명세서

발명의명칭:신규한피페리딘 -2,6-디온유도체및이의용도 기술분야

[1] 본발명은신규한피페리딘 -2,6-디온유도체및이의용도에관한것으로,보다 상세하게는나병，만성이식편대숙주병，염증 성질환또는암의예방또는치료 효과를나타내는피페리딘 -2,6-디온유도체화합물에관한것이다.

배경기술

[2] 탈리도마이드는상표명탈로미드 (THALOMID (등록상표))및 ᅳ α-(Ν-프탈이미도)글루타리미드또는

2-(2，6-디옥소 -3-피페리디닐) -1H—이소인돌 -1,3(2Η)-디온의화학명으로판매되는 라세미화합물이다.탈리도마이드는원래아침� � (morning sickness,입덧)을 치료하기위하여개발되었으나,기형발생효과� �인하여사용중단되었다. 탈리도마이드는현재인간의나병결절훙반치료 에있어서미국에서 승인되었다 (Physician's Desk Reference (등록상표), 1081-1085 (55th ed., 2001)).

[3] 또한，탈리도마이드는나병,만성이식편대숙� �병，류마티스관절염，

사르코이드증，몇몇염-증상피부질환및염증� �장질환환자에게사용된다고 보고된바있으며，탈리도마이드는심장및뇌동 맥폐쇄관련허혈 /재관류를 치료하기위하여다른약물과조합할수있다고보 고된바었다 (미국특허번호 제 5,643,915호).

[4] 보다최근에,탈리도마이드는특정유형의암치� �에사용되었다.이는불응성 다발성골수종,뇌，흑색종，유방,결장，중피� ��및신세포암종올

포함한다 (Singhal, S., et al., 341 (21) New England J. Med., 1565-1571 (1999);및 Marx, G. M., et al, 18 Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, 454a (1999)참조).

탈리도마이드는추가로래트에서독소루비신에 의하여유발된만성심근병증의 발현을예방하는데사용된 ^" 다고보고되었다 (Costa, P. T., et al., 92 (10 : suppl. 1) Blood, 235b (1998)).특정암의치료에서의탈리도마이드의용� ��에관한다른 보고는다형성교모세포증의치료시카르보플라 틴과의병용을

포함한다 (McCann, J., Drug Topics 41-42 (June 21， 1999)).탈리도마이드는또한 성상세포종치료시의진토제로서사용된다고보 고되었다 (Zwart, D., 16 (12) Arzneim.-Forsch., 1688-1689 (1966)).

[5] 이외에도,탈리도마이드는루프스신염，섬유� �육통,정신분열증，중추신경계 질환,당뇨병,옆증성질환둥의예방또는치료목� ��으로다양하게활용이되고 있으나,이를복용한임산부에게서기형아가유� �되는치명적인부작용으로 인해 1961년말시장에서철수돤이력을갖고있다.

[6] 탈리도마이드의다양한생리학적유용성은그대 로보유하면서，심각한

부작용의문제가해소된유도체를개발하기위한 연구가활발하게진행되고 있다.

발명의상세한설명

기술적과제

[7] 본발명자들은탈리도마이드가나타내는생리학 적활성은그대로보유하면서 탈리도마이드가나타내는부작용이없는신규한 유도체화합물을개발하기 위해노력을기을였으며，특히피페리딘 -2,6-디온기반의신규한탈리도마이드 유도체를개발하고이의활성을평가함으로써본 발명을완성하게되었다.

[8] 따라서 ,본발명의목적은하기화학식 1로표시되는화합물또는이의

약학적으로허용가능한염을제공하는것이다ᅳ

[11] 상기화학식 1에서,

[12] 상기화학식 1에서,

[13] X는질소 (N)또는탄소 (C)이며，

[14] R _! 또는 R ₂ 는각각독립적으로수소,히드록시，할로� �，시아노，아미노,니트로， -NR ₅ R ₆ , -N(S0 ₂ )R ₇ , -CONR ₅ R ₆ , -OR ₅ , -SR ₅ , -S0 ₂ R ₅ , -S0 ₂ NR ₅ R ₆ , -CR ₅ R ₆ , -CR ₅ NR ₆ R ₇ , -P(0)(OR ₅ )R ₆ , -P(0)R ₅ R ₆ , -OP(0)(OR ₅ )R ₆ , -OP(0)R ₅ R ₆ , -CF ₃ , -NR ₅ S0 ₂ NR ₅ R ₆ , -CONR ₅ COR ₆ , -NR ₅ C(=N-CN)NR ₅ R ₆ , -C(=N-CN)NR ₅ R ₆ , -NR ₅ C(=N-CN)R ₆ , -NR ₅ C(=C-N0 ₂ )NR ₅ R ₆ , -S0 ₂ NR ₅ COR ₆ , -C0 ₂ R ₅₎ -C(C=N-OR ₅ )R ₆ , -CR ₅ =CR ₅ R ₆ , -CCR ₅ , -S(C=0)(C=N-R _s )R ₆ , -SF ₅ , -OCF ₃ , -NHCOR ₅ ,비치환또는치환된 d— C ₁₀ 와직쇄 또는측쇄알킬，비치환또는치환된 C _r C,。의직쇄또는측쇄알케닐，비치환 또는치환된 Ci-do의직쇄또는측쇄알키닐，비치환또는치환� �� C _r C ₁₍ ^직쇄 또는측쇄알콕시，비치환또는치환된 C ₃ -C ₁₀ 의사이클로알킬 , Ν, Ο및 S로 이루어진군에서선택된헤테로원자를하나이상 포함하는비치환또는치환된 C ₃ -C ₁₀ 의헤쩨로사이클로알킬,비치환또는치환� � -C ₁₀ 의사이클로알케닐, N, 0및 S로이루어진군에서선택된헤테로원자를하나� �상포함하는비치환 또는치환된 r 。의헤테로사이클로알케닐,비치환또는치환� � C ₆ -C ₁₄ ≤l아릴， 비치환또는치환된 C ₆ -C ₂₄ 의아릴알킬또는 N, 0및 S로이루어진군에서선택된 헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치 환된 C ₆ -C ₁₄ 의헤테로아릴로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며，

[15] R ₃ 은수소,중수소 (deuterium)또는비치환또는치환된 - ₀ 의직쇄또는측쇄 알킬로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며,

[16] ¾는수소, -(CH ₂ ) _n OCOR ₈ 또는비치환또는치환된 C _r C,^직쇄또는측쇄 알킬로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며，

[17] R ₅ 내지 ¾은각각독립적으로수소，비치환또는치환된� ��미노，비치환또는 치환된 d- o의직쇄또는측쇄알킬，비치환또는치환된 d-do의직쇄또는 측쇄알케닐，비치환또는치환된 Crdo의직쇄또는측쇄알키닐,비치환또는 치환된 C ₃ - 。의사이클로알킬 , Ν, Ο및 S로이루어진군에서선택된헤테로 원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 ^ ₁₀ 의헤테로사이클로알킬， 비치환또는치환된 C ₆ -C, ₄ 의아릴또는 N, 0및 S로이루어진군에서선택된 헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치 환된 ¾-^ ₄ 의헤테로아릴로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되고，및

[18] n은 1내지 5와정수이다.

[19] 또한，본발명의다른목적은 , [2이 (a)하기화학식 2로표시되는화합물을하기화학식 3으로표시되는화합물과 반웅시켜하기화학식 4로표시되는화합물을제조하는단계;및

[21] (b)하기화학식 4로표시되는화합물을 NaN0 ₂ 와반웅시켜하기화학식 5로 표시되는화합물을제조하는방법을제공하는것 이다ᅳ

[22] [화학식 2]

본발명의또다른목적은상기화학식 1의화합물또는이의약학적으로허용 가능한염을유효성분으로포함하는나병，만성 이식편대숙주병，염증성질환 또는암의예방또는치료용약학적조성물을제공 하는것이다.

과제해결수단

[31] 상기한본발명의목적을달성하기위하여본발명 은하기화학식 1로표시되는 화합물또는이의약학적으로허용가능한염을제 공한다.

[34] 상기화학식 1에서,

[35] 상기화학식 1에서，

[36] X는질소 (N)또는탄소 (C)이며，

[37] R,또는 ¾는각각독립적으로수소,히드록시,할로겐,시� ��노,아미노，니트로, -NR ₅ R ₆ , -N(S0 ₂ )R ₇ , -CONR ₅ R ₆ , -OR ₅ , -SR ₅ , -S0 ₂ R ₅ , -S0 ₂ N ₅ R ₆ , -CR ₅ R ₆ , -CR ₅ NR ₆ R ₇ , -P(0)(OR ₅ )R ₆ , -P(0)R ₅ R ₆ , -OP(0)(OR ₅ )R ₆ , -OP(0)R ₅ R ₆ , -CF ₃ , -NR ₅ S0 ₂ NR ₅ R ₆ , -CONR ₅ COR ₆ , -NR ₅ C(=N-CN)NR ₅ R ₆ , -C(=N-CN)NR ₅ R ₆ , -NR ₅ C(=N-CN)R ₆ , -NR ₅ C(=C-N0 ₂ )NR ₅ R ₆ , -S0 ₂ NR ₅ COR ₆ , -C0 ₂ R ₅ , -C(C=N-OR ₅ )R ₆ , -CR ₅ =CR ₅ R ₆ , -CCR ₅ , -S(C=0)(C=N-R ₅ )R ₆ , -SF ₅ , -OCF ₃ , -NHCOR ₅ ,비치환또는치환된 C _! -do의직쇄 또는측쇄알킬，비치환또는치환된 C _r C ₁₀ 의직쇄또는측쇄알케닐，비치환 또는치환된 _Ci _ 。의직쇄또는측쇄알키닐，비치환또는치환된 ₁₀ 의직쇄 또는측쇄알콕시，비치환또는치환된 CrCn)의사이클로알킬 , Ν, Ο및 S로 이루어진군에서선택된헤테로원자를하나이상 포함하는비치환또는치환된 C ₃ -C ₁₀ ≤l헤테로사이클로알킬,비치환또는치환� �� C ₃ — C ₁₀ 의사이클로알케닐, N, 0및 S로이루어진군에서선택된헤테로원자를하나� �상포함하는비치환 또는치환된 Cs- 。의해테로사이클로알케닐，비치환또는차환 된 C ₆ -C ₁₄ 의아릴， 비치환또는치환된 C ₆ -C ₂₄ 의아릴:알킬또는 N, 0및 S로이루어진군에서선택된 헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치 환된 -C ₁₄ 의헤테로아릴로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며，

[38] R ₃ 은수소，증수소 (deuterium)또는비치환또는치환된 CrC ₁₍ ^직쇄또는측쇄 알킬로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며,

[39] R ₄ 는수소, -(CH ₂ ) _n OCOR ₈ 또는비치환또는치환된 d-C,^직쇄또는측쇄

알칼로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며，

[40] R ₅ 내지 은각각독립적으로수소,비치환또는치환된아� �노,비치환또는 치환된 ^ ₁₀ 의직쇄또는측쇄알킬,비치환또는치환된 C,-C ₁₀ 의직쇄또는 측쇄알케닐，비치환또는치환된 d-Cu^직쇄또는측쇄알키닐,비치환또는 치환된 ^ ₁₀ 의사이클로알킬 , Ν, Ο및 S로이루어진군에서선택된해테로 원자를하나이상포함하는비치환또는치환된 C ₃ -C ₁₀ 의헤테로사이클로알킬， 비치환또는치환된 C ₆ -C ₁₄ 의아릴또는 Ν, Ο및 S로이루어진군에서선택된 헤테로원자를하나이상포함하는비치환또는치 환된 C ₆ -C ₁₄ 의해테로아릴로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되고,및

n은 1내지 5의정수이다ᅳ 본발명에서의하기용어는달리지시되지않으면 하기의미를가진다.

정의되지않은임의의용어는당해분야에서이 해되는의미를가진다.

본발명에서의 "할로겐"은플로오르 (F),염소 (C1),브름 (Br),요오드 (I)를 의미한다.

본발명에서사용한용어 "아미노"는단독으로또는조합되어,질소원자를 통하여결합된 ^' 일차ᅳ이차또는삼차아미노기를의미하며 (여기서，이차 아미노기는알킬또는사이클로알킬치환기를가 지며，삼차아미노기는두개의 유사하거나상이한알킬또는사이클로알킬치환 기를갖거나,또는함께 _. 고리를 형성하는두개의질소치환기를가짐 )，예컨대 -NH ₂ ,메틸아미노，에틸아미노, 다이메틸아미노,다이에틸아미노，메틸-에틸� ��미노, -NR ₅ R ₆ , -N(S0 ₂ ) ₇ , -NR ₅ S0 ₂ NR ₅ R ₆ , -NR ₅ CONR ₅ R ₆ , -NR ₅ C(=N-CN)NR ₅ R ₆ , -NR ₅ C(=N-CN)R ₆ , -NR ₅ C(=C-N0 ₂ )NR ₅ R ₆ ,피를리딘 -1-일또는피페리디노등이고,바람직하게는일� �아미노, C,-C ₁₀ 의알킬아미노이다.

： 본발명에서사용한용어 "치환된"은다르게명시되지않으면，적어도하� ��의 치환체，예를들어，할로켄원자，니트로，히 드록시，시아노，아미노，티올，카복실， 아미드,니트릴，설파이드,디설파이드，술페� ��，포르밀,포르밀옥시，

포르밀아미노，포르밀아미노，아릴또는치 환된아릴을하나또는둘이상 포함하는것을의미한다.달리명시하지않는한,� ��는이러한치환에의해 얻어진구조가본발명의화학식 1로표시되는화합물의성질에현저하게 악영향을미치지않는경우에,본발명의화학식 1≤표시되는화합물에대해 기술된임의기또는구조가치환될수있다.

본발명에서사용한용어 "알킬 "은달리나타내지않는한,직쇄또는측쇄가 포함된탄소수 l-UXCrdc),더바람직하게는탄소수 l~6(C _r ),한층더 바람직하게는탄소수 1~4( ^ ₄ )의탄화수소라디칼을의미한다.예를들어� ��틸, 에틸， n-프로필，이소프로필，사이클로프로필， n-부틸, sec-부틸， tert-부틸， 사이클로부틸，사이클로프로필메틸， n-펜틸，이소펜틸,네오펜틸， tert-펜틸, 사이클로펜틸，사이클로부틸메틸 , η-핵실，이소핵실，사이클로핵실，

사이클로펜틸메틸등을들수있다.상기알킬� �치환되거나또는비치환된 알킬일수있다.

본발명에서사용한용어 "알케닐"또는 "알키닐"은각각하나또는그이상의 이중결합또는삼중결합을함유하는직쇄또는측 쇄가포함된탄소수 1~ 10，더 바람직하게는탄소수 1~6,한층더바람직하게는탄소수 1~4의탄화수소 라디칼을의미한다.상기알케닐또는알키닐은� �각치환되거나또는비치환된 알케닐또는알키닐일수있다.

[49] 본발명에서사용한용어 "알콕시"는， -0-알킬기를의미하며，알킬은상기에서 개시한바와같다.예를들어메톡시,트리플루오� ��메특시，에특시, n-프로폭시， 이소프로폭시， n-부특시, t-부특시， sec-부록시， n-펜톡시둥을들수있다.상기 알콕시는치환되거나또는비치환된알콕시일수 있다.

[50] 본발명에서사용한용어 "사이클로알킬"은，고리알킬기를의미하며， 3내지 10탄소원자로단일고리를가지며형성된다.예를 들어사이클로프로필, 사이클로부틸，사이클로펜틸，사이클로핵실 ，사이클로헵틸，사이클로옥틸등을 들수있다.상기사이클로알킬은치환되거나또� �비치환된사이클로알킬일수 있다.

[51] 본발명에서사용한용어 "사이클로알케닐"은고리알케닐기를의미하며� �� 3 내지 10탄소원자로단일고리를가지며형성된다.예를 들어,사이클로핵세닐 , 사이클로펜테닐및사이클로부테닐등을들수있 다.상기사이클로알케닐은 치환되거나또는비치환된사이클로알케닐일수 있다.

[52] 본발명에서사용한용어 "아릴 "은방향족모이어티를의미하며，탄소고리 작용기이되， 6내지 14탄소원자로단일고리 (예를들어,페닐)또는다중융합 고리 (예를들어,나프틸，안트릴，페난트릴)를가지 며형성된다.상기아릴은 치환되거나또는비치환된아릴일수있다.

[53] 본발명에서사용한용어 "아릴알킬"은알킬기로치환된아릴기을의미하� ��， 아릴및알킬은상기에서개시된바와같다.

[54] "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클로알케닐"및 "헤테로아릴 "은단일고리 또는다중융합고리를가지고， 3내지 12개의고리원자를가지고，적어도 하나이상의고리원자가헤테로원자 (예를들어,질소，황또는산소)로동일 또는:상이한종류로치환된 "사이클로알킬", "사이클로알케닐"및 "아릴 "을각각 의미한다.

[55] 본발명에서상기약학적으로허용가능한염이란 바람직한생물학적활성을 보유한화학식 1의염또는복합체를의미한다.그러한염의예는� ��에한정되지 않지만,무기산 (inorganic acid) [예를들어，염산 (hydrochloric acid),

브름화수소산 (hydrobromic acid),황산 (sulfuric acid),인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid)등]으로형성되는:산부가염 ,및아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid),타르타르산 (tartari acid),호박산 (succinic acid),말산 (malic acid),푸마르산 (fumaric acid),말레산 (maleic acid),아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid),타닌산 (tannic acid),파모산 (pamoic acid),알긴산 (alginic acid),폴리글루타민산 (polyglutamic acid),나프탈렌술폰산 (naphthalene sulfonic acid),나프탈렌디술폰산 (naphthalene disulfonic acid),및

폴리 -갈락투론산 (poly-galacturonic acid)과같은유기산 (organic acid)으로형성된 염을포함한다.상기화합물은또한당업자에게� �려진약학적으로허용가능한 사차염으로투여될수있는데，특히，클로라이 드,브로마이드，요오다이드, -0-알킬，를루엔술포네이트，메틸슬포네이트 ，술포네이트,포스페이트,또는 카르복실레이트 (예를들어，벤조에이트，숙시네이트,아세테� ��트，글리코레이트 말리에이트 (maleate),말레이트 (malate),푸마레이트,시트레이트，타르트레이� �， 아스코르베이트，시나모에이트，만델로에이 트및디페닐아세테이트)를 포함한다.본발명의화학식 1의화합물은약학적으로허용가능한염뿐만 아니라，통상의방법에의해제조될수있는모든 염，수화물및용매화물을모두 포함할수있다.

[56] 또한，본발명의화합물은하나이상의비대칭탄 소원자를함유할수있고， 라세미형태및광학적인활성형태로존재할수있 다.이러한모든화합물및 부분입체이성질체는본발명의범위에포함된다 .

[57] 바람직하게는상기화학식 1에있어서,

[58] R,또는 ¾는각각독립적으로수소,히드록시,할로겐，� �아노,아미노,니트로， -CH ₃ , -OCF ₃ , -OCH ₃ , -NHCOCH,, -COOH, -CONH ₂ , -CONHCH ₃ 또는 -NHCOC ₆ H ₅ 로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되며，

[59] R ₄ 는 -CH ₂ OCOC(CH ₃ ) ₃ , -CH ₂ OCOC ₆ H ₅ , -CH ₂ COC ₅ H ₁₀ N, -CH ₂ OCOC ₄ H ₈ N, -CH ₂ OCOCH(NH ₂ )CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , -CH ₂ OCOCH ₂ CH ₂ CH ₃ 또는 -CH ₂ OCOC ₄ H ₇ NBoc로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환되고，보다바람직하� �는

[60] 또한，보다더바람직하게는상기화학식 I 있어서 , Χ는질소 (Ν)인것을

특징으로하며 ,

[61] 가장바람직하게는상기화학식 1에있어서 , Χ는질소 (Ν)이며，

[62] R,또는 R ₂ 는각각독립적으로수소,히드록시，할로� �，시아노，아미노,니트로，

-CH ₃ , -OCF3, -OCH ₃ , -NHCOCH3, -COOH, -CONH ₂ , -CONHCH ₃ 또는 -NHCOC ₆ H ₅ 로이루어진군에서선택.되는 1종이상의치환기로치환되며，

[63] R4는 -CH ₂ OCOC(CH ₃ ) ₃ , -CH ₂ OCOC ₆ H ₅ , -CH ₂ COC ₅ H ₁₀ N, -CH ₂ OCOC ₄ H ₈ N, -CH ₂

OCOCH(NH ₂ )CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ , -CH ₂ OCOCH ₂ CH ₂ CH ₃ 또는 -CH ₂ OCOC ₄ H ₇ NBoc로 이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환된다. [64] 본발명은또한 (a)하기화학식 2로표시되는화합물을하기화학식 3으로 표시되는화합물과반웅시켜하기화학식 4로표시되는화합물을제조하는 단계;및

[65] (b)하기화학식 4로표시되는화합물을 NaN0 ₂ 와반웅시켜하기화학식 5로 표시되는화합물을제조하는방법을제공한다.

[66] [화학식 2]

[74] 상기화학식 2에서，

[75] R,또는 ¾는각각독립적으로수소，히드록시，할로겐, 시아노,아미노，니트로 -CH ₃ , -OCF ₃ , -OCH ₃ , -NHCOCH,, -COOH, -CONH ₂ , -CONHCH ₃ 또는 -NHCOC ₆ ¾ 로이루어진군에서선택되는 1종이상의치환기로치환될수있다.

[76] 본발명의상기 (a)단계에서사용되는용매는출발물질을용해시 키고반웅을 저해하지않은용매라면특별히제한되지않으며 ，예를들어

테트라하이드로퓨란， 1,2-디메톡시에탄，디에틸에테르또는디옥산� �의 에테르계용매;벤젠，톨루엔또는크실렌등의� �향족탄화수소계용매;

Ν,Ν-디메틸포름아미드, Ν,Ν-디메틸아세트아미드또는 Ν-메틸피롤리돈등의 아미드계용매;디메틸설폭사이드등의유기용� �;메탄올,에탄올，프로판올, η-부탄올또는 t-부탄올등의알코올계용매;또는이들의흔합물 이나상기 용매와물과의흔합용매를사용할수있다.바람� �하게는디메틸포름아미드를 사용할수있으나이에제한되는것은아니다. , 또한，상기 (a)단계에서의반웅을용이하게수행하기위해,� �절한염기를 사용할수있다.상기염기로는，예를들면,소듐� ��이드라이드，포타슘 .

t-부톡사이드，소듐메특사이드，소듐에톡� ��이드， Ν,Ν—디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 2,4-디아미노부틸산 (DBU)등을사용할수있으며， 바람직하게는디이소프로필에틸아민을사용할 수있으나이에제한되는것은 아니다.

상기 (a)단계에서화학식 2의화합물과화학식 3의화합물의반웅몰비는 1:3 내지 5일수있으며，가장바람직하게는 1:4의몰비로반웅을진행한다.

상기 (b)단계는상기 (a)단계에서생성된화학식 4의화합물에

소듐나이트라이드를첨가하여고리화반웅을 진행하는단계로，약산성，상온 조건에서반응을진행하는것이바람직하다.

본발명은또한상기화학식 1의화합물또는이의약학적으로허용가능한 염을유효성분으로포함하는나병,만성이식편� �숙주병，염증성질환또는암 예방또는치료용약학적조성물을제공한다.

이와같은본발명의효과는본발명의일실시예에 잘나타나있다.

본발명에서상기치료란，달리언급되지않는한 ,상기용어가적용되는질환 또는질병，또는상기질환또는질병의하나이상 의증상을역전시키거나， 완화시키거나，그진행을억제하거나,또는예� �하는것을의미하며，본원에서 사용된상기치료란용어는치료하는행위를말한 다.

본발명의일시험예에따르면， CRBN(celebron)단백질에결합하여

Ikaros/Aiolos, GSPT1의분해하는것으로확인되었다. CRBN단백질은 E3 유비퀴틴연결효소 (E3 ubiquitin ligase)의일종으로탈리도마이드및이의 유사체인포말리도마이드,레날리도마이드등� �결합하여 Ikaros/Aiolos단백질， GSPT1단백질등의기질 (substrate)단백질에대해서유비퀴틴을부착하는 활성을가지는것으로알려져있다.

본발명에서상기암은유방암，대장암，폐암， 소세포폐암，위암，간암,혈액암， 골암，췌장암 ,피부암,두부또는경부암,피부또는안구내흑색 종，자궁암， 난소암，직장암，항문부근암，결장암,유방� �，나팔관암종,자궁내막암종， 자궁경부암，질암，음문암종,호지킨병，식� �암，소장암，내분비선암，갑상선암, 부갑상선암,부신암，연조직육종,요도암，음� ��암，전립선암，만성또는급성 백혈병，림프구림프종，방광암，신장또는수 뇨관암，신장세포암종，신장골반 암종， CNS종양， 1차 CNS림프종,척수종양，뇌간신경교종및뇌하수� � 선종으로이루어진군에서선택될수있으나특별 히이에제한되는것은마니다. 또한,본발명의화학식 1의화합물은보다구체적으로화학식 6의화합물일수 있다.

[화학식 6]

[88] 가장바람직하게는,본발명의상기화학식 1의화합물은하기화합물들중에서 선택될수있다.

[89] [화학식 7]

[90] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[92] [화학식 8]

[93] 3-(5-플루오로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[95] [화학식 9]

[96] 3-(5-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘— 2,6-디온

[98] [화학식 1이

[99] 3-(5-클로로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[101] [화학식 11]

[102] ³ _( ⁵ -메틸 - ⁴ _옥소벤조 [d][l, ² ,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[104] [화학식 12]

[105] 3-(6-클로로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[107] [화학식 13]

[108] 3-(6-브로모ᅳ 4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[110] [화학식 14]

[H I] 3-(6-아이오도 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진— 3(4H)-일)피페리딘 -2，6-디온

[113] [화학식 15]

[114] ³ -( ⁸ -브로모 -6-메틸 - ⁴ -옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2，6-디온

[116] [화학식 16] ^

[117] 3-( ² ，6-디옥소피페리딘 -3-일 )ᅳ4—옥소 -3，4ᅳ디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -6- 카보나이트릴

[119] [화학식 17]

[120] 3-( ⁵ -아이오도 ⁴ -옥소벤조 [d][l, 2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디은

[122] [화학식 18]

[123] 3-(4-옥소 -6- (트리플루오로메톡시)벤조 [d][l, 2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2 6-디온

[125] [화학식 19]

[126] 3-(6-메록시 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[128] [화학식 20]

[129] N-(3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3，4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진-

-일)아세트아마이드

[131] [화학식 21]

[132] 3-(8-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘— 2,6-디은

L134] [화학식 22]

[135] 3-(8-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디은

[137] [화학식 23] <

[138] N-(3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진- 6-일)아세트아마이드

[140] [화학식 24]

[141] ³ -(5-아미노 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1Η)-일)피페리딘 -2，6-디온

[143] [화학식 25] '

[144] 3-(4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[146] [화학식 26]

[147] 3-(7-니트로 -4—옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4Η)-일)피페리딘 -2,6-디온

[149] [화학식 27]

,2,3]트리아진— 3(4Η 일)피페리딘 -2,6-디온

[152] [화학식 28]

[153] 3-(7-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[155] [화학식 29]

[156] 3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -5-

[158] [화학식 30]

[159] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -3-메틸피페리딘 -2,6-디은

[161] [화학식 31]

[162] 3-(8-아미노 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[164] [화학식 32] .

[165] 3-(7- (아미노메틸 )-4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H>일)피페리딘 -2,6-디온

[167] [화학식 33]

[168] 3-(6- (아미노메틸) -4—옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[170] [화학식

-4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[173] [화학식 35]

[174] 3-(6- (아미노메틸) -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[175]

[176] [화학식 36†

퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2，6-디온

[179] [화학식 37] '

[180] 1-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4—디하이드 로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아

[181] 0

CI

[182] [화학식 38]

[183] 1-(3—클로로 -4-메틸페닐) -3-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이 로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -6-일)메틸)유레아

[185] [화학식 39]

[186] -4-메틸페닐) -3-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드 리아진 -5-일)메틸)유레아

[188] [화학식 40]

[189] 1-(3-클로로페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조[ d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아

[ 191] [화학식 41]

[192] 1-(4-클로로페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조[

[ 194] [화학식 42]

[195] l-(3,4-디클로로페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤 조 [d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아

[197] [화학식 43]

[198] l-( ⁴ -클로로 -3- (트리플루오로메틸)페닐) -3-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥 소ᅳ 3,4—디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아

[200] [화학식 44]

[201] 1-(3-클로로 4-메록시페닐) -3-((3-(2,6—디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하。

L로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아

[203] [화학식 45]

[204] 3-클로로 -Ν-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3] 트리아진— 6-일)메틸)벤즈아미드

[205]

0 o

I！

Η

.人

[206] [화학식 46]

[207] 3-클로로 -Ν-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3] ≡리아진 -6-일)메틸) -4-메틸벤즈아미드 ^'

[209] [화학식 47]

[210] 1-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((2-(2，6：디옥소피페리딘 -3-일) -1-옥소 -1,2-디하이드 로이소퀴놀린 -7-일)메틸)유레아

[211] 、찌 ：-0

0

人 ,,ΝΗ

H H

人^ J ο

[212] [화학식 48]

[213] 1-(4-클로로 -3- (트리플루오로메틸)페닐) -3-((2-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -1-옥 소 1,2-디하이드로이소퀴놀린 -7-일)메틸)유레아

[215] [화학식 49]

[216] l-(3-클로로 -4-메톡시페닐) -3-((2-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -1-옥소 -1,2-디하。

=로이소퀴놀린 -7-일)메틸)유레아

[218] (* Me：메틸기)

[219] [화학식 50]

[220] 1-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((2-(2,6-디옥소피페리딘— 3-일) -1-옥소 -1,2-디하。

로이소퀴놀린 -6-일)메틸)유레아

[222] [화학식 51]

[223] 1-( ⁴ -클로로— 3- (트리플루오로메틸)페닐) -3-((2-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -1-옥 소 -1,2-디하이드로이소퀴놀린 -6—일)메틸)유레아

[225] [화학식 5¾

[226]' 1-(3-클로로페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조[ d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)티오유레아

[228] [화학식 5 ³ ] [229] 2-(3-클로로페닐) -N-((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조[ d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)아세트아미드

[231] [화학식 54]

[232] 3-(2,6-디옥소피페리딘 -3—일) -4-옥소 -3,4-디하。 ᅳ로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -5- 카르복사미드

[234] [화학식 55]

[235] 3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -N-메틸 -4-옥소 -3，4-디하이드로벤조 [d][l,2ᅳ 3]트리 아진 -5-카르복사미드

[237] [화학식 56]

[238] N-(3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진- 5-일)벤즈아미드

[240] [화학식 57]

[241] 3-(5-히드록시 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

[243] [화학식 58]

[244] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메틸피발레이트

[246] [화학식 59]

[247] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메틸벤조에이트

[249] [화학식 60]

[250] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메틸피페리딘 -4-카보실레이트하이드로클로라이드

[252] [화학식 61]

[253] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디 소피페리딘 -1-일) 메틸 D-프롤리네이트하이드로클로라이드

[255] [화학식 62]

[256] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메탈 L-이소류시네이트하이드로클로라이드

[257]

[258] [화학식 63]

[259] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메틸부티레이트

[261] [화학식 64] 、

[262] 2-((3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1- -1,2-디카르복실레이트

[264] [화학식 65]

[l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-다이온

[267] 본발명에따른약학적조성물에있어서，상기화 학식 1의화합물또는이의 약학적으로허용가능한염은임상투여시에경구 및비경구의여러가지 제형으로투여될수있는데,제제화할경우에는� �통사용하는충전제，증량제， 결합제，습윤제，붕해게，계면활성제등의희 석제또는부형제를사용하여 제조될수있다.

[268] 경구투여를위한고형제제에는정제，환자，산 제,과립제，캡슐제,트로키제 등이포함되며,이러한고형제제는하나이상의� �발명의상기화학식 1의 화합물또는 ^' 이의약학적으로허용가능한염에적어도하 나이상의부형제예를 들면，전분，탄산칼슘,수크로오스 (sucrose)또는락토오스 (lactose)또는젤라틴 등을섞어조제될수있다.또한，단순한부형제� �에스테아린산마그네슘，탈크 둥과같은윤활제들도사용될수있다.경구투여� �위한액상제제로는현탁제， 내용액제，유제또는시럽제동이해당되는데， 흔히사용되는단순희석제인물， 리퀴드파라핀이외에여러가지부형제，예를들 면습윤제,감미제,방향제， 보존제등이포함될수있다. ,

[269] 비경구투여를위한제제에는멸균된수용액，비 수성용제，현탁용제，유제, 동결건조제제，좌제가포함된다.비수성용제,� ��탁용제로는프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜，올리브오일과같은식물성 기름，에틸올레이트와같은주사 가능한에스테르둥이사용될수있다.좌제의기� �로는위텝솔 (witepsol), 마크로골，트원 (tween) 61,카카오지,라우린지,글리세롤,젤라틴등이사 용될수 있다. [270] 또한，본발명의상기화학식 1의화합물또는이의약학적으로허용가능한 염의인체에대한투여량은환자의나이,몸무게� �성별，투여형태,건강상태및 질환정도에따라달라질수있으며，몸무게가 70kg인성인환자를기준으로할 때，일반적으로 0.1 - lOOOmg/일이며，바람직하게는 1 - 500mg/일이며,또한의사 또는약사의판단에따라일정사간간격으로 1일 1회내지수회로분할투여할 수도있다.： ^■

[271] 본발명와약학적조성물은단독으로，또는수술 ,호르몬치료,화학치료및 생물학적반웅조절제를사용하는방법들과병용 하여사용할수있다.

[272] 한편,본발명에따른상기화합물은목적에따라� �러형태로제제화가

가능하다.하기에본발명의조성물을위한제제� �를예시한다.

[273]

[274] <제제예 1>약학적제제의제조

[275] 1.산제의제조

[276] 본발명에따른화학식 1의화합물 2g

[277] 유당 lg

[278] 상기의성분을흔합하고기밀포에층진하여산제 를제조 ^' 하였다ᅳ

[279]

[280] 2.정제의제조

[281] 본발명에따른화학식 1와화합물 lOOmg

[282] 옥수수전분 lOOmg

[283] 유당 lOOmg

[284] 스테아린산마그네슘 2mg

[285] 상기의성분을혼합한후,통상의정제의제조방� �에따라서타정하여정제를 제조하였다.

[286]

[287] 3.캡슐제의제조

[288] 본발명에따른화학식 1의화합물 lOOmg

[289] 옥수수전분 lOOmg

[290] 유당 lOOmg

[291] 스테아린산마그네슘 2mg

[292] 상기의성분을흔합한후,통상의캡슐제의제조� �법에따라서젤라틴캡슐에 층전하여캡슐제를제조하였다ᅳ

[293]

[294] 4.환의제조

[295] 본발명에따른화학식 1의:화합물 lg

[296] 유당 1.5g

[297] 글리세린 lg

[298] 자일리를 0.5g [299] 상기의성분을흔합한후,통상의방법에따라 1환당 4g이되도록제조하였다.

[300]

[301] 5.과립의제조

[302] 본발명에따른화학식 1의화합물 150mg

[303] 대두추출물 ⁵ 0mg

[304] 포도당 200mg

[305] 전분 600mg

[306] 상기의성분을흔합한후， 30%에탄올 lOOmg을첨가하여섭씨 60 ^o C에서

건조하여과립을형성한후포에층진하였다.

발명의효과

[307] 본발명에따른화학식 1의화합물은 CRBN단백질과특이적으로결합하며， 이의기능에관여한다.따라서，본발명의화합� �은 CRBN단백질의작용에의한 나병，만성이식편대숙주병，염증성질환또는 암의예방또는치료에유용하게 '이용될수있다.

도면의간단한설명

[308] 도 1은본발명화학식 7의화합물을 6시간처리한경우 Aiolos에대한분해 활성을측정한것이다.

[309] 도 2는본발명화학식 37또는 38의화합물을 6시간또는 24시간처리한경우 GSPT1및 Aiolos에대한분해활성을측정한것이다.

발명의실시를위한최선의 형태

[310] 이하본발명을상세히설명한다.

[311] 단，하기실시예는본발명을예시하는것일뿐,� �발명의내용이하기

실시예에한정되는것은아니다

[312]

[313] [실시예 1]

[314] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아 ᅵ -3(4HV임)피페리딘 -2.6-디온 (화학식

7)의합성

<l-2> < 8>

、- N

, i, 丫

N¾ ⁰ o

<l-3> ：화학식 7>

[316]

[317] [1-1] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 - -6-플루오로벤즈아마이드 (화합물 <1-2>)의 f성

[318] 2-아미노 -6-플루오르벤조산 (394mg, 2.54mmol)을 DMF(12 )에녹이고

EDCl-HCl(540mg, 2.8 mmol)및 HOBt(429mg, 2.8mmol)을첨가하였다.상온에서 30분동안교반한이후에아민 (361mg, 2.8mmol)을첨가하고， DIPEA(1.4m£, 8.12mmol)을첨가하고상온에서 16시간동안교반하였다.반웅흔합물은물로 희석후에틸아세테이트로추출하였다.유기층� � Na ₂ S0 ₄ 상에서건조시키고 컬럼크로마토그래피에의해정제하여순수한

2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-플루오로벤즈아마이드화합물

406mg(60%)을백색고체로서수득하였다.

[319] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.90 (s, IH), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, IH), 7.09 (dd, J

= 14.9, 8.1 Hz, IH), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.42-6.26 (m, IH), 6.00 (s, 2H),

4.84-4.61 (m, IH), 2.97-2.70 (m, IH), 2.56-2.54 (m, IH), 2.24-1.94 (m, 2H);

[320] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 266.09; calcd for C ₁₂ H ₁₂ FN ₃ 0 ₃ mix, 266.10.

[321]

[322] [l-2] 3-(5-플루오로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진

-3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (화학식 8)의합성

[323] 소디움나이트라이트 (179mg, 2.6mmol)을아세트산 (12 )에녹인

2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-플루오로벤즈아마이드 (406mg, 1.5mmol)에첨가하였다.실온에서 1.5시간동안교반한후,흔합물을물로 희석시키고，침전된백색생성물을수짚하고， 물로세척하고，건조시켜

3- (5-플루오로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디은

280mg을수득하였다.

[324] Ή NMR (300 MHz, DMSG-d ₆ ) δ 11.21 (s, IH), 8.26-8.02 (m, 2H), .8.00-7.67 (m,

IH), 6.06-5.81 (m, IH), 3.08-2.53 (m, 3H), 2.36-2.17 (m, IH);

[325] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 277.09; calcd for C ₁₂ H ₉ FN ₄ 0 ₃ m/z, 277.10. [327] [l-3] 3-( ⁵ -(( ⁴ -메톡시벤질)아미노 )-4-옥소벤조 [d][l, ² , ³ ]트리아진

-3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (화합물 <1-3>)의합성

[328] DMF(I )에녹여진

3-(5-폴루오로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (50mg, 0.18mmol)용액에 4-메특시벤질아민 (47/ ().36mmol)과 DIPEA(62

0.36mmol)를상온에서첨가하고,이를 90 ^o C에서밤새교반하였다.반웅흔합물을 물로희석후，에틸아세테이트로추출하였다.� �기층은무수 Na ₂ S0 ₄ 상에서 건조시키고컬럼크로마토그래피로정제하여

3-(5-((4-메록시벤질)아미노) -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,

6-디은 (12mg, 17%)을백색고체로서수득하였다.

[329] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.55 (s,lH), 8.25 (s,lH), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, IH),

7.29-7.27 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.76-5.61 (m,

IH), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00-2.71 (m, 3H), 2.49-2.28 (m, IH);

[330] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 394.9; calcd for C ₂₀ H ₁₉ N ₅ O ₄ m/z, 394.10.

[331]

[332] [1-4] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성 ：

[333] 틀루엔 (Ιι )에녹여진

3-(5-((4-메톡시벤질)아미노) -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2, 6-디온용액 (10mg, 0.025mmol)에 DDQ(6.9mg, 0.03mmol)을상온에서첨가하고, 밤새교반하였다.반웅흔합물을에틸아세테이� �로희석하고 NaHC0 ₃ (aq)로 씻어주었다.유기층을무수 MgS0 ₄ 상에서건조시키고컬럼크로마토그래피로 정제하여순수한화합물

3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온

1.61 (23%)을백색고체로서수득하였다.

[334] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.00 (s,lH), 7.72-7.57 (m, IH), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-6.75 (m, 2H), 6.13 (s, IH), 5.83-5.61 (m, IH), 3.10-2.67 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, IH);

[335] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 274.9; calcd for C, ₂ HuN ₅ 0 ₃ m/z, 274.10.

[336]

[337] [실시예 2] ( [338] 3-ί5-니트로 -4-옥소벤조「(11「1.2.31트리아지 -3 ⁽ 4HV° 피페리딘 -2.6-디온 ί화학식

9)의합성

<2-2> <；화 ^' 학식 9>

<화학식 7>

[340]

[341] [2-1] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-니트로벤즈아마이드 (화합물

<2-2>)의합성

[342] DMF(90 )에녹인 ² -아미노 -6-니트로벤조산 (7g, 38mmol)에 EDCl-HCl(8g, 42 mmol)과 HOBt(6.5g, 42mmol)을첨가하였다.상온에서 30분간교반한후， 3-아미노피페리딘 -2,6-디온염산염 (25g, 152mmol)과 DIPEA(21m 121.6mmol)을 첨가하고상온에서 16시간동안교반하였다.반웅흔합물은물에희석 하고에틸 아세테이트로추출하였다.유기층을무수 Na ₂ S0 ₄ 상에서:건조한후

감압농축하여 2-아미노 -N-(2, 6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-니트로벤즈아마이드 황색고체 (15g)로서수득하고，이를추가정제없이다음단� ��에서사용하였다.

[343] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.01 (s, IH), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.38-7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, IH), 6.02 (s, 2H), 4.80-4.65 (m, IH), 2.89-2.58 (m, 2H), 2.33-1.87 (m, 2H).

[344]

[345] [2-2] 3-(5-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성

[346] 소디움나이트라이드 (2.7g, 40mmol)을아세트산에용해된

2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-니트로벤즈아마이드용액에 첨가하였다.상온에서 1.5시간동안교반한후，흔합물을물로희석시키 고， 침전된백색생성물을수집하고，물을사용하여 세척하고，건조시켜

3- (5-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 7g(60%, 2단계수율)을얻었다. :

[347] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.26 (s, IH), 8.52 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, IH),

8.45-8.20 (m, 2H), 6.00 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, IH), 3.04-2.87 (m, IH), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.44-2.17 (m, IH).

[348] [349] [2-3] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성

[350] AcOH/THF(25 e/25 )에녹인

3-(8-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H>일)피페리딘 -2,6-디온 (lg, 3.2mmol)용액에철 (Fe, lg)을첨가하고상온에서밤새교반하였다.반응 흔합물을여과하고에틸아세테이트로추출하였 다.유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서 건조시키고,컬럼크로마토그래피로정제하여 0.5g(57%)의순수한

3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온을황록색 고체로서수득하였다.

[351] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.00 (s,lH), 7.72-7.57 (m,lH), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-6.75 (m, 2H), 6.13 (s, IH), 5.83-5.61 (m, IH), 3.10-2.67 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, IH);

[352] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 274.9; calcd f C ₁₂ H ₁₁ N ₅ 0 ₃ mlz, 274.10.

[353]

[354] [실시예 3]

[355] 3-f5-큼로로 -4-옥소베조「 1.2.31트리아 ᅵ -3(4HV임)피페리디 -2.6-디온 ί화학식 10)의합성

[357]

[358] [3-1] 5-클로로 -2Η-벤조 [d][l,3]옥사진 - ² , ⁴ (1Η 디은 (화합물 <3-2>)와합성

[359] 1,4-다이옥세인 (10 )에용해된 2-아미노 -6-클로로벤조산 (lg, 5.8mmol)용액에 트리포스겐 (570mg, 1.9mmol)을첨가하고용액을 2시간동안환류하였다.이후, 반웅물을얼음에서냉각시켰다.고체를핵산으� �세척하고진공건조하여 l. lg (99%)의순수한화합물을갈색고체로서수득하였� ��.

[360] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ Ή NMR (300 MHz, Methanol-d ₄ ) δ 7.63 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.40-7.24 (m, IH), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, IH); ,

[361] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 198.09; calcd for C ₈ H ₄ C1N0 ₃ m/z, 198.10.

[362] [363] [3-2] 2-아미노 -6-클로로 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)벤즈아마이드 (화합물 <3-3〉)의합성

[364] DMF(4tn )에용해된 5-클로로 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (200mgᅳ l.Olmmol)용액에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (194mg, 1.5mmol)과 DMAP(12mg, O.lOmmol)을첨가하고 60°C에서밤새가온하였다.반웅혼합물을

에틸아세테이트로추출하고，유기층을 N¾S0 ₄ 상에서건조시켰다.조화합물을 청색고체 (75mg)로서수득하고，이를추가정제없이다음단 계에서사용하였다.

[365] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 282.09; calcd for C ₁₂ H ₉ ClN ₄ 0 ₃ m/z, 282.10.

[366]

[367] [3-3] 3-(5-클로로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성

[368] 아세트산 (2m£)에녹인

2-아미노 -6-클로로 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)벤즈아마이드 (75mg, 0.26mmol) 용액에 NaN0 ₂ (31mg, 0.45mmol)을첨가하고상온에서 1시간동안교반하였다. 반웅흔합물을물로희석시키고，침전된생성물 을수집하여 18mg(24%)의 순수한화합물을백색고체로서수득하였다.

[369] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.22 (s, IH), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.12-8.01 (m, 2H), 6.02-5.88 (m, IH), 3.03-2.88 (m, IH), 2.84-2.60 (m, 2H), 2.42-2.14 (m, IH);

[370] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 293.09; calcd for C ₁₂ H ₉ C1N ₄ 0 ₃ m/z, 293.10.

[371]

[372] [실시예 4]

[373] 3-(5메팀 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아지 -3(4HV ^Q 피페리디 -2.6-디온 (화학식 11)의합성

[375]

[376] [4-1] 5-메틸 - ² H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (화합물 < ⁴ -2>)의합성

[377] 1,4-디옥세인 (10 )에녹인 2-아미노 -6—메틸벤조산 (876mg, 5.8mmol)용액에 트리포스겐 (570mg, 1.9mmol)을첨가하고용액을 2시간동안환류시켰다.이후 용액을아이스에서냉각시켰다.고체를핵산으� �세척하고진공건조하여 순수한화합물 880mg(85%)을갈색고체로서수득하였다.

[378] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 9.02 (brs,lH), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).

[379]

[380] [4-2] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-메틸벤즈아마이드 (화합물

<4-3>)의합성

[381] DMF(4m )에녹인 5-메틸 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4[lh]-디온 (178mg,

l.Olmmol)용액에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (194mg, 1.5mmol)과 DMAP(12mg, 0.104mmol)을첨가하고,흔합물을 60 ^o C에서밤새가온하였다.반웅흔합물을 에틸아세테이트로추출하고，유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서건조시켰다.조화합물을 청색고체 (50mg)로서수득하고，이를추가정제없이다음단 계에서사용하였다.

[382]

[383] [4-3] 3-(5-메틸 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성

[384] 아세트산 (2m£)에녹인

2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -6-메틸벤즈아마이드 (50mg,

0.19mmol)용액에 NaN0 ₂ (22mg, ().32mmol)을첨가하고 1시간동안상온에서 교반하였다.반웅흔합물을물로희석시키고,침� ��된생성물을수집하여

16mg(31%)의순수한화합물을갈색고체로서수득하 였다.

[385] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.99-5.87 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.56 (m, 2H), 2.35-2.19 (m, 1H).

[386]

[387] [실시예 5]

[388] 클로로 -4-옥소벤조「(11「1.2.31트리아 ᅵ-3(ᅳ 4HV임)피페리디 -2.6-디온 (화학식

12)의합성

[390]

fiort gix-6e-z '(HZ '" ^J ) ςτ-£ τ '(HI ' ) ιβτ-ςοτ '(HI ' ^Ζ Η ' n = r 'PP) OO ^" 9 '(HI

'm) ZVS-p S '(HZ 'm) SZ ^' 8-8£ ^' 8 '(HI 'S - ⁱ q) ΤΓΠ 9 ( ⁹ P-OSVia ' ^Z H1AI Οθε) ¾ N Hi [0017] b¼L¾

b긍^

'

Ib- [b( e){Yatk4o [66£] ？ r¾ t0긍 -9 -i t ^ b ( o-(Ht)£- o ta a [£' i][P] i^능卞^ ^륜 -9K [£Sl [S6£l

[L6£]

^• - ¾¼-§-{y lto^i¾등ᅳ b

^를 'ιτ4$½ψ

os ^z m릉을 i 륭튿 응 긍^

t ¾ klk>3°09 ^-ίτο-¾¾·응{ ir-la-i ^륭 (puiu on) 'S i-zOdvna 忙 aouiuqcn ' Π)긍 b9 ¾ ts ίΐε [ci-{Q-e l 융 ( ura ⁱ un

'SraoO¾^ i-(HI)t^ ^^[£'I][P]^i -HZ-^^^-9 l ; dWa [96£]

(HI 'ZH Δ 8 = Γ 'P) 6VL '(Ηΐ ¾ S ^' Z '/. ^' 8 = f 'PP) 08ᅳ '(HI 'ZH 1 ^" Z = I 'P) 68 ^' '(Ηΐ 's) 88 ^' U 9 ( ⁹ P"OSWa 'mVi 00£) HP N Hi [£6£]

웅 4그 을 :륭ϊδ융 ί 을 WZ 륭 (I ^omui 96O ^£ Ζ)\^^Έ^Έ

Ρπ¾ [ό(<Ζ-ζ>륜 i¾ )궁 b-(Hl)l7 -^-lY-^[£'l][P]^Ith-H -^^#-9 [IS] [I6£] εΖΪ80Ζ/8ΐΟΖ OAV

[405]

[406] [6-1] 6-브로모 -2H—벤조 [d][l,3]옥사진 -2, ⁴ (1H)-디온 (화합물 <6- ² >)의합성

[407] 1，4-디옥산 (5ι )에녹인 2-아미노 -5-브로모벤조산 (626mg, 2.9mmol)용액에

트리포스겐 (285mg, 0.96mmol)을첨가하고，용액을 2시간동안환류시켰다.이후, 반웅흔합물을아이스에서냉각시켰다.고체를� �산으로세척하고진공 건조하여갈색고체의순수한화합물 630mg(90%)을수득하였다.

[408] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.87 (s, IH), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, IH), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, IH).

[409]

[410] [6-2] 2-아미노 -5-브로모 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)벤즈아마이드 (화합물 <6-3>)의합성

[411] DMF(3 )에녹인 6-브로모 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (244mg,

l.Olmmol)용액에 3-아미노피페리딘 - ² ，6-디온 (l ² 9mg, l.Olmmol)및

DMAP(12.3mg, ().101mmol)을첨가하고，흔합물을 60°C에서밤새가온하였다. 반응흔합물을에틸아세테이트로추출하고，유 기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서 .

건조시켰다.조화합물을청색고체 (80mg)로서수득하고，이를추가정 _: 제없이 다음단계에사용하였다.

[412]

[413] [6-3] 3-(6-브로모 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성

[414] 아세트산 (3m£)에녹인

2-아미노 -5-브로모 -N-(2,6-디:옥소피페리딘 -3-일)벤즈아마이드 (80mg, 0.25mmol) 용액에 NaN0 ₂ (28mg, 0.41mmol)을첨가하고,상온에서 1시간동안교반하였다. 반웅흔합물을물로희석하고침전된생성물을수 집하여 42mg(51%)의순수한 화합물을상아색고체로서수득하였다.

[415] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.21 (br s, IH), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.07-5.99 (m, IH), 3.00-2.85 (m, IH), 2.78-2.55 (m, 2H), 2.34-2.16 (m, IH). [416]

[417] [실시예 7]

[4181 3-(6-아이오도 -4-옥소벤조 k i.2.31트리아 ᅵ -3(4Η)- ^ΰ 피페리디 -2.6-디온 (화학 식 14ᅵ의합성

< Ϊ >

[420]

[421] [7-1] 6-아이오도 -2Η-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1Η)-디온 (화합물 <7-2>)의합성 [422] 1,4-디옥산 (5 )에녹인 2-아미노 -5-아이오도벤조산 (762mg, 2.9mmol)용액에 트리포스겐 (285mg, 0.96mmol)을첨가하고,용액을 2시간동안환류시켰다.이후, 반웅흔합물을아이스에서냉각시켰다.고체를� �산으로세척하고진공 건조하여갈색고체와순수한화합물 680mg(81%)을수득하였다.

[423] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.83 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H). <

[424]

[425] [7-2] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-아이오도벤즈아마이드 (화합 _r ^¾ H물

TN

<7-3>)의합성

[426] DMF(3 )에녹인 6-아이오도 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (291mg, l.Olmmol)용액에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (129mg, l.Olmmol)및

DMAP(12.3mg, (UOlmmol)을첨가하고，흔합물을 60°C에서밤새가온하였다. 반웅흔합물을에틸아세테이트로추출하고，유 기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서

건조시켰다.조화합물을청색고체 (80mg)로서수득하고,이를추가정제없이 다음단계에사용하였다.

[427]

[428] [7-3] 3-(6-아이오도 -4-옥소벤조 [d] [ 1 ,2,3]트리아진

-3(4H>일)피페리딘 -2,6-디온의합성

[429] 아세트산 (5m£)에녹인

2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-아이오도벤즈아마이드 (130mg,

0.35mmol)용액에 NaNO ₂ (40mg, 0.59mmol)을첨가하고，상온에서 1시간동안 교반하였다.반웅흔합물을물로희석하고침전� �생성물을수집하여 20mg(15%)의순수한화합물을상아색고체로서수득 하였다.

[430] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.20 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.14-5.84 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 1H), 2.85-2.63 (m, 2H), 2.40 2.01 (m, 1H).

[431]

[432] [실시예 8]

[433] 3-ί8-브로모 -6-메팀 -4-옥소벤조 rdlfl.2.31트리아 ᅵ -3i4H 임)피페리디 -2.6-디온 ( 화학식 15)의합성

<화학식 1,5>

[435]

[436] [8-1] 8-브로모 -0-메틸 - ² H-벤조 [d][l,3]옥사진 - ² , ⁴ (1H)-디온 (화합물 <8-2>)의 합성 ^'

[437] 1,4-디옥산 (5 )에녹인 2-아미노 -3-브로모 -5-메틸벤조산 (667mg, 2.9mmol) 용액에트리포스겐 (285mg, 0.96mmol)을첨가하고，용액을 2시간동안

환류시켰다ᅳ이후,반웅흔합물을아이스에서� �각시켰다.고체를핵산으로 세척하고진공건조하여갈색고체의순수한화합 물 720mg(97%)을수득하였다.

[438] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.57 (s, 3H). ^'

[439]

[440] [8-2] 2-아미노 -3-브로모 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-메틸벤즈아마이

드 (화합물 < -3>)의합성

[441] DMF(3 )에녹인 8-브로모 -6-메틸 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디은 (258mg, l.Olmmol)용액에 3-아미노피페리딘 -2,6-디은 (129mg, l.Olmmol)및

DMAP(12.3mg, 0.101mmol)을첨가하고，흔합물을 60 ^o C에서밤새가온하였다. 반응흔합물을에틸아세테이트로추출하고,유� �층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서

건조시켰다.조홱합물을청색고체 (170mg)로서수득하고，이를추가정제없이 다음단계에사용하였다. ―

[442]

[443] [8-3] 3-(8-브로모 -6-메틸 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트,리아진 -3(4H 일)피페리딘 -2,6-디온의합성

[444] 아세트산 (6m )에녹인

2-아미노 -3-브로모 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-메틸벤즈아마이드 (170mg, 0.5mmol)용액에 NaN0 ₂ (59mg, 0.85mmol)을첨가하고,상온에서 1시간동안 교반하였다.반웅흔합물을물로회석하고침전� �생성물을수집하여

120mg(69%)의순수한화합물을상아색고체로서수� �하였다.

[445] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.21 (br s, IH), 8.31 (d, J = 1.3 Hz, IH),

8.13-8.03 ⁽ m, IH), 6.00 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, IH), 2.99-2.91 (m, IH), 2.78-2.59 (m, IH), 2.55 (s, 2H), 2.40-2.21 (m, IH).

[446]

[447] [실시예 9]

[448] 3-ί2.6-디옥소피페리딘 -3- ⁰ -4옥소 -3.4-디하 ⁰ -로벤조 rdin.2.31트리아？ᅵ -6- 카보나이트림 (화학식 16)의합성

<화학식 14>

<화학식 16>

[450]

[451] 프로피오나이트릴 (0.04m£)에녹인

3-(6-아이오도 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (lOmg, 0.038mmol,상기실시예 7에서합성함)을첨가하고마이크로웨이브반웅� ��를 이용하여 1시간동안교반하였다.흔합물을 DCM으로여과하고，농축시키고, 칼럼크로마토그래피로정제.하여 4.1mg(40%)의순수한화합물을분흥색 고체로서수득하였다.

[452] ^■ H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.71 (s,lH), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.22 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, IH), 8.12 (s, IH), 5.88 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, IH), 3.15-2.79 (m, 3H), 2.60-2.39 (m, IH). ,

[453]

[454] [실시예 10]

[455] ： 3-ί5-아이오도 -4-옥소붸조 rdiri.2.31트리아 ᅵ -3(4HV 피페리디 -2.6-디온 (화학 식 1 의합성

：화학식 7> ί화학식 17> [457]

[458] 0.12 ^의농축된염산에녹인

3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (10mg, 0.036mmol,상기실시예 1에서합성함)용액에 , 0.02m£의물에포함된 NaN0 ₂ (5mg, ().073mmol)을 0 ^o C,아르곤가스의존재하에서 첨가하였다.첨가한이후에 용액을 30분동안교반하고， 10mg의물에용해된 KI(potassium iodide, 12mg, 0.073mmol)를 0 ^o C,아르곤가스의존재하에서 첨가하였다.이후,밤새

교반하였다.상기용액을 100 의 AcOEt로회석하고, 100 의물로다시 희석하였다.수성층을분리 ^하고 EtOAc로추출하였다.유기층을합하고,염수로 세척하고， Na ₂ S0 ₄ 상에서건조시키고,진공에서농축시켰다.� ��류물을실리카 겔상에서크로마토그래피로정제하여

3-(5-아이오도 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온을 수득하였다.

[459] Ή NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.04-5.82 (m, 1H), 3.04-2.75 (m, 3H), 2.49-2.21 (m, 1H).

[460]

[461] [실시예 11]

[462] 3-(4-옥소 -6- (트리폴루오로떼록시)벤조 idiri.2.31트리아지 -3(4H)-임)피페리딘 -2.

6-디온 ί화학식 18ᅵ의함성

<화학식 18>

[464]

[465] [114] 6- (트리플루오로메록시 2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (화합물

<11-2>)의합성 、

[466] 1,4-디옥산 (5 )에녹인 2-아미노 -5- (트리플루오로메록시)벤조산 (0.2g,

0.904mmol)용액에트리포스겐 (0.09g, 0.3mmol)을첨가하고,용액을 2시간동안 환류하였다.반웅흔합물을얼음조에서냉각시� �다.고체를핵산으로세척하고 진공건조하여 0.2g(90%)의순수한화합물을상아색고체로서수득 하였다.

[467] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.92 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

[468]

[469] [11-2] 2-아미노 -N-(2, 6-디옥소피페리딘 -3-일) -5- (트리플루오로메톡시)벤즈아마이드 (화합물 <11-3>)의합성

[470] DMF(2 )에녹인

6- (트리플루오로메톡시) H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (0.2g, 0.81mmol)에 3-아미노피페리딘 -2,6-디 "¾0.156g, 1.22mmol)과 AP(0.015g, 0.122mmol)을 첨가하고혼합물을 60 ^o C에서밤새가온하였다.반웅흔합물을에틸� ��세테이트로 추출하고,유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서건조시켰다.조화합물을청색고체 (0.2g)로서 수득하고，이를추가정제없이다음단계에서사 용하였다.

[471]

[472] [11-3]

3-(4-옥소 -6- (트리플루오로메톡시 )벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6 -디온의합성

[473] 아세트산 (2 )에녹인

2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5- (트리플루오로메톡시)벤즈아마이드 (0. lg, 0.32mmol)용액에 NaN0 ₂ (37mg, ().54mmol)을첨가하고，상온에서 1시간동안 교반하였다.반웅흔합물을물로희석하고침전� �생성물을수집하여

76mg(70%)의순수한화합물을상아색고체로서수득 하였다.

[474] Ή NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.01-5.97 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 3H), 2.41-2.37 (m, 1H);

[475] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 342.8; calcd for C _l3 H ₉ F ₃ N ₄ 0 ₄ m/z, 342.06.

[476]

[477] ： [실시예 12]

[478] 3-(6-메록시 -4-옥소배조 rdiri.2.31트리아 ᅵ-3(ᅳ 4HV° 피페리디 -2.6-디온 (화학식 19)의합성

<화학식 19>

[480]

[481] [12-1] 6-메톡시 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (화합물 <12-2>)의합성 [482] 1， ⁴ -디옥산 ( ⁵ )에녹인 ² -아미노 -5-메특시벤조산 (0.5g, 3mmol)용액에

트리포스겐 (0.3g, lmmol)을첨가하고,용액을 2시간동안환류하였다.반웅 흔합물을얼음조에서넁각시켰다.고체를핵산� �로세척하고진공건조하여 0.53g(92%)의순수한화합물을갈색고체로서수득� �였다. [483] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.61 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8， 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).

[484]

[485] [12-2] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-메특시벤즈아마이드 (화합물

<12-3>)의합성

[486] DMF(2 )에녹인 6-메톡시 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)ᅳ디온 (0.2g,

1.04mmol)에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (0.2g, 1.56mmol)과 DMAP(0.013g, 0.104mmol)을첨가하고흔합물을 60°C에서밤새가온하였다.반웅흔합물을 에틸아세테이트로추출하고,유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서건조시켰다.조화합물을 청색.고체 (0.2g)로서수득하고,이를추가정제없이다음단� �에서사용하였다.

[487]

[488] [12-3] 3-(6-메톡시 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성 ^'

[489] 아세트산 (2m£)에녹인

2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -5-메특시벤즈아마이드 (0.13g, 0.5mmol) 용액에 NaNO ₂ (60mg, O.85mmol)을첨가하고，상온에서 1시간동안교반하였다. 반웅흔합물을물로희석하고침전된생성물을수 집하여 42mg(30 ^« ¾)의순수한 화합물을핑크색고체로서수득하였다ᅳ

[490] Ή NMR (300 MHz, DMSG-de) δ 11.20 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H);

[491] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 288.9; calcd for C ₁₃ H ₁₂ N ₄ C) ₄ m/z, 288.09.

[492]

[493] . [실시예 13]

[494] N-G-(2.6-디옥소피페리디 -3-임 V4-옥소 -3.4-디하이드로배조 Μ1Γ 1.2.31트리아 1 -

5-임ᅵ아세트아마이드 r화학식 2이의합성

[496]

[497] DCM(5i )에녹여진

3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H 일)피페리딘 -2,6-디온 (22mg, 0.081mmol,실시예 1에서합성함)용액에트리메틸아민 (0.013m , ().09mmol)과 아세틸클로라이드 (0.006 , 0.081mmol)를 0 ^o C에서첨가하고，흔합물을상온에서 밤새교반하였다.반웅흔합물을 DCM으로추출하였다.유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서 건조시키고，컬럼크로마토그래피로정제하여 0.012g(47%)의순수한화합물을 백색고체로서수득하였다.

[498] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 11.46 (s,lH), 9.06 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.06 (s, IH),

7.96 (t, J = 8.2 Hz, IH), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.76-5.71 (m, IH), 3.03-2.84 (m,

IH), 2.44-2.37 (m, IH), 2.28 (s, 3H);

[499] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 315.9; calcd for C ₁₄ H ₁₃ N ₅ 0 ₄ m/z, 315.10.

[500]

[501] [실시예 14]

[502] 3-ί8-니트로 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아 ᅵ -3(4HV임)피페리딘 -2.6-디온 (화학식

21)및 3-(8-아미노 -4-옥소벤조「(11「1.2.31트리아지

-3i4H 임)피페리디 -2.6-디온 (화학식 22)의합성

o 、' f ⁰ .

<화학식 .21> <화학식 22>

[504]

[505] [14-1] 8-니트로 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (화합물 <14-2>)의합성 [506] 1,4-디옥산 (10 )에녹인 2-아미노 -3-니트로벤조산 (l.Og, 5.5mmol)용액에

트리포스겐 (0.54g, 1.82mmol)을첨가하고,용액을밤새환류하였다.반� �� 흔합물을얼음조에서냉각시켰다ᅳ고체를핵산 으로세척하고진공건조하여 0.945g(83%)의순수한화합물을노란색고체로서수� ��하였다.

[507] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.13 (s, IH), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.34 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, IH).

[508]

[509] [14-2] 2-아미노 -N-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -3-니트로밴즈아마이드 (화합물 <14-3>)의합성

[510] DMF(2mg)에녹인 8-니트로 -2H-벤조 [d][l,3]옥사진 -2,4(1H)-디온 (0.216g,

1.04mmol)에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (0.2g, 1.56mmol)과 DMAP(0.013g, 0.104mmol)을첨가하고흔합물을 90°C에서밤새가은하였다.반웅흔합물을 에틸아세테이트로추출하고，유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서건조시켰다.조화합물을 노란색고체 (0.2g)로서수득하고，이를추가정제없이다음단 계에서사용하였다. [511]

[512] [14-3] 3-(8-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디은의 합성

[513] 아세트산 (2 )에녹인

2-아미노 -N-(2,6—디옥소피페리딘 -3-일) -3-니트로벤즈아마이드 (0.128g, 0.46mmol) 용액에 NaN0 ₂ (54mg, 0.78mmol)을첨가하고,상온에서 1시간동안교반하였다. 반웅흔합물을물 55mg(39%)의순수한 화합물을노란색고체로서수득하였다.

[514] Ή NMR (300 MHz, DMSG-d ₆ ) δ 11.26 (s, IH), 8.64 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.09-6.03 (m, IH), 3.03 2.93 (m, IH), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H);

[515] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 303.8; calcd for C ₁₂ ¾N ₅ 0 ₅ m/z, 303.06.

[516]

[517] [14-4] 3-(8-아미노 -4-윽소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온의 합성

[518] AcOH/THF( ² / ² )에녹인

3- (8-니트로 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (0.02g, 0.066mmol)용액에철 (Fe, 0.02g)을첨가하고상온에서밤새교반하였다.반� � 흔합물을여과하고에틸아세테이트로추출하였 다.유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서 건조시키고，컬럼크로마토그래피로정제하여 0.004g(22%)의순수한화합물을 황록색고체로서수득하였다.

[519] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.16 (s, IH), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.92-5.86 (m, IH), 3.02-2.91 (m, IH), 2.74-2.61 (m, IH), 2.29-2.20 (m, IH);

[520] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 274.0; calcd for C ₁₂ H _H N ₅ 0 ₃ m/z, 273.09.

[521]

[522] [실시예 15]

[5231 N-G-r2.6-디옥소피페리딘 -3-임 V4-옥소 -3.4-디하이드로배조 ^「1.2.31트리아지 -

6-임ᅵ아세트아마이드 (화학식 23)의합성

[525]

[526] THF(5 )에녹인

3-(6-아미노 -4-옥소벤조 [d] [1,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2，6-다온 (0.02g, 0.07mmol)용액에아세틸클로라이드 (0.005 , 0.07mmol)을 0 ^o C에서첨가하고, 상온에서밤새교반하였다.반웅흔합물을에틸� �세트로추출하였다.유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서건조시키고컬럼크로마토그래피로 정제하여 ^' 순수한화합물 으 01g(45«¾)을백색고체로서수득하였다.

[527] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.18 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H), 5.98-5.93 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 3H);

[528] MS found (M+H) ⁺ (m/z), 315.9; calcd for C ₁₄ H ₁₃ N ₅ 0 ₄ m/z, 315.10.

[529]

[530] [실시예 16]

[531] 3-ί8-아미노 -1-옥소이소뒤놀 ^ -2(1Η ^ΰ 피페리디 -2.6-디온 (화학식 3D의합성

[532]

[533] [16-1]화합물 <16-1>의합성

[535]

[536] 아세톤 (350m )에녹인 2-메틸 -6-니트로벤조산 (15g, 82.8mmol)용액에

요오드메탄 (25.8 , 414.0mmol),탄산칼륨 (57.2g, 414.0mmol)을상온에서넣고， 반응흔합물을 15시간동안환류하여교반하였다.반웅흔합물을 실온으로 냉각시키고여과시켰다.여과물를농축시키고� �잔류물을희석시킨다음, EtOAc(250 x2회)로추출하였다.합쳐진유기층을 MgS0 ₄ 상에서건조시키고， 용매를진공하에제거하여황색오일을수득하였 다.합쳐진：유기층을감압하에 농축시켜메틸 2-메틸 -6-니트로벤조에이트 (화합물 <16-1>) (15.9g, 81.5mmol, 98%)를백색고체로서수득하였다.

[537]

[538] [16-2]화합물 <16-2>의합성

[540]

[541] 디클로로에탄 (150m£)에녹인화합물 <16-1> (15.9g, 81.5mmol)용액에

N-브로모숙신이미드 (16.9g, 122.2mmol),과산화벤조일 (197mg, ().815mmol)을 실온에서첨가하고，흔합물을 8시간동안환류하에교반하였다.반웅흔합물을 실온으로냉각시키고여과시켰다.여과물을농� �시켰다.잔류물을용리제로서 EA/Hx(8%)를사용하는실리카겔컬럼크로마토그래 피로정제하여담황색 고체로 <16-2>(15.9g, 58.0mmol, 71%)을수득하였다.

[542] Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 3.98 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.59 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.4 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.1 (d, 1 H, J = 8.4 Hz).

[543]

[544] [16-3]화합물 <16-3>의합성

[546]

[547] 아세토니트릴 (150i )에녹인화염건조된 4A분자체의교반현탁액에

NMO(15.6g, 133.4mmol)를첨가하였다. 5분후,아세토니트릴 (20 )에녹인 LDH-17-081(15.9g, 58.0mmol)을첨가하였다.반웅흔합물을실온에서 1.5시간 동안교반하고,실리카겔을통해여과하고， EtOAc로용리시키고,진공에서 농축시켜적갈색오일을수득하였다.실리카겔� �럼크로마토그래피 (MPLC, 0 내지 30% EA/Hx)에의해정제하여백색고체인화합물 <16-3> (8.12g, 38.8mmol, 67%)을수득하였다.

[548] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.08 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd _;

J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).

[549]

[550] [16-4]화합물 <16-4>의합성

[552]

[553] THF(24m£)에녹인 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로라이드 (1.22g,

3.59mmol)의교반된현탁액에 N ₂ 하의얼음조에서수소화나트륨 (sodium hydride, 192mg, 4.78mmol)을조금씩나누어첨가하였다.적색용액� �실온에서 30분동안 교반한후， THF(6 )에녹인화합물 <16-3> (500mg, 2.39mmol)를한방울씩 첨가하였다.반웅물을실온에서 12시간동안교반하였다.흔합물을물로 회석시키고 EtOAc(50 )로추출하였다.합쳐진유기층을염수로세척하� ��, MgS0 ₄ 상에서건조시키고,용매를진공하에제거� �여어두운빛깔의오일을 수득하였다.조흔합물을용리제로서 EtOAc/Hex(30%)를사용하는실리카겔 컬럼크로마토그래피로정제하여，황색오일로 서화합물 <16-4> (372mg, 1.57mmol, 66%)을수득하였다 (약 1.7： 1의 E / Z이성질체의흔합물).

[554]

[555] [16-5]화합물 <16-5>의합성

<16-4> <16~5>

[557]

[558] MeOH(4 , H ₂ 0(4m£)및 THF(12m£)에녹인화합물 <16-4> (360mg,

1.52mmol)의용액에수산화리륨일수화물 (638mg, 15.2 mmol)을실은에서 첨가하고,반응흔합물을 70°C에서밤새교반하였다.반웅흔합물을농축하 여 THF및메탄올을제거하였다.이어서,물 (40 )을첨가하고， 1N HC1(수성)을 사용하여 pH를 pH 3으로조정하고， EtOAc(40m <2회)로추출하였다.합쳐진 유기층을감압하에농축시켜화합물 <16-5> (332mg, 1.49mmol, 98%)을황색 고체로서수득하였다 (약 1.7 _: 1의 E / Z이성질체의흔합물).

[559]

[560] [16-6]화합물 <16-7>의합성

<16-5> <16-6> <16-7>

[562]

[563] DMF(10m£)용액에녹인화합물 <16-5> (332mg, 1.49mmol), 3-아미노

피페리딘 -2,6-디온하이드로클로라이드 (1.08g, 6.55mmol), EDCI HC1 (314mg, 1.64mmol), HOBt H ₂ 0(221mg, 1.64mmol)의용액에 DIPEA(1.71m£, 9.82mmol)를 실온쎄서첨가하고,반웅흔합물을실온에서 4시간동안교반하였다.반웅 흔합물을물로희석시키고, EtOAc(50m <2회)로추출하였다.합쳐진유기층을 MgS0 ₄ 상에서건조시키고용매를진공하에제거하 여황색오일을수득하였다. 조흔합물을용리액으로서 MeOH/DCM(5%)을사용하여실리카겔

컬럼크로마토그래피로정제하여， E-생성물 (219mg, 0.658mmol, 44%), Z-생성물 (43mg, 0.129mmol, 9%)을담황색고체로서수득하였다.

[564] Ή NMR (300MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.98-7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J：

8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.97-2.71 (m, 3H), 2.16-1.97 (m, 1H).

[565]

[566] [16-7]화합물 <16-8>의합성

<16-7> <16-8>

[568]

[569] TFA(6 )에녹인화합물 <16-7> (lOOmg, 0.300mmol)의용액에，반응흔합물을 모노웨이브보조 (monowave-assisted)조건하에서 150 ^o C에서 90분동안 교반하였다.반웅물을마를때까지증발건조시� �다.잔류물을용리제로서 MeOH/DCM(5%)을사용하여실리카겔컬럼크로마토그 래피로정제하여상아색 고:체로서화합물 <16-8>를수득하였다.

[570] Ή NMR (300MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.98 (s, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 2.98-2.69 (m, 3H), 2.37-2.23 (m, IH).

[571]

[572] [16-8]화학식 31의화합물의합성

ol)의 용액에 2M aq. HC1(0.5 )을첨가하고，반응흔합물을실온에서 30분동안 교반하였다ᅳ흔합물을여과하고에.틸아세테� �트와포화수성 NaHC0 ₃ 사이에 분배시켰다.합쳐진유기층을 MgS0 ₄ 상에서건조시키고용매를진공하에 제거하여황색고체로서화학식 31의화합물 (17mg, 0.063mmol, 94%)을 수득하였다. ^:

[576] Ή NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.99 (s, IH), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.65-6.54 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.33 (s, IH), 2.91-2.70 (m, IH), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, IH).

[577]

[578] [실시예 Π]

[579] 3- -아미노 -1-옥소이소뒤놀리 -2QH 임)피페리딘 -2.6-디온 ί화학식 24)의합성

[58이

[581] [17-1] 5-니트로 -1Η-이소크로멘— 1-온의합성

[582] 출발물질 (lg, 5.1mmol)을 DMF(8.2 )와 DMFDMA(2.3 )에녹이고 115°C에서 17시간동안교반하였다.반웅이끝나면농축하여 용매를제거하고 EA에녹인 후실리카겔 (80g)을넣고상온에서 3사간교반하였다.반웅물은여과하고, EA로 씻어준후농축하여목적하는화합물 5-니트로 -1H-이소크로멘 -1-온을

수득하였다 (800mg, brown solid, 82%).

[583] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.62 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.65 (m, IH), 7.42 (d, J = 6.3 Hz, IH), 7.36 (d, J= 6.3 Hz, IH).

[584] ^'

[585] [17-2] 3-(5-니트로 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온의합성

[586] 5-니트로 -1H-이소크로멘 -1-온 (lg, 5. ² mmol)와

3-아미노피페리딘 -2,6-디온 (0.67g, 5.2mmol)을 MeOH(lOmg)에녹인후 5시간 가열환류한후， ΤΕΑ(1.45 )를넣고밤동안진행하였다.반웅이완결되면,물 을 넣고희석후, EA로추출，농축감압한다ᅳ농축물은다시를루� ��에녹인후， PPTS(O.lg)를첨가후,가열환류시킨다.반웅이완결 되면，포화 NaHC0 ₃ 수용액으로중화후 EA로추출,건조하고,분리정 ^ᅵ하여원하는화합물

3-(5-니트로 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘^ 6-디온을얻었다.

[587] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.78 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.48 (d, J = 6.6 Hz, IH), 8.03 (s, IH), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.45-5.37 (m, IH), 3.04-2.57 (m, 3H), 2.48-2.17 (m, IH).

[588]

[589] [17-3] 3-(5-아미노 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온의합성

[590] 3-(5-니트로 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온을 EA에녹인후 , 암모늄포메이트와 10% Pd/C을넣고，가열환류하였다.반응이완결되면,

셀라이트에여과하고, EA로씻어준후여과액은감압농축하여원하는화� ��물

3-(5-아미노 -1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온을얻었다.

[591] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 9.68 (s, IH), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.40-7.27 (m,

IH), 7.19-6.87 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 17.0, 7.4 Hz, IH), 5.42 (dd, J = 42.5, 18.5 Hz,

IH), 4.27-3.86 (m, 2H), 3.07-2.14 (m, 4H);

[592] LC MS (m/z) 272.1 (M+H).

[593]

[594] [실시예 18] [595] 3-Γ7- (아미노메팀 V4-옥소벤조 ldiri.2.31트리아 ᅵ -3(4HV임)피페리디 -2.6-디온( 화학식 32)및 1-〔3-큼로로 -4-메팀페님 3-(Y3-(2.6-디옥소피페리딘

-3-임 V4-옥소 -3.4-디하이드로벤조 rdiri.2.31트리아？ᅵ -7-° 메팀)유레아 (화학식 37)의합성

[596]

^' ᅳ: δ>·

[597]

[598] [18-1]메틸 4-클로로 -2-니트로벤조에이트의합성

[599] 4-클로로 -2-니트로벤조산 (10g, 50mmol)을드라이메탄올 (lmmol당 5 )에

현탁시키고 0 ^o C로냉각시켰다. SOCl ₂ (22mt 250mmol)를서서히첨가한후 현탁액을 50°C에서 16시간동안가열하였다.생성된용액을감압하에

농축시키고，잔류물을수 -포화 NaHC0 ₃ 용액 (2.5m£/ lmmol)에용해시켰다.

용액을에틸아세테이트로추출하였다 (2·5 χ3회 / lmmol).합쳐친유기상을포화 수성 NaCl용액 (1밀리몰당 7.5m£)으로세척하고， Na ₂ S0 ₄ 로건조하여여과한 다음,용액을감압하에농축하여상아색고체인� �수한화합물 9 _g (70%)을 얻었다.

[600] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.86 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, IH), 3.92 (s, 3H).

[601]

[602] Π8-21메팀 4-Wtert-부특시카보님)아미노)메팀 V2-니트로벤조에이트의합성

[603] ： 밀봉된관에포타슘 [[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]트리플루� ��로

보레이트 (2.6g, 1 lmmol),메틸 4-클로로 -2-니트로벤조에이트 (2g, 9.28mmol), Pd(OAc)2(0.104g, 0.464mmol), SPhos리간드 (0.38g, 0.928mmol)및 K ₂ C0 ₃ ( ⁴ g, 28mfnol)을층진하였다.흔합물을 N ₂ 로 3회세정하였다.이어서，를루엔 / ¾0 (4 1， 20mS> 1 5 )를반옹관에첨가하고, 로 30분동안탈기시켰다.반웅흔합물을 85°C에서 4시간동안교반한후,실은으로냉각시켰다.생성 된흔합물을

EtOAc로추출한다음，유기층을합하고,건조시키 고 (MgS0 ₄ ),여과하였다.

용매를진공하에제거하고，생성물을컬럼크로 마토그래피로정제하여순수한 화합물 2.5g(87%)을상아색고체로서수득하였다.

[604] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.79 (s, IH), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.04 (s, IH), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

[605]

[606] [18-3] 4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸) -2-니트로벤조산의합성

[607] THF / MeOH(10iri£ I ΙΟι )에녹인 4-((tert-부특시

카르보닐)아미노)메틸) -2-니트로벤조에이트 (1.5g, 4.8mmol)의용액에 ¾

0(2.5 )에 ^인 LiOH(0.480g, 20mmol)를첨가하고，실온에서 2시간동안 교반하였다.반웅이완료된후，용매를증발시� �고 H ₂ 0로추출하였다.수층에 HC1을첨가하고 EA로추출하였다.유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서건조시켜 ： 1.4g(98 ^« ¾)의순수한화합물을갈색고체로서수득하 였다.

[608] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.81 (s, IH), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.78 (s,

IH), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.58 (t, J = 6.2 Hz, IH), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s _: 9H).

[609]

[610] [18-4] tert-부틸 (4-((2,6-다옥소피페리딘 -3-일)카바모일) -3-니트로벤질

)카바메이트의합성

[611] 4-((tert-부특시카르보닐)아미노)메틸) - ² -니트로벤조산 (14g, 3.85mmol)에

EDCI-HCl(0.813mg, 4.24mmol)및 HOBt(0.649mg, 4.24mmol)를첨가하고, 30분 동안실온에서교반하였다.반웅흔합물에 3-아미노피페리딘 -2,6-디온

하아드로클로라이드 (1.3g, 7.7mmol)및 DIPEA(2.7 , 15.4mmol)를첨가하고, 실온에서 16시간동안교반하였다.반웅종료후,흔합물을 EA로추출하였다. 유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서건조시키고，컬럼크로마토그래피 로정제하여순수한 화합물 1.05g(67 ^« ¾)을백녹색고체로서수득하였다.

[612] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.88 (s, IH), 9.01 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.61-7.58 (m, 2H), 4.75-4.70 (m, IH), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.82-2.75 (m, IH), 2.57-2.49 (m, IH), 2.06-1.99 (m, 2H).

[613]

[614] [18-5] tert-부틸 (3-아미노 -4-((2，6-디옥소피페리딘 -3-일)카바모일)벤질

)카바메이트의합성

[615] MeOH/EA(50m /50 )에녹인 tert-부틸 (4-((2，6-디옥소피페리딘 -3-일)카

바모일 )— 3-니트로벤질)카바메이트 (lg, 2.5mmol)에 lPd/C(0.1g)을첨가하고，반웅 흔합물을수소기체환경하에서실온에서 16시간동안교반하였다.용액을 셀라이트를통해여과하고진공하에건조시켜 932mg(99%)의순수한화합물을 회백색고체로서수득하였다.

[616] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.83 (s, IH), 8.40 (d, J - 8.3 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.32 (t, J = 6.3 Hz, IH), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, IH), 6.49 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.76-4.67 (m, IH), 4.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, IH), 2.56-2.54 (m, IH), 2.16-2.03 (m, IH), 1.99-1.90 (m, IH).

[617]

[618] [18-6] tert-부탈 ((3-(2，6-디옥소피페리딘 -3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로

벤조 [d][ 1,2,3]트리아진， 7-일)메틸)카바메이트의합성

[619] 빙초산 (10 )에녹인

tert-부틸 (3-아미노 -4-((2,6-디옥시피페리딘 -3-일)카바모일)벤질)카바메이트 (0.92 2g, 2.45mmol)의용액에아질산나트륨 (0.288g, 4.17mmol)를첨가하고，실온에서 1시간동안교반하였다ᅳ반응흔합물을 EA로추출하였다.유기층을 Na ₂ S0 ₄ 상에서건조시키고,컬럼크로마토그래피로정� �하여순수한화합물

0.613g(65%)을백색고체로서수득하였다ᅳ

[620] Ή NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.09 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.86-^5.80 (m, IH), 5.11 (s, IH), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.04-2.83 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, IH), 1.48 (s, 9H).

[621]

[622] [18-7] 3-(7- (아미노메틸 )-4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진

-3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온하아드로클로라이드의합성

[623] DCM(IO )에녹인 ^' tert-부틸 ((3-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일 )-4-옥소 -3 ,4-디하이드로벤조 [d] [ 1 ,2,3]트리 아진 -7-일)메틸)카바메이트 (0.605mg, 1.56mmol)의：용액에 1,4-디옥산 (2m£)에 흔합한 4M HC1을첨가하고，실온에서 16시간동안교반하였다.용매를진공 하에건조시켜 0.545g (정량)의화합물 (화학식 32)을상아색고체로서

수득하였다.

[624] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.22 (s, IH), 8.65 (s, 3H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, IH), 6.02 5.99 (m, IH), 4.35 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.02-2.94 (m, IH), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, IH).

[625]

[626] [18-8] l-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((3-(2，6-디옥소피페리딘

-3-일) -4-옥소 -3,4-디하이드로벤조 [d][l,2,3]트리아진 -7-일)메틸)유레아 (화학식 37)의합성

[627] THF(10m£)에녹인

3-(7- (아미노메틸) -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 하아드로클로라이드 (0.2g, 0.62mmol), 3-클로로 -4-메틸페닐

이소시아네이트 (0.104g, 0.62mmol)및 TEA(0.2 , 1.24mmol)의흔합물을 N ₂ 하에 실온에서 2시간동안 40°C로가열하였다.흔합물을 EA로추출하고 컬럼크로마토그래피로정제하여화학식 37의순수한화합물 0.134g(48%)을 상아색고체로서수득하였다.

[628] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.19 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.2 Hz,

IH), 8.11 (s, IH), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.20-7.14 (m, 2H). 7.00 (t, J = 6.1 Hz, IH), 6.00-5.96 (m, IH), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.93 (m, IH), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, IH), 2.23 (s, 3H).

[629]

[630] [실시예 19]

[631] 143-클로로 -4-메팀페님 V3-(Y3-(2.6-디옥소피페리딘 -3-임 V4-옥소 -3.4-디하이드 로베조 rdin.2.31트리아 ?1 -5-임)메 유레아 (화학식 39)의합성

[632]

[633] 실시예 18의제조방법에따라서화학식 39의화합물을제조하였다.

[634] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.21 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.17-8.07 (m, 2H),

7.88 (d, J = 7.1 Hz, IH), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, IH), 6.81 (t, J = 6.3 Hz, IH), 6.03-5.98 (m, IH), 4.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04-2.93 (m, IH), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, IH), 2.22 (s, 3H).

[635]

[636] [실시예 20] ：

[637] l-G-클로로페님 V3-fi3-(2.6-디옥소피페리디 -3-¾ )-4 _: 옥소 -3.4-디하이드로벤조 Γ d¥1.2.31트리아 ?1 -7-임)메팀ᅵ유레아 (화학식 40)의합^

[638]

[639] 실시예 18의제조방법에따라서화학식 40의화합물을제조하였다.

[640] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.17 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.2 Hz,

IH), 8.11 (s, IH), 7.91 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.02 (t, J = 6.1 Hz, IH), 6.98-6.93 (m, IH), 6.01-5.95 (m, IH), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, IH), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, IH).

[641]

[642] ： [실시예 21]

- [643] 1-(4-큼로로페님 3- 3— (2.6-디옥소피페리디 -3-임: 4-옥소 -3.4-디하이드로벤조 Γ diri.2.31트리아 1 -7- ^ΰ 메 유레아 Γ화학식 4 의함성

[644]

[645] 실시예 18의제조방법에따라서화학식 41의화합물을제조하였다.

[646] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.18 (s, IH), 8.93 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.2 Hz,

IH), 8.11 (s, IH), 7.90 (dd, J = 8.2， 1.6 Hz, IH), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H 6.97 (t, J = 6.0 Hz, IH), 6.01-5.95 (m, IH), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, IH), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, IH).

[647]

[648] [실시예 2¾ = ί 'Ρ) 9Ζ·8 '(HI 'ΖΗ 6 ^' ζ = Γ Ί) S£ ^' 6 '(HI 's) OZ U § ( ⁹ P"OSVa 'z顏 00£) ¾ N Hi [ZL9\

[0Δ9]

[899] 5 ^~ ¥¥ 99]

[S3 l [Y ^] [999]

[S99]

^• (HI 'ω) ζτ-ζίτ Xuz '∞) I^Z-LLZ '(HI '^) 16^-εο ^' ε ΧΉΖ ' ^Ζ Η Ο.9 = r 'ρ) 9S

'(HI 'ω) ς6 ^' ς-\09 '(HI 'ZH 0 ^" 9 = f 'ϊ) S6.9 '(Ηΐ ' 0 ^' 6 = ί 'Ρ) £0 ^' /. '(HI ' '6·8

= Γ 'ΡΡ) £ZL '(HI 'ZH 9τ = Γ 'Ρ) £9 ^' Δ '(HI 'ZH 9 ^' ΐ 'ΐ ^' 8 = Γ 'ΡΡ) 06 ^' Δ '(Ηΐ 's) Π ^' 8 '(Ηΐ

' ^ζ ΗΖ ^' 8 = ί 'Ρ) £Z ^' '(Ηΐ 's) 8//8 '(Ηΐ LYU 9 ( ⁹ P-OS醒 ' ^ζ 丽 00£) ¾匪 Hi [ 9]

[£99]

[Z99] [199] ίΡΖ [bk^] [099]

[6S9]

^• (HI 'ui)

'(HI 0 S6 S-10 ^' 9 '(HI 9 = f Ί) LVL '(HI ' //8 = ί 'Ρ) ^' L '(Ηΐ ¾ £T '8ᅳ8

= ΓΡΡ) £97, '(Ηΐ ' ^Ζ Η 9·ΐ '3-8 = Γ 'ΡΡ) 16 Α'(Ηΐ £τ = Γ 'Ρ) /Ό·8 '(Ηΐ 's)Z 8.'(HI

'ΖΗ Γ8 = ί 'Ρ) 9Ζ ^' 8 '(HI 's) ^' 6 '(ΗΤ 's) ΑΓΠ 9 ( ⁹ p-OS]A[a '？丽 00£) HWN Hi

^• - ^-ls^^륭튿 ¾t ό£Ρ i ¼-tf k-ts-tn [tQ^i¾^[k to81 Ibk^ [Z.S9]

[9S9]

[es9]

(HI 'ui) ίζτ-κτ m ^)WZ-L Z '(HI ' ) ιβτ- οτ Χκζ ' ^Ζ Η 09 = r 'Ρ) S'P

'(Η1 'ω) 565-10 ^' 9 '(HI Γ9 = Γ Ί) 60 ^" /. '(Ηΐ ' S ^' Z '6 ^' 8 = Γ 'ΡΡ) 0£ ^' L '(HI Η 8 ^' 8

= Γ 'Ρ) 9VL '(Ηΐ ' ^Ζ Η ξτ = ί 'Ρ) ξ '(Η1 ' 9Ί 'Ζ ^' 8 = Γ 'ΡΡ) 06 ^' Δ '(HI 's) ΪΓ8 '(Ηΐ

' ^Ζ Η Γ8 = ί 'Ρ) 9Z ^' S '(Ηΐ 's) £Γ6 '(Ηΐ 's) 8ΐ·ΐΙ 9 ( OS顧 ' ^ζ 腦 00£) ¾匪 Hi iZS9l [159]

[059]

εΖΪ80Ζ/8ΪΟΖ OAV [£69]

^' (ΗΪ '∞) ςζτ-βζτ '叫 wz-iuz '(HI

'UI) 36 ^' Z-00 ^" £ '(HZ 's) 8S ^' £ '(HZ ' 0 ^' 9 = ί 'Ρ) ξξ ^' Ρ '(HI '(Ηΐ ' VL =

Γ 'Ρ) 9Z'L '(Η£ 'u ⁱ ) 0£-L-9£'L '(HI ' e-l '£·8 = f 'PP) £8 ^" . '(HI 's) f0 ^' 8 '(HI Γ8

= Γ 'P) ZZ ^' '(Ηΐ 'ZH 09 = f Ί) S8 ^' 8 '(HI 's) 0Π ΐ 9 ( ⁹ P_OS觀 'z匪 00S) ¾WN Hi [Z69]

-- [169]

[069]

-V£-^^- -{f ₀ -£- ta [(£ 능 t그 -9ᅳ ZJ- I-N- (^ ^^륜 [SSZ] ： [689]

[889]

^" (HI ι) LZT-Ο τ '(HZ: ' ) £9T-P Z '(Ηΐ '^) εό ^' Ζ-ΟΟΈ '(ΗΖ ' ^Ζ Η 8 ^' ξ; = Γ 'Ρ) W9 '(ΗΤ ' ) /.6 ^" 5-00 ^' 9 '(Ηΐ LY L-6Y L ΧίΚ ' Υξ

= ί 'Ρ) 9 ^' L '(HI 's) 89Ά '(Ηΐ 91 = Γ 'ΡΡ) 16 ^' L '(Ηΐ 's) 3Γ8 '(Ηΐ ' = ί 'Ρ) 9Γ8 '(HI 's) 09·8 '(Ηΐ '¾) ΟΟΌΐ '(Ηΐ 's) ΟΓΠ § ( ⁹ P-OSMa ' ^ζ 麵 00S) ¾ΜΝ Hi [ 89] •-b^¼^lk륭튿 t¾t [989]

[S89]

[£89]

(HI 'u ⁱ ) ζτ-βζτ '(ι £9τ-ατ '(HI εβτ-io ^' e nz

' )ςΠ7-" '(HI 'u ⁱ ) 10-9-W9 '(Ηΐ ζᅳ L = ί 'Ρ) '(HI ^' L = f ¾ 6Γ8 '(HI

'ZH Γ8 = ί 'Ρ) Ζί^ Χΐίί 's) 9Γ8 '(Ηΐ 's) tTU 9 ( ⁹ P"OSlA[a 'z顧 00S) ¾匪 Hi [289] •- ^ ^^름롬 ι¾^ [όΡ£ tr¼-t5 k-ts-bi [ ^i¾^^ tol7l [ ίνί^ [189]

[089] [6Δ9]

[2L9]

^• (HI '∞) ζτ-ζ£τ \uz L9T-9 Z '(HI ) ρβτ-ζο \uz 6 S = r 'b)

Z£- '(HI ⁱ ) 00 ^' 9-S0 ^' 9 '(HI 61 'S ^' 8 = f 'PP) ZZ '(HI V = ί 'Ρ) ££S '(HI

'ZH 61 =f 'Ρ) »·8 '(HC 's) /_£ ^' 8 '(HI 'S) ΖΖ Ι 9 ( ⁹ P"OSPVa 'z謂 00£) ¾匪 Ητ iLL9] [9Δ9]

[£L9]

[£L9]

^• Cm ' ) ζζτ-ςίτ '(HE 'S) OYZ HZ '∞) ί9τ-ςίτ '(HI 'U ) 88·Ζ-ΖΌΈ ΧΉΖ '¾ s ^' g = f 'P) VUV '(HI ' ^Z H 'ΓΠ = f 'PP) 66 S '(HI 6.L = f 'P) £ ^' L '(HI 8Ί '0 ^' 8 = f 'PP) 18 ^' /. '(HI ' ^Z H Z% = f 'P) £&L '(HI ' i ^' l = f 'P) 86 ^' '(HI 'S) ·8 '(HI ' ^Z H Γ8 εΖΪ80Ζ/8ΪΟΖ OAV [25-6] 옥소배조 rdiri.2.31트리아 ᅵ - 4H 임)피페리딘 -2.6-디온 ί화학식

25)의합성

실시예 ₁₄ 의제조방법에따라서화학식 .25의화합물을제조하였다.

Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.40 (d, J = 7.1 Hz, IH), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.09 (s, IH), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, IH), 5.89-5.83 (m, IH), 3.08-2.83 (m, 3H), 2.52-2.31 (m, IH).

[25-7] 3-(7-니트로 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아 ?1

-3(4HV^ )피페리디 -2.6-디온 (화학식 26)의합성

실시예 14의제조방법에따라서화학식 26의화합물을제조하였다.

Ή NMR (300 MHz, Methanol-d ₄ ) δ 9.03 (s, IH), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.14-5.99 (m, IH), 3.12-2.85 (m, 3H), 2.54-2.38 (m, IH).

[25-8] 3-(6-니트로 -4-옥소배조 rc ri.2.31트리아지

-3(4ΚΠ- ^ΰ 피페리디 -2.6-디온 (화학식 2기의합성

실시예 14의제조방법에따라서화학식 27의화합물을제조하였다.

Ή NMR (300 MHz, Methanol-d ₄ ) 6 9.11 (d, J = 2.5 Hz, IH), 8.85 (d, J = 11.5 Hz, IH), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.29-5.87 (m, IH), 3.33-2.71 (m, 3H), 2.52-2.31 (m, IH).

[25-9] 3-i7-아미노 -4-옥소배조 rdiri.2.31트리아 1

-3i4HV임ᅵ피페리디 -2.6-디온 (화학식 28)의합성

실시예 14의제조방법에따라서화학식 28의화합물을제조하였다.

Ή NMR (500 MHz, Methanol-d ₄ ) δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.20-7.10 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, IH), 3.02-2.79 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, IH).

[25-10] 3 2.6-디옥소피페리디 -3-임 V4-옥소 -3.4- 디하이드로베조 rdiri.2.31트리아 ?1 -5-카르복심산 (화학식 29)의합성

실시예 14의제조방법에따라서화학식 29의화합물을제조하였다.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.50 (s,lH), 11.23 (s,lH), 8.33 (dd, J = 8.2， 1.1 Hz, IH), 8.17 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.94 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, IH), 6.03-5.97 (m, IH), 3.03-2.90 (m, IH), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, IH). . iO L]

^' (HI '^) £-Z-6£T '(HI 'u ⁱ ) L Z-WZ '(HZ ⁱ ) T6-2 ^" 00- & '(Η£ '^Η 6 ^' P = ί 'Ρ) ίθτ

'(Ηΐ '∞) 18 ^" ^8 ^" S'(HI ¾ Ζ ^' ξ = f 'Ρ) 1Γ9 '(ΗΙ '^Η £ Δ = f 'Ρ) 987/(Ηΐ ¾ 8 Α =

Γ 'ϊ) ΐΟ ^" 8 '(Ηΐ 's) εΐ ^' 8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0.8 = Γ 'Ρ) 93 ^' 89 (p-wojo ^j oiq:) ' ^ζ 顧 (χ)ς) ΉΜΝ Hi [L£L] •-b^|a^lk - -t¾¼ toSS i fe-ls t-r-ts-tn [b^i¾^^ t t ⁷ ! [ [v^ [9 ]

[ξ£

E¾ it ^Q -N-i ta ^능 t그ᅳ 9 ^' ζ)-ε [PISZ] [V£L]

[££L\

^' (Ηΐ ^Ιίτ-Ζ τ '(Ηΐ 'u ⁱ ) 6 Z-L T XHZ 'u ^! ) iGZ-ZQ ^' i

'(HI 'u ⁱ ) 6"-Z8 '(HI 's) 96·ς '(HI 's) PZ ^' 9 '(HI VL = f 'P) £&L '(HI ^' L = f Ί) W8 '(HI 's) 9Γ8 '(HI ' ΐ ^' 8 = Γ 'Ρ) βΖ ^' % 9 (p-垂αιομο 00ξ) ¾WN Hi [Ζ£ί1

•-b¾-la^[k륭륜 ¾ όΡ£ Irfe-ts ir-ta n [to ^ᅳ ι¾^^ l [v^ il£L

[0£L]

-V£-^^-p-{f _Q -£- th t3 il£ 능 t그 -9 ^' 킷 -£ [£ISZ] [6ZL]

[ ZL]

(He 's) ii ^' z '(HI 'ω) ττ- ί

'(HZ 'w) £9T-9 Z '(HI 06 ^' 3"£0 ^" £ '(HZ 's) Z^ '(HI '^) S6 ^' S-I0 ^" 9 '(HI

Γ9 = Γ Ί) 86·9 '(HZ '^) ei ^' /.띠 '(HI 's) ᅳ L '(Ηΐ ' S ^' 8 = ί 'Ρ) SO ^" 8 '(HI 's) LIS

'(HI 'ZH ε ^' 8 = f 'P ) Z-8 '(Hi's) 06 ^' 8 '(Hi's) 6ΓΠ 9 ( ⁹ P_OSP\[a 'z腦 00£) ¾匪 Ητ VLZl

tit^ lie t2 능 t그 -9ᅳ -ε끼 Λ ^ [\ - S^^-£)-\ \Z\SZ\ iPZLl

[£ZL]

(H£ 's) ς ^' 6 ^' l '(HI 'u ⁱ ) /,61-10 ^' Z; '(HI

'^) 8S -£9 ^' 3 '(Ηΐ L9 ^' Z-£ Z '(HI '^) 88X ^" 96 ^' Z '(Ηΐ ' 6 ^' L = f 'P) L6.9 '(Η£ 'ω)

'(HI 'ZH 0 ^' 8 = Γ Ό 89 ^' Δ '(Ηΐ 's) £0 ^' U 9 P ^' OSWa 'z顧 00S) H N Hi [ZZL]

^• - ¾{a^ [ ： - -t-t¾-ts )ε t ¼-t? t-y-ta- [to ^i¾^ ^ tofri b ^ [i ]

li ts [Iff br fa [k-£-([¾-(Hlj£- ^4 ^Q ts aLE lJLPJ^ith^-^-l ⁷ -^ [ΧΧ-5Γ] [6ΐΔ] εΖΪ80Ζ/8ΐΟΖ OAV

^• (HI 'u ⁱ ) £3-2-0£ ^" 3 '(H£ 's) 6£X '(H3 '^) £9^_9Z/Z '(HI 'u)

98 ^' ζ-ιο ^' ε XHZ &ς = r 'p) O '(HI '퍄) ς&ς-οο^ '(HI ο·8 = r 'ρ) βνι '(HI

'ZH 0.8 = Γ 'P) 6 L '(HI 's) ζ& L '(HI ' % = f 'Ρ) 80 ^' 8 '(HI 's) 8Γ8 '(Ηΐ ' ^Ζ Η £·8 r 'ρ) τ '(m ' ^Z H 6 ^' s = r Ί) e '(HI 'S) 6rn ( ⁹ p-os匪 'ZHW οοε) HT [6PL]

^VH륭튿 ' : ^욷웅^

[o¼

-9)-ε aOH [ PL]

[L L]

[9Z bk^] [ ρ

[£PL]

^• (HI '«0 οετ-Α Xnz o L L-LL ^' I '(HI 'U!) WZ-Z^Z

'(Ηΐ 'ω) ΙΓ9-/ 9 '(Η£ 19 -이 '(Η£ '퍄) 66 )·8 '(Ηΐ ' ^Ζ Η ΖΓ8 = Γ ¾ 0Γ8 '(Ηΐ

'ΖΗ 0·8 = ί 'Ρ) 2Γ6 '(HI 's) 9Ζ ^' ΐΐ '(Ηΐ 's) dVZ\ § ( ⁹ p-OSWQ ' ^ζ 顧 00£) ΉΜΝ Η. ίζρύ

^ ⁷ l ⁷ S00/8l0ZaM/X3d εΖΪ80Ζ/8ΪΟΖ OAV [753]

«2f-S

[754]

[755] [27-1]메틸 5-브로모 -2-메틸벤조에이트 (화합물 <27-2>)의합성

[756] DMF(60 )에녹인화합물 <27-1> (5g, 23.3mmol)의용액에요오도메탄

(7.24 , 116.3mmol),탄산칼륨 (16.1g, 116.3mmol)을실온에서첨가하고반웅 흔합물을실온에서 4시간동안교반하였다.반웅흔합물을실온으로� ��각시키고 여과시켰다.여과물을농축시켰다.잔류물을물� ��희석시키고,

EtOAc(250m <2희)로추출하였다.합쳐진유기층을 MgS0 ₄ 상에서건조시키고 용매를진공하에제거하여화합물 <27-2> (메틸 5-브로모 -2-메틸벤조에이트) (5.34g, 23.3mmol, 99%)를황색오일로서수득하였다.

[757] Ή NMR (300MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).

[758]

[759] [27-2]메틸 5-브로모 -2- (브로모메틸)벤조에이트 (화합물 <27-3>)의합성

[760] 디클로로에탄 (45m£)에녹인화합물 <27-2> (2g, 8.74mmol)의용액에 N-브로 모숙신이미드 (1.81g, 13.12mmol),과산화벤조일 (22mg, 0.087mmol)을실온에서 첨가하고, 7시간동안환류시켰다.반웅흔합물을실온으로� ��각시켰다.

잔류물을용리액으로서 EA/Hx(8%)를사용하여실리카겔

컬럼크로마토그래피로정제하여화합물 <27-3> (메틸

5-브로모 -2- (브로모메틸)벤조에이트) (2.06g, 6.69mmol, 77%)을백색고체로서

54 정정용지 규칙 제 91조 ISA/KR 수득하였다.

[761] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 4.90 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).

[762]

[763] [27-3]메틸 5-브로모 -2-포르밀벤조에이트 (화합물 <27-4>)의합성

[764] 아세토니트릴 (30 )내의오본건조된 4A분자체 (molecular sieve)의교반

현탁액에 NMO(1.80g, 15.4mmol)를첨가하였다. 5분후，아세토니트릴 (10 )에 녹인화합물 3(2.06g, 6.69mmol)을첨가하였다.반웅흔합물을실온에서 1.5시간 동안교반하고，실리카겔을통해여과하고, EtOAc로용리시키고,진공에서 농축시켜적갈색오일을수득하였다.잔류물을� �리제로서 EA/Hx(10<¾)를 사용하여실리카겔컬럼크로마토그래피로정제 하여백색고체로서:화합물 <27-4> (메틸 5-브로모 - ² -포르밀벤조에이트) (9 ⁷⁷ mg, 4.02mmol, 60%)를 수득하였다. .

[765] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.61 (s, IH), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, IH), 3.98 (s, 3H).

[766]

[767] [27-4]메틸 (E)-5-브로모 -2-(2-메특시비닐)벤조에이트 (화합물<27-5>)의합성 [768]

^■ 27 ^{^}

[769]

[770] 얼음조에서 N ₂ 하에 THF(24m )에녹인 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄

클로라이드 (1.06g, 3.09mmol)의교반현탁액에수소화나트륨 (165mg,

4.12mmol)을조금씩첨가하였다.적색용액을실온� �서 30분동안교반한후, THF(6 )에녹인화합물 <27-4> (500mg, 2.06mmol)를한방을씩첨가하였다. 반웅물을실온에서 2시간동안교반하였다.흔합불을물로희석시키� ��

EtOAc(50 )로추출하였다.합쳐진유기층을염수로세척하� ��， MgS0 ₄ 상에서 건조시키고，용매를진공하에제거하여어두운 빛깔의오일을수득하였다.조 흔합물을용리제로서 EtOAc/Hex(30%)를사용하는실리카겔

컬럼크로마토그래피로정제하여화합물 <27-5> (메틸.

(E)-5-브로모 -2-(2-메톡시비닐)벤조에이트) (348mg, 1.28mmol, 61%)을황색 오일로서수득하였다 (약 5： 1 E / Z이성질체의흔합물). [771] 화합물 <27-5-l>： Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J

= 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5， 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J =

12.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).

[772] 화합물 <27-5-2>： Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J

= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.3

Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).

[773]

[774] [27-5]메틸 (E)-5-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸) -2-(2-메특시비닐

)벤조에이트 (화합물 <27-6>)의합성

[775] (tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)트리플루오 로보레이트 (105mg, 0.443mmol), 화합물 <27-5〉 (300mg, l.l lmmol), Pd(OAc)2(12mg, 0.055mmol), SPhos(45mg, O.l l lmmol)및탄산칼륨 (459mg, 3.32mmol)을밀폐관에충진하였다.그다음, 를루엔 /¾0를반웅관에첨가하고 N ₂ 로 30분동안탈기시켰다.반웅흔합물을 85 ⁰ C에서밤새교반한훗，실온으로넁각시켰� �.생성된흔합물을 EtOAc로 추출하고，유기층을합하고, MgS0 ₄ 로건조시키고，여과시켰다.용매를진공� �에 제거하고，혼합물을 EA Hx(10%)를용리액으로서사용하는실리카겔컬럼 크로마토그래피 (MPLC)로정제하여서화합물 <27— 6> (메틸

(E)-5-(((tert-부특시카보닐)아미노)메틸) -2-( ² -메톡시비닐)벤조에이트) ( ² 33mg, 0.725mmol, 659¾)을무색의오일로서수득하였다.

[776] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);

[777] LC/MS (ESI) m/z [M+H] + : 322.0.

[778]

[779] [27-6] (E)-5-(((tert-부특시카보닐)아미노)메틸) -2-(2-메특시비닐)벤조산 (화합물 <27-7>)의합성

[780] MeOH(1.5m£), H ₂ 0(1.5m£)및 THF( ⁴ .5 )에녹인화합물 <1Ί-6> (233mg,

0.725mmol)의용액에수산화리튬일수화물 (152mg, 3.63mmol)을실온에서 첨가하고, 50 ^o C에서밤새교반하였다.반웅흔합물을농축� ��여 THF및메탄올을 제거하였다.이어서，물 (50mL)을첨가하고, 1N HC1 (수성)을사용하여 pH 3으로 조정하고， EtOAc(50 x2회)로추출하였다.합쳐잔유기층을감압하에� �축시켜 화합물 <27-7> ((E)-5-(((tert-부록시카보닐)아미노)메틸) -2-(2-메록시비닐)벤조산) (232mg, 0.725mmol, quant.)을황색겔로서수득하였다. :

[781] Ή NMR (300MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.00 4.83 (ra, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.47 (s, 9H);

[782] LC MS (ESI) m/z [M-H]-： 306.0.

[783] [784] [27-7] tert-부틸 (E)-(3-(( ² ,6—디옥소피페리딘 -3-일)카바모일) - ⁴ -( ² -메톡 시비닐)벤질)카바메이트 (화합물 <27-8>)의합성

[785] VIF(10 O에녹인화합물 <1Ί-Ί> (223mg, 0.798mmol), 3- 아미노피페리딘 -2,6-디온하이드로클로라이드 (239mg,; 1.45mmol), EDCI

HCl(153mg, 0.798 mmol), HOBt H ₂ O(108mg, (X798mmol)의용액에,

DIPEA(0.505 , 2.90mmol)를실온에서첨가하고，반웅흔합물을실 온에서 3시간 동안교반하였다.반웅흔합물을물로희석시키� �， EtOAc(50m£x2회)로추출 하였다.합쳐진유기층을 M _g S0 ₄ 상에서건조시키고용매를진공하에제거하 여 황색오일을수득하였다.조흔합물을용리액으� �서 MeOH DCM(5%)을 사용하여실리카겔컬럼크로마토그래피로정제 하여화합물 <27-8> (tert-부틸 (E)-(3-((2,6-디옥소피페리딘 -3-일)카바모일) -4-(2-메톡시비닐)벤질)카바메이트 )( 124mg, 0.297mmol, 41%)을하늘색고형물로서수득하였다.

[786] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.85 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.28 (d, 1= 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, IH), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.14-1.92 (m, 3H), 1.40 (s, 9H);

[787] ： LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 417.9, [M-H]-： 416.0.

[788]

[789] [27-8] 3-(7- (아미노메틸 )-1-옥소이소퀴놀린 -2(1H)-일)피페리딘 -2,6-디온

하이드로클로라이드 (화합물 <27-9>)의합성

[790] 1,4-디옥산 (lm£)에녹인화합물 <2그8> (30mg, 0.072mmol)의용액에

1,4-다옥산 (0.180 , 0.720mmol)과흔합한 4N HC1을첨가하고실온에서 2시간 동안교반하였다.그런다음，반웅흔합물을모� �웨이브보조 (monowave-assisted) 조건하에서 150 에서 1시간동안교반하였다.반웅물을증발건조시켰� ��. 잔류물을용리제로서 MeOH/DCM(5%)을사용하여실리카겔

컬럼크로마토그래피로정제하여상아색고체로 서;화합물 <27-9>

(3-(7- (아미노메틸 )-1-옥소이소퀴놀린 -2(1Η)-일)피페리딘 -2,6-디은

하이드로클로라이드) (26mg, 0.072mmol,정량)를수득하였다.

[791] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.06 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.62-5.43 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.95-2.79 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 2H), 2.13-1,98 (m, 1H); .

[792] LC MS (ESI) m/z [M+H]+ : 286.9, [M-H]-： 284.9.

[793]

[794] . [27-9] l-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((2— (2,6—디옥소피페리딘

-3-일) -1-옥소 -1,2-디하이드로이소퀴놀린 -7-일)메틸)유레아 (화합물 <27-10>)의 합성

[795] THF(0. ⁵ m£)에녹인화합물 <2Ί-9> (23mg, 0.071mmol)의용액에실은에서 3- 클로로 -4-메틸페닐이소시아네이트 (12mg, 0.071mmol), TEA(0.020 , 0.142mmol)를첨가하고， 40°C에서밤새교반하였다.용매를진공하에제거 하고， 흔합물을용리액으로서 MeOH/DCM(6 ^< ¾)을사용하여실리카겔

컬럼크로마토그래피 (MPLC)로정제하여 <화학식 47>

(1-(3-클로로 -4-메틸페닐) -3-((2-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일) -1-옥소 -1,2-디하이드 로이소퀴놀린 -7-일)메틸)유레아 )(18m _g , 0.040mmol, 56%)을백색고체로서 수득하였다. ^:

[796] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.06 (s, IH), 8.81 (s, IH), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.84 (t, J = 5.8 Hz, IH), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, IH), 5.62-5.39 (m, IH), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90-2.78 (m, IH), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, IH);

[797] LC/MS (ESI) m/z [M+H] +： 454.9, [M-H]-： 452.8.

[798]

[799] [실시예 28]

[800] 1 4-큼로로 -3- (트리폴루오로메팀)페님 V3- 2-(2.6-디옥소피페리디 -3-일 VI-옥 소 -1.2-디하이드로이소뒤놀린 -7- ⁰ 메팀)유레아 (화학식 48ᅵ의합성

[801]

[802] 실시예 27의제조방법에따라서화학식 48의화합물을제조하였다.

[803] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.05 (s, IH), 9.26 (s, IH), 8.17 (d, J = 8.3 Hz,

IH), 8.10 (s, IH), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 2H), 7.04 (s,lH), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, IH), 5.60-5.42 (m, IH), 4:46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88-2.78 (m, IH), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, IH).

[804]

[805] [실시예 29] .

[806] 1-ί3-클로로 -4-메특시페님 )-3-(ί2- 6-디옥소피페리던 -3- ⁰ -1-옥소 -1.2-디하이 드로이소뒤놀^ -7-임)메팀)유레아 (화학식 49ᅵ의합성

[807]

[808] 실시예 27의제조방법에따라서화학식 49의화합물을제조하였다.

[809] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.05 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.65 (s,lH), 7.55 (s,lH), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, IH), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.81 (s, IH), 6.67 (d, J = 7.0Hz, IH), 5.61-5.40 (m, IH), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.93-2.78 (m, IH), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, IH).

[810]

[811] [실시예 30]

[812] 3-ί5-히드록시 -4-옥소배조 rdiri 2.31트리아 ᅵ -3(4HV임)피페리디 -2.6-디온 (화학 식 5기의합성 [813]

<30"1> <30-2>

NaN(¾ AcOH, rt, ί h

<화학식 57>

[814] [30-1] 1단계반웅

[815] 2-히드록시 -6-니트로벤조산 (lOOmg, 0.55mmol), 2-아미노글루타이미드

염산염 (180mg, l.lmmol), EDCI-HC1(116mg, 0.605mmol), HOBt(93mg,

0.605mmol), DIEA(0.4 , 2.2mmol)의흔합용액을상온에서 30분간교반하였다. 반웅물은물과에틸아세테이트를통해서분리한 후,유기층은소금물로씻고， 무수황산마그네슴을통해잔류하는물을건조하 고감압농축한후

컬럼크로마토그래피를통해분리정제하여화합 물 <30-1> (41mg, 25%)을 얻었다.

[816] Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.85 (s, IH), 8.83 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, IH), 4.78-4.70 (m, IH), 2.79-2.68 (m, IH), 2.59-2.54 (m, IH), 2.14-2.09 (m, IH), 1.96-1.85 (m, IH).

[817]

[818] [30-2] 2단계반웅

[819] 화합물 <30-l> (34mg)을메탄올 /디메틸포름아미드 (5/1)흔합용액 (6m )에녹인 후， 10% Pd/C(15mg)과수소하상온에서 2시간동안반웅시킨다.반웅물은 Celite를통해여과한후，여과액은농축하여목적 하는 JYR-17-187(22mg, 70%, 흰색고체)을얻었다. _:

[820] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.88 (s, IH), 10.55 (s, 2H), 8.98 (s, IH), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.62 (s, 2H), 6.17 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.04 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.72-4.67 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, IH), 2.55-2.53 (m, IH), 2.20-2.15 (m, IH), 2.03-1.95 (m, IH).

[821]

[822] [30-3] 3단계반웅

[823] 화합물 <30-2> (20mg, 0.076mmol)을아세트산 (2m£)에녹인후, 아질산나트륨 (9mg, 0.13mmol)을가한후상온에서 1시간교반하였다.반웅물은 물과에틸아세테이트를통해서분리한후,유기� �은소금물로씻고,

무수황산마그네슘을통해잔류하는물을건조하 고감압농축한후

컬럼크로마토그래피를통해분리정제하여화학 식 57의화합물 (2.7mg, 13%, 아이보리색고체)을얻었다.

[824] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.24 (s, IH), 10.85 (s, IH), 8.00 (t, J = 8.2 Hz, IH), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, IH), 5.99-5.95 (m, IH), 3.01-2.93 (m, IH), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, IH).

[825]

[826] [실시예 31]

[827] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아 ᅵ -3f4HV° -2.6-디옥소피페리딘 -1-임) 메팀피발레이트 (화학식 58ᅵ의합성

[829]

[830] 3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일)피페리딘 -2,6-디온 (20mg, 0.066mmol)과탄산세슘 (30mg, 0.099mmol)을디메틸포름아미드에녹인후, 클로로메틸피발테이트 (0.014 , 0.099mmol)을가하고상온에서 20분간 교반하였다.반웅물은물을첨가하여반웅을종� �하고에틸아세테이트로 추출하였다.유기층은소금물로씻고，무수황� �나트륨을통해잔류하는물을 건조하고감암농축한후컬럼크로마토그래피를 통해분리정제목적하는 화학식 58의화합물을얻었다. ：

[831] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.65 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.37 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, IH), 6.88 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, IH), 6.14 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.82-5.74 (m, IH), 3.17-2.87 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, IH), 1.21 (s, 9H).

[832]

[833] [실시예 32]

[834] 와 5-아미노 -4-옥소벤조 rdiri.2.31트리아？ᅵ -3(4HV임 V2.6-디옥소피페리딘 -1-임 메팀베조에이트 Γ화학식 59ᅵ의함성 r 'p) io '(HI 'ω) ους-6ί·ς \uz 's) ο&ς m 's) LY9 '(HI 6'o 'ε·8 = r 'ΡΡ) 88·9

(HI 'ZH 60 '8 = f 'PP) 9Z ^' L '(HI ' 으8 = Γ Ί) 9ᅳ L 9 ( XD 'z丽 00£) ¾MN Ητ [ i ^9l)-b^¼ pr-i¾통튿 ·ι¾^ iifo Ϊό1£ [ [v ^ ^T∑\^

륭 ί 융^를 3 [ο [{2 ί^¼Ξ¼ b^'i-t¾ [I ^( ^^^¾Η ¾^-υ ⁾ -ι

-§-i¾ [^l il-££\ [ P2] sue oi -fe'LUHOHiAit'

[6£8]

(HI

'ra) εε·Ζ- ·Ζ '(Η£ 'u ⁱ ) 9 T-6V£ '(Ηΐ '퍄) t"-£8 ^' S ΚΡ '∞) £0-9"61 ^' 9 '(HI 6Ό

'£ ^• 8 = ί 'ΡΡ) S8 ^" 9 '(Ηΐ ' ^Ζ Η 6Ό L = ί 'ΡΡ) Ρ£τ '(HZ '^) 6€^-9VL '(Ηΐ '^) Z^L-6^L

'(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 = f Ί) 19 ^' L \UZ '^) 66 ^' A"90 ^" 89 (p-uwojo ^j oio 'ZHW 00£) ¾WN HI [8£8]

^' (%£9 그 i¾

[Z.£8] [9£8]

εΖΪ80Ζ/8ΐΟΖ OAV = 13.4 Hz, 2H), 3.17-3.06 (m, IH), 2.93 (d, J = 3.6 Hz, IH), 2.85 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.54-2.35 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9Hj.

[847]

[848] [33-2] 2단계반웅

[849] 1단계에서얻어진화합물을디클로메탄에녹인� �， 4N HC1 1,4-디옥센용액을 가하고상온에서 1시간교반하였다.반웅물은농축하여목적하는� ��학식 60의 화합물 (80%)을얻었다.

[850] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.63 (t, J = 8.0Hz, IH), 7.37-7.33 (m, IH), 6.89-6.81 (m, IH), 6.14 (s, 2H), 5.87 (s, 2H) 5.78-5.72 (m, IH), 3.82-3.58 (m, IH), 3.19-3.01 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.55-2.29 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H).

[851]

[852] ： [실시예 34]

[853] ： G-i5-아미노 -4-옥소베조 kliri.2.31트리아 ᅵ -3 4H 임 2.6-디옥소피페리딘 -l- ⁰ 메팀 D-프롬리네이트하이드로큼로라이드 (화학식 6D및 2-ί(3-ί5-아미노 -4- 옥소베조「(11「1.2.31트리아지 -3(4H 임 V2.6-디옥소피페리딘 -1-임)메팀)

l-(tert-부팀 2R 피롬리디 -1.2-디까르복심레이트 (화학식 64)의합성

[856] [34-1] 1단계반웅

[857] 클로로메틸피발테이트대신에

l-(tert-부틸) 2- (클로로메틸 )(R)-피를리딘 -1,2-디카르복실레이트를사용한것을 제외하고는실시예 31의방법과동일한방법으로화학식 64의화합물을 합성하였다. _,

[858] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.66 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7,37 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.89

(d, J = 8.2 Hz, IH), 6.15 (s, 2H), 5.93 (s, IH), 5.80-5.69 (m, IH), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.38 (d, J = 6.6 Hz, IH), 2.23-1.99 (m, IH), 1.91 (dd, J = 13.5， 7.1 Hz, IH), 1.84-1.78 (m, 3H).

[859]

[860] [34-2] 2단계반웅

[861] 1단계에서얻어진화합물을디클로메탄에녹인� �, 4N HC1 1,4-디옥센용액을 가하고상온에서 1시간교반하였다.반웅물은농축하여목적하는� ��학식 61의 화합물을얻었다.

[862] Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.66 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.15 (s, 2H), 5.93 (s, IH), 5.80-5.69 (m, IH), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.38 (d, J = 6.6 Hz, IH), 2.23-1.99 (m, IH), 1.91 (dd, J = 13.5， 7.1 Hz, IH), 1.84-1.78 (m, 3H).

[863]

[864] [실시예 35]

[865] (3-(5-아미노 -4-옥소벤조 [d][l,2,3]트리아진 -3(4H)-일) -2,6-디옥소피페리딘 -1-일) 메틸 L-이소류시네이트하이드로클로라이드 (화학식 62)의합성

[867]

[868] [35-1] 1단계반웅

[869] 클로로메틸피발테이트대신에 (tert-부록시카르보닐) -D-이소루이신네이트를 사용한것을제외하고는실시예 31의방법과동일한방법으로화합물을 합성하였다.

[870]

[871] [35-2] 2단계반웅

[872] 1단계에서얻어진화합물을디클로메탄에녹인� �, 4N HC1 1,4-디옥센용액을 가하고상온에서 1시간교반하였다.반웅물은농축하여목적하는� ��학식 62의 화합물을얻었다.

[873] Ή NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.69-7.61 (m, IH), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, IH),

[892] 본발명에따른화합물의 Ikaros/Aiolos단백질또는 GSPT1단백질의 분해활성을평가하기위해,다음과같이실험하� �다.

[893] OCI-LY3세포를 12웰플레이트에 5xl0 ⁵ 세포를분주 (seeding)한다음，각

화합물을정해진농도만큼각웰에처리하였다. 6시간또는 24시간후에 TBSN buffer를이용해서 cell lysate을모았다. Ikaros/Aiolos단백질분해활성은 Aiolos 단백질에대한항체를이용하고， GSPT1단백질분해활성은 GSPT1단백질에 대한항체를이용하여웨스턴블롯 (Western blot)으로평가하였고，이를위하여

4-15% gradient gel의각웰에동일한양의단쌕질을로딩한다음전 기영동후

PVDF멤브레인으로단백질을트랜스퍼하고,각� ��백질에대한 1차항체로 결합시켰다.이후 HRP가부착된 2차항체를결합시키고, HRP substrate를 이용해서현상하였다ᅳ ᅳ

[894] 그결과，도 1에서보듯이,음성대조군인 DMSO를처리한군에비해서본 발명의화합물을처리한경우농도의존적으로 Ikaros/Aiolos단백질의분해가 이루어짐을알수있었으며，양성대조군인포말 리도마이드와비슷한경향을 보였다.

[895] 또한도 2에서보듯이， OCI-LY3세포주에서도각각 6시간또는 24시간동안 처리한결과본발명의화합물아 GSPT1단백질및 Aiolos에대한단백질분해를 촉진하는것을확인할수있었다.

[896]

[897] [시험예 2]

[898] 세포독성실험

[899] 본발명의화합물의암세포와정상세포에미치는 영향을확인하기위하여 다음과같이세포독성실험을수행하였다. '

[900] NCI-H929세포를 96웰플레이트에각웰당 10,000개의세포가되도록분주한 다음에각화합물을미리정해진농도별로처리하 였다. 72시간후에 WST-1 시약을넣고, 1시간뒤에 450nm에서 spectramax

스펙트로메터 (spectrophotometer)를이용하여흡광도를측정하여� �포의 사멸정도를측정하였다.측정된값을이용하여 graphpad prism프로그램으로 I 값을산출하였으며,이를표 1에나타내었다.

[901] [표 1]

[902] 그결과，표 1에서보듯이본발명의화합물들이종양세포인 NCI-H929에서 충분한세포독성을가지는것을알수있었다.

[903] 특히 ,본발명화학식 1에서 X가 N인트리아진유도체화합물로서화합물 7~9,

11, 12, 19-21, 23, 25-27, 29-31, 37, 38, 56-63, 65의경우에는 X가 C인피리딘 유도체화합물로서화합물 24및 31의경우에비 암세포에대한

세포독성활성이우수함을확인할수있었다. ^'