NOUVEAUX COMPOSES POLYSPIRANNIQUES, LEUR APPLICATION DANS LE TRAITEMENT DU PALUDISME OU DE LA TOXOPLASMOSE ET LEUR

PROCEDE DE PREPARATION

La présente invention concerne de nouveaux composés polyspiranniques, leur application dans le traitement du paludisme ou de la toxoplasmose et leur procédé de préparation.

Le phylum des apicomplexes compte plusieurs milliers d'espèces de parasites unicellulaires responsables de maladies infectieuses majeures, dont le paludisme (causé par des parasites du genre Plasmodium), la toxoplasmose (Toxoplasma gondiï), la pyroplasmose (Babesia), la néosporose (Neospora)...

Le paludisme (ou malaria) est la maladie parasitaire la plus répandue dans le monde. Tous les pays d'Europe, non endémiques, connaissent un paludisme dit d'importation.

Il existe plus d'une centaine d'espèces de Plasmodium, seules quatre espèces parasitent l'homme : Plasmodium malariae, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale et Plasmodium falciparum, de loin la plus virulente (80 % des cas mortels). L'infection est, elle, véhiculée par un moustique femelle du genre Anophèle {Anophèles gambiae). Dans les années 1950-1960, l'utilisation intensive d'insecticides, tel que le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), permit de réduire considérablement les zones endémiques.

Cette stratégie fut cependant abandonnée en 1969 : en plus des risques environnementaux et liés à la santé des populations, l'utilisation intensive d'insecticides a favorisé l'apparition de souches de moustiques résistantes.

En terme de traitement et prophylaxie (Wiesner J., Ortmann R., Jomaa H., Schlitzer M., New antimalarial drugs. λngew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5274-5293 ; Biagini G. A., O'Neill P. M., Bray P. G., Ward S. A., Current drug development portfolio for antimalarial thérapies. Curr. Opin. Pharm. 2005, 5, 473-478), dès le 18 ^ème siècle, en Amérique latine, l'écorce de quinquina (Cinchona) est utilisée dans le traitement des fièvres, mais ce n'est qu'en 1820 que la molécule active est isolée : la quinine (figure 1). En 1891, la première molécule synthétique est utilisée en traitement sur l'homme pour cette maladie : il s'agit du bleu de méthylène. Les années de recherche qui suivirent donnèrent lieu à la synthèse de nombreux composés, telles que la

pamaquine, la mépacrine et la chloroquine (1946). Cependant, rapidement, les premiers cas de résistance (Hyde J. E., Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005, 21, 494-498) à la chloroquine sont apparus à cause de son utilisation excessive et probablement de doses insuffisantes. La seconde guerre mondiale et la guerre du Viêt- Nam ont donné lieu à un nouvel élan dans la recherche de molécules actives originales aboutissant au développement notamment du proguanil, puis de la pyriméthamine et de la méfloquine. Enfin, en 1972, rartémisinine, une endopéroxyde-lactone sesquiterpènique, a été isolée des parties aériennes de l' armoise annuelle Artemisia anima, plante utilisée en Chine dès 340 de notre ère dans le traitement des fièvres. Les échecs des nouveaux médicaments contre le paludisme sont survenus à un taux alarmant, par exemple, la résistance à la méfloquine est apparue seulement 5 ans après son introduction comme traitement prophylactique dans certaines parties de la Thaïlande, tandis que la résistance à l'atovaquone a été encore plus rapide, intervenant la même année que son lancement (Biagini G. A., O'Neill P. M., Bray P. G., Ward S. A., Current drug development portfolio for antimalarial thérapies. Curr. Opin. Pharm.

2005, 5, 473-478).

L'artémisinine et ses dérivés sont les seuls composés actuels n'ayant donné lieu à aucune résistance de la part du parasite.

L'OMS (http://www.who . int/topics/malaria/fr/. 10 Avril 2007) préconise donc une utilisation de ces molécules en combinaison avec d'autres composés afin d'éviter l'apparition de nouveaux phénomènes de résistance. Ces molécules présentent cependant des inconvénients, notamment leur très faible solubilité.

Les phénomènes de résistance, spécifique ou croisée, chez le parasite se développant de plus en plus rapidement (Hyde J. E., Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005, 21, 494-498), il est indispensable de trouver de nouvelles molécules possédant à la fois des structures originales et agissant sur de nouvelles cibles biologiques.

Tout comme le paludisme, la toxoplasmose est une maladie parasitaire dont l'agent est un protozoaire de forme arqué, Toxoplasma gondii. Présente partout dans le monde, la toxoplasmose (Montoya J. G., Liesenfeld O., Toxoplasmosis. Lancet 2004,

363, 1965-1976) est l'infection parasitaire la plus commune chez les animaux à sang chaud, mammifères et oiseaux.

La toxoplasmose est elle aussi une maladie à trois acteurs : le parasite (Toxoplasma gondii, la seule espèce connue à ce jour), l'homme (l'hôte intermédiaire)

et le félin, généralement un chat domestique ou sauvage (l'hôte définitif). Le cycle de développement de Toxoplasma gondii peut être indirect, en passant par un ou plusieurs hôtes intermédiaires, mais il peut également être direct, c'est-à-dire sans hôte intermédiaire. La toxoplasmose est généralement asymptômatique ; malgré cela, le parasite

Toxoplasma gondii reste essentiellement présenté comme un pathogène opportuniste pouvant provoquer des maladies graves chez les patients immunodéprimés, encéphalites cérébrales ou autres complications psychiatriques (désorientation, anxiété, dépression, psychoses...), ou chez le foetus. Classiquement, lorsque la toxoplasmose touche des personnes immunocompétentes, aucun traitement n'est utilisé à moins que les symptômes ne se révèlent intenses ou persistants : les traitements existants ne visent en effet qu'à supprimer la prolifération du parasite, pendant la phase aiguë, jusqu'à ce que l'immunité soit acquise. Il n'existe actuellement aucun traitement contre la toxoplasmose chronique puisque aucun médicament n'est capable d'éliminer les kystes tissulaires. Finalement, très peu de molécules sont présentes sur le marché (figure 2) :

- les sulfonamides. Elles sont actives contre Toxoplasma gondii, parmi elles, les plus utilisées sont la sulfadiazine et la sulfamérazine. Le mode d'action de ces composés est identique sur la plupart des microorganismes : ils entrent en compétition avec l'acide pαra-aminobenzoïque (PABA, ex-vitamine BlO) et inhibent ainsi la synthèse des acides nucléiques.

- la pyriméthamine. Utilisé dans le traitement du paludisme, cet agent antifolinique est également actif contre Toxoplasma gondii.

La sulfadiazine et la pyriméthamine agissent en synergie et constituent donc le traitement de choix contre le parasite humain : seuls les trophozoïtes sont touchés par cette bithérapie. Cependant de nombreux effets secondaires (réactions allergiques touchant 5 à 15 % des patients) peuvent résulter de cette chimiothérapie. C'est le cas par exemple de la thrombocytopénie et de la leucopénie : pour remédier à ces problèmes, un acide folinique (leucovérine) peut être simultanément administré. D'autres thérapies alternatives sont également utilisées (pyriméthamine en combinaison avec des sulfones, des tétracyclines ou des macrolides, comme la spiramycine), mais elles restent moins efficaces. Malgré cela, des controverses (Kravetz J. D., Federman D. G., Toxoplasmosis in pregnancy. Am. J. Med. 2005, 118, 212-216; The SYROCOT (Systematic Review on Congénital Toxoplasmosis) study group,

Effectiveness of prénatal treatment for congénital toxoplasmosis: a meta-analysis of individual patient' s data. Lancet 2007, 369, 115-122) persistent concernant l'efficacité des thérapies ou chimioprophylaxies existantes, notamment pour les traitements néonatals. Les traitements actuels présentant de nombreux inconvénients et étant inefficaces contre les formes enkystées de la toxoplasmose, il semble nécessaire de trouver des médicaments à la fois moins toxiques et actifs contre les stades chroniques du parasite.

A priori, aucun phénomène de résistance (Petersen E., Toxoplasmosis. Semin. Fetal. Neonatal Med. 2007, 12, 214-223) n'a été détecté à ce jour malgré la pression médicamenteuse sur l'homme. Des cas de résistance de T. gondii aux sulfonamides ont pu être induits en laboratoire, cependant les risques semblent faibles.

Les aculéatines naturelles (figure 3) ont été isolées en 2000 par Heilman et son équipe (J. Heilmann, S. Mayr, R. Brun, T. RaIi, O. Sticher, Antiprotozoal activity and cytotoxicity of novel l,7-dioxadispiro[5.1.5.2]pentadeca-9,12-dien-l l-one derivatives from Amomum aculeatum. HeIv. Chim. Acta 2000, 83, 2939-2945; J. Heilmann, R.

Brun, S. Mayr, T. RaIi, O. Sticher, Minor cytotoxic and antibacterial compounds from the rhizomes of Amomum aculeatum. Phytochemistry 2001, 57, 1281-1285) : ce sont des molécules possédant une structure tridimensionnelle complexe et qui présentent des propriétés anticancéreuses et antiprotozoaires moyennes (notamment antipaludiques). Un des buts de la présente invention est de fournir de nouveaux composés polyspiranniques pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies impliquant les parasites appartenant au phylum des apicomplexes.

Un autre but de l'invention est de fournir des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé polyspirannique pour la prévention ou le traitement de pathologies telles que le paludisme ou la toxoplasmose.

Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de préparation des composés polyspiranniques .

Par conséquent, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé polyspirannique, ou des sels de celui-ci physiologiquement acceptables, de formule (I) suivante :

dans laquelle :

- Ri représente l'hydrogène et R ₂ représente un groupe -CH ₂ COX-R', dans lequel X= N ₅ O ₅ C ; lorsque X=O, R' représente un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone; lorsque X=CH ₂ , R' représente l'hydrogène, un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone; lorsque X=N, N peut être monosubstitué par R' ou disubstitué par R' et R" qui représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone;

Rg représente :

• un groupe OH,

• un groupe O-allyle, un groupe O-benzyle, un groupe 0-CO-alkyle, un groupe O-COCH ₂ CO-alkyle, ledit résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe O-CO- cycloalkyle comportant 3 à 8 atomes de carbone, ou,

- Ri et R ₂ représentent ensemble un groupe G-I :

R ₁₂ et Rn représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un atome d'halogène tel que le chlore, le fluor, le brome et l'iode ; R. ₉ représente : • un groupe OH,

• un groupe alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe S(O)-R" dans lequel R" est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe O-alkyle, un groupe O-CO-alkyle, un groupe 0-COCH ₂ CO- alkyle, ledit résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH,

« un groupe dans lequel R"' est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone,

• un groupe N(R' ')(R' "), R" et R" ' étant tels que définis ci-dessus, et quels que soient Ri et R ₂ :

- R ₃ , R _4, R ₅ , R _é représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe O-

cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un atome d'halogène tel que le chlore, le fluor, le brome et l'iode ;

- R ₇ et R. ₈ représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe NH-alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe NH-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe NHCO-R, dans lequel R peut être un groupe alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

- Rio et R ₁₁ représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle, le résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, une aminé tertiaire ; pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de pathologies impliquant les parasites appartenant au phylum des apicomplexes.

Un composé spirannique est un composé possédant deux cycles connectés par un même carbone. Le terme « polyspirannique » désigne par conséquent une molécule dans laquelle il existe plusieurs cycles qui sont connectés deux à deux par un même carbone.

Les composés de la formule générale (I), lorsque Ri représente l'hydrogène et R ₂ représente un groupe -CH ₂ COX-R', sont des composés dispiranniques dans lesquels deux carbones (C ₆ et C ₈ ) de l'hétérocycle à cinq atomes (B) sont connectés à deux autres cycles (A) et (C) (formule (II)):

Lesdits composés dispiranniques possèdent au moins trois centres asymétriques, signalés par une étoile au niveau des carbones C ₂ , C ₄ et C ₆ du cycle (C). La présente invention concerne par conséquent aussi bien :

- le mélange de tous les diastéréoisomères,

- le mélange des couples de diatéréoisomères syn [(2S, 4R, 6R) et (2R, 45, 6S)] composés 10 et [(2S, 4R, 6S) et (2R, 45, 6R)] composés H :

X — R ¹ composés Jj) composés 11

- le mélange des couples de diastéréoisomères anti [(25 ¹ , 45, 6R) et (2R, 4R, 6S)] composés 12 et [(25, 45, 6S) et (2R, 4R, 6R)] composés 13 :

X — R'

composés 12 composés 13

- le mélange racémique syn [(25, 4R, 6R) et (2R, 45, 65)] composés 10,

- le mélange racémique syn [(25, 4R, 6S) et (2R, 45, 6R)] composés 11,

- le mélange racémique anti [(25, 45, 6R) et (2R, 4R, 6S)] composés 12, ou le mélange racémique anti [(25, 45, 65) et (2R, 4R, 6R)] composés 13.

Les composés de la formule générale (I), lorsque R ₁ et R ₂ représentent ensemble un groupe G-I sont des composés tétraspiranniques dans lesquels deux carbones (C ₈ et Cio) de l'hétérocycle à six atomes (C) sont connectés à deux autres cycles (B) et (D), possédant eux-mêmes chacun un atome de carbone, C6 (B) et C12 (D), connectés au cycle (A) et (E) respectivement (formule (IH)):

De la même manière, lesdits composés tétraspiranniques possèdent au moins trois centres asymétriques, signalés par une étoile au niveau des carbones C ₈ , Cio et C ₂₁ :

Comme pour les composés dispiranniques, la présente invention concerne par conséquent aussi bien :

- le mélange de tous les diastéréoisomères,

- le mélange des couples de diastéréoisomères syn [(SR, 105, 215) et (85, 10iî, 2IR)] et [(SS, 105, 215) et (SR, 10R, 2IK)], ou le mélange des composés méso (SR, 10R, 215) et (85, 10/?, 215),

- le mélange racémique syn [(SR, 105, 215) et (85, 1Oi?, 21.K)],

- le mélange racémique syn [(SS, 105, 215) et (SR, 10R, 2IR)].

- le composé méso (8R, \0R, 215), ou le composé méso (SS, 105, 2IR),

Les composés de formules (III) lorsque R ₇ et R ₈ , R ₁₀ et Rn représentent l'hydrogène, possèdent un plan de symétrie, dans le cas ou le composé est méso (c'est- à-dire SR, \0R, 2\S), au niveau du cycle portant le résidu RÏ‚ _> , par conséquent il n'existe dans ce type de structure que les composés suivants concernés par l'invention :

- le mélange d'un couple de diastéréoisomères syn [(SR, 105, 215) et (85, 10i?, 2IR)] composés 16 et le composé méso [(SR, XOR, 215)] composés 16 :

- le mélange racémique syn [(8R, 105, 215) et (85, 1OR, 2IR)],

- le composé méso [(SR, 10R, 215)].

L'expression « sels physiologiquement acceptables» signifie que les composés de la formule I, définie ci-dessus, lorsqu'ils possèdent un radical R ₇ et/ou R ₈ et/ou R ₉ représentant une aminé, peuvent exister sous forme d'ammonium quaternaire par réaction d'un acide inorganique, d'un acide organique ou d'un halogénure d'alkyle, sur l'aminé.

Des exemples d'acides inorganiques permettant l'obtention de sels pharmacologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide formique, l'acide monohydrogénocarbonique, l'acide phosphorique, l'acide monohydrogénophosphorique, l'acide dihydrogénophosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide monohydrogénosulfurique, l'acide iodhydrique.

Des exemples d'acides organiques permettant l'obtention de sels pharmacologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide palmique, l'acide maléique, l'acide glutamique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide subérique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide phthalique, l'acide salicylique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide hydroxynaphthoïque.

Les sels d'acides aminés, tels que les arginates et leurs équivalents sont également inclus ainsi que les sels d'acides organiques tels que l'acide glucuronique ou l'acide galacturonique et leurs équivalents (voir, par exemple, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).

Les halogénures d'alkyle permettant l'obtention de sels pharmacologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci les bromure, iodure, fluorure ou chlorure d'alkyle dans lesquels ledit résidu alkyle est saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone.

Le terme «apicomplexes» désigne des parasites possédant une combinaison caractéristique d'organelles appelée complexe apical.

Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé polyspirannique, de formule générale (II) suivante :

dans laquelle R ₃ à R ₈ , Ri ₀ à Rn, X et R' sont tels que définis ci-dessus, et R ₉ représente un groupe OH, un groupe O-allyle, un groupe O-benzyle, un groupe O- CO-alkyle, un groupe O-COCH ₂ -CO-alkyle, ledit résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe O-CO-cycloalkyle comportant 3 à 8 atomes de carbones.

Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé polyspirannique, de formule générale (III) suivante :

dans laquelle R ₃ à R ₈ et Rio à Rn sont tels que définis ci-dessus, R ₉ représente :

• un groupe OH,

• un groupe alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe S(O)-R" dans lequel R" est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe O-alkyle, un groupe 0-CO-alkyle, un groupe 0-COCH ₂ CO- alkyle, ledit résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH,

• un groupe dans lequel R' " est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone,

• un groupe N(R' ')(R' "), R" et R" ' étant tels que définis ci-dessus,

Selon un mode de réalisation préféré, lesdits parasites définis ci-dessus sont de l'espèce des Plasmodium, notamment Plasmodium malariae, Plasmodium vivax,

Plasmodium ovale et Plasmodium falciparum, particulièrement Plasmodium falciparum.

Le Plasmodium est un genre de protozoaires parasites, composé de plusieurs espèces. P. falciparum est le plus dangereux de ces parasites causant la malaria car il entraîne le taux de mortalité le plus élevé. En outre, il représente 80 % de toutes les infections malariques humaines et 90 % des décès.

Selon un autre mode de réalisation préféré, lesdits parasites sont du genre Toxoplasma et notamment de l'espèce Toxoplasma gondii. Le Toxoplasma est un genre de protozoaires parasites dont Toxoplasma gondii est une des espèces. L'hôte définitif du parasite de l'espèce Toxoplasma gondii est le chat, bien que le parasite puise être porté par une grande variété d'animaux à sang chaud dont l'homme.

Selon encore un autre mode de réalisation préféré, lesdits troubles sont le paludisme ou la toxoplasmose.

Les différentes espèces de Plasmodium causent le paludisme chez l'homme. Le parasite est transmis à l'homme par une piqûre d'anophèle (moustique des régions

chaudes et marécageuses) et infecte les globules rouges et les cellules du foie au cours du cycle parasitaire.

L'espèce Toxoplasma gondii provoque la toxoplasmose chez l'homme, maladie qui est habituellement bénigne mais qui peut provoquer des affections sévères et même fatales sur le fœtus dont la mère a contracté pour la première fois la maladie durant la grossesse.

Selon un autre aspect, l'invention concerne un composé polyspirannique de formule (I) suivante :

dans laquelle :

- Ri représente l'hydrogène et R ₂ représente un groupe -CH ₂ COX-R', dans lequel X=

N, O, C ; lorsque X=O, R' représente un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone; lorsque X=CH ₂ , R' représente l'hydrogène, un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone; lorsque X=N, N peut être monosubstitué par R' ou disubstitué par R' et R" qui représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone;

R ₉ représente :

• un groupe OH,

• un groupe O-allyle, un groupe O-benzyle, un groupe O-CO-alkyle, un groupe O-COCH ₂ CO-alkyle, ledit résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe OCO-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

ou,

- Ri et R ₂ représentent ensemble un groupe G-I :

R ₁₂ et Rn représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un atome d'halogène tel que le chlore, le fluor, le brome et l'iode ; R ₉ représente :

• un groupe OH,

• un groupe alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe S(O)-R" dans lequel R" est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe O-alkyle, un groupe O-CO-alkyle, un groupe O-COCH ₂ CO-alkyle, ledit résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH,

• un groupe dans lequel R'" est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone,

• un groupe N(R")(R' ' '), R" et R" ' étant tels que définis ci-dessus, et quels que soient Ri et R ₂ : - R ₃ , R _4, R ₅ , R ₆ représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-alkyle, saturé ou non saturé,

linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, ^' un atome d'halogène tel que le chlore, le fluor, le brome et l'iode;

- R ₇ et R ₈ représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe NH-alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe NH-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe NHCO-R, dans lequel R peut être un groupe alkyle, saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

- Rio et Rn représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle, le résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, une aminé tertiaire.

Dans un mode de réalisation préféré, le composé polyspirannique défini ci-dessus est de formule générale (II) suivante :

dans laquelle R ₃ à R ₈ , Rio à Rn, X et R' sont tels que définis ci-dessus et, R9 représente un groupe OH, un groupe O-allyle, un groupe O-benzyle, un groupe 0-CO-alkyle, ledit alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe O-CO-cycloalkyle comportant 3 à 8 atomes de carbone.

Selon un autre mode de réalisation, le composé polyspirannique défini ci-dessus est de formule générale (III) suivante :

dans laquelle R ₃ à Rg et R ₁₀ à R ₁₃ sont tels que définis ci-dessus lorsque Ri et R ₂ forment ensemble un groupe G-I, et R ₉ représente :

• un groupe OH,

• un groupe alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe S(O)-R" dans lequel R" est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe O-alkyle, un groupe O-CO-alkyle, un groupe O-COCH^CO-alkyle, ledit résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH,

N=N

• un groupe ^* R ^{" '} " ¹ dans lequel R'" est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe N(R")(R'"), R" et R'" étant tels que définis ci-dessus, Selon un mode de réalisation préféré, les substituants R ₃ à R ₈ et R ₁₀ à Ru du composé polyspirannique de formule générale (II), défini ci-dessus, représentent l'hydrogène, le substituant R ₉ représente OH, X=O et le substituant R' est un alkyle saturé, linéaire à 3 atomes de carbone, à 10 atomes de carbone ou à 18 atomes de carbone.

- Le composé à 3 atomes de carbone peut correspondre au mélange des diastéréoisomères (2S,4R,6R) et (2R,4S,6S) 10a et (25,4R ₃ OS)- et (2R,4S,6R) JJa ou au mélange racémique JOa ou Ha, ou à l'un des énantiomères (2S,4R,6R) ou (2R,4S,6S) ou (2S,4R,6S) ou encore (2R,4S,6R)- Les composés IQa et lia sont de formule suivante :

IQa lia

- Le composé à 10 atomes de carbone correspond au mélange des diastéréoisomères (2S,4R,6R) et (2R,4S,6S) 10b et (2S,4R,6S)- et (2R,4S,6R) Ub ou au mélange racémique JjOb ou JJb, ou à l'un des énantiomères (2S,4R,6R) ou (2R,4S,6S) ou (2S,4R,6S) ou encore (2R,4S,6R)-

Les composés IQb et l lb sont de formule suivante :

- Le composé à 18 atomes de carbones correspond au mélange des diastéréoisomères (2S,4R,6R) et (2R,4S,6S) JjOç et (2S,4R,6S)- et (2R,4S,6R) JJc ou au mélange racémique IQc ou ilç, ou à l'un des énantiomères (2S,4R,6R) ou (2R,4S,6S) ou (2S,4R,6S) ou encore (2R,4S,6R). Les composés IQc et lie sont de formule suivante:

Selon un mode de réalisation préféré, les substituants R ₃ à Rs et Rio à Ru du composé polyspirannique de formule générale (III), défini ci-dessus, représentent l'hydrogène et le substituant R _? est un groupe OH, 0-CO-alkyle, dans lequel l'alkyle est linéaire et possède 7 atomes de carbone, 14 atomes de carbone ou 16 atomes de carbone ou un groupe alkyle dans lequel l'akyle est un alkyle linéaire 2-oxo et possède 15 atomes de carbone.

- Le composé dans lequel R ₉ est un groupe OH correspond au mélange des diastéréoisomères 4a et 4b:

4a 4b

- Le composé dans lequel R ₉ est un groupe 0-CO-alkyle, à 7 atomes de carbone, correspond au mélange des diastéréoisomères 16a et 16b:

16a 16b

- Le composé dans lequel R9 est un groupe 0-CO-alkyle, à 14 atomes de carbone, correspond au mélange des diastéréoisomères 16c et 16d:

16c 16d

- Le composé dans lequel R9 est un groupe O-CO-alkyle, à 16 atomes de carbone, correspond au mélange racémique 16e :

16e

Le composé dans lequel Rx _> est un groupe alkyle, à 15 atomes de carbone, correspond au mélange des diastéréoisomères 23c et 23d:

Selon encore un mode de réalisation préféré, le composé polyspirannique de formule générale (III), défini ci-dessus, est constitué d'un mélange d'énantiomères (SR, 1OS, 21S) et (SS, 1OR, 21R).

Le mélange d'énantiomères (SR, 105, 215) et (SS, 10R, 21R) correspond aux composés 4a, ou 16a, ou 16c, ou 16e ou 23ç ci-dessus représentés.

Dans un autre mode de réalisation plus préféré, le composé polyspirannique de formule générale (III), défini ci-dessus, est constitué du composé méso (SR, 1OR, 21S), en mélange avec l'un des énantiomères (SR, 1OS, 21S) ou (85 ^* , 1Oi?, 21R).

Dans un autre mode de réalisation encore plus préféré, le composé polyspirannique de formule générale (III), défini ci-dessus, est constitué du composé méso (SR, 10R,

215), ou de l'énantiomère (SR, 10S, 21S) ou encore de l'énantiomère (85, 10R, 21R).

Le composé méso (SR, 1OR, 215) correspond aux composés 4b, ou 16b, ou 16d ou 23d ci-dessus représentés.

Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant comme substance active au moins un composé polyspirannique de formule générale (I), en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Dans un mode de réalisation préféré, ladite composition pharmaceutique se présente sous forme administrable par voie orale à raison de 0,1 mg/kg/j à 100 mg/kg/j de substance active, préférentiellement de 0,5 mg/kg/j à 10 mg/kg/j et plus préférentiellement de 1 mg/kg/j à 5 mg/kg/j.

Selon encore un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule (I) : comprenant une étape d'oxydation phénolique avec un oxydant tel que le PIFA ou le PIDA, et notamment le PIFA, d'un composé de formule (I-Z) suivante :

R ₄ dans laquelle :

- soit W représente un groupe de formule (H-W) suivante:

et X = O ou N,

Y représente l'hydrogène, et Z représente :

• un groupe OH,

R ₃ à Rg, Rio, Rn, X, R' et R'" étant tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale (II) dans laquelle X = O ou N et R ₉ représente un groupe OH, et comprenant ensuite optionnellement une étape d'acylation ou d'alkylation pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel R9 est un groupe O- CO-alkyle, un groupe O-allyle, un groupe O-benzyle, un groupe 0-COCH ₂ CO- alkyle, ledit résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe 0-CO-cycloalkyle comportant 3 à 8 atomes de carbone,

-soit W représente un groupe de formule (IF-W) suivante :

Alkyle (I I '-W) ledit alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 17 atomes de carbone ou un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, et X = C ;

Y représente un groupe (Pr ₃ )Si-, et Z représente un groupe (Pr ₃ )Si-O-, pour obtenir un composé de formule générale (II) dans laquelle X = C et R9 représente un groupe OH, et comprenant ensuite optionnellement une étape d'acylation ou d'alkylation pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel R9 est un groupe O- CO-alkyle, un groupe O-allyle, un groupe O-benzyle, un groupe 0-COCH ₂ CO- alkyle, ledit résidu alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe 0-CO-cycloalkyle comportant 3 à 8 atomes de carbone,

soit W représente un groupe III-W

R 13 et Z représente :

• un groupe OH,

• un groupe alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe S-R" dans lequel R" est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe O-alkyle, l'alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH,

• un groupe N(R" )(R'"), R" et R'" étant tels que définis ci-dessus, R ₃ à R ₈ et R _1O a R ₁₃ étant tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale (III) dans lequel R ₉ représente :

• un groupe OH,

• un groupe alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe S(O)-R" dans lequel R" est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe O-alkyle, l'alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe O-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH,

• un groupe N(R")(R'"), R" et R'" étant tels que définis ci-dessus, et, lorsque Z est un groupe OH (composé (HI-I)), comprenant optionnellement une étape d'acylation ou d'alkylation pour obtenir un composé de formule générale (III) dans lequel R ₉ est un groupe O-alkyle, un groupe O-cycloalkyle, un

groupe O-CO-alkyle, un groupe O-COCH ₂ CO-alkyle, un groupe 0-CH ₂ -CH ₂ - N(CHs) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH, et/ou, lorsque Z représente un groupe -0-CH ₂ -CCH, comprenant optionnellement une réaction d'addition avec N ₃ -R'" pour obtenir un composé de

formule générale (III) dans lequel R ₉ est un groupe , R"' étant tel que défini ci-dessus.

Le PIFA (phényliodonium bis(trifluoroacétate) et le PIDA (phényliodonium diacétate) sont tous deux des réactifs commerciaux.

La réaction est effectuée à température ambiante dans un mélange de solvant tel que 1 ' acétone et 1 ' eau.

La figure 4 résume les différentes possibilités d'obtention des composés (II), dans lesquels X = O, N ou X = C, ou des composés (III).

L'intermédiaire (I-Z) permet ainsi d'obtenir tous les composés de l'invention, en fonction de Z et de W. Lorsque le résidu R9 des composés de formule (II) est un groupe OH, il est possible d'alkyler ou d'acyler lesdits composés dans des conditions faiblement basiques, telles que la diméthylaminopyridine (DMAP) par réaction avec un anhydride, un chlorure d'acide dans le cas de l'acylation ou un halogénure d'allyle ou de benzyle dans le cas de l'alkylation, dans un solvant notamment le dichlorométhane, pour obtenir des composés de formule (II) dans laquelle R ₉ est un groupe O-allyle, un groupe O- benzyle, un groupe O-CO-alkyle, un groupe O-COCH ₂ CO-alkyle, ou un groupe 0-C0- cycloalkyle.

Par conséquent, cesdits composés sont obtenus en deux étapes, par oxydation phénolique des composés de formule I-Z dans laquelle Z=OH, puis alkylation ou acylation des composés de formule (II) obtenu dans laquelle Rg est un groupe OH.

Selon un mode de réalisation préféré, le procédé de préparation, ci-dessus défini, des composés de formule (II) dans lequel X = O, N comprend les étapes suivantes : • Réaction d'un aldéhyde de formule (IV) suivante :

R ₃ à R ₈ étant tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (VII) suivante :

R 11 pour obtenir le composé de formule (V) suivante

R ₃ à R ₈ et Rio à Rn étant tels que définis ci-dessus,

• réaction du composé (V) obtenu avec un composé R' -X-H , (X= O) ou (R')(R")-X-H (X= N), R' et R" étant tels que définis ci-dessus, puis réduction avec un réducteur, notamment NaBH ₄ ou NaBH ₄ et Et ₃ B, ou Me ₄ NBH(OAc) ₃ , pour obtenir un composé de formule (I-Z) dans lequel W représente le groupe (H-W);

• oxydation phénolique du composé (I-Z) obtenu avec un oxydant tel que le PEFA et le PIDA, notamment le PIFA, afin d'obtenir un composé II dans lequel R ₉ est OH ;

• éventuellement, réaction d'acylation ou d'alkylation du composé II dans lequel R ₉ est OH, pour obtenir un composé de formule générale II dans lequel R ₉ représente un groupe O-allyle, un groupe O-benzyle, un

groupe O-CO-alkyle, ou un groupe O-CO-cycloalkyle tels que définis ci-dessus.

La figure 5 présente le procédé ci-dessus détaillé.

La réaction de l'aldéhyde de formule (IV) avec un composé de formule (VII) est effectuée dans les conditions basiques classiques au moyen d'une base telle que le LDA (diisopropylamidure de lithium) préparé par réaction du n-butyllithium avec la diisopropylamine, dans un solvant polaire tel que le THF à une température de -78°C.

L'ouverture du cycle 1 ,3-dioxin-4-one par un alcool ou une aminé se fait dans des conditions classiques par chauffage au reflux d'un solvant tel que le toluène.

Le contrôle de la stéréochimie peut être effectué au niveau de l'étape de réduction en fonction du réducteur utilisé :

- l'emploi d'un réducteur tel que NaBH ₄ et Et ₃ B conduit au composé (I-Z) dans lequel le diol obtenu est un mélange racémique de configuration syn,

- l'emploi d'un réducteur tel que Me ₄ NBH(OAc) ₃ conduit au composé (I-Z) dans lequel le diol obtenu est un mélange racémique de configuration anti,

Selon un autre mode de réalisation, le procédé de préparation, ci-dessus défini, des composés de formule (II) dans lequel X = C comprend les étapes suivantes : • Réaction d'un ester de formule (VIII) suivante :

R ₃ à R ₈ étant tels que définis ci-dessus,

avec un acétate de terf-butyle de en présence d'une base telle que le LDA, pour obtenir le composé de formule (IX) suivante :

R ₃ à Rg étant tels que définis ci-dessus,

• réduction du composé (IX) obtenu puis réaction avec le chlorure de tri- propylsilane pour conduire au composé de formule (X) suivante :

réduction du composé (X) obtenu avec un réducteur tel que le DIBAL- H pour conduire au composé de formule (XI) suivante :

réaction de Wittig sur le composé (XI) obtenu pour obtenir un composé de formule (I-Z) dans lequel W représente le groupe (H' -W) et Y =

(Pr) ₃ Si-; oxydation phénolique du composé (I-Z) obtenu avec un oxydant tel que le PIFA et le PIDA, notamment le PIFA afin d'obtenir un composé (II) dans lequel R ₉ est OH et X =C; éventuellement, réaction d'acylation ou d'alkylation du composé (II) dans lequel R9 est OH et X=C, pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel X=C et R ₉ représente un groupe O-allyle, un

groupe O-benzyle, un groupe O-CO-alkyle, ou un groupe O-CO- cycloalkyle tels que définis ci-dessus.

La figure 6 présente le procédé de préparation détaillé des composés de formule (II) dans laquelle X = C ;

La réaction de l'ester de formule (VIII) avec un acétate de ter/-butyle est effectuée dans les conditions basiques classiques au moyen d'une base telle que le LDA (diisopropylamidure de lithium) préparé par réaction de n-butyllithium avec la diisopropylamine, dans un solvant polaire tel que le THF à une température de -78°C.

La réduction du composé (IX) obtenu est effectuée au moyen d'un réducteur tel que NaBH ₄ dans un solvant protique polaire tel que le méthanol à 0 ⁰ C. La fonction alcool ainsi que le phénol du composé (X) obtenu sont protégés par la suite par un groupe protecteur des fonctions alcool et phénol, notamment par réaction du chlorure de tri-«-propylsilane dans un solvant tel que le diméthylformamide.

La réduction de la fonction ester du composé (X) est effectuée par un réducteur tel que le DIBAL-H (hydrure de diisobutylaluminium) dans un solvant tel que le toluène à -78°C.

Les composés désirés de formule (I-Z) dans laquelle W représente le groupe (IF-W) et Y = (Pr) ₃ Si- sont obtenus par réaction de Wittig sur le composé (XI).

Les réactifs de Wittig (sels de triphénylphosphine) sont soit commerciaux, soit aisément disponibles par des techniques connues de l'homme du métier. La réaction de Wittig est effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane à température ambiante.

Selon un mode de réalisation préféré, le composé (I-Z) du procédé de préparation, ci-dessus défini, des composés de formule (III), est obtenu par addition d'un nucléophile par addition de type Michael sur un composé de formule (III-3) :

W représentant le groupe IH-W et Z représentant :

• un groupe alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe S-R" dans lequel R" est un alkyle saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone,

• un groupe O-alkyle tel que défini ci-dessus, un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe 0-CH ₂ -CH ₂ -N(CHs) ₂ ; un groupe O- CH ₂ -CCH,

• un groupe N(R")(R'"), R" et R'" étant tels que définis ci-dessus, ledit composé (III-3) étant obtenu par déshydratation d'un composé (I-Z) dans lequel Z= OH de formule (III- 1) suivante:

dans laquelle Rn représente l'hydrogène. R ₃ à Rg, Rio à Rn, R" et R'"étant tels que définis ci-dessus. La figure 7 (cadre en traits noirs) présente le procédé de préparation détaillé des composés de formule (I-Z) (Z étant différent de OH).

Le composé (I-Z) dans lequel Z = OH est donc un intermédiaire clé permettant l'accès aux composés (III-3) ainsi que l'accès direct aux composés de formule III dans laquelle R ₉ représente OH.

La réaction de déshydratation des composés de formule (III- 1) est effectuée par chauffage au reflux dans un solvant tel que Pacétonitrile en présence d'un acide, notamment l' acide /?αra-toluène sulfonique.

Les différentes additions de nucléophiles par addition de type Michael sont effectuées selon les techniques bien connues de l'homme du métier :

- addition des groupements alkyles via un organocuprate (Cluzeau J., Lubell W. D. Conformationally constrained dipeptide surrogates with aromatic side-chains : synthesis of 4-aryl indolizidin-9-one amino acids by

conjugate addition to a common a,g-diaminoazelate enone intermediate J. Org. Chem. 2004, 69, 1504-1512), addition des thiols (Fehr C, Galindo J. Aldols by Michael addition: application of the retro-Michael addition to the slow release of enones HeIv. Chim. Acta 2005, 88, 2005),

- addition des alcools (Stewart I. C, Bergman R. G., Toste F. D. Phosphine- catalyzed hydration and hydroalkoxylation of activated olefins: use of a strong nucleophile to generate a strong base J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8696- 8697),

- addition des aminés (Bartoli G., Bartolacci M., Giuliani A., Marcantoni E., Massaccesi M., Torregiani E. Improved heteroatom nucleophilic addition of electron-poor alkenes promoted by CeCl ₃ .7xH ₂ θ/NaI System supported on Alumina in solvent-free conditions J. Org. Chem. 2004, 70, 169-174).

Selon un autre mode de réalisation, le composé (I-Z) , dans le cas où Z est un groupe OH du procédé de préparation, ci-dessus défini, d'un composé de formule (III), est obtenu par réaction d'un aldéhyde de formule (FV) suivante :

R ₄

R ₃ à R ₈ étant tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (VI) suivante

R 13

Rio à Rn étant tels que définis ci-dessus.

La figure 7 (cadre en traits gris épais) présente le procédé de préparation détaillé des composés de formule (I-Z) dans laquelle Z représente un groupe OH.

Les composés de formule (VI) sont préparés par les techniques conventionnelles de la chimie et notamment par réaction du LDA dans le THF à -78°C puis addition d'un silane tel que le chlorure de triméthylsilane.

Les composé (I-Z) désirés sont obtenus par réaction des composés de formule (IV) avec les composés de formule (VI) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence de BF ₃ OEt ₂ à -78 ⁰ C. Après isolement des produits intermédiaires ainsi obtenus, la déprotection des triméthylsilylanes est effectuée par réaction de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane.

Selon un mode de réalisation préféré, le procédé de préparation ci-dessus défini, des composés de formule (III) dans laquelle Rç représente : • un groupe OH, un groupe O-alkyle, un groupe O-CO-alkyle, un groupe 0-COCH ₂ CO- alkyle, ledit alkyle étant saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, un groupe O-CO-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, comprend les étapes suivantes :

• réaction d'un aldéhyde de formule (FV) suivante :

R ₄

R ₃ à R ₈ étant tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (VI) suivante

R 13

Rio à Rn étant tels que définis ci-dessus, pour obtenir, après traitement par le TBAF, un composé (I-Z) dans lequel

Z=OH de formule (III- 1) suivante:

• oxydation phénolique avec un oxydant tel que le PIFA et le PIDA, notamment le PIFA, du composé (III- 1) obtenu, afin d'obtenir un composé (III) dans lequel R ₉ est OH,

• éventuellement, réaction d'acylation ou d'alkylation du composé (III) obtenu, dans lequel R ₉ est un groupe OH, pour obtenir un composé de formule (III) désiré dans lequel R ₉ est un groupe O-allyle, un groupe O- benzyle, un groupe 0-CO-alkyle, un groupe O-COCH ₂ CO-alkyle, ou un groupe O-CO-cycloalkyle.

La figure 8 présente le procédé de préparation détaillé des composés de formule (III) dans laquelle R ₉ est un groupe OH, ou R ₉ est un groupe O-allyle, un groupe O- benzyle, un groupe 0-CO-alkyle, un groupe O-COCH ₂ CO-alkyle, ou un groupe O-CO- cycloalkyle.

Selon un mode de réalisation encore plus préféré, le procédé de préparation, ci- dessus défini, des composés de formule (III) où R ₉ est un groupe alkyle tel que défini ci- dessus, comprend les étapes suivantes :

• addition d'un nucléophile CuXRa par addition de type Michael, Ra représentant un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, sur le composé (III-3) ci-dessus obtenu pour conduire au composé (I-Z) dans lequel Z=Ra de formule (III-4) suivante :

dans laquelle R ₃ à R ₈ , R ₁₀ , Ri ₂ et R ₁₃ sont tels que définis ci-dessus et Ra représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus.

• oxydation phénolique avec un oxydant tel que le PIFA et le PIDA, notamment le PIFA, du composé (III-4) obtenu, afin d'obtenir un composé (III) dans lequel Rç est un groupe alkyle tel que défini ci- dessus.

Selon un mode de réalisation encore plus préféré, le procédé de préparation, ci- dessus défini, des composés de formule (III) dans lesquels R9 est un groupe N(R")(R"'), R" et R'" étant tels que définis ci-dessus, comprend les étapes suivantes :

• addition d'un nucléophile HN(R" )(R'") par addition de type hétéro- Michael sur le composé (III-3) ci-dessus obtenu pour conduire au composé (I-Z) dans lequel Z=N(R")(R'") de formule (III-5) suivante :

dans laquelle R ₃ à Rg, R _1O , Ri ₂ et Rn sont tels que définis ci-dessus,

• oxydation phénolique avec un oxydant tel que le PIFA et le PIDA, notamment le PIFA, du composé (III-5) obtenu, afin d'obtenir un composé (III) dans lequel R ₉ est un groupe N(R" )(R'") tel que défini ci-dessus.

Selon un autre mode de réalisation, le procédé de préparation, ci-dessus défini, des composés de formule (III) dans lesquels R ₉ est un groupe S(O)-R", R" étant tel que défini ci-dessus, comprend les étapes suivantes :

addition d'un nucléophile R" SH par addition de type hétéro-Michael, R" étant tel que défini ci-dessus, sur le composé (III-3) ci-dessus obtenu pour conduire au composé (I-Z) dans lequel Z= SR' ' de formule (III-6) suivante :

R ₄ R 13 dans laquelle R ₃ à Rg, R _1O , R ₁₂ , Rn et R" sont tels que définis ci-dessus.

• oxydation phénolique avec un oxydant tel que le PIFA et le PIDA, notamment le PIFA, du composé (III-6) obtenu, afin d'obtenir un composé (III) dans lequel R ₉ est un groupe -S(O)R", R" étant tel que défini ci-dessus.

Selon un mode de réalisation préféré, le procédé de préparation, ci-dessus défini, des composés de formule (III) dans lesquels R ₉ est un groupe O-alkyle tel que défini ci- dessus, un groupe 0-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH, un groupe les étapes suivantes :

• addition d'un nucléophile ROH par addition de type hétéro-Michael, R étant un alkyle tel que défini ci-dessus, un groupe -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ; un groupe -CH ₂ -CCH, sur le composé (III-3) ci-dessus obtenu pour conduire au composé (I-Z) dans lequel Z=OR de formule (III-

2) suivante:

dans laquelle R ₃ à R ₈ et Rio , Ri ₂ et Rn sont tels que définis ci-dessus Rn représente l'hydrogène,

• oxydation phénolique avec un oxydant tel que le PIFA et le PIDA, notamment le PIFA, du composé (III-2) obtenu, afin d'obtenir un composé (III) dans lequel R ₉ est un groupe O-alkyle tel que défini ci- dessus, un groupe O-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH,

• éventuellement, réaction d'addition du composé (III) obtenu ci-dessus dans lequel R ₉ est un groupe 0-CH ₂ -CCH, avec N3-R"' pour obtenir le composé de formule (III) désiré dans lequel R ₉ est un groupe , R'" étant tel que défini ci-dessus.

La figure 9 présente le procédé de préparation détaillé des composés de formule (III) dans laquelle R ₉ est un groupe alkyle, un groupe NR"R'", un groupe S(O)R", un groupe O-alkyle, un groupe 0-CH ₂ -CH ₂ -N(CHa) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH ou un groupe , R'" étant tel que défini ci-dessus.

Les composés de formule générale (III) dans lequel R ₉ est un groupe sont obtenus par addition d'un azide (N ₃ -R"') en présence de sulfate de cuivre et d'ascorbate de sodium. (KoIb H. C, Finn M. G., Sharpless K. B. Click chemistry: diverse chemical fonction from a few good reactions Angew Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021 ; Bock V. D., Hiemstra H., van Maarseveen J. H. Cu'-catalysed

alkyne-azide "Click" cycloaddition frora a mechanistic and synthetic perspective Eur. J. Org. Chem. 2006, 51-68).

DESCRIPTION DES FIGURES La figure IA à II représente des molécules antipaludiques utilisées auparavant :

IA : quinine IB : bleu de méthylène IC : pamaquine ID : mépacrine IE : chloroquine

IF : proguanil 1 G : pyriméthamine IH : méfloquine 11 : artémisinine

La figure 2A à 2M représente des molécules utilisées ou en cours d'étude pour le traitement de la toxoplasmose :

2A : R=H, sulfadiazine ; R = Me, sulfamérazine 2B : PABA 2C : acide folinique

2D : R=H, spiramicine I ; R=COMe, spiramicine II, R=H, spiramicine III 2E : triméthropine 2F : sulfaméthoxazole 2G : clarithromycine 2H : azithromycine

21 : 22,26-azastérol (AZA)

2J : 24,25 (R,S)-épiminolanostérol (EIL)

2K : PHNQ-6

2L : R=H, COPh, COPh(2-Br), ⁽ T^^^ 2M : monensine

La figure 3 représente la structure des aculéatines A, B, C et D.

La figure 4 représente les différentes possibilités d'obtention des composés de l'invention :

A : obtention des composés (II), dans lesquels X = O, N par oxydation phénolique, B : obtention des composés (II) dans lesquels X = C, par oxydation phénolique, C : obtention des composés (III), par oxydation phénolique.

La figure 5 représente le procédé de synthèse des composés de formule (II) dans lesquels X = O ou N :

A : addition du composé (VII) sur le composé (IV) par traitement avec le LDA dans le THF à -78°C,

B et C : addition d'une aminé ou d'un alcool sur le composé (V) par chauffage au reflux dans le toluène puis réduction de la fonction cétone du composé obtenu par NaBH _4, NaBH ₄ et Et ₃ B, ou Me ₄ NBH(OAc) _3,

D : oxydation phénolique par un oxydant tel que le PIFA ou le PIDA, à température ambiante dans un mélange de solvant tel que l'acétone et l'eau.

E : optionnellement, réaction d'acylation dans le dichlorométhane par réaction avec un anhydride, un chlorure d'acide ou d'alkylation avec un chlorure d'allyle ou de benzyle dans un solvant, notamment le dichlorométhane.

La figure 6 représente le procédé de synthèse des composés de formule (II) dans lesquels X = C :

A : addition d'un acétate de tert-butyle sur le composé (VIII) par traitement avec le LDA dans le THF à -78°C,

B : réduction de la fonction cétone du composé (IX) par NaBH ₄ dans le méthanol à 0 ⁰ C puis protection de la fonction alcool et phénol par un groupe protecteur, notamment le chlorure de tripropylsilane.

C : réduction de la fonction ester par le DIBAL-H dans le toluène à -78°C, D : réaction de Wittig du composé (XI) dans le dichlorométhane à température ambiante avec un sel de triphénylphosphine, E : oxydation phénolique par un oxydant tel que le PIFA ou le PIDA, à température ambiante dans un mélange de solvant tel que l'acétone et l'eau.

La figure 7 représente :

- cadre en traits noirs : le procédé de préparation des composés de formule (I-Z) (Z étant différent de OH) à partir de l'intermédiaire clé (I-Z) dans lequel Z = OH :

A : déshydratation du composé (I-Z) (Z = OH) par chauffage au reflux dans un solvant tel que l'acétonitrile en présence d'un acide, notamment l'acide para-toluène sulfonique, B : réaction d'addition d'un nucléophile (CuX-alkyle, HS-R", HO-alkyle, ou

HN(R")(R'")) par addition de type Michael sur le composé de formule (III-3).

- cadre en traits gris épais : le procédé de préparation des composés de formule (I-Z) dans laquelle Z représente un groupe OH :

C : réaction d'addition d'un composé de formule (VI) sur un composé de formule (IV) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence de BF ₃ OEt ₂ à -78°C. Après isolement des produits intermédiaires ainsi obtenus, la déprotection des triméthylsilylanes est effectuée par réaction de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane.

La figure 8 présente le procédé de préparation des composés de formule (III) dans laquelle R ₉ est un groupe OH, ou R ₉ est un groupe O-allyle, un groupe O-benzyle, un groupe 0-CO-alkyle, un groupe O-COCH ₂ CO-alkyle, ou R ₉ est un groupe 0-CO-cycloalkyle: A : addition du composé (VI) sur l'aldéhyde (IV) dans le THF à -78°C, B : oxydation phénolique par un oxydant tel que le PIFA ou le PIDA, à température ambiante dans un mélange de solvant tel que l'acétone et l'eau,

C : optionnellement, réaction d'acylation dans le dichlorométhane par réaction avec un anhydride, un chlorure d'acide ou d'alkylation avec un chlorure d'allyle ou de benzyle dans un solvant, notamment le dichlorométhane.

La figure 9 présente le procédé de préparation des composés de formule (III) dans laquelle R ₉ est un groupe alkyle, un groupe NR"R'", un groupe S(O)R", un groupe O- alkyle, un groupe O-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ; un groupe 0-CH ₂ -CCH ou un groupe

A : addition d'un nucléophile (nucléophile (CuX-alkyle, HS-R", HO-alkyle, ou HN(RT)(R"').

B : oxydation phénolique par un oxydant tel que le PIFA ou le PIDA, à température ambiante dans un mélange de solvant tel que l'acétone et l'eau,

C : optionnellement, addition d'un azide (N ₃ -R'") en présence de sulfate de cuivre et d'ascorbate de sodium.

La figure 10 présente les différents cycles biologiques de Plasmodium Spp. La figure 11 présente les résultats obtenus avec des composés de l'invention sur les différents stades sanguins (anneaux, trophozoïtes et schizontes) du développement du parasite:

A : composé 16c B : composé 16d

PARTIE EXPERIMENTALE :

I) SYNTHESE DES COMPOSES

Acide 3-(4-benzyloxyphényl)propionique (2) A une solution aqueuse de soude IN (301 mL) est ajoutée, à température ambiante, une solution d'acide 3-(4-hydroxyphényl)propionique (20,0 g, 0,12 mol) et de bromure de benzyle (21,5 mL, 0,18 mol) dans 155 mL de THF. Le catalyseur de transfert de phase, BU4NHSO4 (155 mg, 0,45 mmol), est enfin ajouté. Le milieu réactionnel est agité une nuit avant d'être chauffé 1 h à 8O ⁰ C. Après refroidissement, 150 mL d'une solution aqueuse IN de HCl est ajouté lentement. Après extraction au CH ₂ Cl ₂ , les phases organiques sont séchées sur MgSC> ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ jusque CH ₂ Cl ₂ MeOH 95:5) pour donner le composé 2 (30,4 g, 0,12 mol, 99 %) sous forme d'un solide blanc.

M = 256,3 g.mor ¹

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 2,63 (t, J= 7,7 Hz, 2H) ; 2,88 (t, J= 7,7 Hz, 2H) ; 5,02 (s, 2H) ; 6,90 (d, J= 8,6 Hz, 2H) ; 7,11 (d, J= 8,6 Hz, 2H) ; 7,28-7,44 (m, 5H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 29,9 ; 36,1 ; 70,2 ; 115,1 ; 127,7 ; 128,1 ; 128,8 ; 129,4 ;

132,7 ; 137,2 ; 157,5 ; 179,6.

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour Ci ₆ Hi ₆ O ₃ Na 279,0997, trouvée 279,0999.

5-(4-BenzyIoxyphényI)-3-oxopentanoate d'éthyle (3)

A une solution d'acide 2 (30,41 g, 0,12 mol) dans 300 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre, est ajouté, goutte à goutte, sous argon et à -78°C, le chlorure d'oxalyle (20,4 mL, 0,24 mol). Dans le cas où la réaction ne démarre pas d'elle-même, 2 gouttes de DMF sont ajoutées. Après 3 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide pour fournir une huile jaune. Simultanément, à une solution d'acide de Meldrum's (17,10 g, 0,12 mol) dans 115 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre, est ajouté, goutte à goutte, sous argon et à 0 ⁰ C, la pyridine anhydre (19,2 mL, 0,24 mol). Après 1 h d'agitation à O ⁰ C, le chlorure d'acyle précédemment obtenu en solution dans 55 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre est ajouté lentement. Le milieu réactionnel est ajouté 16 h à 0°C puis 2 h à température ambiante avant d'être quenché par ajout d'une solution aqueuse IN de HCl. Après extraction au CH ₂ Cl ₂ , les phases organiques sont séchées sur MgSC>4, filtrées et concentrées sous vide. L'huile orange ainsi obtenue, en solution dans 180 mL d'éthanol absolu, est portée 2,5 h à reflux. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/ AcOEt 9:1) pour donner le composé 3 (23,74 g, 0,07 mol, 61 %) sous forme d'une huile incolore.

M = 326,4 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1,26 (t, J= 7,2 Hz, 3H) ; 2,79-2,92 (m, 4H) ; 3,41 (s, 2H) ;

4,17 (q, J= 7,2 Hz, 2H) ; 5,03 (s, 2H) ; 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ;

7,28-7,45 (m, 5H). RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,2 ; 28,7 ; 44,8 ; 49,6 ; 61,5 ; 70,1 ; 115,0 ; 127,6 ;

128,0 ; 128,7 ; 129,4 ; 133,0 ; 137,2 ; 157,4 ; 167,2 ; 202,1.

Analyse élémentaire : calculée pour C ₂₀ H ₂₂ O ₄ : C 73,60, H 6,79 ; trouvée : C 73,88, H 6,99.

5-(4-Hydroxyphényl)-3-oxopentanoate d'éthyle (4) A une solution de phénol protégé 3 (23,74 g, 0,07 mol) dans 320 mL de AcOEt est ajouté, à température ambiante, 2,0 g de Pd/C 10 %. Le milieu réactionnel est agité une nuit sous atmosphère de H ₂ puis il est filtré sur Célite ^® , lavé à l'AcOEt. Le filtrat est ensuite concentré sous vide pour fournir le produit attendu 4 (17,02 g, 0,07 mol, 99%) sous forme d'huile incolore. Le produit brut est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.

M = 236,3 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 1,26 (t, J= 7,1 Hz, 3H) ; 2,80-2,86 (m, 4H) ; 3,43 (s, 2H) ; 4,18 (q, J= 7,1 Hz, 2H) ; 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ; 7,01 (d, J= 8,4 Hz, 2H). RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,2 ; 28,8 ; 45,0 ; 49,6 ; 61,8 ; 115,6 ; 129,6 ; 132,4 ; 154,4 ; 167,6 ; 202,8. Masse (IE) : m/z (%) 236 [M] ⁺ (94), 190 (42), 164 (66), 147 (92), 108 (100). SMHR (IE) : m/z calculée pour Ci ₃ H ₁₆ O ₄ 236,1049, trouvée 236,1070.

{2-[2-(4-HydroxyphényI)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-acé tate d'éthyle (4D

A une solution de /?-cétoester 4 (17,02 g, 0,07 mol) et de 1,3-propanedithiol (7,30 mL, 0,07 mol) dans 90 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre, est ajouté, goutte à goutte, sous argon et à température ambiante, 10,1 mL de BF ₃ -OEt ₂ . Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est quenché par ajout de 90 mL d'une solution aqueuse de NaOH IN. Après extraction au

CH ₂ Cl ₂ , les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 85: 15) pour donner le composé 4_^ (18,64 g, 0,06 mol, 79 %) sous forme d'une huile incolore.

£ C ₁₆ H ₂₂ O ₃ S ₂

M = 326,5 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; 1,84-1,96 (m, IH) ; 2,05-2,14

(m, IH) ; 2,30-2,36 (m, 2H) ; 2,73-2,84 (m, 4H) ; 3,04 (ddd, J= 14,0, 10,8, 4,8 Hz, 2H) ; 3,12

(s, 2H) ; 4,18 (q, J= 7,2 Hz, 2H) ; 6,76 (d, J= 8,8 Hz, 2H) ; 7,07 (d, J= 8,8 Hz, 2H). RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : <5 = 14,4 ; 25,1 ; 26,6 ; 27,1 ; 41,9 ; 43,0 ; 50,2 ; 61,1 ; 115,5 ;

129,8 ; 133,6 ; 154,2 ; 169,4.

Masse (IE) : m/z (%) 326 [M] ⁺ (37), 251 (10), 239 (20), 219 (85), 205 (42), 145 (52), 107

(100).

SMHR (IE) : m/z calculée pour Cj ₆ H ₂₂ O ₃ S ₂ 326,1010, trouvée 326,1034.

Voie de synthèse alternative du composé 4' :

3-(4 Hydroxy-phényl)-propionique acide éthyl ester (4'-I)

A une solution d'acide 3-(4 Hydroxy-phényl)-propionique commercial (13,08 g ; 78,79 mmol) dans 100 mL d'éthanol sont ajoutées, sous agitation, 4 gouttes d'HCl concentré.

Le milieu réactionnel est chauffé à reflux dans un bain à 145°C pendant une nuit. L'éthanol est évaporé et de l'acétate d'éthyle est ajouté. La phase organique est lavée par une solution saturée NaHCθ ₃ et par une solution NaCl. Après séchage sur MgSO ₄ et évaporation, une huile est obtenue. Cette dernière est distillée par Kugelrohr (150-175°C ; 1,2 mmbar). Une huile transparente qui cristallise est obtenue pour donner le composé attendu 4M (13,8 g ;

71,1 mmol ; 90%) sous forme d'un solide blanc.

4'-l C ₁₁ H ₁₄ O ₃

M = 194 g.mor ¹

R _f = 0.31 (1:4 ethyl acetate/cyclohexane) UV : 278, 224, 199 nm.

IR v raax (film, cm ^" '): 3391, 2983, 1709, 1615, 1517, 1447, 1374, 1225, 1036.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H, -OCH ₂ CH ₃ ), 2.59 (t, J= 7.9 Hz, 2H, 2xH3), 2.86 (t, J= 7.9 Hz, 2H, 2xH2), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H, -OCH ₂ CH ₃ ), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xH2'), 7.01 (d, J= 8.5 Hz, 2H, 2xH3').

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14.2 (-OCH ₂ CH ₅ ), 30.21 (C3), 36.5 (C2), 60.9 (- OCH ₂ CH ₃ ), 115.5 (2xC2'), 129.4 (2xC3'), 132.1 (Cl'), 154.5 (C4'), 174.2 (Cl).

LRMS (ESI+): m/z (%) 217 (26) [M+Na] ⁺ , 107 (100).

5-(4-Hydroxyphényl)-3-oxopentanoate de tert-butyle (4'-2)

Dans un ballon de 100 mL est placée la diisopropyle aminé (4,65 mL ; 33,0 mmol ; 5 equiv.) dans du THF anhydre (25 mL) sous atmosphère d'azote. La solution est refroidie à

-20 ⁰ C et le «-BuLi à 2,5 M dans l'hexane (13,5 mL ; 33,0 mmol ; 5 equiv.) est ajouté goutte- à-goutte. La solution est alors agitée pendant 15 min à 0 ⁰ C puis refroidie à -78°C. Le /-butyl acétate (2,74 mL ; 33,0 mmol ; 5 equiv.) est injecté goutte-à-goutte. Après 30 min, l'ester 4'-l (1,29 g ; 6,6 mmol), dans du THF anhydre (15 mL), est injecté goutte-à-goutte par une seringue. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à -78°C, puis encore 30 min à 0 ⁰ C. La réaction est stoppée par l'ajout de 15 mL d'acide acétique. La solution est lavée avec 50 mL d'une solution saturée en K ₂ CO ₃ . Le produit est extrait avec 3x100 mL d'acétate d'éthyle, séché avec MgSO ₄ et le solvant est ensuite évaporé. Après une colonne chromatographique (AcOEt/cyclohexane 1 :3), le produit 4'-2 (1,36 g ; 78%) est isolé sous forme d' huile j aune .

R _f = 0.23 (1:3 ethyl acetate/cyclohexane)

IR vmax (film, cm ^"1 ): 3457, 3403, 3331, 2978, 2932, 1738, 1713, 1614, 1597, 1516, 1454, 1368,1323, 1263,1161, 1080, 951, 831, 768 cm ^'1 .

UV: 286, 280, 224, 205 nm.

η NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): «5 = 1.47 (s, 9H, -OC(CH ₃ ) ₃ ), 2.78-2.82 (m, 4H, 2xH4, 2xH5), 3.34 (s, 2H, 2xH2), 6.75 (d, J= 8.3 Hz, 2H, 2xH3'), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2xH2').

13

C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ = 27.8 (-OC(CH ₃ ) ₃ ), 28.5 (C5), 44.7 (C4), 50.6 (C2), 81.6 (- OC(CH ₃ ) ₃ ), 1 15.3 (2xC3'), 129.2 (2xC2'), 131.9 (C4'), 154.3 (CF), 166.7 (Cl).

LRMS (DCI, NH ₃ +isobutane): m/z (%) 282 (6) [M+NH ₄ ] ⁺ , 265 (5) [M+H] ⁺ , 226 (39), 209 (43), 107 (100).

{2-[2-(4-Hydroxyphényl)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-acé tate d'éthyle (£)

Dans un ballon de 100 mL sont ajoutés l'ester 4'-2 (1,118 g, 4,23 mmol) dans CH ₂ Cl ₂ anhydre (11 mL), le 1,3 propanedithiol (456 mg, 4,23 mmol) et 0,82 mL de BF ₃ OEt ₂ , sous argon et à température ambiante. Après 2 h d'agitation (durée maximale à ne pas dépasser, afin de ne pas obtenir un produit parasite), la réaction est stoppée par l'ajout de 8 mL de NaOH à IN. Le milieu est réacidifié par 8 mL de HCl à 1 N. Après extraction au CH ₂ Cl ₂ puis à AcOEt, les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide.

Le produit est utilisé directement pour l'étape suivante

L'acide obtenu ci-dessus est introduit dans un ballon avec 40 mL d'éthanol ainsi que

10 gouttes de HCL concentré. Le mélange réactionnel est agité et chauffé à reflux dans un bain à 145°C pendant 2 nuits. Après évaporation et colonne chromatographique

(AcOEt/cyclohexane 1,5:8,5), l'ester 4^ (0,709 g) est isolé sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 51,3% à partir de la molécule 4'-2.

{2-[2-(4-Hydroxyphényl)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-acé thaldéhyde (l)

A une solution d'ester 4^ (3,32 g, 10,2 mmol) dans 80 mL de toluène anhydre, est ajoutée, goutte à goutte, sous argon et à-78°C, une solution commerciale de DIBAL-H 1,5 M dans le toluène (14,2 mL, 21,3 mmol). Après 20 min d'agitation à cette température, le milieu réactionnel est quenché par ajout de 17 mL de MeOH. Après retour à température ambiante (Ih), une solution aqueuse de NaOH IN est ajoutée. Après extraction à PAcOEt, les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2) pour donner l'aldéhyde 1 (2,09 g, 7,4 mmol, 73 %) sous forme d'un solide blanc.

C _H H _I8 O ₂ S ₂ M = 282,4 g.mol ^'1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1,92-2,18 (m, 2H) ; 2,22-2,30 (m, 2H) ; 2,72-2,80 (m, 2H) ; 2,85-2,93 (m, 4H) ; 2,94 (d, J = 2,6 Hz, 2H) ; 6,77 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ; 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ; 9,82 (t, J= 2,6 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 24,7 ; 26,3 ; 30,0 ; 42,7 ; 49,3 ; 50,5 ; 115,6 ; 129,7 133,2 ; 154,2 ; 200,5.

Masse (IE) : m/z (%) 282 [M] ⁺ (8), 264 [M-H ₂ O] ⁺ (8), 207 (5), 175 (21), 107 (100). Analyse élémentaire : calculée pour Ci ₄ H ₁₈ O ₂ S ₂ : C 59,54, H 6,42 ; trouvée : C 59,32, H 6,51.

Exemple 1 ; Préparation du 6-(2-Hydroxy-3-{2-[2-(4-hydroxyphényl)-éthyI]-[l,3]- dithian-2-yl}-propyl)-2,2-diméthyl-[l,3]-dioxin-4-one (5)

L'aldéhyde 1, utilisé dans cette préparation possède la structure suivante :

A une solution de diisopropylamine (0,25 mL, 1 ,77 mmol) dans 5 mL de THF anhydre sont ajoutés goutte à goutte, sous argon et à 0 ⁰ C, 0,7 mL d'une solution de H-BuLi IM dans l'hexane. Après 20 min d'agitation à 0°C, la 2,2,6-triméthyI-l,3-dioxin-4-one (210 mg, 1,49 mmol) est additionnée lentement à -78°C au milieu réactionnel. Après 45 min d'agitation à cette température, l'aldéhyde 1 (200 mg, 0,71 mmol) est ajouté au milieu. Après 40 min d'agitation à -78°C, on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante, puis la réaction est quenchée par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH ₄ Cl (jusqu'à pH 7 environ). Après extraction à l'éther, les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 6:4) pour donner le composé attendu (240 mg, 0,57 mmol, 80 %) sous forme d'une laque blanche.

M = 424,6 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 1,69 (s, 3H, -CH ₃ ) ; 1,70 (s, 3H, -CH ₃ ) ; 1,90-2,06 (m,

3H) ; 2,11-2,20 (m, IH) ; 2,25-2,46 (m, 4H) ; 2,65-2,82 (m, 6H) ; 4,28-4,33 (m, IH) ; 5,35 (s,

IH) ; 6,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ; 7,05 (d, J= 8,4 Hz, 2H). RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 24,7 (2C) ; 25,4 ; 26,1 ; 26,3 ; 29,7 ; 41,8 ; 42,1 ; 44,6 ;

51,7 ; 65,8 ; 95,3 ; 106,8 ; 115,5 ; 129,5 ; 133,1 ; 154,2 ; 161,4 ; 168,8.

Masse (ESI+) : m/z (%) 463 [M+K] ⁺ (6), 447 [M+Na] ⁺ (56), 389 [M-C ₃ H ₆ Oi-Na] ⁺ (100). SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂ ]H ₂₈ O ₅ NaS ₂ 447,1276, trouvée 447,1270.

Exemple 2: Préparation du (SiC)- et (55)-5-Hydroxy-6-{2-[2-(4-hydroxyphényl)- éthyl]-[l,3]dithiaπ-2-yl}-3-oxohexanoate de propyle (6a)

A une solution de dérivé phénolique 5 (500 mg, 1,18 mmol) dans 15 mL de toluène anhydre est ajouté le 1-propanol commercial (142 mg, 2,36 mmol). Le milieu réactionnel est porté 9 h à 110°C avant d'être concentré sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 6:4) pour donner le mélange racémique du /?-cétoester attendu (233 mg, 0,55 mmol, 46 %) sous forme d'une huile incolore. Ce produit est en fait un mélange de deux composés en équilibre : le /?-cétoester et sa forme énolique correspondante dans un rapport 91 :9.

6a

C ₂₁ H _3O OsS ₂

M = 426,6 g.mol ^"1 RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; 1,61-1 ,72 (m, 2H) ; 1,86-2,05

(m, 3H) ; 2,13-2,30 (m, 2H) ; 2,34 (dd, J = 15,2, 8,8 Hz, IH) ; 2,65 (dd, J = 16,8, 4,8 Hz,

IH) ; 2,69-2,98 (m, 7H) ; 3,51 (d, J = 1,6 Hz, 2H) ; 4,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 4,46-4,54 (m,

IH) ; 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ; 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 10,4 ; 21,9 ; 25,0 ; 26,1 ; 26,4 ; 29,6 ; 41,9 ; 43,9 ; 50,0 ; 50,3 ; 51,9 ; 65,2 ; 67,3 ; 115,5 ; 129,6 ; 133,3 ; 154,3 ; 167,5 ; 202,4.

Masse (ESI+) : m/z (%) 449 [M+Na] ⁺ (25), 409 [M+H-H ₂ O] ⁺ (8).

SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₂₁ H ₃₀ O ₅ S ₂ 426,1535, trouvée 426,1574.

Exemple 3: Préparation du (3R,5S)- et (3-ç,5λ)-3,5-Dihydroxy-6-{2-[2- (4hydroxyphényl)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-hexanoate de propyle (8a)

A une solution de cétone 6a (200 mg, 0,47 mmol) dans 2,6 mL de THF anhydre sont ajoutés, à température ambiante et sous argon, 1,0 mL d'une solution commerciale IM de BEt ₃ dans l'hexane puis 1,0 mL de MeOH anhydre. Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à -78 ⁰ C puis NaBH ₄ (37 mg, 0,98 mmol) est

ajouté en une fois. Après 2 h d'agitation, le milieu réactionnel est quenché à -78°C par ajout d'un tampon méthanolique (pH = 7, AcONa/AcOH). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré, repris par une solution aqueuse saturée de K ₂ CO ₃ puis extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est alors repÏ€s par du MeOH et agité une nuit à température ambiante. Après évaporation du MeOH, la purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2) pour donner le mélange racémique du diol de configuration syn (135 mg, 0,31 mmol, 67 %) sous forme d'une huile incolore.

C ₂₁ H ₃₂ O ₅ S ₂

M = 428,6 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; 1,47-1,54 (m, IH) ; 1,60-1,77

(m, 3H) ; 1,87-2,06 (m, 3H) ; 2,10-2,20 (m, IH) ; 2,21-2,30 (m, IH) ; 2,35 (dd, J= 15,4, 9,0

Hz, IH) ; 2,48 (dd, J = 16,0, 4,8 Hz, IH) ; 2,55 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, IH) ; 2,61-2,70 (m, IH) ; 2,73-3,00 (m, 5H) ; 4,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 4,24-4,36 (m, 2H) ; 6,76 (d, J = 8,4 Hz,

2H) ; 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 10,5 ; 22,0 ; 24,9 ; 26,1 ; 26,4 ; 29,8 ; 41,9 ; 42,0 ; 43,1 ;

45,0 ; 51,9 ; 66,6 ; 68,4 ; 69,1 ; 1 15,6 ; 129,6 ; 133,1 ; 154,5 ; 172,6.

Masse (ESI+) : m/z ( ⁰ A) 451 [M+Na] ⁺ (100), 429 [M+H] ⁺ (1), 197 (20). SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₂ ,H ₃₂ O ₅ S ₂ 428,1691, trouvée 428,1713.

Exemple 4: Préparation du (2S,4RM)- et (2R,45,6S)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7- dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-2-yl)-acétoate de propyle (IQa) et (2S,4R,6S)- et (2λ,45,6R)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7-dioxadispiro[5.1.5.2]penta déca-9,12- dièn-2-yl)-acétoate de propyle (lia)

A une solution de diol syn 8a (120 mg, 0,28 mmol) dans 10 mL d'un mélange acétone/eau (9:1) est ajouté, dans le noir et en une fois, le PIFA (385 mg, 0,90 mmol). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout

d'une solution saturée de NaHCO ₃ avant d'être extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 5:5) pour donner les produits attendus IQa (16 mg, 48 μmol, 17 %) et lia (20 mg, 59 μmol, 21 %) sous forme d'huiles incolores.

Ci ₈ H ₂₄ O ₆ 10a

M = 336,4 g.mor ¹

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; 1,47-1,56 (m, IH) ; 1,63-1,73

(m, 2H) ; 1,80-1,87 (m, IH) ; 1,91-2,06 (m, 4H) ; 2,17-2,25 (m, IH) ; 2,30-2,39 (m, IH) ; 2,44-2,55 (m, 2H) ; 4,01-4,08 (m, IH) ; 4,10-4,20 (m, 2H) ; 4,60-4,68 (m, IH) ; 6,10 (dd, J =

10,1, 2,0 Hz, IH) ; 6,19 (dd, J= 10,1, 2,0 Hz, IH) ; 6,76 (dd, J= 10,1, 3,0 Hz, IH) ; 7,16 (dd,

J= 10,1, 3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 10,6 ; 22,2 ; 34,2 ; 37,7 ; 38,8 ; 39,1 ; 41,0 ; 62,7 ; 64,7 ;

66,4 ; 80,3 ; 109,1 ; 127,3 ; 127,6 ; 148,7 ; 151,6 ; 171,4 ; 185,6. Masse (ESI+) : m/z (%) 359 [M+Na] ⁺ (100), 319 [M+H-H ₂ O] ⁺ (3), 107 (41).

SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₁₈ H ₂₄ O ₆ 336,1573, trouvée 336,1565.

lia C ₁₈ H ₂₄ O ₆

RMN ¹ U (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; 1,58-1,72 (m, 4H) ; 1,87-2,11 (m, 4H) ; 2,26-2,36 (m, IH) ; 2,48 (dd, J = 15,5, 4,2 Hz, IH) ; 2,64 (dd, J = 15,5, 9,2 Hz, IH) ; 2,72-2,79 (m, IH) ; 4,01-4,13 (m, 2H) ; 4,37-4,48 (m, 2H) ; 6,11 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, IH) ; 6,1 1 (dd, J= 10,2, 3,6 Hz, IH) ; 6,77 (dd, J= 10,2, 3,0 Hz, IH) ; 6,91 (dd, J= 10,2, 3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 10,6 ; 22,2 ; 35,3 ; 35,7 ; 37,3 ; 40,4 ; 41,1 ; 64,9 ; 66,5 ; 66,9 ; 78,1 ; 108,9 ; 127,2 ; 127,4 ; 149,3 ; 152,2 ; 171,6 ; 185,9.

Masse (ESI+) : m/z (%) 359 [M+Na] ⁺ (100), 319 [M+H-H ₂ O] ⁺ (3), 107 (39). SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₁₈ H ₂₄ O ₆ 336,1573, trouvée 336,1567.

Exemple 5: Préparation du (5R)- et (5S>5-Hydroxy-6-{2-[2-(4-hydroxyphényI)- éthyI]-[l,3]-dithian-2-yl}-3-oxohexanoate de décyle (6b) A une solution de dérivé phénolique 5 (500 mg, 1,18 mmol) dans 17 mL de toluène anhydre est ajouté le 1-décanol commercial (373 mg, 2,36 mmol). Le milieu réactionnel est porté 6 h à 110 ⁰ C avant d'être concentré sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2 à 7:3) pour donner le mélange racémique du /?-cétoester (387 mg, 0,74 mmol, 63 %) sous forme d'une huile incolore. Ce produit est en fait un mélange de deux composés en équilibre : le /?-cétoester et sa forme énolique correspondante dans un rapport 93:7.

6b C ₂₈ H ₄₄ O ₅ S ₂

M = 524,8 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ; 1,20-1,38 (m, 14H) ; 1,59-1,68

(m, 2H) ; 1,87-2,06 (m, 3H) ; 2,13-2,28 (m, 2H) ; 2,34 (dd, J= 15,2, 8,8 Hz, IH) ; 2,62 (dd, J

= 17,2, 4,6 Hz, IH) ; 2,67-2,98 (m, 7H) ; 3,50 (d, J= 1,6 Hz, 2H) ; 4,13 (t, J= 6,8 Hz, 2H) ; 4,45-4,52 (m, IH) ; 6,75 (d, J= 8,0 Hz, 2H) ; 7,05 (d, J= 8,0 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,1 ; 22,6 ; 24,9 ; 25,8 ; 26,0 ; 26,3 ; 28,4 ; 29,2-29,5 ;

31,8 ; 41,7 ; 43,8 ; 49,9 ; 50,2 ; 51,8 ; 65,1 ; 65,8 ; 115,4 ; 129,6 ; 133,3 ; 154,1 ; 167,4 ;

202,3.

Masse (FAB+, NBA) : m/z (%) 547 [M+Na] ⁺ (25), 524 [M] ⁺ (63), 507 (82), 239 (100). SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₈ H ₄₄ O ₅ NaS ₂ 547,2528, trouvée 547,2522.

Exemple 6: Préparation du QS,5R)- et (3R,5S)-3,5-Dihydroxy-6-{2-[2-(4- hydroxyphényl)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-hexanoate de décyle (8b)

A une solution de cétone 6b_ (360 mg, 0,69 mmol) dans 4,0 mL de THF anhydre sont ajoutés, à température ambiante et sous argon, 1,44 mL d'une solution commerciale IM de

BEt ₃ dans l'hexane puis 1,7 mL de MeOH anhydre. Après 1 h d'agitation à température

ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à -78°C puis NaBH ₄ (54 mg, 1,44 mmol) est ajouté en une fois. Après 2 h d'agitation, le milieu réactionnel est quenché à -78 ⁰ C par ajout d'un tampon méthanolique (pH = 7, AcONa/AcOH). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré, repris par une solution aqueuse saturée de K ₂ CO ₃ puis extrait à PAcOEt. Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est alors repris par du MeOH et agité 3 h à température ambiante. Après évaporation du MeOH, la purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2 à 7:3) pour donner le mélange racémique du diol de configuration syn (311 mg, 0,59 mmol, 86 %) sous forme d'une huile incolore.

8b C ₂₈ H ₄₆ O ₅ S ₂

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H) ; 1,23-1,35 (m, 14H) ; 1,49 (ddd, J

= 14,4, 3,4, 2,8 Hz, IH) ; 1,57-1,66 (m, 2H) ; 1,71 (ddd, J= 14,4, 9,6, 9,6 Hz, IH) ; 1,89-2,06

(m, 3H) ; 2,11-2,31 (m, 2H) ; 2,36 (dd, J = 15,2, 9,2 Hz, IH) ; 2,46 (dd, J = 16,0, 4,8 Hz, IH) ; 2,53 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, IH) ; 2,62-2,71 (m, IH) ; 2,73-3,00 (m, 5H) ; 4,09 (t, J= 6,6

Hz, 2H) ; 4,24-4,34 (m, 2H) ; 6,76 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ; 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 14,1 ; 22,6 ; 24,8 ; 25,8 ; 26,0 ; 26,3 ; 28,5 ; 29,2-29,7 ;

31,8 ; 41,8 ; 41,9 ; 43,0 ; 44,9 ; 51,8 ; 65,0 ; 68,2 ; 68,9 ; 115,5 ; 129,5 ; 133,1 ; 154,3 ; 172,5.

Masse (FAB+, NBA) : m/z (%) 549 [M+Na] ⁺ (46), 526 [M] ⁺ (50), 255 (100), 239 (94). SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₈ H ₄₆ O ₅ S ₂ K 565,2424, trouvée 565,2421.

Exemple 7: Préparation du (2S,4R,6R)- et (2λ,45,6S)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7- dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-2-yl)-acétoate de décyle (IQb) et (2S,4R,6S)- et (2λ,45',6iî)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7-dioxadispiro[5.1.5.2]pe ntadéca-9,12-dièn-2-yl)- acétoate de décyle (llb)

A une solution de diol syn 8b (265 mg, 0,50 mmol) dans 27,8 mL d'un mélange acétone/eau (9:1) est ajouté, dans le noir et en une fois, le PIFA (630 mg, 1,46 mmol). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution saturée de NaHCO ₃ avant d'être extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont

rassemblées, séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 6:4) pour donner les produits attendus 10b (38 mg, 87 μmol, 17 %) et 11b (32 mg, 74 μmol, 15 %) sous forme d'huiles incolores.

C ₂₅ H ₃₈ O ₆

M = 434,6 g.mol ^'1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 1,20-1,38 (m, 14H) ; 1,47-1,56

(m, IH) ; 1,60-1,70 (m, 2H) ; 1,79-1,87 (m, IH) ; 1,91-2,06 (m, 4H) ; 2,16-2,24 (m, IH) ;

2,29-2,39 (m, IH) ; 2,43-2,55 (m, 2H) ; 4,03-4,11 (m, IH) ; 4,12-4,20 (m, 2H) ; 4,58-4,68 (m,

IH) ; 6,10 (dd, J= 10,0, 2,0 Hz, IH) ; 6,19 (dd, J= 10,0, 2,0 Hz, IH) ; 6,76 (dd, J= 10,0, 3,2

Hz, IH) ; 7,16 (dd, J= 10,0, 3,2 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,1 ; 22,6 ; 25,9 ; 28,6 ; 29,3-29,5 ; 31,8 ; 34,0 ; 37,4 ;

38,6 ; 38,8 ; 40,8 ; 62,5 ; 64,5 ; 64,8 ; 80,0 ; 108,9 ; 127,0 ; 127,4 ; 148,4 ; 151,4 ; 171,2 ;

185,4.

Masse (ESI+) : m/z (%) 457 [M+Na] ⁺ (100), 399 (12), 107 (11).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₅ H ₃₈ O ₆ Na 457,2566, trouvée 457,2564.

11b C ₂₅ H ₃₈ O ₆

M = 434,6 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 1,23-1,37 (m, 14H) ; 1,58-1,75 (m, 4H) ; 1,87-2,11 (m, 4H) ; 2,29 (ddd, J = 12,0, 7,8, 4,4 Hz, IH) ; 2,47 (dd, J = 15,2, 4,2 Hz, IH) ; 2,64 (dd, J= 15,2, 9,2 Hz, IH) ; 2,75 (ddd, J = 13,0, 7,3, 1,6 Hz, IH) ; 4,08 (t, J =

12,0 Hz, IH) ; 4,10 (t, J- 12,0 Hz, IH) ; 4,37-4,47 (m, 2H) ; 6,10 (dd, J= 10,4, 3,5 Hz, IH) ; 6,11 (dd, J = 10,4, 3,5 Hz, IH) ; 6,76 (dd, J = 10,4, 2,9 Hz, IH) ; 6,91 (dd, J = 10,4, 2,9 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 25,2 ; 26,2 ; 28,9 ; 29,5-29,9 ; 32,1 ; 35,3 ; 35,7 ; 37,3 ; 40,4 ; 41,1 ; 64,9 ; 65,1 ; 66,9 ; 78,1 ; 108,8 ; 127,3 ; 127,4 ; 149,2 ; 152,2 ; 171,6 ; 185,8.

Masse (ESI+) : m/z (%) 457 [M+Na] ⁺ (100), 399 (8), 107 (14). SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₅ H ₃₈ O ₆ Na 457,2566, trouvée 457,2561.

Exemple 8: Préparation du (35,5.S)- et (3fl,5lî)-3,5-Diliydroxy-6-{2-[2-(4- hydroxyphényl)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-hexanoate de décyle (9b)

A une suspension de Me ₄ NBH(OAc) ₃ (752 mg, 2,86 mmol) dans 10 mL d'un mélange MeCN/AcOH (4:1) est ajoutée goutte à goutte, à 0 ⁰ C, une solution de cétone 6b (375 mg, 0,72 mmol) dans 6 mL d'un mélange MeCN/CH ₂ Cl ₂ (2:1). Après 3 h d'agitation à 0 ⁰ C, le milieu réactionnel est dilué dans l' AcOEt puis versé dans 20 mL d'une solution aqueuse saturée de tartrate mixte de sodium et potassium. Après filtration du précipité formé sur coton, les phases sont séparées et la phase aqueuse est de nouveau extraite à l' AcOEt. Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur colonne de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2 à 7:3) pour donner le mélange racémique du diol de configuration anti (297 mg, 0,56 mmol, 79 %) sous forme d'une huile incolore. Mélange synlanti 2:8.

9b

C ₂₈ H ₄ OOsS ₂ M = 526,8 g.mol ^"1 RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : S = 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ; 1,23-1,35 (m, 14H) ; 1,57-1,70 (m, 4H) ; 1,87-2,07 (m, 3H) ; 2,09-2,19 (m, IH) ; 2,20-2,30 (m, IH) ; 2,32-2,47 (dd, J= 15,8, 9,3 Hz, IH) ; 2,51-2,56 (m, 2H) ; 2,60-2,70 (m, IH) ; 2,73-2,86 (m, 3H) ; 2,88-3,02 (m, 2H) ; 4,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 4,33-4,42 (m, 2H) ; 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H) ; 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,8 ; 25,0 ; 26,0 ; 26,2 ; 26,5 ; 28,7 ; 29,4-29,9 32,0 ; 41,7 ; 42,2 ; 43,3 ; 44,9 ; 52,1 ; 65,2 ; 65,7 ; 66,2 ; 115,6 ; 129,7 ; 133,3 ; 154,4 ; 173,0. Masse (ESI+) : m/z (%) 565 [M+K] ⁺ (8), 549 [M+Na] ⁺ (100). SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₈ H ₄₆ O ₅ NaS ₂ 549,2684, trouvée 549,2683.

Exemple 9: Préparation du (2S,4S,6R)- et (2λ,4λ,65)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7- dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-2-yl)-acétoate de décyle (12b) et (25,45,65)- et (2iî,4iî,6iî)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7-dioxadispiro[5.1.5.2] pentadéca-9,12-dièn-2-yl)- acétoate de décyle (13b) A une solution de diol anti 9b (270 mg, 0,51 mmol) dans 10 mL d'un mélange acétone/eau (9:1) est ajouté, en une fois, le PIFA (705 mg, 1,64 mmol). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution saturée de NaHCCh avant d'être extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 7:3 à 5:5) pour donner les produits attendus 12b (36 mg, 84 μmol, 16 %) et 13b (38 mg, 88 μmol, 17 %) sous forme d'huiles incolores.

C ₂₅ H ₃₈ O ₆ M = 434,6 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ; 1,20-1,39 (m, 15H) ; 1,58-1,70

(m, 3H) ; 1,94-2,12 (m, 4H) ; 2,18-2,25 (m, IH) ; 2,30-2,37 (m, IH) ; 2,44-2,57 (m, 2H) ;

4,02-4,10 (m, IH) ; 4,12-4,21 (m, 2H) ; 4,28-4,36 (m, IH) ; 6,10 (dd, J= 10,0, 1,0 Hz, IH) ;

6,16 (dd, J= 10,0, 1,0 Hz, IH) ; 6,77 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH) ; 7,08 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 26,1 ; 28,8 ; 29,5-29,7 ; 32,1 ; 34,7 ; 38,8 ;

40,2 ; 41,1 ; 42,7 ; 65,1 ; 66,0 ; 79,4 ; 109,0 ; 127,1 ; 127,4 ; 149,3 ; 152,2 ; 171,4 ; 185,8.

Masse (ESI+) : m/z (%) 473 [M+K] ⁺ (8), 457 [M+Na] ⁺ (100).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₅ H ₃₈ O ₆ Na 457,2566, trouvée 457,2559.

C _2S H ₃₈ O ₆

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 1,23-1,38 (m, 15H) ; 1,59-1,70

(m, 2H) ; 1,77-1,90 (m, 2H) ; 1,98-2,10 (m, 2H) ; 2,14 (ddd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1 ,2 Hz, IH) ;

2,24-2,34 (m, IH) ; 2,45-2,54 (m, 2H) ; 2,67 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, IH) ; 3,87-3,96 (m, 2H) ;

4,04-4,15 (m, 2H) ; 6,11 (dd, J= 9,4, 2,0 Hz, IH) ; 6,13 (dd, J= 10,4, 2,0 Hz, IH) ; 6,77 (dd, J= 9,4, 2,9 Hz, IH) ; 6,90 (dd, J= 10,4, 2,9 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 26,1 ; 28,9 ; 29,5-29,7 ; 32,1 ; 33,6 ; 35,0 ;

40,0 ; 41,0 ; 43,3 ; 65,2 ; 66,7 ; 68,5 ; 78,5 ; 109,4 ; 127,4 ; 127,7 ; 148,8 ; 151,5 ; 171,4 ;

185,7.

Masse (ESI+) : m/z (%) 473 [M+K] ⁺ (7), 457 [M+Na] ⁺ (100). SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₅ H ₃₈ O ₆ Na 457,2566, trouvée 457,2565.

Exemple 10: Préparation du (25,45,65)- et (2iî,4/î,6i?)-(4-Acétoxy-ll-oxo-l,7- dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-2-yI)-acétoate de décyle (14b)

A une solution d'alcool 13b (15,0 mg, 0,03 mmol) dans 1 mL de CH ₂ Cl ₂ sont ajoutés, à température ambiante et sous argon, la DMAP (5,1 mg, 0,04 mmol) et l'anhydride acétique

(4,2 mg, 0,04 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution aqueuse IN de HCl avant d'être extrait au CH ₂ Cl ₂ . Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/ AcOEt 8:2) pour donner le produit attendu (9,8 mg, 0,02 mmol, 61 %) sous forme d'huile incolore.

M = 476,

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 1,23-1,45 (m, 15H) ; 1,59-1,67

(m, 2H) ; 1,84-1,96 (m, 2H) ; 2,00-2,11 (m, 5H) ; 2,15 (ddd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1,2 Hz, IH) ;

2,25-2,34 (m, IH) ; 2,46-2,58 (m, 2H) ; 2,65 (dd, J = 16,0, 9,0 Hz, IH) ; 3,93-4,01 (m, IH) ;

4,04-4,15 (m, 2H) ; 4,90-4,99 (m, IH) ; 6,11 (dd, J= 10,4, 2,0 Hz, IH) ; 6,13 (dd, J= 10,0,

2,0 Hz, IH) ; 6,74 (dd, J= 10,4, 3,0 Hz, IH) ; 6,89 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 21,4 ; 22,9 ; 26,1 ; 28,9 ; 29,5-29,7 ; 32,1 ; 33,5 ;

35,0 ; 36,2 ; 39,7 ; 40,9 ; 65,2 ; 68,3 ; 68,6 ; 78,7 ; 109,1 ; 127,5 ; 127,8 ; 148,6 ; 151,2 ;

170,6 ; 171,0 ; 185,5.

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₇ H ₄₀ O ₇ Na 499,2672, trouvée 499,2670.

Exemple 11: Préparation du Heptanoate de 2-décyIoxycarbonylméthyl-ll-oxo-l,7- dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-4-yle (15b) A une solution d'alcool 12b (14,8 mg, 0,03 mmol) dans 1 mL de CH ₂ C^ anhydre, sont ajoutés, à 0 ⁰ C et sous argon, la DMAP (4,2 mg, 0,03 mmol), le chlorure d'heptanoyle (6,2 mg, 0,04 mmol) puis la triéthylamine (4,2 mg, 0,04 mmol). Après 0,5 h d'agitation à 0 ⁰ C et 4 h à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution aqueuse IN de HCl. Après extraction au CH ₂ Cl ₂ , les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 85: 15) pour donner l'ester attendu (14,0 mg, 0,03 mmol, 75 %) sous forme d'huile incolore.

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (m, 6H) ; 1,23-1,38 (m, 21H) ; 1,55-1,70 (m, 5H) ;

1,94-2,16 (m, 4H) ; 2,17-2,39 (m, 4H) ; 2,43-2,56 (m, 2H) ; 4,02-4,10 (m, IH) ; 4,12-4,19 (m,

2H) ; 4,36-4,44 (m, IH) ; 5,15-5,25 (m, IH) ; 6,09 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, IH) ; 6,16 (dd, J =

10,0, 2,0 Hz, IH) ; 6,76 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH) ; 7,08 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,2 ; 14,3 ; 22,7 ; 22,9 ; 25,1 ; 26,1 ; 28,9 ; 29,0 ; 29,5- 29,7 ; 31,6 ; 32,1 ; 34,7 ; 36,6 ; 38,8 ; 39,2 ; 41,0 ; 65,1 ; 65,7 ; 67,6 ; 79,6 ; 108,8 ; 127,1 ;

127,5 ; 149,2 ; 152,0 ; 171,4 ; 173,2 ; 185,8.

Masse (ESI+) : m/z (%) 585 [M+K] ⁺ (7), 569 [M+Na] ⁺ (100).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₃₂ H ₅₀ O ₇ Na 569,3454, trouvée 569,3449.

Exemple 12: Préparation du (5R)- et (5£)-5-Hydroxy-6-{2-[2-(4-hydroxy-3,5- diméthoxyphényl)-éthyI]-[l,3]-dithian-2-yl}-3-oxohexanoat e de décyle (6'b)

1) préparation du composé de départ 5' : 4-BenzyIoxy-3,5-diméthoxybenzaldéhyde (5'-I)

A une solution de KOH (3,69 g, 65,8 mmol) dans 40 mL d'eau est ajoutée, en plusieurs fractions, une solution d'aldéhyde commercial (6,0 g, 32,9 mmol) et de bromure de benzyle (5,9 mL, 49,4 mmol) dans 70 mL de THF. Une quantité catalytique de Bu ₄ NHSO ₄ (0,56 g, 1,6 mmol) est alors ajoutée puis le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Après extraction au CH ₂ Cl ₂ , les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées puis concentrées sous vide. La purification est effectuée sur colonne de silice (cyclohexane/EtOAc 85:15) pour donner l'aldéhyde 5M (8,43 g, 31,0 mmol, 94 %) sous forme d'un solide blanc.

Analyses : en accord avec la littérature (Bennett C. J., Caldwell S. T., McPhail D. B., Morrice P. C, Duthie G. G., Hartley R. C, Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 2079-2098)

3-oxo-4-(triphényIphosphoranyIidène)butanoate d'éthyle (5 '-2)

A une solution de 4-chloro-3-oxobutanoate d'éthyle commercial (18,81 g, 114,3 mmol) dans 200 mL de THF anhydre est ajouté, à température ambiante, la triphénylphosphine (30,0 g, 114,3 mmol). Le milieu réactionnel est porté 18 h à reflux avant d'être concentré sous vide. L'huile obtenue est reprise par de l'eau distillée puis lavée par de l'éther. La phase aqueuse est alors basifiée par une solution aqueuse saturée de NaHCO ₃

(jusque pH 8). Après extraction à PAcOEt, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées puis concentrées sous vide. La purification est effectuée par recristallisation dans l'éther pour donner, après filtration et séchage, le composé 5'-2 (14,96 g,

38,0 mmol, 34 %) sous forme d'un solide légèrement jaune. o o

5'-2

C ₂₄ H ₂₃ O ₃ P M = 390,4 g.mol ^"1

Analyses : en accord avec la littérature (Sun K. M., Dawe R. D., Carbohydrate Research 1987, 777, 35-47).

5-(4-Benzyloxy-3,5-diméthoxyphényl)-3-oxopentanoate d'éthyle (5'3) A une solution de phosphoranylidène 5'-2 (6,09 g, 15,61 mmol) dans 25 mL de DMPU et 30 mL de THF anhydre, est ajouté, sous argon et à température ambiante, le NaH (1,32 g, 33,0 mmol, 60 % dans l'huile). Après 20 min d'agitation à température ambiante, l'aldéhyde 5'-l (2,50 g, 9,18 mmol) en solution dans 10 mL de THF est ajouté lentement au milieu réactionnel. Après 50 min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est porté 1,5 h à 40 ⁰ C. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH ₄ Cl. Après extraction à l'Et ₂ O, les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 9: 1) pour donner le composé 5'-3 (2,33 g, 6,06 mmol, 66 %) sous forme d'une huile légèrement jaune. Il s'agit en fait d'un mélange d'isomères Z et E en équilibre avec les formes énoliques correspondantes.

5'-3

C ₂₂ H ₂₄ On M = 384,4 g.mol ^"1 Masse (FAB+, NBA) : m/z (%) 385 [M+H] ⁺ (46), 293 (100).

5-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-3-oxopentanoate d'éthyle (5'-4)

A une solution de composé 5'-3 (578 mg, 1,50 mmol) dans 12 mL de AcOEt est ajouté, à température ambiante, 80 mg de Pd/C 5 %. Le milieu réactionnel est agité une nuit sous atmosphère de H ₂ puis il est filtré sur Célite ^® , lavé à I ¹ AcOEt. Le filtrat est ensuite concentré sous vide pour fournir le produit attendu 5'-4 (423 mg, 1,42 mmol, 95 %) sous forme d'huile incolore. Le produit brut est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.

5'-4 Ci ₅ H ₂₀ O ₆

M = 296,3 g-mol ^'1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1,25 (t, J= 7,1 Hz, 3H) ; 2,81-2,86 (m, 4H) ; 3,43 (s, 2H) ; 3,84 (s, 6H) ; 4,18 (q, J= 7,1 Hz, 2H) ; 6,41 (s, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,0 ; 29,5 ; 44,7 ; 49,3 ; 56,1 ; 61,2 ; 104,9 ; 131,5 ; 133,0 ; 147,0 ; 167,1 ; 202,1.

SMHR (IE) : m/z calculée pour Ci ₅ H ₂₀ O ₆ 296,1260, trouvée 296,1253.

{2-[2-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-éthyl]-[l,3]-dithia n-2-yl}-acétate d'éthyle (5I _I 5)

A une solution de /?-cétoester 5'-4 (550 mg, 1,9 mmol) et de 1,3-propanedithiol (0,19 mL, 1,9 mmol) dans 3 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre, est ajouté, goutte à goutte, sous argon et à température ambiante, 0,26 mL de BF ₃ -OEt ₂ . Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est quenché par ajout de 3 mL d'une solution aqueuse de NaOH IN. Après extraction au

CH ₂ Cl ₂ , les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 7:3) pour donner le composé 5^5 (576 mg, 1,5 mol, 80 %) sous forme d'une laque blanche.

Meθ 3γ _v γvKλ _o .

OMe 5'-5

C ₁₈ H ₂₆ O ₅ S ₂

M = 386,5 g.mor ¹

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 1,85-1,98 (m, IH) ; 2,08-2,16

(m, IH) ; 2,32-2,39 (m, 2H) ; 2,74-2,86 (m, 4H) ; 3,06 (ddd, J= 14,8, 10,8, 2,8 Hz, 2H) ; 3,11 (s, 2H) ; 3,88 (s, 6H) ; 4,18 (q, J= 7,0 Hz, 2H) ; 6,46 (s, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,4 ; 25,1 ; 26,6 ; 30,7 ; 41,9 ; 42,9 ; 50,2 ; 56,4 ; 60,8 ;

105,3 ; 132,8 ; 133,1 ; 147,1 ; 169,9.

Masse (ESI+) : m/z (%) 425 [M+K] ⁺ (21), 409 [M+Na] ⁺ (100).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour Ci ₈ H ₂₆ O ₅ NaS ₂ 409,1119, trouvée 409,1112.

{2-[2-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-éthyI]-[l,3]-dit hian-2-yl}-acéthaIdéhyde (l')

A une solution d'ester 5^5 (1,42 g, 3,7 mmol) dans 35 mL de toluène anhydre, est ajoutée, goutte à goutte, sous argon et à -78°C, 4,6 mL d'une solution commerciale de DIBAL-H 1,7M dans le toluène. Après 15 min d'agitation à cette température, le milieu réactionnel est quenché par ajout de 5 mL de MeOH. Après retour à température ambiante (Ih), une solution aqueuse de NaOH IN est ajoutée. Après extraction à PAcOEt, les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2) pour donner l'aldéhyde V_ (853 mg, 2,5 mmol, 68 %) sous forme d'une huile jaune.

C16H22O4S2

M = 342,5 g.mol ^'1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1,91-2,08 (m, 2H) ; 2,25-2,30 (m, 2H) ; 2,74-2,78 (m,

2H) ; 2,83-2,94 (m, 4H) ; 2,96 (d, J= 2,8 Hz, 2H) ; 3,87 (s, 6H) ; 6,40 (s, 2H) ; 9,82 (t, J= 2,8

Hz, IH). RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 24,6 ; 26,2 ; 30,8 ; 42,5 ; 49,1 ; 50,2 ; 56,3 ; 105,0 ; 132,1

; 133,1 ; 147,1 ; 199,7.

Masse (ESI+) : m/z (%) 397 [M+MeOH+Na] ⁺ (100), 365 [M+Na] ⁺ (34).

6-(2-Hydroxy-3-{2-[2-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-é thyl]-[l,3]-dithian-2-yI}- propyI)-2,2-diméthyl-[l,3]-dioxin-4-one (5^)

A une solution de diisopropylamine (0,87 mL, 6,23 mmol) dans 18 mL de THF anhydre sont ajoutés goutte à goutte, sous argon et à O ⁰ C, 2,5 mL d'une solution de H-BuLi 2,5M dans l'hexane. Après 20 min d'agitation à O ⁰ C, la 2,2,6-triméthyl-l,3-dioxin-4-one (744 mg, 5,23 mmol) est additionnée lentement à -78°C au milieu réactionnel. Après 45 min d'agitation à cette température, l'aldéhyde V_ (853 mg, 2,49 mmol) est ajouté au milieu. Après 40 min d'agitation à -78°C, on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante, puis la réaction est quenchée par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH ₄ Cl (jusqu'à pH 7 environ). Après extraction à l'AcOEt, les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt

6:4) pour donner le composé 5^ (384 mg, 0,79 mmol, 32 % non optimisé) sous forme d'une laque légèrement jaune.

C ₂₃ H ₃₂ O ₇ S ₂

M = 484,6 g.mol ^"1 RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1,68 (s, 3H) ; 1,69 (s, 3H) ; 1,90-2,07 (m, 3H) ; 2,12-2,22

(m, IH) ; 2,25-2,40 (m, 3H) ; 2,45 (dd, J = 14,4, 8,0 Hz, IH) ; 2,65-3,02 (m, 6H) ; 3,87 (s,

6H) ; 4,29-4,36 (m, IH) ; 5,36 (s, IH) ; 6,42 (s, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 24,6 ; 24,7 ; 25,4 ; 26,1 ; 26,3 ; 30,8 ; 41,9 ; 42,0 ; 44,6 ;

51,7 ; 56,3 ; 65,7 ; 95,2 ; 105,1 ; 106,6 ; 132,4 ; 133,0 ; 147,1 ; 161,1 ; 168,7. 2) préparation du composé de départ 6]h> :

A une solution de dérivé phénolique 5^ 370 mg, 0,76 mmol) dans 14 mL de toluène anhydre est ajouté le 1-décanol commercial (363 mg, 2,29 mmol). Le milieu réactionnel est porté 6 h à 110 ⁰ C avant d'être concentré sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/ AcOEt 8:2 à 7:3) pour donner le mélange racémique du β-cétoester (273 mg, 0,47 mmol, 61 %) sous forme d'une huile incolore. Ce produit est en fait un mélange de deux composés en équilibre : le β-cétoester et sa forme énolique correspondante dans un rapport 94:6.

M = 584,8 g-mol ^'1 RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ; 1,22-1,38 (m, 14H) ; 1,59-1,68 (m, 2H) ; 1,87-2,09 (m, 3H) ; 2,15-2,30 (m, 2H) ; 2,36 (dd, J= 15,6, 9,2 Hz, IH) ; 2,67-3,03 (m, 8H) ; 3,51 (s, 2H) ; 3,87 (s, 6H) ; 4,12 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 4,47-4,54 (m, IH) ; 6,45 (s, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 14,2 ; 22,8 ; 25,0 ; 26,0 ; 26,2 ; 26,4 ; 28,6 ; 29,3-29,6 ; 32,0 ; 42,0 ; 43,9 ; 50,1 ; 50,4 ; 51,8 ; 56,4 ; 65,1 ; 65,8 ; 105,2 ; 132,8 ; 133,0 ; 147,1 ; 167,2 ; 202,3.

Masse (ESI+) : m/z (%) 623 [M+K] ⁺ (6), 607 [M+Na] ⁺ (100). SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₃₀ H ₄₈ O ₇ NaS ₂ 607,2739, trouvée 607,2737.

Exemple 13: Préparation du (3S,5R)- et (3/f,5_ç)-3,5-Dihydroxy-6-{2-[2-(4-hydroxy- 3,5-diméthoxyphéπyl)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-hexanoat e de décyle (8'b)

A une solution de cétone 6J> (260 mg, 0,44 mmol) dans 2,6 mL de THF anhydre sont ajoutés, à température ambiante et sous argon, 0,99 mL d'une solution commerciale IM de

BEt ₃ dans l'hexane puis 1 mL de MeOH anhydre. Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à -78°C puis NaBH ₄ (35 mg, 0,93 mmol) est ajouté en une fois. Après 2 h d'agitation, le milieu réactionnel est quenché à -78°C par ajout d'un tampon méthanolique (pH = 7, AcONa/AcOH). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré, repris par une solution aqueuse saturée de

K ₂ CO3 puis extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées sur

MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est alors repris par du MeOH et agité 3 h à température ambiante. Après évaporation du MeOH, la purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 6:4) pour donner le mélange racémique du diol de configuration syn (227 mg, 0,39 mmol, 87 %) sous forme d'une huile incolore.

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; 1,23-1,38 (m, 14H) ; 1,52-1,79

(m, 4H) ; 1,91-2,09 (m, 3H) ; 2,13-2,32 (m, 2H) ; 2,36 (dd, J = 15,2, 9,2 Hz, IH) ; 2,44-2,57

(m, 2H) ; 2,63-2,73 (m, IH) ; 2,75-3,03 (m, 5H) ; 3,88 (s, 6H) ; 4,09 (t, J= 6,4 Hz, 2H) ; 4,26- 4,36 (m, 2H) ; 6,43 (s, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : .5 = 14,3 ; 22,8 ; 25,1 ; 26,0 ; 26,3 ; 26,5 ; 28,7 ; 29,4-29,7 ;

31,1 ; 32,0 ; 41,9 ; 42,2 ; 43,4 ; 45,3 ; 52,0 ; 56,5 ; 65,1 ; 68,3 ; 68,9 ; 105,2 ; 132,8 ; 133,2 ;

147,2 ; 172,5.

Masse QESl+) : m/z (%) 625 [M+K] ⁺ (4), 609 [M+Na] ⁺ (100).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₃₀ H ₅₀ O ₇ NaS ₂ 609,2896, trouvée 609,2892.

Exemple 14; Préparation du (2S,4R,6R)- e* (2λ,45,65)-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxy- ll-oxo-l,7-dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-2-yl)- acétoate de décyle (10'b) et (2S,4R,6S) et (2λ,45,6/î)-(4-Hydroxy-3,5-diméthoxy-l l-oxo-1,7- dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-2-yl)-acétoate de décyle (ITb)

A une solution de diol syn 8'b (180 mg, 0,30 mmol) dans 6,6 mL d'un mélange acétone/eau (9:1) est ajouté, dans le noir et en une fois, le PIFA (422 mg, 0,98 mmol). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution saturée de NaHCO ₃ avant d'être extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 4:6 à 3:7) pour donner les produits attendus 10'b (39 mg, 80 μmol, 26 %) et U'b (17 mg, 34 μmol, 11 %) sous forme d'huiles incolores.

M = 494,6 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J= 6,4 Hz, 3H) ; 1,20-1,38 (m, 14H) ; 1,47-1,56

(m, IH) ; 1,58-1,69 (m, 2H) ; 1,78-1,85 (m, IH) ; 1,91-2,06 (m, 4H) ; 2,20 (dd, J = 11,2, 7,2

Hz, IH) ; 2,36-2,54 (m, 3H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,02-4,13 (m, 2H) ; 4,14-4,18 (m, IH) ; 4,63-4,72 (m, IH) ; 5,66 (d, J = 2,2 Hz, IH) ; 6,32 (d, J= 2,2 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 26,2 ; 28,9 ; 29,5-29,9 ; 32,1 ; 36,0 ; 37,8 ;

39,0 ; 39,2 ; 40,9 ; 56,2 ; 55,5 ; 62,7 ; 64,8 ; 64,9 ; 82,0 ; 108,2 ; 116,5 ; 120,0 ; 148,9 ; 149,4 ;

171,5 ; 176,9.

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₇ H ₄₂ O ₈ Na 517,2777, trouvée 517,2767.

C ₂₇ H ₄₂ O ₈

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H, 3xH10") ; 1,21-1,38 (m, 14H, 2xH3", 2xH4", 2xH5", 2xH6", 2xH7", 2xH8", 2xH9") ; 1,56-1,72 (m, 4H, 2xH2", H3a, H3b) ; 1,91 (dd, J= 14,0, 3,6 Hz, IH, H5a) ; 1,99-2,14 (m, 3H, Hl 5a, H5b, H14a) ; 2,32-2,43 (m, IH, H 14b) ; 2,50 (dd, J= 15,4, 4,0 Hz, IH, H2'a) ; 2,65 (dd, J= 15,4, 9,2 Hz, IH, H2'b) ; 2,74-2,81 (m, IH, Hl 5b) ; 3,67 (s, 3H, -OCH ₃ ) ; 3,68 (s, 3η, -OCH ₅ ) ; 4,02-4,14 (m, 2η, 2xHl") ; 4,38-4,49 (m, 2H, H4, H2) ; 5,68 (d, J = 2,4, IH, H9) ; 5,94 (d, J = 2,4 Hz, IH, H13).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 26,2 ; 28,9 ; 29,5-29,7 ; 32,1 ; 35,9 ; 37,4 ; 40,7 ; 41,2 ; 55,4 ; 65,0 ; 65,1 ; 66,6 ; 79,7 ; 108,2 ; 116,8 ; 119,7 ; 149,0 ; 149,3 ; 171,4 ; 176,2. SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₇ H ₄₂ O ₈ Na 517,2777, trouvée 517,2775.

Exemple 15: Préparation du (5R)- et (5S)-5-Hydroxy-6-{2-[2-(4-hydroxyphényl)- éthyI]-[l,3]-dithian-2-yl}-3-oxohexanoate de octadécyle (6ç)

A une solution de dérivé phénolique 5 (500 mg, 1,18 mmol) dans 16 mL de toluène anhydre est ajouté le 1-octadécanol commercial (956 mg, 3,53 mmol). Le milieu réactionnel est porté 6 h à 110 ⁰ C avant d'être concentré sous vide. La purification est effectuée sur colonne de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2 à 7:3) pour donner le mélange racémique du β- cétoester (480 mg, 0,75 mmol, 64 %) sous forme d'une huile incolore. Ce produit est en fait un mélange de deux composés en équilibre : le β-cétoester et sa forme énolique correspondante dans un rapport 9: 1.

I I OH o o

6ç

C _3O H _6O O ₅ S ₂

M = 637,0 g.mol ^"1 RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J= 6,6 Hz, 3H) ; 1,23-1,33 (m, 30H) ; 1,59-1,68 (m, 2H) ; 1,88-2,07 (m, 3H) ; 2,14-2,27 (m, 2H) ; 2,34 (dd, J= 15,0, 8,8 Hz, IH) ; 2,61 (dd, J = 17,2, 4,6 Hz, IH) ; 2,69-2,99 (m, 7H) ; 3,50 (d, J = 2,0 Hz, 2H) ; 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 4,44-4,52 (m, IH) ; 6,75 (d, J= 8,6 Hz, 2H) ; 7,06 (d, J= 8,6 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,1 ; 22,7 ; 24,9 ; 25,8 ; 26,0 ; 26,3 ; 28,4 ; 29,2-29,7 ; 31,9 ; 41,7 ; 43,8 ; 49,9 ; 50,2 ; 51,8 ; 65,0 ; 65,8 ; 115,4 ; 129,6 ; 133,4 ; 154,0 ; 167,4 ; 202,2.

Masse (FAB+, NBA) : m/z (%) 659 [M+Na] ⁺ (6), 636 [M] ⁺ (4), 511 (74), 239 (100). SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₃₆ H ₆₀ O ₅ S ₂ 636,3882, trouvée 636,3845.

Exemple 16; Préparation du (3S,5R)- et (S^SS^S-Dihydroxy-ό-fZ-p-^- hydroxyphényl)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-hexanoate de octadécyle (8c)

A une solution de cétone 6ç (450 mg, 0,71 mmol) dans 4,0 mL de THF anhydre sont ajoutés, à température ambiante et sous argon, 1,48 mL d'une solution commerciale IM de

BEt ₃ dans Phexane puis 1,7 mL de MeOH anhydre. Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à -78°C puis NaBH ₄ (56 mg, 1,48 mmol) est ajouté en une fois. Après 2 h d'agitation, le milieu réactionnel est quenché à -78°C par ajout d'un tampon méthanolique (pH = 7, AcONa/AcOH). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré, repris par une solution aqueuse saturée de

K ₂ CO ₃ puis extrait à PAcOEt. Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées sur

MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est alors repris par du MeOH et agité 3 jours à température ambiante. Après évaporation du MeOH, la purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 9:1 à 7:3) pour donner le mélange racémique du diol de configuration syn (257 mg, 0,40 mmol, 57 %) sous forme d'une huile incolore.

C ₃₆ H ₆₂ OsS ₂

M = 639,0 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ; 1,22-1,35 (m, 30H) ; 1,45-1,51

(m, IH) ; 1,57-1,66 (m, 2H) ; 1,68-1,75 (m, IH) ; 1,90-2,06 (m, 3H) ; 2,11-2,31 (m, 2H) ;

2,36 (dd, J= 15,2, 8,8 Hz, IH) ; 2,47 (dd, J= 16,0, 4,8 Hz, IH) ; 2,53 (dd, J= 16,0, 7,8 Hz, IH) ; 2,62-2,71 (m, IH) ; 2,73-3,01 (m, 5H) ; 4,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; 4,23-4,40 (m, 2H) ;

6,77 (d, J= 8,6 Hz, 2H) ; 7,04 (d, J= 8,6 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,1 ; 22,7 ; 24,8 ; 25,9 ; 26,0 ; 26,3 ; 28,5 ; 29,2-29,7 ;

31,9 ; 41,8 ; 41,9 ; 43,0 ; 44,9 ; 51,8 ; 65,0 ; 68,2 ; 68,9 ; 115,5 ; 129,5 ; 133,1 ; 154,3 ; 172,5.

Masse (ESI+) : m/z (%) 677 [M+K] ⁺ (7), 661 [M+Naf (100).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₃₆ H ₆₂ O ₅ NaS ₂ 661,3936, trouvée 661 ,3941.

Exemple 17: Préparation du (2S,4R,6R)- et (2λ,45,65)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7- dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-2-yl)-acέtoate de octadécyle (IQc) et (2S,4R,6S)- et (2λ,45,6λ)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7-dioxadispiro[5.1.5.2]pent adéca-9,12 dièn-2-yl)-acétoate de octadécyle (Ile)

A une solution de diol syn 8ç (180 mg, 0,28 mmol) dans 10 mL d'un mélange acétone/eau (9:1) est ajouté, en une fois, le PIFA (388 mg, 0,90 mmol). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution saturée de NaHCO ₃ avant d'être extrait à l' AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2) pour donner les produits attendus IQc (30 mg, 55 μmol, 19 %) et Ile (22 mg, 40 μmol, 14 %) sous forme d'huiles incolores.

C ₃₃ H ₅₄ O ₆ IM

M = 546,8 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H) ; 1,22-1,39 (m, 30H) ; 1,51 (ddd, J

= 13,6, 12,0, 2,8 Hz, IH) ; 1,60-1,68 (m, 2H) ; 1,80-1,86 (m, IH) ; 1,91-2,05 (m, 4H) ; 2,16- 2,24 (m, IH) ; 2,29-2,38 (m, IH) ; 2,42-2,55 (m, 2H) ; 4,03-4,10 (m, IH) ; 4,11-4,20 (m,

2H) ; 4,60-4,67 (m, IH) ; 6,10 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, IH) ; 6,19 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, IH) ;

6,76 (dd, J= 10,0, 3,2 Hz, IH) ; 7,16 (dd, J= 10,0, 3,2 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 26,1 ; 28,9 ; 29,5 ; 29,6-29,9 ; 32,1 ; 34,2 ;

37,7 ; 38,8 ; 39,1 ; 41,0 ; 62,7 ; 64,7 ; 65,1 ; 80,3 ; 109,0 ; 127,3 ; 127,7 ; 148,6 ; 151,6 ; 171,4 ; 185,5.

Masse (ESI+) : m/z (%) 569 [M+Na] ⁺ (100), 529 [M+H-H ₂ 0] ⁺ (4), 511 (20).

SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₃₃ H ₅₄ O ₆ 546,3920, trouvée 546,3901.

lie

C ₃₃ H ₅₄ O ₆

M = 546,8 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 1,22-1 ,40 (m, 30H) ; 1,58-1,72

(m, 4H) ; 1,87-2,13 (m, 4H) ; 2,19-2,37 (m, IH) ; 2,44-2,57 (m, IH) ; 2,64 (dd, J = 15,2, 9,2 Hz, IH) ; 2,72-2,79 (m, IH) ; 4,03-4,18 (m, 2H) ; 4,37-4,47 (m, 2H) ; 6,1 1 (dd, J = 10,0, 3,0

Hz, IH) ; 6,11 (dd, J- 10,0, 3,0 Hz, IH) ; 6,76 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH) ; 6,90 (dd, J= 10,0,

3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 26,2 ; 28,9 ; 29,5 ; 29,6-29,9 ; 32,1 ; 35,4 ;

35,7 ; 37,4 ; 40,5 ; 41,1 ; 65,0 ; 65,1 ; 67,0 ; 78,1 ; 108,8 ; 127,5 ; 149,2 ; 152,1 ; 171,2 ; 185,8.

Masse (ESI+) : m/z (%) 569 [M+Na] ⁺ (100), 529 [M+H-H ₂ O] ⁺ (20), 511 (38).

SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₃₃ H ₅₄ O ₆ 546,3920, trouvée 546,3922.

Exemple 18: Préparation du (35,55)- et (3Jî,5/f)-3,5-Dihydroxy-6-{2-[2-(4- hydroxyphényI)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-hexanoate de octadécyle (9c)

A une suspension de Me ₄ NBH(OAc) ₃ (330 mg, 1,26 mmol) dans 3,75 mL d'un mélange CH ₃ CN/AcOH (4:1) est ajoutée goutte à goutte, à 0 ⁰ C, une solution de cétone 6ç (200 mg, 0,31 mmol) dans 2,25 mL d'un mélange CH ₃ CN/CH ₂ C1 ₂ (2:1). Après 3 h d'agitation à 0 ⁰ C, le milieu réactionnel est dilué dans PAcOEt puis versé dans 20 mL d'une solution aqueuse saturée de tartrate mixte de sodium et potassium. Après flltration du précipité formé sur coton, les phases sont séparées et la phase aqueuse est de nouveau extraite à l' AcOEt. Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2) pour donner le mélange racémique du diol de configuration anti (169 mg, 0,26 mmol, 84 %) sous forme d'une huile incolore. Mélange syn/anti 2:8.

C ₃₆ H ₆₂ OsS ₂

M = 639,0 g-mor ¹

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ ≈ 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 1,23-1,35 (m, 30H) ; 1,58-1,74

(m, 4H) ; 1,86-2,10 (m, 3H) ; 2,09-2,30 (m, 2H) ; 2,32-2,55 (m, 3H) ; 2,56-3,01 (m, 6H) ; 4,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 4,33-4,43 (m, 2H) ; 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ; 7,04 (d, J = 8,6 Hz,

2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,8 ; 25,0 ; 26,0 ; 26,2 ; 26,4 ; 28,7 ; 29,4-29,8 ;

32,1 ; 41,7 ; 42,1 ; 43,2 ; 44,8 ; 52,1 ; 65,2 ; 65,7 ; 66,1 ; 115,6 ; 129,6 ; 133,1 ; 154,5 ; 173,0.

Masse (ESI+) : m/z (%) 661 [M+Na] ⁺ (88), 639 [M+H] ⁺ (3), 107 (100). SMHR (ESI+) : m/z calculée POUr C ₃₆ H ₆₂ O ₅ NaS ₂ 661,3936, trouvée 661,3931.

Exemple 19: Préparation du (25,45,6,R)- et (2/?,4λ,65)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7- dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-2-yI)-acέtoate de octadécyle (12c) et (25,45,65)- et (2/î,4iî,6/î)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7-dioxadispiro[5.1.5.2] pentadéca-9,12- dièn-2-yl)-acétoate de octadécyle (13c)

A une solution de diol anti 9ç (150 mg, 0,23 mmol) dans 10 mL d'un mélange acétone/eau (9:1) est ajouté, en une fois, le PIFA (323 mg, 0,75 mmol). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution saturée de NaHCO ₃ avant d'être extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2) pour donner les produits attendus 12ç (20 mg, 37 μmol, 16 %) et 13c (20 mg, 37 μmol, 16 %) sous forme d'huiles incolores.

C ₃₃ H ₅₄ O ₆ M = 546,8 g.mor ¹

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 1,23-1,39 (m, 31H) ; 1,52-1,80 (m, 3H) ; 1,95-2,13 (m, 4H) ; 2,17-2,26 (m, IH) ; 2,29-2,38 (m, IH) ; 2,43-2,58 (m, 2H) ; 4,04-4,21 (m, 3H) ; 4,29-4,36 (m, IH) ; 6,1 1 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, IH) ; 6,17 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, IH) ; 6,77 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH) ; 7,09 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH). RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ ≈ 14,4 ; 22,9 ; 26,1 ; 28,9 ; 29,5-29,9 ; 32,1 ; 34,7 ; 38,8 ; 40,2 ; 41,1 ; 42,7 ; 65,1 ; 66,0 ; 79,4 ; 109,0 ; 127,1 ; 127,4 ; 149,2 ; 152,2 ; 171,4 ; 185,8. SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₃₃ H ₅₄ O ₆ 546,3920, trouvée 546,3912.

C ₃₃ H ₅₄ O ₆ M = 546,8 g-mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 1,23-1,38 (m, 31H) ; 1,58-1,73

(m, 2H) ; 1,78-1,91 (m, 2H) ; 1,99-2,10 (m, 2H) ; 2,15 (ddd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1,2 Hz, IH) ;

2,25-2,35 (m, IH) ; 2,46-2,55 (m, 2H) ; 2,67 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, IH) ; 3,88-3,97 (m, 2H) ;

4,05-4,16 (m, 2H) ; 6,1 1 (dd, J= 10,0, 2,0 Hz, IH) ; 6,14 (dd, J= 10,0, 2,0 Hz, IH) ; 6,78 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH) ; 6,91 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,4 ; 22,9 ; 26,2 ; 28,9 ; 29,5 ; 29,6-29,9 ; 32,2 ; 33,6 ;

35,0 ; 40,0 ; 41,0 ; 43,3 ; 65,2 ; 66,8 ; 68,5 ; 78,5 ; 109,4 ; 127,4 ; 127,7 ; 148,8 ; 151,5 ;

171,4 ; 185,6.

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₃₃ H ₅₄ O ₅ Na 569,3818, trouvée 569,3799.

Exemple 20: Préparation du (5R)- et (5S)-5-Hydroxy-6-{2-[2-(4-hydroxyphényl)- éthyl]-[1^3]-dithian-2-yI}-3-oxohexanoate de l-décylundécyle (6d)

A une solution de dérivé phénolique 5 (500 mg, 1,18 mmol) dans 15 mL de toluène anhydre est ajouté le 11-hénéicosanol commercial (736 mg, 2,36 mmol). Le milieu réactionnel est porté 9 h à 110°C avant d'être concentré sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2) pour donner le mélange racémique du β- cétoester (279 mg, 0,41 mmol, 35 %) sous forme d'une huile incolore. Ce produit est en fait un mélange de deux composés en équilibre : le β-cétoester et sa forme énolique correspondante dans un rapport 88:12.

^

C ₃₉ H ₆₆ O ₅ S ₂

M = 679,I g-HIoI ^'1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 1,20-1,34 (m, 32H) ; 1,50-1,58

(m, 4H) ; 1,88-2,08 (m, 3H) ; 2,15-2,31 (m, 2H) ; 2,33 (dd, J= 15,2, 8,8 Hz, IH) ; 2,59 (dd, J = 17,2, 4,4 Hz, IH) ; 2,68-2,99 (m, 7H) ; 3,48 (d, J = 4,4 Hz, 2H) ; 4,44-4,52 (m, IH) ; 4,92

(quint, J= 6,2 Hz, IH) ; 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ; 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : S = 14,3 ; 22,9 ; 25,1 ; 25,5 ; 26,2 ; 26,5 ; 29,5-29,8 ; 32,1 ;

34,1 ; 41,9 ; 44,0 ; 50,4 ; 50,5 ; 52,1 ; 65,2 ; 76,4 ; 115,6 ; 129,8 ; 133,7 ; 154,2 ; 167,3 ;

202,5. Masse (ESI+) : m/z (%) 701 [M+Na] ⁺ (100), 679 [M+H] ⁺ (11).

SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₃₉ H ₆₆ O ₅ S ₂ 678,4352, trouvée 678,4365.

Exemple 21: Préparation du (3S,5R)- et (3J?,5S)-3,5-Dihydroxy-6-{2-[2-(4- hydroxyphényI)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-hexanoate de 1-décylundécyle (8d) A une solution de cétone 6d (250 mg, 0,37 mmol) dans 2,6 mL de THF anhydre sont ajoutés, à température ambiante et sous argon, 0,77 mL d'une solution commerciale IM de BEt ₃ dans Phexane puis 1,0 mL de MeOH anhydre. Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à -78°C puis NaBH ₄ (37 mg, 0,98 mmol) est ajouté en une fois. Après 2 h d'agitation, le milieu réactionnel est quenché à -78°C par ajout d'un tampon méthanolique (pH = 7, AcONa/AcOH). Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré, repris par une solution aqueuse saturée de K ₂ CO ₃ puis extrait à l' AcOEt. Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est alors repris par du MeOH et agité une nuit à température ambiante. Après évaporation du MeOH, la purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2) pour donner le mélange racémique du diol de configuration syn (249 mg, 0,37 mmol, 99 %) sous forme d'une huile incolore.

C ₃₉ H ₆₈ O ₅ S ₂ M

M = 681,1 g.mol ^" '

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 1,19-1,34 (m, 32H) ; 1,47-1,56

(m, 5H) ; 1,67-1,76 (m, IH) ; 1,89-2,08 (m, 3H) ; 2,12-2,31 (m, 2H) ; 2,36 (dd, J = 15,2, 8,8

Hz, IH) ; 2,46 (dd, J = 15,8, 4,8 Hz, IH) ; 2,53 (dd, J - 15,8, 7,6 Hz, IH) ; 2,62-2,71 (m, IH) ; 2,74-2,99 (m, 5H) ;.4,25-4,34 (m, 2H) ; 4,91 (quint., J = 6,0 Hz, IH) ; 6,76 (d, J = 8,4

Hz, 2H) ; 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 25,1 ; 25,5 ; 26,2 ; 26,5 ; 29,5-29,9 ; 32,0 ;

34,2 ; 42,1 ; 43,2 ; 45,1 ; 52,1 ; 68,5 ; 69,1 ; 75,4 ; 1 15,7 ; 129,7 ; 133,4 ; 154,4 ; 172,5.

Masse (ESI+) : m/z (%) 703 [M+Na] ⁺ (100), 681 [M+H] ⁺ (6). SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₃₉ H ₆₈ O ₅ S ₂ 680,4508, trouvée 680,4531.

Exemple 22: Préparation du (2S,4R,6R)- et (27?,4S,65)-(4-Hydroxy-ll-oxo-l,7- dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-2-yl)-acétoate de l-décylundécyle (1Od) et

(2-ç,4/?,65)- et (2R,45',6RH4-Hydroxy-ll-oxo-l,7-dioxadispiro[5.1.5.2]pentadà ©ca-9,12- dièπ-2-yl)-acétoate de l-décylundécyle (lld)

A une solution de diol syn 8d (230 mg, 0,34 mmol) dans 12,2 mL d'un mélange acétone/eau (9:1) est ajouté, dans le noir et en une fois, le PIFA (465 mg, 1,08 mmol). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution saturée de NaHCθ ₃ avant d'être extrait à l'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS0 ₄ et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/ AcOEt 9:1) pour donner les produits attendus IQd (24 mg, 41 μmol, 12 %) et lld (22 mg, 37 μmol, 11 %) sous forme d'huiles incolores.

1Od

C ₃₆ Ho ₀ O ₆

M = 588,9 g.mol ^' '

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 1,20- 1,36 (m, 32H) ; 1,48-1,56 (m, 5H) ; 1,79-1,86 (m, IH) ; 1,91-2,05 (m, 4H) ; 2,14-2,22 (m, IH) ; 2,28-2,36 (m, IH) ; 2,45-2,49 (m, 2H) ; 4,12-4,19 (m, IH) ; 4,61-4,69 (m, IH) ; 4,93 (quint, IH) ; 6,10 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, IH) ; 6,20 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, IH) ; 6,75 (dd, J = 10,2, 2,8 Hz, 1 H) ; 7, 16 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1 H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ ≈ 14,3 ; 22,9 , 25,6 ; 29,5 ; 29,8 ; 32,1 ; 34,2 ; 34,5 ; 37,6 ; 38,9 ; 39,1 ; 41,2 ; 62,8 ; 64,8 ; 75,0 ; 80,3 ; 109,1 ; 127,3 ; 127,7 ; 148,6 ; 151,7 ; 171,2 ; 185,6.

Masse (ESI+) : m/z (%) 611 [M+Na] ⁺ (100), 571 [M+H-H ₂ O] ⁺ (2). SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₃₆ H ₆₀ O ₆ 588,4390, trouvée 588,4380.

M = 588,9 g.mor ¹

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 6H) ; 1 ,20-1,34 (m, 32H) ; 1,48-1,57

(m, 4H) ; 1 ,60-1 ,67 (m, 2H) ; 1,87-2,1 1 (m, 4H) ; 2,31 -2,40 (m, IH) ; 2,45 (dd, J = 15,8, 4,2 Hz, IH) ; 2,63 (dd, J ≈ 15,8, 9,0 Hz, IH) ; 2,73-2,80 (m, IH) ; 4,36-4,48 (m, 2H) ; 4,89

(quint, J = 6,4 Hz, IH) ; 6,09 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, IH) ; 6,1 1 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, IH) ;

6,76 (dd, J= 10,2, 3,1 Hz, IH) ; 6,92 (dd, J= 10,2, 3,1 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 25,6 ; 29,3 ; 29,7-29,8 ; 32,1 ; 34,3 ; 35,4 ;

35,7 ; 37,3 ; 40,5 ; 41,2 ; 64,9 ; 66,7 ; 75,1 ; 78,1 ; 108,8 ; 127,3 ; 127,4 ; 149,2 ; 152,2 ; 171,2 ; 185,8.

Masse (ESI+) : m/z (%) 61 1 [M+Na] ⁺ (100), 571 [M+H-H ₂ 0] ⁺ (3).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₃₆ H ₆₀ O ₆ Na 611,4288, trouvée 61 1,4297.

Exemple 23: Préparation de l'Acide 5-Hydroxy-6-{2-[2-(4-hydroxyphényI)-éthyl]- [l,3]-dithian-2-yl}-3-oxohexanoïque dihexylamide (6e)

A une solution de dérivé phénolique 5 (500 mg, 1 ,18 mmol) dans 15 mL de toluène anhydre est ajoutée la di-o-hexylamine (655 mg, 3,53 mmol), puis le milieu réactionnel est porté à 110°C. Après 6 h d'agitation à cette température, le milieu réactionnel est concentré sous vide. La purification est effectuée sur colonne de silice (cyclohexane/AcOEt 95:5 jusque

85:15) pour donner l'amide attendue (293 mg, 0,53 mmol, 45 %) sous forme d'une huile incolore. Ce composé est en fait un mélange de deux composés en équilibre, le composé β- cétoamide et sa forme énolique correspondante dans un rapport 8:2.

C ₃₀ H ₄₉ NO ₄ S ₂ £≤

M = 551,9 g.mol ^"1 RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,84 (2t, J = 6,8 Hz, 3H, 3xH6') ; 0,93 (2t, J = 6,8 Hz, 3H,

3xH6') ; 1,23-1,35 (m, 12H, 4xH3\ 4xH4', 4xH5') ; 1,48-1,60 (m, 4H, 4xH2') ; 1,85-2,07

(m, 3H, -SCH ₂ CH ₂ -, η6a) ; 2,10-2,50 (m, 4H, 2xHl", H6b, H4a) ; 2,64-3,01 (m, 7H, 2x

H2", H4b, 2X-SCH ₂ -) ; 3,12-3,22 (m, 2η, 2xHl ') ; 3,23-3,42 (m, 2H, 2xHl ') ; 3,54 (s, 2H,

2xH2) ; 4,36-4,46 (m, IH, H5) ; 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H, 2xH3'") ; 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H2'").

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,1 ; 22,7 ; 25,1 ; 26,2 ; 26,5 ; 26,6-29,7 ; 31,6 ; 31,7 ;

41,4 ; 43,8 ; 46,4 ; 48,9 ; 49,4 ; 50,6 ; 52,2 ; 65,3 ; 115,9 ; 129,7 ; 133,1 ; 154,8 ; 166,9 ;

203,7.

Masse (ESI+) : m/z (%) 590 [M+K] ⁺ (5), 574 [M+Na] ⁺ (100). SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₃₀ H ₄₉ NO ₄ NaS ₂ 574,3001, trouvée 574,2991.

Exemple 24: Préparation de l'acide 3,5-dihydroxy-6-{2-[2-(4-hydroxyphényl)- éthyl]-[l,3]-dithian-2-yI}-hexanoïque dihexylamide (7e)

A une suspension de NaBH ₄ (50 mg, 1,32 mmol) dans 9 mL de MeOH est ajoutée à O ⁰ C une solution de cétone 6e (242 mg, 0,44 mmol) dans 6 mL de CH ₂ Cl ₂ . Après 3 h d'agitation à 0°C, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH ₄ CI. Après dilution du milieu réactionnel dans un mélange CH ₂ Cl ₂ et H ₂ O, celui-ci est extrait au CH ₂ Cl ₂ . Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur colonne de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2) pour donner le mélange de 4 diastéréoisomères non séparables de l'alcool attendu (173 mg, 0,03 mmol, 76 %) sous forme d'une huile jaune.

7e

C ₃₀ H ₅₁ NO ₄ S ₂

M = 553,9 g.mor ^!

Masse (DCI, NH ₃ + isobutane) : m/z (%) 576 [M+Na] ⁺ (18), 554 [M+H] ⁺ (21), 428 (100).

Exemple 25: Préparation du (2S,4R,6R)- et (2R,4S,6S)-NJV-dihexyl-2-(4-hydroxy- ll-oxo-l,7-dioxadispiro[5.1.5.2]pentadéca-9,12-dièn-2-yl)- acétamide (10e)

A une solution de diol 7e (120 mg, 0,22 mmol) dans 5,5 mL d'un mélange acétone/eau (10:1) est ajouté, dans le noir et en une fois, le PIFA (298 mg, 0,69 mmol). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution saturée de NaHCO ₃ avant d'être extrait à l' AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (CH ₂ Cl ₂ /Me0H 99: 1) pour donner le produit majoritaire attendu (11 mg, 24 μmol, 1 1 %) sous forme d'huile incolore (les autres composés formés n'ont pas été isolés).

C ₂₇ H ₄₃ O ₅ N M = 461,6 g-mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 0,90 (X, J= 6,8 Hz, 3H) ; 1,24- 1 ,35 (m, 12H) ; 1,47-1,65 (m, 6H) ; 1,85-2,05 (m, 4H) ; 2,08-2,17 (m, IH) ; 2,24-2,33 (m, 2H) ; 2,62 (dd, J = 14,8, 9,4 Hz, IH) ; 3,13-3,23 (m, 2H) ; 3,30-3,38 (m, IH) ; 3,43-3,51 (m, IH) ; 4,13-4,18 (m, IH) ; 4,69-4,78 (m, IH) ; 6,10 (dd, J = 10,0, 1 ,8 Hz, IH) ; 6,19 (dd, J = 10,0, 1,8 Hz, IH) ; 6,75 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH) ; 7,22 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,2 ; 22,8 ; 26,7 ; 26,9 ; 28,2 ; 29,5 ; 31,8 ; 34,2 ; 38,0 ; 38,8 ; 39,1 ; 39,2 ; 46,7 ; 48,6 ; 63,7 ; 64,9 ; 80,2 ; 109,0 ; 127,2 ; 127,5 ; 148,8 ; 152,2 ; 170,1 ; 185,7.

Masse (ESI+) : m/z (%) 500 [M+K] ⁺ (6), 484 [M+Na] ⁺ (100). SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₇ H ₄₃ NO ₅ Na 484,3039, trouvée 484,3040.

Exemple 26: Préparation du (5K)- et (5S)-5-Hydroxy-l-(4-hydroxyphényl)-6-{2-[2- (4-hydroxyphéDyl)-éthyl]-[l,3]-dithian-2-yl}-hexan-3-one (3)

A une solution d'aldéhyde 1 (200 mg, 0,71 mmol) et d'énolate de triméthylsilyle 2 (546 mg, 1,77 mmol) dans 10 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre, sont ajoutés, goutte à goutte, sous argon et à -78°C, 0,22 mL de BF ₃ OEt ₂ . Après 2 h d'agitation à cette température, 2 x 0,5 éq. supplémentaires de silylénol éther sont ajoutés. Après Ih d'agitation, le milieu réactionnel est quenché par ajout de 10 mL d'une solution aqueuse de NaOH IN à température ambiante.

Après extraction à TAcOEt, les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est alors mis en solution dans CH ₂ Cl ₂ puis 2 éq. de TBAF sont ajoutés à O ⁰ C. Après 1 h d'agitation, une solution aqueuse saturée de NH ₄ Cl est ajoutée.

Après extraction à l'AcOEt, les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur colonne de silice (cyclohexane/AcOEt

7:3) pour donner le composé attendu (266 mg, 0,60 mmol, 84 %) sous forme d'une huile incolore.

C ₂₄ H _3O O ₄ S ₂

M = 446,6 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, MeOD) : S = 1 ,80-1,95 (m, 2H) ; 2,01-2,23 (m, 4H) ; 2,50-2,87 (m,

8H) ; 4,42 (s, IH) ; 6,62-6,72 (m, 4H) ; 6,92-7,03 (m, 4H). RMN ¹³ C (100 MHz, MeOD) : δ = 26,4 ; 26,8 ; 27,0 ; 29,7 ; 30,7 ; 43,1 ; 45,4 ; 46,3 ; 52,3 ;

53,2 ; 66,4 ; 116,1 ; 130,2 ; 130,3 ; 133,1 ; 134,2 ; 156,3 ; 156,5 ; 211,4.

Masse (IE) : m/z (%) 446 [M] ⁺ (1), 428 (4), 239 (100), 107 (70).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₄ H ₃₀ O ₄ NaS ₂ 469,1483, trouvée 469,1489.

Exemple 27; Préparation du (8^,105,215)- et (85,10λ,21iî)-21-Hydroxy-7,9,ll- trioxatétraspiro[5.1.1.1.5 ¹² .2 ¹⁰ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16-dièn-3,15-one (4a) et (8λ,10if,215)-21-Hydroxy-7,9,ll-trioxatétraspiro[5.1.1.1.5 ¹² .2 ¹⁰ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16- dièn-3,15-one (4b) A une solution de dérivé phénolique 3 (217 mg, 0,49 mmol) dans 18 mL d'un mélange acétone/H ₂ O (9:1), est ajouté le PIFA (1,25 g, 2,92 mmol). Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution aqueuse saturée de NaHCO ₃ . Après extraction à l'AcOEt, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur colonne de silice (CH ₂ Cl ₂ ZMeOH 98:2) pour donner les diastéréoisomères séparables 4a (35 mg, 0,09 mmol, 19 %) et 4Jb (20 mg, 0,06 mmol, 11 %) sous forme d'huiles incolores.

4a

C ₂ i H ₂₂ OO

M = 370,4 g.mor ¹

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1,91-2,42 (m, 10H) ; 2,49-2,56 (ddd, J = 12,4, 6,8, 2,0 Hz, IH); 2,60-2,67 (m, IH) ; 4,21-4,29 (m, IH) ; 6,12-6,21 (m, 4H) ; 6,74-6,80 (m, 2H) ; 6,85 (dd,

J= 10,0, 3,0 Hz, IH) ; 6,91 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 35,0 ; 35,2 ; 38,6 ; 39,6 ; 41,8 ; 42,6 ; 63,6 ; 78,9 ; 109,0 ;

110,2 ; 127,3 ; 127,4 ; 127,7 ; 127,8 ; 148,4 ; 148,6 ; 150,3 ; 150,6 ; 185,2.

Masse (DCI, NH3 + isobutaÏ€e) : m/z (%) 388 [M+NHL,] ⁺ (7), 371 [M+H] ⁺ (12), 353 (30), 316 (39), 288 (100).

SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₂₁ H ₂₂ O ₆ 370,1416, trouvée 370,1421.

M = 370,4 g.mor ¹

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ) : *5 = 1.77 (dd, J = 12,8, 10,4 Hz, 2H) ; 2,03-2,10 (m, 2H) ;

2,16-2,23 (m, 2H) ; 2,25-2,37 (m, 6H) ; 4,38-4,47 (m, IH) ; 6,09-6,16 (m, 4H) ; 6,75 (dd, J =

10,2, 2,8 Hz, 2H, Hl) ; 7,02 (dd, J= 10,2, 2,8 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 35,3 ; 40,4 ; 44,2 ; 62,0 ; 79,8 ; 1 10,1 ; 127,5 ; 127,7 ;

149,3 ; 150,6 ; 185,5.

Masse (DCI, NH3 + isobutane) : m/z (%) 388 [M+NH ₄ ] ⁺ (56), 371 [M+H] ⁺ (37), 353 (99),

316 (43), 288 (89), 107 (100).

SMHR (IE) : m/z calculée pour C ₂ ]H ₂₂ O ₆ 370,1416, trouvée 370,1423.

Exemple 28: Préparation du (SR, 105,2 IS)- et (85,10iî,21/î)-Heptanoate de 7,9,11- trioxatétraspiro[5.1.1.1.5 ¹² .2 ¹⁰ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16-dièn-3,15-on-21-yle (16a)

A une solution d'alcool 4a (29,7 mg, 0,08 mmol) dans 2 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre, sont ajoutés, à 0 ⁰ C et sous argon, la DMAP (9,8 mg, 0,08 mmol), le chlorure d'heptanoyle (14,3 mg, 0,10 mmol) puis la triéthylamine (9,7 mg, 0,10 mmol). Après 0,5 h d'agitation à 0 ⁰ C et 4 h à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution aqueuse IN de HCl Après extraction au CH ₂ Cl ₂ , les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 7:3) pour donner l'ester attendu (21,6 mg, 0,04 mmol, 56 %) sous forme d'huile incolore.

16a

C28H34O7 M = 482,6 g-mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,2 Hz, 3H) ; 1,22-1,36 (m, 6H) ; 1,55- 1,65 (m, 2H) ; 1,94-2,38 (m, 12H) , 2,52 (ddd, J = 12,8, 7,2, 3,6 Hz, IH) ; 2,76-2,83 (m, IH) ; 5,18-5,26 (m, IH) ; 6,1 1-6,21 (m, 4H) ; 6,72-6,78 (m, 2H) ; 6,85 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, IH) ; 6,92 (dd, J= 10,0, 2,8 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : <5 = 14,2 ; 22,7 ; 25,1 ; 29,0 ; 31,6 ; 34,7 ; 35,5 ; 38,4 ; 39,8 ; 39,9 ; 66,1 ; 78,9 ; 79,6 ; 109,2 ; 110,1 ; 127,6 ; 127,8 ; 127,9 ; 128,2 ; 148,8 ; 149,9 ; 151,0 ; 173,4 ; 185,3 ; 185,5.

Exemple 29: Préparation du (8λ,10λ,215)-Heptanoate de 7,9,11- trioxatétraspiro[5.1.1.1.5 ^I2 .2 ¹⁰ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16-dièn-3,15-on-21 yle (16b)

A une solution d'alcool 4b (17 mg, 0,05 mmol) dans 1 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre, sont ajoutés, à O ⁰ C et sous argon, la DMAP (6 mg, 0,05 mmol), le chlorure d'heptanoyle (8 mg, 0,06 mmol) puis la triéthylamine (6 mg, 0,06 mmol). Après 0,5 h d'agitation à 0°C et 4 h à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution aqueuse IN de HCl. Après extraction au CH ₂ Cl ₂ , les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 7:3) pour donner l'ester attendu (7 mg, 14 μmol, 30 %) sous forme

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H) ; 1,22-1,37 (m, 6H) ; 1,55- 1,65

(m, 2H) ; 1,87 (dd, J= 13,5, 8,0 Hz, 2H) ; 2,04-2,19 (m, 4H) ; 2,26-2,38 (m, 6H) ; 2,49 (dd, J

= 13,5, 5,4 Hz, 2H) ; 5,32-5,40 (m, IH) ; 6,09-6,17 (m, 4H) ; 6,75 (dd, J= 10,0, 2,8 Hz, 2H, Hl) ; 7,03 (dd, J= 10,2, 2,8 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,2 ; 22,7 ; 25,1 ; 29,0 ; 31,6 ; 34,8 ; 35,4 ; 39,6 ; 40,2 ;

65,4 ; 79,6 ; 109,3 ; 127,6 ; 127,7 ; 149,2 ; 150,7 ; 173,1 ; 185,4.

Masse (ESI+) : m/z (%) 521 [M+K] ⁺ (14), 505 [M+Na] ⁺ (100).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₂₈ H ₃₄ O ₇ Na 505,2202, trouvée 505,2204.

Exemple 30: Préparation du (8^,105,215)- et (85,10/f,21λ)-Tetradécaπoate de

7,9,ll-trioxatétraspiro[5.1.1.1.5 ¹² .2 ¹⁰ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16-dièn-3,15-on-21-yle (16ç)

A une solution d'alcool 4a (31,0 mg, 0,08 mmol) dans 3 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre, sont ajoutés, à O ⁰ C et sous argon, la DMAP (10,0 mg, 0,08 mmol), le chlorure de tétradécanoyle

(25,0 mg, 0,10 ramol) puis la triéthylamine (10,1 mg, 0,10 mmol). Après 0,5 h d'agitation à 0 ⁰ C et 4 h à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution aqueuse IN de HCl. Après extraction au CH ₂ Cl ₂ , les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 7:3) pour donner l'ester attendu (26,7 mg, 0,05 mmol, 55 %) sous forme d'huile incolore.

C ₃₅ H ₄₈ O ₇ 16ç

M = 580,8 g.mor ¹ RMN ¹ U (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 0,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H) ; 1,23-1,34 (m, 20H) ; 1,55- 1,65

(m, 2H) ; 1,94-2,38 (m, 12H) ; 2,52 (ddd, J= 12,8, 7,6, 3,6 Hz, IH) ; 2,80 (ddd, J= 12,8, 7,2,

2,0 Hz, IH) ; 5,18-5,27 (m, IH) ; 6,1 1-6,20 (m, 4H) ; 6,72-6,77 (m, 2H) ; 6,85 (dd, J = 10,0,

3,0 Hz, IH) ; 6,92 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 25,1 ; 29,3-29,9 ; 32,1 ; 34,6 ; 35,4 ; 38,3 ; 39,8 ; 39,9 ; 66,1 ; 78,9 ; 79,6 ; 109,2 ; 1 10,1 ; 127,6 ; 127,7 ; 127,9 ; 128,2 ; 148,7 ; 148,8 ;

149,9 ; 151,0 ; 173,4 ; 185,3 ; 185,4.

Masse (ESI+) : m/z f%) 619 [M+K] ⁺ (15), 603 [M+Na] ⁺ (100).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₃₅ H ₄₈ O ₇ Na 603,3298, trouvée 603,3295.

Exemple 31: Préparation du (8λ,10iî,215)-Tetradécanoate de 7,9,11- trioxatétraspiro[5.1.1.1.5 ^Ï€ .2 ¹⁽⁾ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16-dièii-3,15-on-21-yle (16d)

A une solution d'alcool 4b (12,1 mg, 0,03 mmol) dans 1 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre, sont ajoutés, à O ⁰ C et sous argon, la DMAP (3,9 mg, 0,03 mmol), le chlorure de tétradécanoyle (10 mg, 0,04 mmol) puis la triéthylamine (4,0 mg, 0,04 mmol). Après 0,5 h d'agitation à 0 ⁰ C et 4 h à température ambiante, le milieu réactionnel est quenché par ajout d'une solution aqueuse IN de HCl. Après extraction au CH ₂ Cl ₂ , les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 7:3) pour donner l'ester attendu (13,7 mg, 0,02 mmol, 72 %) sous forme d'huile incolore.

16d

C ₃₅ H ₄₈ O ₇

M = 580,8 g.mol ¹ RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : ÏŒ = 0,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H) ; 1,22-1,35 (m, 20H) ; 1,55-1,65

(m, 2H) ; 1,87 (dd, J= 13,5, 8,2 Hz, 2H) ; 2,03-2,18 (m, 4H) ; 2,26-2,36 (m, 6H) ; 2,49 (dd, J

= 13,5, 5,2 Hz, 2H) ; 5,33-5,40 (m, IH) ; 6,09-6,16 (m, 4H) ; 6,75 (dd, J= 10,0, 2,8 Hz, 2H) ;

7,03 (dd, J= 10,0, 2,8 Hz, 2H).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 25,1 ; 29,0-29,9 ; 32,1 ; 34,7 ; 35,4 ; 39,6 ; 40,2 ; 65,4 ; 79,6 ; 109,3 ; 127,6 ; 127,7 ; 149,2 ; 150,7 ; 173,1 ; 185,5.

Masse (ESI+) : m/z (%) 619 [M+K] ⁺ (14), 603 [M+Na] ⁺ (100).

SMHR (ESI+) : m/z calculée pour C ₃₅ H ₄₈ O ₇ Na 603,3298, trouvée 603,3299.

Exemple 32: Préparation du (8^,105,215)- et (85,10R,21R)-3-Oxohexadécanoate de 7,9,1 l-trioxatétraspiro[5.1.1.1.5 ¹² .2 ¹⁰ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16-dièn-3,15-on-21-yle (16e) 1) Préparation du composé intermédiaire Vh _,

5-(l-Hydroxytridécylidène)-2,2-diméthyl-[l,3]dioxane-4 ,6-dione (17)

A une solution d'acide de Meldrum (10,60 g, 73,5 mmol) dans 70 mL de CH ₂ Cl ₂ anhydre, est ajoutée à 0 ⁰ C, 14,3 mL de pyridine. Après 15 min d'agitation à cette température, le chlorure de tétradécanoyle commercial (18,16 g, 73,5 mmol) est ajouté goutte à goutte, tel que la température reste inférieure à 1O ⁰ C. Après 2 h d'agitation à 0 ⁰ C et 1 h à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé par 50 mL d'une solution de HCl 2N puis 2x50 mL d'eau. Après un dernier lavage par une solution aqueuse saturée en NaCl, la phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée sous vide. L'huile obtenue est cristallisée par ajout d'éthanol absolu puis laissée une nuit au frigo. Le solide est alors filtré puis rincé par de l'éthanol absolu froid avant d'être séché pour donner le composé 17 (21,25 g, 59,9 mmol, 81

%) sous forme d'un solide blanc.

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 3xH14') ; 1,24-1,43 (m, 2OH, 2xH4', 2xH5\ 2xH6', 2xH7', 2xH8', 2xH9\ 2xH10', 2xHl l ', 2xH12', 2xH13') ; 1,65-1,72 (m, 2H, 2xH3') ; 1,74 (s, 6H, 2x-CH ₃ ) ; 3,07 (t, J= 7,6 Hz, 2H, 2xH2'). RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,1 (C14') ; 22,7 (C13') ; 26,1 (C3') ; 26,8 (2x-CH ₃ ) ; 29,2-29,6 (C4', C5\ C6', C7', C8', C9', ClO', CH ') ; 31,9 (C12') ; 35,7 (C2') ; 91,2 (C5) ; 104,7 (C2) ; 160,2 ; 170,6 (C4 et C6) ; 198,3 (Cl'). Masse (FAB+, NBA) : m/z (%) 355 [M+H] ⁺ (5), 297 (100).

2) Préparation du composé 16e Une solution d'alcool 4a (50 mg, 0,14 mmol) et de dérivé 17 (48 mg, 0,14 mmol) dans

2 mL de THF anhydre est portée à reflux 6 h. Le milieu réactionnel est concentré sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt 8:2) pour donner l'ester attendu 16e (30,4 mg, 0,05 mmol, 36 %) sous forme d'huile incolore.

16e

C ₃₇ H ₅₀ O ₈

M = 622,8 g.mol ^"1

RMN ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 1,22-1,32 (m, 20H) ; 1,53-1,62 (m, 2H) ; 1,97-2,27 (m, 10H) ; 2,45-2,54 (m, 3H) ; 2,75-2,82 (m, IH) ; 3,44 (s, 2H) ; 5,25- 5,34 (m, IH) ; 6,11-6,21 (m, 4H) ; 6,72-6,78 (m, 2H) ; 6,84 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, IH) ; 6,92 (dd, J= 10,0, 3,0 Hz, IH).

RMN ¹³ C (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14,3 ; 22,9 ; 23,7 ; 29,2-29,8 ; 32,1 ; 35,4 ; 38,4 ; 39,6 ; 39,9 ; 43,5 ; 49,4 ; 67,3 ; 78,9 ; 79,7 ; 109,1 ; 109,9 ; 127,6 ; 127,8 ; 127,9 ; 128,2 ; 148,7 ; 148,8 ; 149,8 ; 150,9 ; 166,8 ; 185,2 ; 185,4 ; 202,9.

Exemple 33: Préparation du (8^,105,215)- et (8S,10R,21R)- 1-(7,9,11- trioxatétraspiro[5.1.1.1.5 ¹² .2 ¹⁰ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16-tétraèn-3,5-dion-21-yl)- pentadécan-2-one 23ç et (8λ,10λ,21λ)-l-(7,9,ll- ttrriiooxxaattééttrraassppiirrooβ[5..l1..l1..l1..S5 ¹¹²² ^.2 ¹¹⁰ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16-tétraèn-3,5-dion-21-yl)- pentadέcan-2-one (méso-23d)

1) Préparation du composé :

3-[4-(Tétrahydro-pyran-2-yloxy)-phényl]-propionic acide éthyl ester (18) A une solution d'ester 4'-l (3,0 g ; 15,5 mmol) dans CH ₂ Cl ₂ (25 mL), sont ajoutés le

3,4-dihydro-2H-pyrane (1,95 g ; 23,2 mmol) et le catalyseur PPTS (774 mg ; 3,02 mmol). La réaction est laissée sous agitation tout en la suivant par plaque CCM avec un système d'éluant (AcOEt/cyclohexane 1 :9). Après 3 h d'agitation à température ambiante, on passe au lavage avec NaCl et à l'extraction avec AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSθ ₄ , filtrée et concentrée sous vide. Après une colonne chromatographique (AcOEt/cyclohexane 1,5:8,5), l'ester protégé .18 (3,99 g ; 14,4 mmol ; 93%) est isolé sous forme d'huile jaune.

R _f = 0.29 (1 :9 ethyl acetate/cyclohexane) UV : 280, 273, 222, 202 nm.

IR v max (film, cm ^" ): 2943, 1735, 1510, 1235, 1202, 1038, 969, 921.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -OCH ₂ CH ₃ ), 1.55-1.69 (m, 3η, H5a", H4a", H4b"), 1.81-1.88 (m, 2H, H5b", H3a"), 1.99 (m, IH, H3b"), 2.57 (t, J = 7.9

Hz, 2H, 2xH3), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H, 2xH2), 3.60 (m, IH, H6a"), 3.90 (m, IH, H6b"),

4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -OCH ₂ CH ₃ ), 5.37 (brs, IH, H2"), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xH2'), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H, 2xH3').

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 14.3 (-OCH ₂ CHj), 19.0 (C5"), 25.4 (C4"), 30.3 (C3"), 30.5 (C3), 36.3 (C2), 60.5 (-OCH ₂ CH ₃ ), 62.2 (C6"), 96.6 (C2"), 116.6 (2xC2'), 129.3 (2xC3'), 133.8 (Cl'), 155.7 (C4'), 173.1 (Cl).

LRMS (ESI+): m/z (%) 301 (100) [M+Na] ⁺ , 195 (43).

2) Préparation du composé :

{2-Oxo-4-[4-hydroxy-phénylyran-2-yloxy]-butyI}-phosphoni c acide diéthyl ester (19)

A une solution de diéthylméthylphosphonate (4,79 g ; 37,8 mmol) dans du THF anhydre (20 mL) est ajouté le «-BuLi à 2,5 M dans l'hexane (15 mL, 36,5 mmol) à -78°C.

Pendant cette addition un trouble blanc est observé. Après 45 min d'agitation, on ajoute une solution d'ester X8 (3,5 g ; 12,6 mmol) préparée dans du THF (15 mL). Après 2 h d'agitation la réaction est neutralisée par l'ajout de 30 mL de NH ₄ Cl, suivie d'une extraction avec AcOEt

(3x50 mL). La phase organique récupérée est ensuite séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée sous vide. La purification est effectuée sur gel de silice (AcOEt/cyclohexane 1 :1) pour donner l'ester 29 (3,33g ; 8,67 mmol ; 69%) sous forme d'huile jaune.

12 Ci ₉ H ₂₉ O ₆ P

M = 384g.mor'

R _f = 0.16 (1 :1 ethyl acetate/cyclohexane) UV : 280, 274, 222, 202 nm.

IR v _maχ (film, cm ^"1 ): 2942, 2872, 1715, 1510, 1392, 1236, 1023, 968.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 6H, 2x-OCH ₂ CHj), 1.56-1.72 (m, 3η, H5a", H4a", H4b"), 1.83-1.88 (m, 2H, H3a", H5b"), 2.00 (m, IH, H3b"), 2.85 (m, 2H,

2xH3), 2.93 (m, 2H, 2xH4), 3.06 (d, J = 22.8 Hz, 2H, 2xHl), 3.59 (m, IH, H6a"), 3.91 (m,

IH, H6b"), 4.12 (q, J= 7.1, 4H, 2X-OCHiCH ₃ ), 5.37 (brs, IH, H2"), 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 2H, 2xH2'), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 2H, 2xH3').

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) : δ = 16.1 (2x-OCH ₂ CHj), 18.6 (C5"), 25.0 (C4"), 28.4 (C4), 30.1 (C3"), 42.2 (d, J = 126 Hz, Cl), 45.4 (C3), 61.7 (2x-OCH ₂ CH ₃ ), 62.2 (C6"), 96.2 (C2"), 116.3 (2xC2'), 129.0 (2xC3'), 133.4 (Cl'), 155.2 (C4'), 200.9 (d, J= 6 Hz, C2).

LRMS (ESI+): m/z (%) 407 (100) [MfNa] ⁺ , 301 (72).

3) Préparation du composé:

(2-{2-[4-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phényl]-éthyI]-[l,3 ] dithian-2-yl)-acétaldéhyde (20)

A une solution d'aldéhyde I _^ (1,80 g ; 6,38 mmol) dans CH ₂ Cl ₂ anhydre (40 mL), on ajoute le 3,4-dihydro-2H-pyrane (1,17 mL ; 12,8 mmol) et le PPTS (318 mg ; 1,28 mmol). On laisse la réaction se faire à température ambiante, tout en suivant son avancée par plaque CCM avec un système d'éluant (AcOEt/cyclohexane 2:8). Après 90 min d'agitation, on passe au lavage avec 30 mL de NaHCO ₃ et à l'extraction avec AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée sous vide. Après une colonne chromatographique (AcOEt/cyclohexane 8:92), l'aldéhyde protégé 20 (1,98 g ; 5,41 mmol ; 85%) est isolé sous forme d'huile jaune.

R _f = 0.24 (1:9 ethyl acetate/cyclohexane)

UV: 280, 222, 218, 201 nm.

IRvmax (film, cm ^" '): 2943, 2851, 1718, 1510, 1440, 1234, 1110, 1037,968,921.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ≈ 1.56-1.72 (m, 3H, H4a"'\ H5a"", H4b""), 1.82-1.88 (m,

2H, H3a"", H3b""), 1.94-2.08 (m, 3H, -SCH ₂ CHH-, -SCH ₂ CHH-, H5b""), 2.24-2.31 (m, 2H, 2xHl"), 2.74-2.81 (m, 2H, 2xH2"), 2.86-2.95 (m, 46H, 2x-SCHH-, 2x-SCHH-,

2xH6""), 3.59 (m, IH, H6a""), 3.91 (m, IH, H6b""), 5.39 (brs, IH, H2""), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xH3'"), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H, 2xH2'"), 9.82 (t, J= 2.8Hz, IH, Hl).

¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ): δ = 19.0 (C5""), 24.8 (-SCH ₂ CH ₂ -), 25.4 (C4""), 26.4 (2x- SCH ₂ -), 30.1 (C2"), 30.6 (C3""), 42.6 (Cl"), 49.3 (C2'), 50.6 (C2), 62.2 (C6""), 96.7 - (C2""), 116.8 (2xC2'"), 129.5 (2xC3'"), 134.2 (Cl'"), 155.7 (C4'"), 199.8 (Cl).

LRMS (ESI+): m/z (%) 389 (100) [MfNa] ⁺ , 107 (28).

4) Préparation du composé : l-[4-(Tetrahydro-pyran-2-yIoxy)-pheuyl]-6-(2-{2-[4-(tetrahyd ro-pyran-2-yloxy)-phenyI]- ethyl}-[l,3]dithian-2-yI)-hex-4-en-3-one (21)

Dans un ballon de 50 mL est introduit le réactif de Wïttig-Horner 19 (964 mg ; 2,51 mmol) dans du CH ₃ CN anhydre (10 mL). Ensuite, LiCl (106 mg ; 2,51 mmol) et le diisopropyle aminé (3,24 g ; 25,1 mmol) sont ajoutés. Après 30 min d'agitation à température ambiante, l'aldéhyde 20 (600 mg ; 1,64 mmol), dans du CH ₃ CN anhydre (10 mL), est injecté.

La réaction est laissée sous agitation une nuit. Puis le solvant est évaporé et le résidu est dilué dans 30 mL d'AcOEt, qu'on lave ensuite avec une solution saturée en NH ₄ Cl et qu'on extrait avec AcOEt. La solution est séchée sur MgSθ ₄ et concentrée sous vide, puis purifiée sur colonne chromatographique (AcOEt/cyclohexane 1 :9) pour conduire à l'énone 2_1 (795 mg ;

1,33 mmol ; 81%).

21

C ₃₄ H ₄₄ O ₅ S ₂ M = 596 g.mol ^"1

R _f = 0.23 (15:85 ethyl acetate/cyclohexane)

UV: 274, 222, 200 nm.

IRv (film, cm ^" '): 2942, 1671, 1627, 1509, 1234, 1202, 1110, 1037, 1022, 968, 921, 830.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.56-1.68 (m, 6H, H5a""\ H5a""'\ 2xH4'"",

2xH4"""), 1.81-1.91 (m, 4H, H3a'"", H3b""", H5b'"", H5b"""), 1.93-2.02 (m, 4H, -

SCH ₂ CH ₂ , η3b""\ H3b"""), 2.08 (m, 4H, 2xHl", 2xHl), 2.72 (m, 2H, 2xH2"), 2.69-2.92

(m, 8H, 2X-SCH ₂ CH ₂ , 2xH6, 2xH2), 3.57 (m, 2H, H6a""\ H6a"""), 3.89 (m, 2H, H6b'"", H6b"""), 5.36 (m, 2H, H2""\ H2"""), 6.16 (d, J= 16.0 Hz, IH, H4), 6.88 (td, J = 16.0,

- 7.2 Hz, IH, H5), 6.94-7.17 (m, 8H, 2xH2"\ 2xH2"", 2xH3'", 2xH3"").

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ = 18.9 (C5""\ C5"""), 25.0 (-SCH ₂ CH ₂ ), 25.3 (C4""\ C4"""), 26.2 (2X-SCH ₂ CH ₂ ), 29.4 (C2"), 29.9 (C2), 30.5 (C3'"", C3"""), 41.5 (Cl"), 41.6 (Cl), 41.9 (C6), 52.1 (C2'), 62.1 (C6'"", C6"""), 96.5 (C2'"", C2"""), 116.6 (2xC2"\ 2xC2""), 129.3 (2xC3'", 2xC3""), 133.1 (C4), 134.3 (CF", Cl""), 141.8 (C5), 155.5 (C4'" _: C4""), 199.3 (C3).

LRMS (ESI+): m/z (%) 619 (100) [M+Na] ⁺ , 413 (57), 282 (52).

5) Préparation du composé:

5-((2-(4-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phéπéthyl)-l _r 3-dithian-2-yI)méthyl)-l-(4- (tétrahydro-2H-pyran-2-yIoxy)phényl)icosane-3,7-dione 22_

Le triméthyl-(l-méthylène-tétradécyloxy)-silane (176 mg, 0.6 mmol) et l'énone 21_

(176 mg, 0.3 mmol) sont dissous dans 2 mL de THF anhydre et la solution est refroidit à -78°C. Deux gouttes de fluorure de tétrabutylammonium (1 M dans le THF) sont injectées. Le mélange est agité pendant 1 h à cette température, puis la solution est laissée remonter à température ambiante sous agitation. Après addition d'eau et extraction à l'acétate d éthyle, le produit est séché et le solvant évaporé. Le résidu est purifié par flash chromatographie pour conduire au composé 22.

22

6) Préparation des composés : (±)-(85,10λ,21R)-l-(7,9,ll-trioxatétraspiro[5.1.1.1.5 ¹² .2 ¹⁰ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16- tétraèn-3,5-dion-21-y l)-pentadécan-2-one 23c et ((881i?î,,1100Ji?î,,2211.λff))--ll--((77,,99,,llll--ttrri iooxxaattééttrraassppiirroo[[55..11..1.1.5 ¹² .2 ¹⁰ .3 ⁸ .2 ⁶ ]tétracosa-l,4,13,16-tétraèii- 3,5-dion-21-yl)-pentadécan-2-one (/«eso-23d

Le composé 22 dans un mélange acétone/H ₂ O (10 : 1, 0.04 M) est ajouté dans le noir et à température ambiante le PIFA (6.2 équiv). Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est traité par une solution saturée de NaHCO ₃ , avant d'être extrait à PAcOEt. Après séchage

(MgSO ₄ ), le solvant est évaporé. Les deux produits 23c et 23d sont isolés par flash chromatographie .

II) ACTIVITE DES COMPOSES H-I) Activité antitoxoplasmique in vitro

Le test mis en Å“uvre ici est un test de microtitrage colorimétrique. Une monocouche de cellules HFF (Human Foreskin fibroblast) est infectée, de manière synchrone, par le parasite (10 ⁴ parasites par puits, souche RH-βl). Après lavage, des doses croissantes (de 50 nM à 100 μM) du composé sont ajoutées, excepté dans le puits de contrôle (ajout ou non de DMSO). Après 48 h d'incubation, l'activité /?-galactosidase est mesurée par ajout d'un substrat de l'enzyme, le rouge de chlorophénol /?-D-galactopyranoside (CPRG). Les plaques sont de nouveau incubées (de 30 min à 16 h à 37°C) avant d'être lue à 570 et 630 nm. Les résultats sont présentés dans le tableau I ci-dessous.

II-2) Activité antipaludique in vitro

Avant . expérimentation, des parasites de souche 3D7 (chloroquino-sensible, Delemarre-Van de Waal H. A. et F. C. de Waal, Ned. Tijdschr. Geneeskd 1981, 125, 375- 377 ; numéro ATCC : MRA- 102) de Plasmodium falciparum sont maintenus en culture selon la méthode Trager et Jansen (Trager et Jansen, 1976).

L'activité antipaludique est mesurée in vitro sur culture asynchrone de globules rouges infectés par Plasmodium falciparum selon une méthode modifiée (Ancelin et al., 2003) d'après le microtest isotopique de Desjardins (Desjardins et al., 1979). Les suspensions de globules rouges infectés (1,5 % d'hématocrite finale, 0,6 % de parasitémie) ont été cultivées en milieu complet (RPMI 1640 supplémenté avec 0,5 % d'Albumax de type I) soit en absence de composé à tester (contrôle) soit en contact avec des concentrations variables (de 1,5.10 ^"5 à 4,6.10 ^'9 M) établies par dilutions sériées en milieu complet à partir d'une solution hautement concentrée (10 mM en DMSO) du composé à tester. A l'issue de 48 h d'incubation, 0,5 μCi [ ³ H]-hypoxanthine (un précurseur nécessaire à la synthèse des acides nucléiques du parasite, radiomarqué) sont ajoutés à chaque puits de la plaque de microtitrage. Après 18 h d'incubation, la réaction d'incorporation d'hypoxanthine est stoppée et les cellules lysées par congélation directe à -80°C. Après décongélation, les macromolécules parasitaires, incluant les acides nucléiques radiomarqués, sont recueillies sur filtre au moyen d'un collecteur de cellules. Un cocktail de scintillation est ajouté au filtre et la radioactivité incorporée est alors mesurée au compteur à scintillation.

Le bruit de fond radioactif est mesuré à partir de globules rouges non infectés et soustrait de chaque mesure du filtre. La viabilité des parasites traités par le composé à tester est mesurée

par leur capacité de synthèse d'acides nucléiques à partir d'un précurseur radiomarqué ([H ³ ]- hypoxanthine) en comparaison aux parasites contrôles cultivés en absence du composé et est exprimée en pourcentage du contrôle. Les mesures sont analysées au moyen du logiciel Graphpad Prism et la CI50 (concentration en composé capable d'inhiber in vitro 50 % de la croissance des parasites) est déterminée graphiquement. Les résultats obtenus apparaissent sous forme de CI ₅₀ dans le tableau et sont le résultat de deux expériences réalisées indépendamment (différentes cultures parasitaires, différentes dilutions) en duplicat. Les résultats sont présentés dans le tableau I ci-dessous :

TABEAU I

Les composés de l'invention possèdent une forte activité aussi bien sur le genre Plasmodium que sur le genre Toxoplasma.

II-3) Cycle biologique de Plasmodium spp

La figure 10 présente les différents cycles biologiques de Plasmodium Spp. (Robert V & Boudin C. Bull Soc Path Exo 2003; 96 : 6-20))

Cycle parasitaire chez l'homme :

Le terme « phase exoérythrocytaire » désigne le sporozoïte et le stade hépatique. Ces stades ne semblent avoir aucun effet pathologique pour l'homme.

Le cycle parasitaire chez l'homme commence lorsqu'un anophèle femelle infectieux se gorge sur le sang d'un individu. Les sporozoïtes, formes parasitaires mobiles d'environ 10 μm de long sur 1 μm de large qui se concentrent dans les glandes salivaires, sont émis au site de piqûre lorsque le moustique envoie sa salive avant et pendant le repas sanguin.

Une fois injectés à l'homme, les sporozoïtes atteignent le foie, où ils pénètrent dans les hépatocytes. Rapidement le sporozoïte se transformera en trophozoïte, entouré d'une membrane plasmique (le plasmalemme) au sein d'une vacuole parasitophore. Commence alors une période de réplication intense : la schizogonie hépatique. Pendant cette période de l'ordre de 5 à 6 jours pour P. falciparum et 15 jours pour P. malariae, il y aura formation de plusieurs milliers de mérozoïtes hépatiques. La cellule hépatique distendue, gonflée va éclater déchargeant ainsi des mérozoïtes dans la circulation sanguine. Ces mérozoïtes ne peuvent cependant pas envahir les hépatocytes. Dans les infections à P. vivax ou à P. ovale certaines formes intrahépatocytaires ne se divisent pas immédiatement mais restent inactives pendant des mois avant que cette multiplication ne commence. Ces formes endormies ou hypnozoïtes seraient responsables des rechutes qui caractérisent l'infection par ces deux parasites. Stade sanguin : Le cycle érythrocytaire est seul responsable de la maladie.

Après leur libération dans la circulation, les mérozoïtes hépatiques vont rapidement envahir les érythrocytes et initier le stade sanguin. Une fois entré, le mérozoïte va se transformer en anneau, caractérisé par un cytoplasme très fin entourant la vacuole parasitophore. Ensuite le cytoplasme s'épaissit et le parasite augmente de taille. A ce stade, appelé trophozoïte, apparaissent des grains de pigment dans le cytoplasme, qui résultent de la dégradation de l'hémoglobine en hémozoïne. Ce trophozoïte entame une série de mitoses jusqu'à formation d'un schizonte mature (rosace) qui éclate en rompant la membrane du globule rouge pour libérer, selon l'espèce, de 8 à 32 mérozoites. Ces derniers peuvent ensuite envahir d'autres érythrocytes. Ce cycle érythrocytaire est de 48 heures pour P. falciparum, P. vivax et P. ovale et de 72 heures pour P. malariae. Quelques parasites vont avoir un développement différent (gamétocytogenèse) aboutissant aux gamétocytes, formes sexuées du parasite chez l'homme.

11-4) Détermination du temps de contact minimal nécessaire à Ia cytotoxicité en fonction du stade parasitaire (time-course).

Une culture de parasites Plasmodium falciparum est synchronisée au VarioMACS (qui retient les formes matures, qui synthétisent un pigment : l'hémozoïne). Après 6 h de passage de la culture sur colonne VarioMACS, la plage de synchronisation des parasites est restreinte par une seconde synchronisation au sorbitol 5 % (qui ne retient que le stade jeune, dit en anneau) au temps to, c'est-à-dire peu de temps après l'invasion de globules rouges sains par les mérozoïtes issus des schizontes obtenus par synchronisation au VarioMACS. Les parasites sont alors mis en contact lors de chaque stade (anneau, puis trophozoïte puis schizonte) avec une concentration fixe de composé (2OxCIso préalablement définie par le protocole ci-dessus) et pendant des temps variables (30 min, 1 h 30 min, 3 h, 5 h, 7 h et 9 h pour les parasites traités en stade anneau ; 30 min, 1 h 30 min, 3 h, 5 h et 7 h pour les parasites traités en stade trophozoïte et schizonte). A l'issue du temps de contact défini, le tapis globulaire est lavé deux fois en milieu complet. A to _+44h , (c'est-à-dire au début du cycle parasitaire suivant), les tapis globulaires sont resuspendus et redistribués en plaque 96 puits (en sextuplats), 0,5 μCi d'[ ³ H]-hypoxanthine tritiée sont alors ajoutés au milieu de culture. Dès lors le traitement est le même que celui de l'expérience sus-mentionnée avec une différence : les résultats obtenus apparaissent sous forme d'un graphique qui représente la viabilité des parasites exprimée en pourcentage de contrôle en fonction du temps de contact de la culture avec le composé à tester.

La figure 11 présente les résultats obtenus avec les composés 16ç et 16d et montrent que ces molécules sont actives sur les différents stades sanguins (anneaux, trophozoïtes et schizontes). L'action de ces molécules est extrêmement rapide et n'est pas réversible permettant ainsi une activité prolongée.