HOELZ HUBERT (DE)
MANN MARIOLA (DE)
WO2005042528A1 | 2005-05-12 | |||
WO2002038154A1 | 2002-05-16 | |||
WO2002030389A1 | 2002-04-18 | |||
WO2003084519A2 | 2003-10-16 | |||
WO2003000241A2 | 2003-01-03 | |||
WO2006002840A2 | 2006-01-12 |
US5497944A | 1996-03-12 | |||
EP0418716A1 | 1991-03-27 | |||
EP2322243A1 | 2011-05-18 |
Ansprüche Arzneistoff Tiotropium 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, wobei die Arzneimittelformulierung als Wirkstoff ausschließlich 1 in gelöster Form enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelformulierung • das Treibgas HFA 134a sowie die weiteren Bestandteile • 0,005-0,03 % des Arzneistoffs 1 eine Mischung aus den beiden Co-Solventien Ethanol und Wasser, wobei der Ethanol-Gehalt zwischen 15-40 % und der Wassergehalt zwischen 0,5-2,5 % beträgt, und eine Säure, die in einer Menge vorliegt, so dass der pH- Wert zwischen 6 und 8 ist, enthält. Arzneistoff 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelformulierung als Säure eine organische Säure, bevorzugt Zitronensäure in einer Konzentration zwischen 0,005-0,1% enthält. Arzneistoff 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelformulierung als Säure eine anorganische Säure in einer Konzentration, der einer H+-Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1-3% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, enthält. Arzneistoff 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelformulierung als Säure wässrige Salzsäure in einer Konzentration, der einer H+-Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1-3% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, enthält. Arzneistoff 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzünd- liehen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelformulierung als Säure wässrige Schwefelsäure in einer Konzentration, der einer H -Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1-3% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, enthält. Arzneistoff 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6^g, die ausgebrachte Dosis zwischen 4,5-5,6 μg, und die Lungendosis (Fine Particle Dose) zwischen 2-3 μg und die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt. Arzneistoff 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Dosis durch Abgabe einer Einzeldosis mittels Sprühstoß erfolgt, indem eine Dosis aus der Dosierkammer durch Betätigen des Inhalators durch Austritt aus der Düse ausströmt, und dass das dadurch gebildete Aerosol gekennzeichnet ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6^g, die ausgebrachte Dosis zwischen 4,5- 5,6 μg, und die Lungendosis (Fine Particle Dose) zwischen 2-3 μg und die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt. Arzneistoff 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen nach Anspruch 7, wobei der Bohrungsdurchmesser des verwendeten Sprühkopfes einen Durchmesser zwischen 0,2-0,3 mm aufweist, und dass das gebildete Aerosol gekennzeichnet ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6,5 μg, die ausgebrachte Dosis zwischen 4,5-5,6 μg, und die Lungendosis (Fine Particle Dose) zwischen 2-3 μg und die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5- 3,5 μιη beträgt. Arzneistoff 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Dosierkammer ein Volumen zwischen 25 μΐ und 100 μΐ, bevorzugt 50 μΐ auf- weist, und dass das gebildete Aerosol gekennzeichnet ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6^g, die ausgebrachte Dosis zwischen 4,5- 5,6 μg, und die Lungendosis (Fine Particle Dose) zwischen 2-3 μg und die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt. 10. Arzneistoff 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen nach Anspruch 7, 8 oder 9, wobei die Dichtungsringe im Ventilkopf aus Ethylen-Propylen-Dien-Monomer (EPDM) hergestellt sind, und dass das gebildete Aerosol gekennzeichnet ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6,5 μg, die ausgebrachte Dosis zwischen 4,5-5,6 μg, und die Lungendosis (Fine Particle Dose) zwischen 2- 3 μg und die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt. 1 1. Arzneistoff 1 enthaltende Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff Tiotropiumbromid ist. 12. Verwendung einer Tiotropiumbromid- haltigen Arzneimittelformulierung nach ei- nem der Ansprüche 1 bis 1 1 zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen. |
Die Erfindung betrifft Druckgaszubereitungen für Dosieraerosole bei denen der Wirk- stoff Tiotropiumbromid in HFA-Treibgasen (Hydro -Fluor- Alkane) als Treibmittel gelöst formuliert ist, sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, als auch die Herstellung derartiger Druckgaszubereitungen. Bevorzugt handelt es sich um ein Inhalationsaerosol.
Stand der Technik
In der Behandlung von Krankheiten besteht Bedarf an Arzneimitteln, die aufgrund ihrer speziellen Dosierung geeignet sind, einerseits eine Krankheit zu behandeln (primäres therapeutisches Ziel) und andererseits potentielle Nebenwirkungen Minimal zu halten. Es soll somit durch die Bereitstellung spezieller Dosierungen erreicht werden, dass eine medizinische Behandlung auf Basis einer patientenorientierten Entscheidung nach Möglichkeit auf der Grundlage von empirisch nachgewiesener Wirksamkeit unter Beachtung potentieller Nebenwirkungen getroffen werden kann. Folglich ist es Ziel einer derartigen Behandlung, dass die gewünschte Wirkung bei einem Minimum an Nebenwirkun- gen erreicht wird.
Im besonderen bedeutet eine solche Herangehensweise, dass für spezifische Patientengruppen, spezielle medikamentöse Therapien angeboten werden müssen (Patientenorientierte, indivualisierte Therapie).
Um derartige medizinische Ansätze im Rahmen von inhalativ zu verabreichenden Arz- neimitteln verfolgen zu können, ist es - neben der medizinischen diagnostischen Einteilung und individuellen Zurordnung eines Patienten - erforderlich, dass genau abgegrenzte Dosierungen des Arzneimittels bereitgestellt werden, um somit sowohl ein„Optimum der Wirksamkeit" als auch an ein„Minimum der Nebenwirkung" bei der Behandlung eines Patienten zu erreichen. Für diese Zielsetzung ist die Dosis eines
Inhalativum anhand von mehreren Dosisparametern (bevorzugt parallel durch mehrere
Dosisparameter) zu definieren.
Lungenerkrankungen werden üblicherweise durch eine topische Applikation eines Wirkstoffes auf der Lungenoberfläche behandelt. Mittels solcher inhalativer Therapien werden dabei geringste Wirkstoffmengen durch Einatmen des Patienten weitestgehend gleichmäßig auf der Lungenoberfläche verteilt.
Somit weist die Behandlung von Erkrankungen der Lunge, welche durch eine topische medikamentöse Therapie mittels eines zu inhalierenden Aerosols erfolgt, spezielle Anforderungen an die Dosis-Genauigkeit einer topisch-inhalativen Wirkstoffgabe auf.
Für die Behandlung von Lungenerkrankungen (z.B. COPD und Asthma), speziell für Chronisch Obstruktive Lungenerkrankungen wird der Wirkstoff Tiotropium 1
worin X ein negativ geladenes Anion bedeutet, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat, insbesondere Bromid (EP0418716), eingesetzt.
Die medikamentöse, topische Behandlung von Lungenerkrankungen mittels Tiotropium bedingt aufgrund der hohen Wirkstärke des Tiotropiums, dass eine täglich Gabe (in vivo) von wenigen μg ausreicht, um eine effektive Behandlung von COPD zu erzielen. Bei einer derartigen Behandlung werden durch Inhalation des Wirkstoffes ca. 0,5 μg bis 4 μg Substanz auf der Lungenoberfläche appliziert. Eine solche inhalative Applikation kann beispielsweise durch das Produkt SPIRIVA ® /Handihaler ® erfolgen. Bei einer geschätzten Lungenoberfläche von 70 m 2 und einer durchschnittlichen geometrischen Partikelgröße von 8μιη 3 (weitere rechnerische Annahmen: Dichte von 3 g/cm 3 , Lungendosis 3 μg) entspricht dies rechnerisch der Verteilung von 1 Mikropartikel pro 5-6 cm 2 Lungenoberfläche.
Da folglich bei der inhalativen Gabe eines Arzneimittels von der nominalen Dosis ausschließlich ein Bruchteil das Zielorgan„Lungenoberfläche" erreicht, beobachtet man daher nur eine sehr geringe Belegung der Lungenoberfläche (Partikel pro Lungenober- fläche) mit dem Wirkstoff, welche jedoch ausreicht, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen. Die Differenzmenge (im folgenden die Summe aus X2a und X2b) zwischen nominaler Dosis Fund Lungendosis Xi ist bei der inhalativen Verabreichung einesWirkstoffes nicht therapeutisch relevant in dem Sinne, dass die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht wird, solange die Lungendosis Xi im gewünschten Bereich liegt.
Jedoch ist die Differenz zwischen nominaler Dosis und Lungendosis relevant bezüglich der Fragestellungen, ob
(i) die Therapie wirtschaftlich oder unwirtschaftlich ist, und/oder ob sogar
(ii) mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate zu rechnen ist.
Diese Differenzmenge zwischen nominaler Dosis Fund Lungendosis Xi besteht wiede- rum aus einer Teilmenge, die bei der Ausbringung aus technischen Gründen beispielsweise im Ausbringunggerät zurückbleibt (Teilmenge X2 a ) und folglich dem Patienten nicht zugeführt wird, sowie aus einer zweiten Teilmenge, die der Patient zwar mit dem Inhalieren des Produktes aufnimmt, jedoch nicht dem Zielorgang„Lungenoberfläche" zugeführt wird und folglich das Zielorgan„Lungenoberfläche" nicht erreicht (Teilmen- ge X2b). Beispielsweise betrifft das den Wirkstoff- Anteil, der sich im Mund- Rachenraum abscheidet und anschließend durch den Patienten verschluckt wird.
Dabei gilt, dass im besonderen diese Teilmenge X2b für das Nebenwirkungsprofil verantwortlich ist, da der Wirkstoff Tiotropium, der aus therapeutischer Sicht ausschließ- lieh topisch auf der„Lungenoberfläche" verfügbar sein soll / wirken soll, in Abhängigkeit der tatsächlichen Höhe der Teilmenge X2b dem Körper in anderer Art und Weise zur Verfügung gestellt wird. Dieser Wirkstoffanteil X2b der Dosis bedingt, dass unerwünschte Wirkungen des Wirkstoffes im Körper (Nebenwirkungen) beobachtbar sein können.
Zusammenfassend gilt folglich für die inhalative Gabe eines Wirkstoffes, dass die nominale Dosis F durch die Applikation, d.h. dem Inhalationsvorgang durch den Patienten, funktional in eine Lungendosis Xi, eine Teilmenge Dosis, die dem Patienten nicht zur Verfügung steht (Verlust) X 2a , welche beispielsweise im Inhalationsgerät verbleibt, und einer Teilmenge der Dosis, die der Patient aufnimmt, jedoch die nicht das Zielor- gang„Lungenoberfäche" erreicht X 2b , zu zerlegen ist, um die Dosis eine inhalativ applizierten Arzneimittels zu beschreiben. Ein optimales Verhältnis zwischen der verabreichten Teilmengen der Dosis des Wirkstoffes bewirkt hierbei eine Optimierung des Wirkung- und Nebenwirkungsprofils des Arzneimittels.
Es gilt für dis Dosis: Y = Xj + (X 2a + Xib)
Die inhalative Applikation eines Wirkstoffes ist prinzipiell durch verschiedene pharmazeutische Techniken möglich. Techniken zur inhalativen Applikation eines Wirkstoffes umfassen dabei die Möglichkeiten, dass der Wirkstoff zum Beispiel aufbereitet als Pulverformulierung verabreicht wird (WO 02/30389) oder alternativ als Formulierung in Form einer Lösung, wobei die Verabreichung mit einem Zerstäuber (Handgerät
Respimat ® ) erfolgt (WO 03/084519), dem Patienten zur Verfügung gestellt wird.
Als weitere dem Fachmann bekannte inhalative Applikationsform ist die Verabreichung einer inhalativen Gabe mittels eines Druckgas-betriebenen Dossieraerosols aufzuführen. Dabei wird eine Formulierung, in der der Wirkstoff in gelöster Form oder suspendiert vorliegt, durch die Beimischung eines verflüssigten Treibgases mittels eines
Dosierventils portioniert, und in Folge der Abgabe aus dem Düsenkopf und der damit einhergehenden Entspannung in ein inhalierfähiges Aerosol überführt (WO 03/000241 , EP2322243, WO2006/002840).
Jede dieser speziellen inhalativen Applikationsformen bedingen spezielle Formulierungen für die jeweilige spezielle Darreichungstechnik (z.B. Pulverinhalation, Soft-Mist- Inhaler Respimat ® , Treibgas-betriebenes Dosieraerosol). Es besteht aus pharmazeutischtechnologischer und medizinischer Sicht die Aufgabe, für die ausgewählte Darrei- chungstechnik, das Produkt / die Formulierung so zu optimieren, dass für eine aus medizinischer Sicht gewünschte Lungendosis Xi ein optimiertes Verhältnis aus den Größen Xi zu Y , Xi zu X 2a beziehungsweise Xi zu X 2b erreicht wird. Eine spezielle Aufgabe ist dabei, dass das Verhältnis Xi zu X 2b optimiert wird.
Insbesondere ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Inhalationsaerosolformulie- rungen für den Wirkstoff Tiotropium bereitzustellen, in denen der Wirkstoff gelöst ist und damit mittels eines Treibgas-betriebenen Dosieraerols mit einer hohen
Dosiergenauigkeit verabreicht werden kann, wobei im speziellen die Dosiergenauigkeit über die Laufzeit erhalten bleibt und folglich auch die Stabilität der Inhalationslösung in Abhängigkeit der Zeit gewährleistet ist. Definitionen
Dosisparameter„nominale Dosis Y" :
Unter der nominalen Dosis Y ist die metered dose zu verstehen. Die nominale Dosis entspricht der Menge an Wirkstoff, die durch die Applikation dem Patienten prinzipiell mit Hilfe des Inhalators pro einmaligen Auslösens desselben zur Verfügung gestellt werden soll. Die nominale Dosis ist somit die Menge an Wirkstoff, die rechnerisch durch die Größen Wirkstoff-Konzentration und Dosierkammer-Volumen bestimmbar ist.
Dosisparameter„Lungendosis Xi" :
Unter Lungendosis Xi ist die Menge an Wirkstoff zu verstehen, die bei der Ausbringung des Wirkstoff als lungengängiges Aerosol zum Zwecke der Inhalation zur Verfügung steht. Die Lungendosis Xi entspricht hierbei der Fine Particle Dose wie sie in den Arzneibüchern definiert ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Lungendosis als Fine Particle Dose bestimmt (Pharm. Eur. 2.9.18, European Pharmacopeia, 6th Edition 2008, Apparatus D, Andersen Cascade Impacter) bzw. USP30-NE25 < 601 >).
Dosisparameter„Ausgebrachte Dosis DD ":
Die ausgebrachte Dosis (delivered dose DD) ist die Dosis, die vom Inhalator prinzipiell an den Patienten abgegeben wird. Die Bestimmung erfolgt gemäß dem Arzneibuch (Pharm Eur 0671, USP <601> Delivered Dose Apparatus A) auf Basis der Messung mit einer Ausbringeinheit. Das Dosis- Sammelrohr besitzt für die Messung einen für das verwendete Device (Mundstück) angepassten Adapter.
Dosisparameter„Teilmenge Dosis, die dem Patienten nicht zur Verfügung steht Χτα " : Erfindungsgemäß entspricht die Dosis X2 a der nominalen Dosis Y abzüglich der ausgebrachten Dosis DD.
Es gilt: X 2a = Y - DD
Dosisparameter„Teilmenge der Dosis, die der Patient aufnimmt, jedoch die nicht das
Die Teilmenge Dosis X 2 b, die der Patient aufnimmt, jedoch die nicht das Zielorgang „Lungenoberfäche" erreicht, entspricht der ausgebrachten Dosis DD abzüglich der Lungendosis Xi .
Es gilt: X 2b = DD - Xi Dosisparameter„mittlere aerodynamische Partikelgröße MMAD ":
Erfindungsgemäß ist unter der mittleren aerodynamischen Partikelgröße MMAD der aerodynamisch mittlere Massendurchmesser zu verstehen. Die Bestimmung dieser Größe erfolgt gemäß dem Arzneibuch (Pharm Eur 2.9.18 Apparatus D, USP USP <601> Aerodynamic size distribution Apparatus 1) auf Basis der Messung mit einem Anderson Kaskadenimpaktors. In Abhängigkeit der aerodynamischen Partikelgröße erfolgt die Abscheidung der Partikel in der Lunge in unterschiedlicher Lungentiefe (z.B. in den Bronchien, den kleinen Bronchien, oder den Lungenbläschen, etc.). Die gewählte aerodynamische Partikelgröße dient somit zur Steuerung, wo innerhalb der Lunge bevorzugt der Wirkstoff sedimentieren und somit zur Verfügung stehen soll.
, Xungenober fäche" :
Die Lungenfläche stellt die innere Oberfläche der Luftwege in der Lunge dar. Sie um- fasst in etwa 70 m 2 .
Lö sungsdo sieraero so 1:
Ein Dosieraerosol ist eine Darreichungsform für Wirkstoffe, die zur Inhalation durch den Patienten bestimmt sind. Bei einem Dosieraerosol wird der Wirkstoff in portionierten Dosen als Aerosol freigesetzt, d.h. als fein verteilte Flüssigkeitströpfchen in einer Gasphase. Die Abgabe einer Einzeldosis bezeichnet man als Sprühstoß.
Lösungsdosieraerosole enthalten den Wirkstoff in gelöster Form im Treibgas und einem Co-Solvent, wobei die Wirkstofflösung mit Hilfe von Treibgas vernebelt wird. Die Wirkstofflösung befindet sich in einem mit Treibgas gefüllten Medikamentenbehälter (Kartusche) mit Mundrohr, wobei auf Druck fein vernebelter Wirkstoff in abgemessener Dosierung freigesetzt wird.
Wirkung-ZNebenwirkungsprofil:
Eine Nebenwirkung ist eine neben der beabsichtigten Hauptwirkung auftretende Wirkung eines Arzneimittels, die jedoch im Sinne der vorliegenden Erfindung nicht das ei- gentliche Behandlungsziel (Hauptwirkung) des Arzneimittels darstellt (eine unerwünschte Nebenwirkung wird im folgenden mit dem Begriff„Nebenwirkung" gleichgestellt). Eine solche Nebenwirkung kann gegebenfalls im Rahmen der Verabreichung eines Medikaments auftreten. Unter Wirkung eines Arzneimittels ist die therapeutisch beabsichtigte Hauptwirkung eines Arzneimittels zu verstehen. Man kann Nebenwirkungen unterteilen in (i) Arzneistofftypische und dosisabhängige Nebenwirkungen und (ii) dosisunabhängige Nebenwirkungen (etwa Überempfindlichkeitsreaktionen). Für inhalativ verabreichte Arzneimittel gilt hierbei, dass sowohl die Wirkung als auch dosisabhängige Nebenwirkungen (i) abhängig sind von den Eigenschaften / der Art der Formulierung sowie der speziellen Applikationsform (z.B. Dosieraerosol, Pulverinhala- tion, etc.). Demzufolge beobachtet man Wirkung sowie dosisabhängige Nebenwirkung in Abhängigkeit der spezifisch gewählten Kombination der nominalen Dosis Y, der Lungendosis Xi und der ausgebrachte Dosis DD, sowie der Größen Dosis Ä 2a , Dosis X 2b und der aerodynamischen Partikelgröße (vorallem des MMADs) sowie der gewählten Applikationsform.
Bestimmung Tiotropiumbromid-Gehalt in der Formulierung:
Der Gehalt von Tiotropium 1 in Form des Tiotropiumbromids kann mittels HPLC auf Basis einer isokratischen Methode bestimmt werden.
Parameter der Methode:
Säule: ACE 3 C18, 75 mm x 4,6 mm (Hersteller: ACE ® )
Detektion: UV, 235nm
Fließmittel: 70% KH 2 P0 4 Puffer, pH 3,0 / 30% Methanol
Probenvolumen: ΙΟμΙ
Fluss: 1,5 ml/min pH- Wert - Bestimmung:
Unter dem pH- Wert der treibgashaltigen Lösungsformulierungen ist der korrespondierende pH- Wert zu verstehen, der durch Umrechnung gemäß der Literaturstelle„Interpretation of pH Measurments in Alcohol- Water Solvents", J.Phys.Chem. Volume 67, Sept. 1963, Seite 1833-1838 ausgehend vom gemessenem Wert erhältlich ist. Der
Messwert, der in die Umrechnung einfließt, kann dabei direkt mittels pH-Elektrode aus der ethanolischen Lösung, bzw. der Lösung des Wirkstoffes in dem/den Co-Solventien erhalten werden. Methode zur Messung des pH- Wertes:
pH-Elektrode: Für pH-Messungen werden Glaselektroden (KCl-Elektrode) mit Brückenelektrolyt eingesetzt. Derartige pH-Elektroden sind ab Werk standardmäßig mit 3 molarer KCl-Lösung als Brückenelektrolyt befüllt und können direkt eingesetzt werden. Durchführung: Die Messung wird bei Raumtemperatur (23°C +/- 2°C) durchgeführt. Sofern vom Hersteller der pH-Elektrode nicht anders angegeben, wird zuerst der„Nullpunkt" [mV] der Elektrode mit Pufferlösung pH 7 ermittelt.
Hierzu wird bei nicht automatischen Geräten am pH-Meter der pH- Wert der Pufferlösung in Abhängigkeit der Temperatur eingestellt und der zugehörige Spannungswert [mV] und die Temperatur [°C] abgelesen. Zur Bestimmung der„Steilheit" wird ein zweiter Puffer, dessen Wert um mindestens 2 pH-Einheiten von pH 7 abweicht und den pH- Wert der zu messenden Probe umschließt, verwendet. Die Messung erfolgt wie in der Bedienungsanleitung des Herstellers des/der pH-Meters/pH-Elektrode angegeben. Vor dem Wechsel in eine neue Probe, Elektrode mit deionisiertem Wasser abspülen und Resttropfen vorsichtig abtupfen.
Das Ablesen des Messwertes (pH- Wert und parallele Bestimmung der Temperatur) erfolgt, sobald der Wert (mindestens 20 Sekunden) .konstant (±0,05 pH-Einheiten) bleibt.
Normalität („z.B. 0,01 normale Säure"):
Unter Angabe der Normalität (Einheitszeichen: N) wird die Äquivalentkonzentration c eq verstanden, die eine typische Konzentrationsangabe in der Chemie darstellt. Sie ist eine spezielle Stoffmengenkonzentration, der ein Bezugsfaktor Hz zugrunde liegt. Hierbei ist z die stöchiometrische Wertigkeit, die auch Äquivalentzahl genannt wird. Im Falle z = 2 ist also die Äquivalentkonzentration doppelt so groß wie die Stoffmengenkonzentration, weil sozusagen jedes ganze Teilchen z-mal gezählt wird. Den Ausdruck Hz nennt man auch Äquivalentteilchen oder Äquivalente. c eq ist ein Maß dafür, wie viele Äquivalentteilchen eines Stoffes sich in einem bestimmten Volumen der Lösung befinden.
Die Normalität ist dann definiert durch die Gleichung:
N= n val I V.
Hierbei ist N die Normalität, n va i die Menge an Äquivalenten und V das Volumen.
Beispielsweise gilt für Schwefelsäure, dass an ein Sulfation (S0 4 2 ) sich zwei Protonen anlagern können, was der Wertigkeit des Säure-Ions entspricht. Folglich sind in der Lösung doppelt so viele Äquivalentteilchen (hier Protonen) enthalten, wie Moleküle des Stoffes selbst.
H 2 S0 4 S0 4 2" + H + ,
d. h., 1 mol/1 (H 2 S0 4 ) = 2 N (H 2 S0 4 ) oder anders ausgedrückt, ist eine 1 normale H 2 S0 4 -Lösung Vi molar (1 N entspricht in diesem Beispiel Vi M). Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige treibgashaltige Arzneimittelzusam- mensetzung auf Basis von Tiotropium 1, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung derartiger Arzneimittelzusammensetzungen bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Überraschenderweise kann ein unerwarteter vorteilhafter therapeutischer Effekt, insbe- sondere unter Beachtung einer verminderten Nebenwirkungsrate bei der Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen und/oder Asthma gezeigt werden, wenn Tiotropiumbromid als Lösungsdosieraerosol in einer spezifischen Dosierung zur Anwendung gelangt. Aufgrund dieser speziellen Dosierung sind die erfindungsgemäßen Tiotropium-haltigen Arzneimittelzusammensetzung im besonderen auch als Monotherapie einsetzbar, wobei das Wirkung-/Nebenwirkungsprofil durch die speziell anzuwendende Dosierung optimiert ist. Derartige Arzneimittelformulierungen zeichnen sich dabei erfindungsgemäß durch eine verbesserte pharmazeutische Stabilität (chemisch und physikalisch), vorallem auch durch eine optimale Stabilität unter gleichzeitiger Beibehaltung obiger Dosisanforderungen über die Zeit aus.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Tiotropium 1 Salze verstanden. In den vorstehenden Salzen stellt das Kation Tiotropium den pharmakologisch wirksamen Bestandteil dar. Im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung ist eine explizite Bezugnahme auf vorstehende Kationen durch Verwendung der Bezeichnung V_ erkennbar. Unter den im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Salzen 1 sind die Verbindungen zu verstehen, die neben Tiotropium als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder para-Toluolsulfonat enthalten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von allen Salzen 1 das Methansulfonat, Chlorid, Bromid oder Iodid bevorzugt, wobei dem Methansulfonat oder dem Bromid besondere Bedeutung zukommt. Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind Salze 1, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Tiotropiumchlorid und Tiotropiummethansulfonat. Besonders bevorzugt ist das Tiotropiumbromid.
Die Applikation von 1 erfolgt durch Erzeugung eines Inhalationsaersols durch Versprü- hen einer unter Druck stehenden Wirkstofflösung. Derartige Inhalationsaerosole enthal- ten ein Treibgas zur Erzeugung des Inhalationsaerosols. Die zur Herstellung von Inhaltionsaerosolen einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten das Treibgas HFA 134a. In einer weiteren Ausführungsform können die erfindungsgemäßen treib- gashaltigen Inhalationsaerosole neben dem Treibgas HFA 134a weitere Treibgase enthalten, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder
Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können als Zusatz zu dem Treibgas HFA 134a dabei allein oder in Mischungen neben dem Treibgas HFA 134a zur
Anwendnung kommen. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind treibgashaltigen Inhalationsaerosole, die als Treibgas ausschließlich HFA134a enthalten. Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Konservierungsmittel enthalten. All diese weiteren Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen zur Bereitstellung von treibgashaltigen Inhalationsaerosolen enthalten Mittel zur Einstellung des pH- Werts. Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole weisen einen pH- Wert von 6-8 auf, bevorzugt von 6,5 - 7,5. Dabei entspricht der pH- Wert der treibgashaltigen Inhaltionsaerosole erfindungsgemäß dem pH- Wert, der durch Umrechnung aus dem gemessenen Wert erhalten werden kann. Der für die Umrechnung verwendete gemessene Wert entspricht dem Wert, der mittels pH-Elektrode direkt in der Lösung des Wirkstoffes in dem/den Co- Solventien gemessen werden kann, bevorzugt in der Lösung aus Wirkstoff und Ethanol und Wasser.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole enthalten eine Säure, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwassers- toffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit dem Wirkstoff ein Säure- additionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäu- re. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH- Werts verwendet. In einer weiteren Ausführungsform wird erfindungsgemäß besonders bevorzugt Zitronensäure verwendet.
Bevorzugt enthalten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole Zitronensäure in einem Anteil von 0,005 - 0,1 %, besonders bevorzugt in einem Anteil von 0,05 - 0,1 %, besonders bevorzugt von 0,04 - 0,09 %, ganz besonders bevorzugt von 0,03 - 0,08 %, des weiteren besonders bevorzugt von 0,02 - 0,05 %.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole eine anorganische Säure in einer Konzentration, der einer H + -Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1-3% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, bevorzugt eine anorganische Säure in einer Konzentration, der einer H + -Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1 ,5-2,5% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole Salzsäure und/oder Bromwasserstoffsäure, bevorzugt Salzsäure als anorganische Säure.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole Schwefelsäure als anorganische Säure.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole eine organische Säure, ausgewählt aus der Gruppe beste- hend aus Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole Ascorbinsäure als organische Säure.
Der Anteil des gelösten Arzneistoffs 1 an der fertigen Zubereitung (bezogen auf eine Dosierkammer von 50 μΐ) beträgt erfindungsgemäß 0,005 - 0,05 %>. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen zur Bereitstellung von treibgashaltigen Inhalationsaerosolen 0,005 - 0,03 %> des gelösten Arzneistoffs 1 . Weiterhin bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen zur Bereitstellung von treibgashaltigen Inhalationsaerosolen 0,008 - 0,045 %> des gelösten Arzneistoffs 1. Desweiteren bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen zur Bereitstellung von treibgashalti- gen Inhalationsaerosolen 0,01 - 0,04 % des gelösten Arzneistoffs 1. Desweiteren bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen zur Bereitstellung von treibgashaltigen Inhalationsaerosolen 0,01 - 0,02 % des gelösten Arzneistoffs 1. Desweiteren bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen zur Bereitstellung von treibgashaltigen Inhalationsaerosolen 0,02 % des gelösten Arzneistoffs 1.
Die erfindungsgemäße Gesamtzusammensetzung der treibgashaltigen Inhalationsaerosole ergibt sich aus dem prozentualen Anteil des gelösten Wirkstoffes (Gew.-%) zuzüglich des prozentualen Anteils an Co-Solventien (Gew.-%), zuzüglich des prozentualen Anteils an Säure (Gew.-%), wobei der Restanteil zu 100 % durch das Treibgas abgedeckt ist. Sofern in den erfindungsgemäßen Inhalationsaerosolen weitere Bestandteile wie Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Konservierungsmittel enthalten sind, betragen deren Menge einen Anteil von weniger als 2 % (Gew.-%), bevorzugt weniger als 1 %, wobei durch das Vorliegen die- ser weiteren Komponenten der Anteil an Treibgas entsprechend reduziert ist. In einer speziellen Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole ausschließlich Wirkstoff, Co-Solventien, Säure und Treibgas.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen werden als Einzeldosis mittels ei- nes Sprühstoßes verabreicht, indem eine Dosis aus der Dosierkammer durch Betätigen des Inhalators durch Austritt aus der Düse ausströmt. Die Dosierkammer weist ein Volumen zwischen 25 μΐ und 100 μΐ, bevorzugt 50 μΐ auf. Erfindungsgemäß beziehen sich die Angaben der Zusammensetzung der Arzneimittelformulierung (Anteils der Säure in Gew.-% und des Anteils des gelösten Wirkstoffes 1 in Gew.-%) zur Bestimmung der Dosis bevorzugt auf eine Dosiskammer mit einem Volumen von 50 μΐ, sofern keine weiteren Angaben gemacht sind. Durch entsprechende rechnerische Anpassung (z.B. Verdoppelung, Halbierung) sind dem Fachmann auch die entsprechenden Konzentrationen für die Anteile der Säure und des Wirkstoffes für eine Dosiskammer von z.B. 25 μΐ und 100 μΐ zugänglich und durch die Erfindung umfasst.
Als weitere erfindungsgemäße Ausführungsform erfolgt die Dosierung durch 2 direkt aufeinander folgende Sprühstöße, bevorzugt innerhalb von weniger als 10 Minuten, so dass die Gesamtdosis der Verabreichung von 2 Teildosen von jeweils 1 Sprühstoß entspricht. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung bezieht sich die nominale Dosis so- wie die daraus abzuleitenden weiteren erfindungsgemäßen Dosisangaben auf die gesamt verabreichte Menge der beiden Sprühstöße.
Diese Dosierung ist im besonderen Maße geeignet zur Behandlung einer mittelgradigen oder hochgradigen COPD.
Erfindungsgemäße Arzneimittelformulierungen, die als Einzeldosis verabreicht werden, wobei die die Dosierkammer ein Volumen von 25 μΐ aufweist, enthalten bevorzugt den gelösten Arzneistoff 1 zu einem Anteil von 0,01 - 0,1 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,01 - 0,09 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,016 - 0,09 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,02 - 0,08 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,02 - 0,04 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,04 %. Erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung, die als Einzeldosis verabreicht werden, wobei die die Dosierkammer ein Volumen von 50 μΐ aufweist, enthalten bevorzugt den gelösten Arzneistoff 1 zu einem Anteil von 0,005 - 0,05 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,005 - 0,045 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,008 - 0,04 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,01 - 0,02 %,besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,012 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,02 %.
Erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung, die als Einzeldosis verabreicht werden, wobei die die Dosierkammer ein Volumen von 100 μΐ aufweist, enthalten bevorzugt den gelösten Arzneistoff 1 zu einem Anteil von 0,0025 - 0,025 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,0025 - 0,0225 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,004 - 0,02 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,005 - 0,02 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,005 - 0,01 %, besonders bevorzugt zu einem Anteil von 0,01 %.
In einer weiteren besonders bevorzugten Form enthalten erfindungsgemäße Arzneimittelformulierungen ausschließlich den Arzneistoff 1_ als einzige Komponente als pharmakologisch wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen. Bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten prozentualen Angaben, handelt es sich stets um Gewichtsprozente. Werden Massenanteile für Tiotropium in Gewichtsprozenten zum Ausdruck gebracht, sind die entsprechenden Werte für das im Rahmen der Herstellung der vorliegenden Erfindung bevorzugt zum Einsatz gelangende kristalline Tiotropiumbromid-Monohydrat durch Multiplikation mit dem Umrechnungs- faktor 1 ,2495 bezogen auf die molekulare Masse des Tiotropiumbromids erhältlich. Die Formulierungen zur Bereitstellung von treibgashaltigen Inhalationsaerosolen enthalten erfindungsgemäß Co-Solventien. Erfindungsgemäß bevorzugt enthalten die Formulierungen eine Mischung aus Wasser und Ethanol als Co-Solventien. Weiter bevor- zugt enthalten die Formulierungen einen Wasseranteil von 0,5 - 2,5 % und 15 - 40 % Ethanol. Besonders bevorzugt enthalten die Formulierungen einen Wasseranteil von 0,5 - 2 % und 15 - 40 % Ethanol. Darüberhinaus bevorzugt enthalten die Formulierungen einen Wasseranteil von 1 - 2 % und 15 - 35 % Ethanol. Weiterhin bevorzugt enthalten die Formulierungen einen Wasseranteil von 1 - 2 % und 20 - 30 % Ethanol. Erfindungsgemäß werden den Treibgasen oder den Lösungen aus dem Arzneistoff 1 und den Co-Solventien bevorzugt diese Mengen Wasser zugesetzt, wenn das Treibgas, Treibgasgemisch oder die Formulierung kein sonstiges Wasser enthält (freies Wasser). Verfahrenstechnisch kann dabei das Wasser bereits dem Treibgas zugemischt werden, bevor die Arzneimittelformulierung hergestellt wird oder zunächst wird die Arzneimit- telformulierung mit wasserfreiem Treibgas oder Treibgasgemisch hergestellt und anschließend wird die entsprechende Menge Wasser beigemischt.
Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt des Begriffs Lösungsformulierung auch der Begriff Arzneimittelformulierung verwendet. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind diese Begriffe als gleichbedeutend anzusehen.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole bzw. Lösungsformulierungen können ferner weitere Bestandteile wie oberflächenaktive Mittel (Tenside, Surfactants), Adjuvantien, Antioxidantien oder Geschmacksmittel enthalten.
Die in den erfindungsgemäßen Lösungen gegebenenfalls enthaltenen oberflächenaktiven Mittel (Tenside, Surfactants) sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, Isopropylmyristat, Ölsäure, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Brij, Ethyloleat, Glyceryltrioleat
Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonosterat,
Glycerylmonoricinoleate, Cetylalcohol, Oleyloleat, Sterylalkohol,
Cetylpyridinumchlorid, Blockpolymere, natürliches Öl und Isopropanol.
Sofern in den erfindungsgemäßen Lösungen oberflächenaktive Mittel enthalten sind, werden diese vorzugsweise in einem Anteil von 0,0005 - 1 %, besonders bevorzugt 0,005 - 0,5 % eingesetzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Lösungen keine oberflächenaktiven Mittel (Tenside, Surfactants). Die in den erfindungsgemäßen Lösungen gegebenenfalls enthaltenen Antioxidantien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Natriumedetat, Editinsäure, Tocopherolen, Butylhydroxytoluol,
Butylhydroxyanisol und Ascorbylpalmitat, wobei Tocopherole, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol oder Ascorbylpalmitat bevorzugt zum Einsatz gelangen.
Die in den erfindungsgemäßen Lösungen gegebenenfalls enthaltenen Geschmacksmittel sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pfefferminz, Sacharin, Dentomint ® , Aspartam und etherischen Ölen (beispielsweise Zimt, Anis, Menthol, Campher), wobei beispielsweise Pfefferminz oder Dentomint ® besonders bevorzugt sind.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen kann nach im Stand der Technik be- kannten Verfahren vorgegangen werden. Hierzu werden die Bestandteile der Formulierung mit dem oder den Treibgasen (ggf. bei niedrigen Temperaturen) gemischt und in geeignete Behälter abgefüllt.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Aufgabe der Erfindung gelöst wird durch die Bereitstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen in Form einer Arzneimittelformulierung, wobei die Arzneimittelformulierung als Wirkstoff ausschließlich 1 in gelöster Form enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelformulierung das Treibgas HFA 134a sowie als weitere Bestandteile 0,005-0,03 % des Arzneistoffs 1, eine Mischung aus den beiden Co-Solventien Ethanol und Wasser, wobei der Ethanol-Gehalt zwischen 15-40
% und der Wassergehalt zwischen 0,5-2,5 % beträgt, und eine Säure, die in einer Menge vorliegt, so dass der pH- Wert zwischen 6 und 8 ist, enthält.
In einer speziellen Ausführungsform wird die Aufgabe der Erfindung gelöst durch eine Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, wobei die Arzneimittelformulierung als Wirkstoff ausschließlich 1 in gelöster Form enthält, und dadurch gekennzeichnet ist, dass die Arzneimittelformulierung das Treibgas HFA 134a, sowie als weitere Bestandteile 0,005-0,03 % des Arzneistoffs 1, eine Mischung aus den beiden Co-Solventien Ethanol und Wasser, wobei der Ethanol-Gehalt zwischen 15-40 % und der Wassergehalt zwischen 0,5-2,5 % be- trägt, und eine organische Säure in einer Konzentration zwischen 0,005-0,1%, bevorzugt zwischen 0,008-0,09%), des weiteren bevorzugt zwischen 0,01-0,08, des weiteren bevorzugt zwischen 0,02-0,06, sowie des weiteren bevorzugt zwischen 0,02-0,05%) enthält.
In einer speziellen Ausführungsform wird die Aufgabe der Erfindung gelöst durch eine Arzneimittelformulierung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, wobei die Arzneimittelformulierung als Wirkstoff ausschließlich 1 in gelöster Form enthält, und dadurch gekennzeichnet ist, dass die Arzneimittelformu- lierung das Treibgas HFA 134a, sowie als weitere Bestandteile 0,005-0,03 % des Arzneistoffs 1, eine Mischung aus den beiden Co-Solventien Ethanol und Wasser, wobei der Ethanol-Gehalt zwischen 15-40 % und der Wassergehalt zwischen 0,5-2,5 % beträgt, und eine anorganische Säure in einer Konzentration, der einer H + -Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1-3% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, bevorzugt eine anorganische Säure in einer Konzentration, der einer H + -Ionen-
Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1,5-2,5%) Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, enthält.
Entsprechende Mengen an anorganischen Säure, die der erfinderischen H + -Ionen- Menge entspricht, lassen sich durch Zugabe von 1-3% einer 0,01 normalen Säure oder 0,1-0,3%) einer 0,1 normalen Säure oder durch Zugabe einer entsprechenden Menge, die durch Umrechnung in vergleichbarer Art und Weise bestimmbar ist, erzielen. Entsprechende Mengen an anorganischen Säure, die der erfinderischen bevorzugten H + -Ionen- Menge entspricht, lassen sich durch Zugabe von 1,5-2,5%) einer 0,01 normalen Säure oder 0,15-0,25%) einer 0,1 normalen Säure oder durch Zugabe einer entsprechenden Menge, die durch Umrechnung in vergleichbarer Art und Weise bestimmbar ist, erzielen.
In einer speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittelformulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakte- risiert ist, dass die Arzneimittelformulierung als Säure eine organische Säure, bevorzugt
Zitronensäure in einer Konzentration zwischen 0,005-0,1%, bevorzugt zwischen 0,008- 0,09%o, des weiteren bevorzugt zwischen 0,01-0,08, des weiteren bevorzugt zwischen 0,02-0,06, sowie des weiteren bevorzugt zwischen 0,02-0, 05% enthält. In einer speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittelformulie- rung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die Arzneimittelformulierung als Säure eine organische Säure, bevorzugt Ascorbinsäure in einer Konzentration zwischen 0,005-0,1%, bevorzugt zwischen 0,008- 0,09%), des weiteren bevorzugt zwischen 0,01-0,08, des weiteren bevorzugt zwischen 0,02-0,06, sowie des weiteren bevorzugt zwischen 0,02-0,05%) enthält.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittelformulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die Arzneimittelformulierung als Säure eine anorganische Säure in einer Konzentration, der einer H -Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1-3% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, bevorzugt eine anorganische Säure in einer Konzentration, der einer H -Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1,5-2,5% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, enthält. In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittelformulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die Arzneimittelformulierung als Säure wässrige Salzsäure in einer Konzentration, der einer H -Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1-3% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, bevorzugt eine anorganische Säure in einer Konzentration, der einer H -Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1,5-2,5%) Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, bevorzugt dass die Arzneimittelformulierung einen 1-3% Anteil einer 0,01 molaren Salzsäure, weiter bevorzugt, dass die Arzneimittelformulierung einen 1,5-2,5% Anteil einer 0,01 molaren Salzsäure enthält.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittelformulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die Arzneimittelformulierung als Säure wässrige Schwefelsäure in einer Konzentration, der einer H -Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1-3% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, bevorzugt eine anorganische
Säure in einer Konzentration, der einer H -Ionen-Menge entspricht, die durch Zugabe eines 1,5-2,5% Anteils einer 0,01 normalen Säure erhältlich ist, enthält.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittel- formulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μ^ und 6,5 μg, die ausgebrachte Dosis zwischen 4,5-5,6 μg, und die Lungendosis zwischen 2-3 μg und die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt. In einer weiteren speziellen Ausfuhrungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittelformulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6,5 μg, und die ausgebrachte Dosis bevorzugt zwischen 4,7-5,4 μg, besonders bevorzugt zwischen 4,8-5,3 μg, des weiteren besonders bevorzugt zwischen 4,9-5,2 μg, sowie ganz besonders bevorzugt zwischen 5-5, 1 μg beträgt.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittelformulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6,5 μg, und die Lungendosis bevorzugt zwischen 2,0-3,0 μg, besonders bevorzugt zwischen 2, 1-3,0 μg, ganz besonders bevorzugt zwischen 2,3-2,9 μg, und des weiteren ganz besonders bevorzugt zwischen 2,4-2,7 μg, beträgt.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittel- formulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6,5 μg, und die mittlere aerodynamische Partikelgröße bevorzugt zwischen 2,6-3,4 μιη, des weiteren bevorzugt zwischen 2,7-3,3 μιη beträgt In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittelformulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die Dosis durch Abgabe einer Einzeldosis mittels Sprühstoß erfolgt, indem eine Dosis aus der Dosierkammer durch Betätigen des Inhalators durch Austritt aus der Düse ausströmt und das dadurch gebildete Aerosol gekennzeichnet ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6,5 μg, die ausgebrachte
Dosis zwischen 4,5-5,6 μg, und die Lungendosis zwischen 2-3 μg und die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittel- formulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass der Bohrungsdurchmesser des verwendeten Sprühkopfes einen Durchmesser zwischen 0,2-0,3 mm, bevorzugt zwischen 0,20-0,27 mm, ganz bevorzugt zwischen 0,20 und 0,25 mm aufweist, und dass das gebildete Aerosol gekennzeichnet ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6,5 μg, die ausgebrach- te Dosis zwischen 4,5-5,6 μg, und die Lungendosis zwischen 2-3 μg und die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittelformulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die Dosierkammer ein Volumen zwischen 25 μΐ und 100 μΐ, bevorzugt 50 μΐ aufweist, und dass das gebildete Aerosol gekennzeichnet ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6,5 μg, die ausgebrachte Dosis zwischen 4,5-5,6 μg, und die Lungendosis zwischen 2-3 μg und die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittelformulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass die Dichtungsringe im Ventilkopf aus Ethylen-Propylen-Dien- Monomer (EPDM) hergestellt sind, und dass das gebildete Aerosol gekennzeichnet ist, dass die nominale Dosis der Einmalgabe zwischen 5,5μg und 6,5 μg, die ausgebrachte Dosis zwischen 4,5-5,6 μg, und die Lungendosis zwischen 2-3 μg und die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Arzneimittel- formulierung mit den zuvor oder danach genannten Eigenschaften, die ferner dadurch charakterisiert ist, dass der Arzneistoff Tiotropiumbromid ist.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Tiotropiumbromid-haltigen Arzneimittelformulierung zur Behandlung von ent- zündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, wobei die Arzneimittelformulierung durch die zuvor oder danach genannten Eigenschaften gekennzeichnet ist.
In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung den Wirkstoff Tiotropium 1, welcher in einer der oben oder unten genannten Arzneimittelformulierung vorliegt, zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von entzündlichen oder ob- struktiven Atemwegserkrankungen, wobei das Medikament
lx täglich,
- mit einer nominalen Dosis zwischen 5,5μg und 6,5 μg,
- mit einer ausgebrachten Dosis zwischen 4,5-5,6 μg, und
- mit einer Lungendosis zwischen 2-3 μg
verabreicht wird, wobei die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt.
In einer weiteren speziellen Ausfuhrungsform betrifft die Erfindung den Wirkstoff Tiotropium 1, welcher in einer der oben oder unten genannten Arzneimittelformulierung vorliegt zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, wobei das Medikament
lx täglich,
mit einer nominalen Dosis zwischen 5,5μg und 6,5 μg,
- mit einer ausgebrachten Dosis zwischen 4,5-5,6 μg und
- mit einer Lungendosis zwischen 2,0-3,0 μg, bevorzugt zwischen 2, 1-3,0 μg, besonders bevorzugt zwischen 2,3-2,9 μg, und ganz besonders bevorzugt zwischen 2,4-2,7 μ §
verabreicht wird, wobei die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt.
In einer weiteren speziellen Ausfuhrungsform betrifft die Erfindung den Wirkstoff Tiotropium 1, welcher in einer der oben oder unten genannten Arzneimittelformulierung vorliegt zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von entzündlichen oder ob- struktiven Atemwegserkrankungen, wobei das Medikament
lx täglich,
- mit einer nominalen Dosis zwischen 5^g und 6,5 μg,
- mit einer ausgebrachten Dosis zwischen 4,7-5,4 μg, bevorzugt zwischen 4,8- 5,3 μg, besonders bevorzugt zwischen 4,9-5,2 μg, sowie ganz besonders bevor- zugt zwischen 5-5, 1 μg und
- mit einer Lungendosis zwischen 2-3 μg
verabreicht wird, wobei die mittlere aerodynamische Partikelgröße zwischen 2,5-3,5 μιη beträgt. Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Lösungen können mit- tels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (pMDIs = pressurized metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen Lösungen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Lösungen enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Behälter (z.B. Kartuschen), die ausgestattet sind mit einem geeigneten und vor der Verwendung bzgl. des Wassergehaltes konditionierten Ventils. Die Behälter können in einem geeigneten Inhalator zur Anwen- dung gelangen und eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Lösungen enthalten. Geeignete Behälter (z.B. Kartuschen) und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Lösungen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
In der Kartusche (siehe Abbildung 1, Bezugszeichen„a") befindet sich das Medikament als Lösung. In der Formulierung sind neben dem Arzneistoff 1 auch andere chemische Substanzen vorhanden, welche für die Stabilität und Produktperformance wichtig sind. Über dem Flüssigkeitsspiegel ist weiteres gasförmiges Treibgas vorhanden. Das Treibgas in der Dosierkammer bewirkt das explosive Ausströmen der Arzneimittelformulierung aus derselben bei Betätigen des Dosieraerosols. (Im Sinne der vorliegenden Erfin- dung ist Kartusche gleichbedeutend zu Kanister).
In der Düse (siehe Abbildung 1, Bezugszeichen„b") einstehen die kleinen
Flüssigkeitströpfchen, welche das Medikament enthalten. Die Grösse dieser Tröpfchen ist wichtig, um eine gute Deposition in der Lunge zu erreichen. Die Düse ist dabei gekennzeichnet durch Bohrungsdurchmesser (engster Durchmesser) des verwendeten Sprühkopfes„b".
Die Menge des ausgestossenen Medikamentes wird durch die Dosierkammer (siehe Abbildung 2, Bezugszeichen„c") dosiert.
Die Tröpfchengröße eines Dosieraerosols kann durch das Düsendesign (Bohrungs- durchmesser des Sprühkopfes, Größe der Dosierkammer) und durch die Zusammensetzung der Lösungsformulierung beeinflusst werden. Im speziellen besteht die Möglichkeit, die Tröpfchengröße durch die Wahl des Treibgases zu beeinflussen. Je kleiner der Düsendurchmesser des Sprühkopfes, desto kleiner werden die erzeugten Tröpfchen - hier sind dem Design allerdings Grenzen gesetzt, da zu kleine Düsen leicht verstopfen. Die untere Grenze für die Bohrung liegt bei 0,16 mm, da eine kleinere Düse leicht verstopfen kann.
Die Verwendung eines Sprühkopfes, der einen Bohrungsdurchmesser zwischen 0,20-0,27 mm aufweist, ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevor- zugt. Ebenso besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Dosierkammer mit einem Volumen zwischen 25 μΐ und 100 μΐ, besonders bevorzugt 50 μΐ. Für die erfindungsgemäßen Dosieraerosole können kommerziell erhältliche Mundrohre verwendet werden (z.B. Hersteller RPC Formatec GmbH, Deutschland). Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Dosierung eines Medikaments einer erfindungsgemäßen Formulierung zur Bereitstellung von treibgashaltigen Inhalationsaerosolen umfassend die Schritte
Deckel abnehmen
Kräftig schütteln, Kanister muss nach oben schauen
ausatmen
Dosieraerosol zwischen die Lippen nehmen
langsam einatmen und sofort ...
... auf den Kanister drücken
langsam und vollständig einatmen
Atem möglichst 10 Sekunden anhalten
Die nachfolgenden Beispiele dienen der exemplarischen, weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung, ohne selbige auf deren Inhalt zu beschränken.
Formulierungsbeispiele (Zusammensetzung)
L
- Tiotropiumbromid-Monohydrat 0,04 Gew.%
- Zitronensäure 0,05 Gew.%
- Wasser 1,0 Gew.%
- Ethanol 30,0 Gew.%
- HFA134a 68,9 Gew.%
Gesamt 100 Gew: % (13,5 g) - Tiotropiumbromid-Monohydrat 0,01 Gew.%
- Zitronensäure 0,02 Gew.%
- Wasser 1,5 Gew.%
- Ethanol 15,0 Gew.%
- HFA134a 83,5 Gew.%
Gesamt 100 Gew: % (14,5 g)
i .
- Tiotropiumbromid-Monohydrat 0,02 Gew.%
- Zitronensäure 0,04 Gew.%
- Wasser 2,0 Gew.%
- Ethanol 35,0 Gew.%
- BHT (Butylhydroxytoluol) 0,1 Gew.%
- HFA134a 62,8 Gew.%
Gesamt 100 Gew: % (13,2 g)
4,
- Tiotropiumbromid-Monohydrat 0,02 Gew.%>
- Schwefelsäure 0,1 Gew.%
- Wasser 1,0 Gew.%
- Ethanol 20,0 Gew.%
- HFA134a 78,9 Gew.%
Gesamt 100 Gew: % (14,2 g)
L
- Tiotropiumbromid-Monohydrat 0,04 Gew. %
- Salzsäure 0,2 Gew.%
- Wasser 0,5 Gew.%
- Ethanol 15,0 Gew.%
- HFA134a 84,3 Gew.%
Gesamt 100 Gew: % (14,6 g)
Next Patent: WASHING TUB UNIT AND WASHING MACHINE