肖锋 (中国上海市普陀区中山北路3663号358幢304室, Shanghai 2, 200062, CN)
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XIAO, Feng (Room 304, Building 358 No. 3663, North Zhongshan Roa, Putuo District Shanghai 2, 200062, CN)
| 权利要求 1. 一种盐酸芬戈莫德的合成新方法,其特征在于，该方法包含以下具体步骤: 步骤 1， 化合物 (5)与 2-巯基苯并噻唑在碱性条件下反应， 生成关键 中间产物 (6); 步骤 2， 产物 (6)经氧化反应， 生成砜基化合物 (7); 步骤 3， 砜基化合物 (7)与原料醛基化合物 (8)在碱性条件下发生克脑 文格 （Knoevenagel) 缩合反应， 得到关键中间体 （9); 步骤 4， 中间体 （9) 经过加氢还原反应， 同时脱去氨基保护， 制得 5-氨基 -5- 〔2- (4-正辛基苯基） 乙基） -2,2-二甲基 -1,3-二氧六环； 然后在 稀盐酸中脱去丙酮叉保护，同时成盐，得到目标化合物盐酸芬戈莫德（1 )。 2. 如权利要求 1所述的盐酸芬戈莫德的合成新方法， 其特征在于， 在步骤 1 中， 所述的化合物 （5 ) 是以 4-正辛基苯甲酸 （2) 为起始原料经常规的 酯化得到产物（3 )、 还原得到产物（4)， 最后通过溴代反应得到， 合成路 3. 如权利要求 1所述的盐酸芬戈莫德的合成新方法， 其特征在于， 在步骤 2 中， 氧化反应通过加入氧化剂完成， 所述的氧化剂选自双氧水、 间氯过氧 苯甲酸、 过一硫酸氢钾复合盐中的任意一种。 4. 如权利要求 1所述的盐酸芬戈莫德的合成新方法， 其特征在于， 歩骤. 中， 砜基化合物 (7)与醛基化合物 (8)的摩尔比为 1 : 1.1〜1.5； 所采用的碱 为碳酸钾、 氢氧化钠和叔丁醇钾中的任意 种。 5. 如权利要求 1所述的盐酸芬戈莫德的合成新方法， 其特征在于， 在步骤 4 中， 加氢还原的反应条件为： 氢压为 l〜20kg/cm2， 溶剂为醇， 催化剂为 按重量百分数计 5%-10%的钯碳。 6. 式 （6) 所示的化合物： 7. 式 （7) 所示的化合物: 8. 式 （9) 所示的化合物: |
技术领域 本发明涉及多发性硬化症治疗药物盐酸芬戈莫 德（Fingolimod, FTY720) 的新合成方法。 背景技术 多发性硬化 （multiple sclerosis, MS ) 是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病， 青、 中年多见， 临床特点是病灶播散广泛， 病程中常有缓解复发的神经系统 损害症状。 该病的病变位于脑部或脊髓。神经细胞有许多 树枝状的神经纤维， 这些纤维就像错综复杂的电线一般。 多发性硬化症就是因为在中枢神经系统 中产生大小不一的块状髓鞘脱失而产生症状。 所谓"硬化"指的是这些髓鞘脱 失的区域因为组织修复的过程中产生的疤痕组 织而变硬。 这些硬块可能会有 好几个， 随着时间的进展， 新的硬块也可能出现， 所以称作"多发性"。
多发性硬化症是一种奇特的神经系统疾病， 多发于 20〜40岁的中青年 人， 病因仍不详。 对于为什么会产生这种髓鞘的病变则有许多不 同的理论， 一般认为这是一种自体免疫疾病， 也就是说免疫系统错把髓鞘当成外来物质 而加以破坏。 个人体质或病毒都有可能促成这种免疫反应； 有些证据表明， 它是病毒慢性感染引起的， 使对神经起绝缘作用的脊髓鞘受到损害， 导致脑 和脊髓的神经束产生错误的神经传导。
虽然根治多发性硬化症的药物尚未被发现， 但是对于控制病情及疾病所 带来的后遗症仍有许多的治疗方法。 对于疾病所带来的症状如僵硬、 痉挛、 疼痛、 大小便机能失常等， 合并药物及复健的治疗都可使症状改善。 皮质类 固醇可用来治疗急性的发作； 有 β-干扰素对于减少复发的次数及复发时严重 程度的报告。
FTY720, 化学名称为 2-氨基 -2-〔2- (4-正辛基苯基）乙基） -1,3-丙二醇， 俗称盐酸芬戈莫德， 英文名称为 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethy-l]-l,3
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确认本 propanediol hydrochloride, 其结构式如下：
1， Fingolinod, FTY720
FTY720是将冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作 用的成分 ISP-1进行结 构改造而制备。 FTY720作为一种新合成的免疫抑制剂， 可选择性作用于淋 巴细 Jt， 介导其凋亡或归巢， 从而减少外周淋巴细胞数， 但不影响粒细胞及 单核细胞活性， 是一种低毒、 高选择性的免瘃抑制剂。 具有完全不同的免疫 抑制机制， 可改变淋巴细胞的归向， 改变细胞间黏附分子 21 的合成及表达， 可能通过改变 Bcl22 /Bax的比值诱导淋巴细胞凋亡。 FTY720与多种免疫抑 制剂（CsA, FK506)有良好的协同作用， 具有很高的生物利用度， 且药物不良 反应少， 极具临床应用前景。 FTY720只影响到某些种类的细胞， 因而在 MS 的治疗上具有巨大的优势，. 目前已被欧盟等多个组织和国家批准用于 MS的 治疗。
目前己有众多关于盐酸芬戈莫德合成路线的公 开报道， 如： 美国专利 US5609226, 中国专利 CN1528738, 期刊 《合成》 （Synthesis, 2000( 4)： 505-506), 《医药化学期刊》 (J Med Chem., 2000, 43( 15)； Synlet. 2001 (9)， 1411-1414)； 《中国新药杂志》， 2006， 802等。 在这些已经公开的文献中所 采用的现有合 ( 成方法主要存在以下缺点：
1.反应路线长， 且需要用到傅克反应， 后处理困难， 污染严重。
2.在合成某些中间体时， 需要用到还原剂 LiAl ,原料成本较高， 且 LiAlH 4 在生产中具有很大的安全隐患。
3.某些路线中的中间体 2- (4-正辛基苯） 氯乙垸不稳定， 不易储存， 不 符合工业化生产， 难以满足日益增长的市场需求。
4.其关键合成步骤， 即两个片段拼接的反应普遍存在收率低、 后处理困 难等缺点。 发明的公开
本发明的目的是提供一种盐酸芬戈莫德的合成 新方法， 该方法不需使用 四氯化钛、 氢化铝锂、 氢氧化锂等反应条件苛刻且成本较高的试剂， 原料廉 价易得， 反应后处理简便， 实验的安全性好， 收率高， 同时也减轻了对环境 的污染。 '
为了达到上述目的， 本发明提供了一种制备盐酸芬戈莫德的方法， 具体 合成路线如下所示：
步骤 1， 化合物 5与 2-巯基苯并噻唑在碱性条件下反应， 生成关键中间 产物 6; 所述的碱性条件是指加入碳酸钾、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠氢 氧化钾或氢氧化钠中的任意一种或几种无机碱 ；
步骤 2， 产物 6经氧化反应， 生成砜基化合物 7;
步¾ 3， 砜基化合物 Ί与原料醛基化合物 8在碱性条件下发生克脑文格 (Knoevenagel ) 縮合反应， 得到关键中间体 9;
步骤 4， 中间体 9经过加氢还原反应， 同时脱去氨基保护， 制得 5-氨基 -5- 〔2- (4-正辛基苯基） 乙基〕 -2,2-二甲基 -1，3-二氧六环； 然后在稀盐酸中 脱去丙酮叉保护， 同时成盐， 得到目标化合物盐酸芬戈莫德 1。
上述的盐酸芬戈莫德的合成新方法， 其中， 在步骤 1中， 所述的化合物 5可 即， 以 4-正辛基苯甲酸 2为起始原料， 经酯化得产物 3， 再经还原为醇， 即化合物 4, 再经溴取代， 得到 4-正辛基苄溴， 即化合物 5 ; 该起始原料廉 价易得， 通过常规的酯化、 还原、 溴代反应， 即可以极高的收率得到了化合 物 5。
上述的盐酸芬戈莫德的合成新方法， 其中， 在步骤 2中， 所述的将化合 物 6氧化至砜基化合物 7的氧化反应所采用的氧化剂选自双氧水、 间氯过氧 苯甲酸、 过一硫酸氢钾复合盐 （0X0NE试剂） 中的任意一种， 优选间氯过 氧苯甲酸。
上述的盐酸芬戈莫德的合成新方法， 其中， 在步 3中， 克脑文格 (Knoevenagel )缩合反应中， 砜基化合物 Ί 原料醛基化合物 8的摩尔比为 1： 1.1〜1.5； 反应中所采用的碱为碳酸钾、 氢氧化钠和叔丁醇钾中的任意一 种，所选用的溶剂为乙醇、四氢呋喃或 N，N-二甲基甲酰胺，或它们的混合物， 优选四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺混合溶剂。
上述的盐酸芬戈莫德的合成新方法， 其中， 在步骤 4中， 中间体 9加氢 还原的反应条件为： 氢压为 l〜20kg/cm 2 ， 溶剂为醇， 具体地， 溶剂最好为 C1〜C4的低级一元或二元醇； 催化剂为按重量百分数计 5%-10%的钯碳。
本发明选用了全新的合成路线， 以易得的起始原料， 通过常规的酯化、 还原、 溴代反应， 以极高的收率得到了化合物 5 ; 再经巯基取代， 氧化， 克 脑文格 （Knoevenagel ) 縮合反应， 得到关键中间体化合物 9， 再还原， 脱保 护， 成盐得到目标化合物盐酸芬戈莫德。 该路线原料易得， 避免了使用四氯 化钛、 氢化铝锂、 氢氧化锂等试剂， 反应条件温和， 后处理简便， 收率高， 成本较低， 对环境的污染小， 在工业生产中有很好的利用价值。 实现本发明的最佳方式
以下将通过实施例进一步描述本发明， 但是， 这些实施例仅是用于说明 本发明， 而不是对本发明范围的限制。
一、 化合物 （6) 的合成
实施例 1
将对 4-正辛基苄溴（10.0g， 35.5 «111101)，2-巯基苯并噻唑（6.5 § ， 39 mmol) 和无水碳酸钾 （5.4g， 39 mmol ) 溶于 lOOmlDMF中， 加热回流 3小时， 反 应完全， 停止反应。 冷却后加入 100ml水， 用乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 先后水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 减压除溶剂， 得 13.0g化合物 (6) ， 呈淡黄色固体， 收率为 99%。
该化合物 （6) 的熔点数据及核磁共振数据如下：
Mp:52-54°C ;
Ή NMR (500HMz, CDC13): 0.87 (t, 3 H), 1.26-1.29 (m, 10 H), 1.57-1.59 (m, 2 H), 2.57 (t, 2 H)， 4.58 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.25-7.31 (m， 1 H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.40-7.43 (m， 1 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J = 8 Hz, 1 H
二、 化合物 （7) .的合成
实施例 2
将化合物 （6) (7.4g， 20 mmol) 溶于 150ml氯仿中， 冰浴条件下， 分 3. 批加入间氯过氧苯甲酸 （14.8g， 60 mmol ) 。 加毕， 撤去冰浴， 室温搅拌 4 小时， 反应完毕。 依次采用饱和碳酸氢钠洗， 饱和硫代硫酸钠洗， 水洗， 饱 和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸熘除溶剂， 所得淡黄色固体用乙酸乙 酯重结晶， 得产物， 即化合物 (7) 6.8g, 呈淡黄色固体， 收率为 85%。
实施例 3
将化合物 （6) ( 7.4g, 20 mmol) 溶于 30ml乙酸中， 冰浴条件下， 滴加 30%的双氧水 （5.0g， 42 mmol) 。 后撤去冰浴， 室温搅拌 20小时， 反应完 毕后倒入 100ml水中， 乙酸乙酯萃取 （30ml*3 ) ， 合并有机层， 先后饱和碳 酸氢钠洗， 饱和硫代硫酸钠洗， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 减 压蒸馏除溶剂， 所得淡黄色固体用乙酸乙酯重结晶， 得产物， 即化合物 （7) 6.0g, 呈淡黄色固体， 收率为 75%。
实施例 4
将化合物 （6 ) , ( 7.4g, 20 mmol) 溶于 80ml的 80%甲醇水溶液中， 冰浴 条件下， 分批加入四当量的 Oxo ne 。 后撤去冰浴， 室温搅拌 20小时， 反应完 毕后过滤， 滤液减压浓縮， 冰浴析晶， 过滤得粗品， 所得黄色固体用乙酸乙 酯重结晶， 得产物， 即化合物 （7 ) 6.2g, 呈淡黄色固体， 收率为 77%。
化合物 （7) 的熔点数据及核磁共振数据如下：
Mp:75-76°C;
] H NMR (500HMz, CDC13); 0.86 (t, 3 H), 1.24-1.30 (m, 10 H), 1.52-1.55 (m, 2 H)， 2.53 (t, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.55-7.58 (m, 1 H)， 7.62-7.65 (m， 1 H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J = 8 Hz, 1 H)。
三、 化合物 （9) 的合成 将化合物 （7 ) ( 13g， 32 mmol ) 、 化合物 （8 ) ( 14g， 48 mmol) 和无 水碳酸钾 （13g， 94 mmol ) 悬于 100ml四氢呋喃和 30ml Ν,Ν-二甲基甲酰胺 的混合溶液中， 加热回流反应 6小时。 反应完毕，体系自然冷却，加入 600ml 水， 用乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 先后饱和碳酸钠洗， 水洗， 饱和食盐水 洗， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除溶剂， 所得淡黄色固体用石油醚重结晶， 得产物 13g， 即化合物 （9) ， 呈淡黄色固体， 收率为 84%。
实施例 6
将化合物 （7) ( 1.3g, 3.2 mmol) 、 化合物 （8 ) ( l.lg, 3.8 mmol) 和 无水碳酸钾 （0.3g， 7.5 mmol )悬于 20ml的 80%乙醇溶液中， 加热回流反应 过夜。 反应完毕， 体系自然冷却， 加入 100ml水，.用乙酸乙酯萃取。 合并有 机相， 先后饱和碳酸钠洗， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸 镏除溶剂， 所得淡黄色固体用石油醚重结晶， 得产物 1.2g， 即化合物 （9).， 呈淡黄色固体， 收率为 77%。
实施例 7
将化合物 （7 ) ( 1.3g， 3.2 mmol) 、 化合物 （8) ( 1.3g, 4.4 mmol) 和 叔丁醇钾（0.9g， 8.0 mmol)悬于 10ml Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加热至 90°C反 应过夜。 反应完毕， 体系自然冷却， 加入 50ml水， 用乙酸乙酯萃取。 合并 有机相， 先后饱和碳酸钠洗， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 减压 蒸馏除溶剂，所得淡黄色固体用石油醚重结晶 ，得产物 1.0g， 即化合物（9)， 呈淡黄色固体， 收 为 60%。
实施例 8
将化合物 （7) ( 1.3g， 3.2 mmol) 、 化合物 （8) ( l . lg, 3.8 mmol)和 无水碳酸钾 （0.3g， 7.5 mmol)悬于 20ml的 80%乙醇溶液中， 加热回流反应 过夜。 反应完毕， 体系自然冷却， 加入 100ml水， 用乙酸乙酯萃取。 合并有 机相， 先后饱和碳酸钠洗， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸 馏除溶剂， 所得淡黄色固体用石油醚： 乙酸乙酯 （10:1 ) 重结晶， 得产物 5-N-Cbz-5- 〔2- (4-正辛基苯基) 乙烯基） -2,2-二甲基 -1 ,3-二氧六环 1.2g， 即 化合物 （9) ， 呈淡黄色固体， 收率为 77%。
化合物 （9) 的熔点数据及核磁共振数据如下:
Mp:70-72°C ; J H NMR (500HMz, CDC13): . 0.89 (t, 3 H), 1.28-1.31 (m, 10 H),
1.47-1.50 (m, 6 H), 1.58-1.61 (m， 2 H), 2.59 (t, 2 H), 3.92-3.95 (m, 2 H)，
4.01-4.03 (m， 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.54 (s, 1 H), 6.18 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.12-7.13 (m, 2 H)， 7.26-7.28 (m, 2 H), 7.33-7.37 (m, 4 H)。
四、 盐酸芬戈莫德 （1 )， 即 2-氨基 -2- 〔2- (4-正辛基苯基） 乙基〕 -1,3- 丙二醇盐酸盐的合成
实施例 9
将 5-N-Cbz-5- (2- (4-正辛基苯基）乙烯基〕 -2,2-二甲基 -1，3-二氧六环（9) (2g, 0.0043mol)和 0.2g钯碳加入 20ml无水甲醇中。 充入氢气， 室温反应 2h后减压过滤除去钯碳， 得到中间产物 5-氨基 -5- (2- (4-正辛基苯基）乙基〕 -2,2-二甲基 -1,3-二氧六环， 该中间产物无须处理， 直接进入下一步反应。
将中间产物 5-氨基 -5- 〔2- (4-正辛基苯基） 乙基〕 -2,2-二甲基 -1,3-二氧 六环（0.7g， 0.0021mol)加入 2.5riil 1M的盐酸，加热 50〜60°C反应 3h，然后， 冷却至室温， 加入饱和碳酸钠溶液调为强碱性， 加入 10ml乙酸乙酯， 继续 搅拌 30min， 有白色固体析出， 减压过滤得固体 0.6g,重结晶 (乙酸乙酯 /甲醇 =5/1)得盐酸芬戈莫德 （1 ) 共 0.5g， 呈白色固体， 收率为 81%。
' 该盐酸芬戈莫德 （1 ) 的熔点数据及核磁共振数据如下：
Mp:109-110°C ;
! H NMR(500HMz,DMSO): 5=0.85(t,3H), 1.25〜1.28(m,10H), 1.52(t, 2H), 1.64〜1.68(m,2H)， 1.97(t,2H), 2.51〜2.53(m,4H)，3.42〜3.45 (m,4H), 5.09 (s,2H) ; 6.38(s,2H),7.08(d,4H)
I3 C NMR(100HMz,DMSO): 5=13.8,22.0,28.0,28.5,28.7,30.9,31.2,34.2,34.6, 38.8, 58.7,62.2,127.9,128.1,139.1,139.6
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作 了详细介绍， 但应当认识 到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。 在本领域技术人员阅读了上述 内容后， 对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见 的。 因此， 本发明的 保护范围应由所附的权利要求来限定。