemment ;

d) Transformation du bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en acide phényl-boronique de formule (I) en présence d'un solvant, d'une base et d'un trialkyl borate.

De façon plus détaillée, les étapes de ce procédé peuvent être mises en oeuvre de la façon suivante : a. La première étape consiste à effectuer une bromation en position benzylique pour obtenir l'intermédiaire (1). Cette réaction d'halogénation est documentée dans la littérature. On peut utiliser différents agents de bromation comme par exemple le brome (K. Smith & coll., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 2000,2745), la N- bromosuccinimide (P. Liu & coll., Synthesis, 2001, 2078), le bromate de sodium (D. Kikuchi & coll., J. Org. Chem., 1998, 6023) ou encore la 1,3-dibromo-5, 5- dimethylhydantoïne (H. Jendralla & coll., Liebigs Ann. Chem., 1995, 1253). Cette réaction s'effectue le plus souvent dans des solvants chlorés ou dans des éthers.

L'agent de bromation utilisé préférentiellement est la N-bromosuccunimide au reflux du dichlorométhane. De préférence, on utilise également du péroxyde de benzoyle en quantité catalytique comme initiateur radicalaire de la réaction. Pour activer la réaction radicalaire, on irradie le milieu réactionnel avec une lampe de 1000 watts.

Cette étape conduit à l'intermédiaire (1). b. La seconde étape consiste à substituer le brome introduit à l'étape 1 en position benzylique par une chaîne alkyle R'1 comportant 1 à 4 atomes de carbones. Pour favoriser cette réaction de substitution, on accroît le caractère nucléophile du groupe

alkyle R'1 en utilisant un réactif organométallique R'1-M dans lequel M représente un atome de métal comme le magnésium, le cuivre ou encore le zinc. Cette réaction est documentée dans la littérature (B. H. Lipshutz and S. Sengupta, Organic Reactions, 1992, 41, 135). De préférence, on utilise du cuivre sous forme d'iodure de cuivre en présence d'un organomagnésien R'1-MgX (X=Br, CI, I) pour générer un organocuprate.

Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée à basse température, de préférence entre-40°C et 0°C, plus particulièrement, entre-40°C et-20°C.

Cette étape conduit aux intermédiaires de formule générale (2) dont les radicaux sont définis précédemment.

c. La troisième étape consiste à transformer la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Cette réaction est largement documentée dans la littérature. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre-20°C et +20°C, et plus particulièrement, entre-10°C et +10°C.

Cette étape conduit à aux intermédiaires de formule générale (3) dont les radicaux sont définis précédemment.

d. La quatrième étape consiste à transformer le bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en acide phényl-boronique de formule (I). Cette réaction, bien documentée dans la littérature (N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95,2457), s'effectue dans le tetrahydrofuranne à des températures comprises entre-78°C et-20°C, de préférence entre-78°C et-40°C. On utilise entre 2 et 4 équivalents d'une base forte comme le butyllithium, de préférence entre 2,5 et 3,5 équivalents et un trialkyl borate comme le trimethyl borate ou le triisopropyl borate.

On utilise entre 2 et 4 équivalents de ce dernier, de préférence entre 2,5 et 3,5 équivalents.

Selon un autre mode selon l'invention, la synthèse de ces nouveaux dérivés d'acide phényl-boronique de formule générale (1) dans laquelle R4 représente le radical de formule :

se fait en 4 étapes à partir du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle (commercial) selon le schéma de la figure 3.

Les trois premières étapes sont similaires au procédé décrit ci-dessus.

Ainsi, le procédé de préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle t - B ô R4 représente le radical comporte les étapes suivantes, les étapes a) et

b) n'étant pas mises en oeuvre dans le cas où R1 est un atome d'hydrogène : a) Bromation en position benzylique en présence d'un solvant pour obtenir le composé (1) ; b) Substitution du brome introduit à l'étape (a) en position benzylique par une chaîne alkyle R5 comportant 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le composé de formule générale (2) tel que défini ci-dessus :

c) Transformation de la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de Chlore ou de Brome et R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou isobutyle pour conduire au composé de formule générale (3) tel que défini ci-dessus d) Transformation du bromure aromatique en aryl boronate en présence d'un solvant, d'un catalyseur, d'une base et de pinacol borane ou de pinacoldiborane pour obtenir le composé de formule générale (1).

De façon plus détaillée, les étapes de ce procédé peuvent être mises en oeuvre de la façon suivante : a. La première étape consiste donc à effectuer une bromation en position benzylique pour obtenir l'intermédiaire (1). Cette réaction d'halogénation est documentée dans la littérature. On peut utiliser différents agents de bromation comme par exemple le brome (K. Smith & coll., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 2000,2745), la N-bromosuccinimide (P. Liu & coll., Synthesis, 2001, 2078), le bromate de sodium (D.

Kikuchi & coll., J. Org. Chem., 1998, 6023) ou encore la 1,3-dibromo-5, 5-

dimethylhydantoïne (H. Jendralla & coll., Liebigs Ann. Chem., 1995, 1253). Cette réaction s'effectue le plus souvent dans des solvants chlorés ou dans des éthers.

L'agent de bromation utilisé préférentiellement est la N-bromosuccunimide au reflux du dichlorométhane. De préférence, on utilise également du péroxyde de benzoyle en quantité catalytique comme initiateur radicalaire de la réaction. Pour activer la réaction radicalaire, on irradie le milieu réactionnel avec une lampe de 1000 watts.

Cette étape conduit à l'intermédiaire (1).

(1) b. La seconde étape consiste à substituer le brome introduit à l'étape 1 en position benzylique par une chaîne alkyle R'1 comportant 1 à 4 atomes de carbones. Pour favoriser cette réaction de substitution, on accroît le caractère nucléophile du groupe alkyle R'1 en utilisant un réactif organométallique R'1-M dans lequel M représente un atome de métal comme le magnésium, le cuivre ou encore le zinc. Cette réaction est documentée dans la littérature (B. H. Lipshutz and S. Sengupta, Organic Reactions, 1992, 41, 135). De préférence, on utilise du cuivre sous forme d'iodure de cuivre en présence d'un organomagnésien R'1-MgX (X=Br, CI, l) pour générer un organocuprate. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée à basse température, de préférence entre-40°C et 0°C, plus particulièrement, entre-40°C et-20°C.

Cette étape conduit aux intermédiaires de formule générale (2) dont les radicaux sont définis précédemment.

c. La troisième étape consiste à transformer la fonction ester des intermédiaires de formule générale (2) ou du 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en fonction

alcool tertiaire en utilisant au moins deux équivalents d'un organomagnésien de formule R2-MgX avec X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Cette réaction est largement documentée dans la littérature. Cette réaction peut s'effectuer dans des solvants éthérés. De préférence, le solvant éthéré utilisé est le tétrahydrofuranne. La réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre-20°C et +20°C, et plus particulièrement, entre-10°C et +10°C.

Cette étape conduit à aux intermédiaires de formule générale (3) dont les radicaux sont définis précédemment. d. Lors de cette quatrième étape, on peut transformer le bromure aromatique des intermédiaires de formule générale (3) en aryl boronate. Cette réaction, également bien documentée dans la littérature (a/M. Murata & col/ ; J. Org. Chem., 1997, 62,6458 ; b/ T. Ishiyama & coll., J. Org. Chem., 1995, 60,7508), s'effectue dans des solvants comme le DMF, le tetrahydrofuranne, le DMSO ou encore le dioxanne. Les températures de réaction utilisées sont généralement proches des températures de reflux des solvants.

On utilise généralement un catalyseur au palladium, préférentiellement le dichloro [1,1'- ferrocenylbis (diphenylphosphane)] palladium (II) dichloromethane ou Pd (dppf) Cl2, une base, préférentiellement l'acétate de potassium ou la triethylamine, de préférence entre 2,5 et 3,5 équivalents et un tetra alkoxyde de bore, préférentiellement le pinacol- borane ou le pinacol-diborane. On utilise entre 1 et 1,5 équivalents de ce dernier, de préférence entre 1,0 et 1,2 équivalents.

La présente invention concerne également l'utilisation des dérivés disubstitués de l'acide phényl-boronique de formule (I) et les composés (1), (2) et (3) comme intermédiaire de synthèse, pour la préparation de dérivés de vitamine D.

Préférentiellement, les composés (I), (1), (2) et (3) selon l'invention sont utilisés comme intermédiaire de synthèse de dérivés non stéroidiens de vitamine D. Plus préférentiellement les dérivés non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (IV) :

(fiv) dans laquelle : - Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones.

Dans le cas préféré selon l'invention, les composés selon l'invention interviennent donc dans la synthèse selon le schéma indiqué à la figure 4.

Selon l'invention, les composés de formule (IV) sont préparés de préférence à partir du composé (12) obtenu selon le schéma réactionnel de la figure 4. Le composé (12) peut être obtenu à partir des composés dérivés de l'acide phényl-boronique de formule générale (I) selon l'invention. Une première réaction est une réaction de couplage de type Suzuki entre les dérivés de formule générale (I) selon l'invention et un bromure d'aryle de formule générale (II). Le produit de la réaction de Suzuki, de formule générale (10), est condensé sur le bromure benzylique (11) en présence d'une base comme par exemple le carbonate de potassium pour conduire aux composés de formule générale (12). Par la suite, on met en oeuvre une réaction selon des modalité bien connues de l'homme du métier, par exemple et de façon non limitative tel que décrit dans la demande de brevet WO 03/050067, permettant, à partir du composé (12) d'obtenir le composé (IV).

La présente invention concerne donc le procédé de préparation des composés de formule (IV) à partir des acides phényl-boroniques de la présente invention selon les étapes suivantes : a) Réaction de couplage de type Suzuki entre les composés de formule générale (I)

dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente le radical-B (OH) 2 ou le radical de formule : et un bromure d'aryle de formule générale (11) : dans laquelle : - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones, pour obtenir le produit de formule générale (10) :

dans laquelle : - Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones ; b) Le produit de la réaction de Suzuki, de formule générale (10), est condensé sur le bromure benzylique (11) en présence d'une base, tel le carbonate de potassium ; c) Libération des fonctions alcool du composé (11) pour conduire au composé (IV).

La présente invention concerne également les composés de formule (10), intermédiaires dans le procédé défini précédemment, de formule suivante :

dans laquelle : - Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R2 et R3 identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone - R', représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbones ; et leur utilisation dans la synthèse d'analogues de vitamine D tel que décrit précédemment et à la figure 2.

Sans aucun caractère limitatif, on trouvera ci-dessous des exemples de préparation des acides phényl-boroniques selon l'invention.

Exemples : Exemple 1 : Etape 1 : 4-bromo-3-bromomethyl benzoate de méthyle Dans un réacteur de 6 litres, équipé d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique centrale et d'un thermomètre, introduire 575 g (2,5 moles) de 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle, 3 litres de chlorure de méthylène, 494 g (2,75 moles) de N- bromosuccinimide et 17 g de peroxyde de benzoyle (0,05 moles ; 70% dans l'eau).

Porter au reflux sous irradiation d'une lampe de 1000 watts pendant 10h. Laver deux fois le milieu avec 1 litre d'eau, puis avec 1 litre d'une solution saturée en chlorure de sodium. Evaporer le chlorure de méthylène. Recristalliser le produit brut obtenu dans de l'heptane. On obtient 596 g de 4-bromo-3-bromomethyl benzoate de méthyle sous forme de cristaux blanc cassé. (Rdt=77%) Point de fusion = 100-101 °C RMN 1 H (CDCI3 ; 400MHz) : 3,94 (s ; 3H) ; 4,64 (s ; 2H) ; 7,68 (d ; 1 H ; Jo=8,3Hz) ; 7,83 (d x d ; 1 H ; Jo=8, 3Hz et Jm=2, OHz) ; 8,14 (d ; 1 H ; Jm=2, OHz) Etape 2 : 4-bromo-3-propyl benzoate de méthyle Dans un réacteur de 6 litres, équipé d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique centrale, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, introduire sous azote 141 g (0,46 moles) de 4-bromo-3-bromomethyl benzoate de méthyle, 4 litres de tetrahydrofuranne et 8,9 g (0,045 moles) d'iodure de cuivre (l). Refroidir le milieu à- 40°C à l'aide d'un bain d'acétonitrile et de carboglace. Additionner 168cc d'une solution 3M de bromure d'éthyle magnésium dans l'éther diéthylique, puis laisser remonter la température réactionnelle vers 0°C. Après deux heures de réaction, hydrolyser le milieu réactionnel avec 1 litre d'une solution 2, 5M de chlorure d'ammonium. Séparer les phases et extraire la phase aqueuse avec 0,7 litre de chlorure de méthylène.

Réunir les phases organiques et évaporer les solvants. Verser de l'heptane sur le produit obtenu et filtrer l'insoluble qui s'est formé. Evaporer l'heptane et purifier le produit obtenu par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=95/5).

On obtient 51 g de 4-bromo-3-propyl benzoate de méthyle sous forme d'une huile incolore. (Rdt=43%) RMN 1H (CDCI3 ; 400MHz) : 1,01 (t ; 3H ; Je=7, 3 Hz) ; 1,68 (massif ; 2H) ; 2, 76 (t ; 2H ; J2=7, 6 Hz) ; 3,92 (s ; 3H) ; 7, 61 (d ; 1 H ; Jo=8,3Hz) ; 7,71 (d x d ; 1 H ; Jo=8, 3Hz et Jm=1, 8Hz) ; 7,89 (d ; 1 H Jm=1, 8Hz) Etape 3 : 3- (4-bromo-3-propyl-phenyl)-pentan-3-ol)

Dans un ballon tricol de 1 litre, équipé d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, introduire sous azote 47 g (0,18 moles) de 4-bromo-3-propyl benzoate de méthyle en solution dans 250 mL de tetrahydrofuranne. Refroidir le milieu à-5°C à l'aide d'un bain de glace et de chlorure de sodium. Additionner 134cc d'une solution 3M de bromure d'éthyle magnésium dans l'éther diéthylique, puis laisser remonter la température réactionnelle sans dépasser 5°C. Après trois heures de réaction, hydrolyser le milieu réactionnel avec 170cc d'une solution 2,5M de chlorure d'ammonium. Allonger la phase organique avec 200cc d'acétate d'éthyle. Séparer les phases et extraire la phase aqueuse avec 2 X 200cc de chlorure de méthylène. Réunir les phases organiques, les sécher sur sulfate de sodium et évaporer les solvants. On obtient 49, 8 g de 3- (4-bromo-3-propyl-phenyl)-pentan-3-ol sous forme d'une huile incolore. (Rdt=96%) RMN 1H (CDCI3 ; 400MHz) : 0,77 (t ; 6H ; J2=7, 4 Hz) ; 1,00 (t ; 3H ; Je=7, 3 Hz) ; 1,68 (massif ; 2H) ; 1,83 (massif ; 4H) ; 2,73 (t ; 2H ; J2=7,7 Hz) ; 7,05 (d x d ; 1 H ; Jo=8,3Hz et Jm=2, 2Hz) ; 7,24 (d ; 1 H ; Jm=2,2Hz) ; 7,48 (d ; 1 H ; Jo=8,3Hz) Etape 4 : Acide 4- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-propyl-phenyl boronique

Dans un tricol, introduire sous azote 5 g de 3- (4-bromo-3-propyl-phenyl)-pentan-3-ol (17,5 mmoles) et 50cc de tetrahydrofuranne. Refroidir le milieu à-70°C et additionner goutte à goutte 17,5cc (43, 7 mmoles) d'une solution 2,5M de n-butyllithium dans l'hexane en 30 minutes. Laisser environ 2h sous agitation à-70°C puis additionner goutte à goutte 10cc de triisopropyl borate (43,7 mmoles) en 20 minutes. Laisser sous agitation pendant 4h en laissant remonter la température vers-40°C. Hydrolyser le milieu avec une solution NH4CI saturée et extraire deux fois avec de l'acétate d'éthyle.

Laver les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium et évaporer les solvants sous vide. On obtient 5,4 g d'une huile incolore qu'on chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=3/1). On obtient 1, 92 g d'acide 4- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-propyl-phenyl boronique sous forme d'une huile très visqueuse (Rdt=44%) Exemple 2 : Etape 1 : 3- (4-Bromo-3-methyl-phenyl)-pentan-3-ol) Dans un réacteur SVL de 4 litres, équipé d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, introduire sous azote 198,7 g (0,867 moles) de 4-bromo-3-methyl benzoate de méthyle en solution dans 1 litre de tetrahydrofuranne. Refroidir le milieu à-5°C à l'aide d'un bain de glace et de chlorure de sodium. Additionner 636cc d'une solution 3M de bromure d'éthyle magnésium dans l'éther diéthylique, puis laisser remonter la température réactionnelle à température ambiante. Après quatre heures de réaction, hydrolyser le milieu réactionnel avec 2 litres d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique. Après décantation et séparation, extraire la phase aqueuse avec 0, 5 litre d'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques réunies avec 0,4 litre d'eau (3X). Après séchage sur sulfate de sodium, le produit obtenu après évaporation des solvants est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=95/5). On obtient 150,2 g de 3- (4-Bromo-3-methyl- phenyl)-pentan-3-ol sous forme d'une huile incolore. (Rdt=67%)

RMN 1H (CDC13 ; 400MHz) : 0,79 (t ; 6H ; J2=7, 4 Hz) ; 1,63 (s ; 1 H) ; 1,83 (massif ; 4H) ; 2,42 (s ; 3H) ; 7,05 (d x d ; 1H ; Jo=8,3Hz et Jm=2,2Hz) ; 7,27 (d ; 1H ; Jm=2,2Hz) ; 7,48 (d ; 1 H ; Jo=8,3Hz) Etape 2 : Acide 4- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl boronique Dans un tricol, introduire sous azote 5 g de 3- (4-bromo-3-methyl-phenyl)-pentan-3-ol (19,4 mmoles) et 50cc de tetrahydrofuranne. Refroidir le milieu à-70°C et additionner goutte à goutte 23,3cc (58 mmoles) d'une solution 2,5M de n-butyllithium dans l'hexane en 30 minutes. Laisser environ 2h sous agitation à-70°C puis additionner goutte à goutte 13,5cc de triisopropyl borate (58 mmoles) en 20 minutes. Laisser sous agitation pendant 3h en laissant remonter la température vers-10°C. Hydrolyser le milieu avec une solution NH4CI saturée et extraire deux fois avec de l'acétate d'éthyle.

Laver les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sécher sur sulfate de sodium. Evaporer les solvants sous vide. On obtient 5 g d'une huile incolore qu'on chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=9/1) pour donner l'acide 4- (1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl boronique sous forme d'une huile très visqueuse (Rdt=71%).

RMN 1H (CDC13 ; 400MHz) : 0,78 (t ; 3H ; Jz=7, 4 Hz) ; 1,86 (massif ; 4H) ; 2,86 (s ; 3H) ; 7,31 (m ; 3H ; ) ; 8,22 (d ; 1H ; Jo=8,3Hz) Exemple 3-3-[3-Propyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-y l)-phenyl]- pentan-3-ol

Dans un tricol, introduire sous azote 2 g de 3- (4-bromo-3-propyl-phenyl)-pentan-3-ol (7 mmoles) et 20cc de N, N-dimethylformamide. Ajouter 2,06 g (21 mmoles) d'acétate de potassium et 1,87 g (7,3 mmoles) de bis (pinacol) diborane. Additionner 0,229 g (0, 28 mmoles) de dichloro [1, 1'-ferrocenylbis (diphenylphosphane)] palladium (II) dichloromethane [Pd (dppf) Cl2] et porter le milieu réactionnel au reflux pendant 2h30 Hydrolyser le milieu et extraire deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Laver les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium et évaporer les solvants sous vide. On obtient 3,6 g qu'on chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle=8/2). On obtient 1,55 g de 3- [3-Propyl-4- (4, 4,5, 5-tetramethyl- [1,3, 2] dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-pentan-3-ol sous forme d'une huile très visqueuse (Rdt=76%) RMN 1 H (CDCI3 ; 400MHz) : 0,76 (t ; 6H ; J2=7, 4 Hz) ; 0,95 (t ; 3H ; Je=7, 3 Hz) ; 1,36 (s ; 12H) ; 1,60 (massif ; 2H) ; 1,67 (s ; 1H) ; 1,84 (massif ; 4H) ; 2,88 (t ; 2H ; J2=7, 6 Hz) ; 7,18 (m ; 2H) ; 7,75 (d ; 1H ; Jo=8,4Hz)