Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyranosididderivate, Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Pyranosidderivate entsprechen der allgemeinen Formel I

(I) worin

I, m und n eine ganze Zahl 0, 1 , 2, 3 und 4 bedeuten und l+m+n<4

bedeuten - in Form ihrer Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, gegebenenfalls als Diastereomerenpaare und jeweils als freie Basen oder Salze, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente LTB4-Antagonisten. Insbesondere die Verbindung aus Beispiel 1 entsteht in vivo als Metabolit einer LTB4-antagonistischen Verbindung und hat im Rezeptorbindungstest einen Kj-Wert von 1 ,0 nM.

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die LTB4-rezeptorantagonistischen Eigenschaften eine Rolle spielen. Hier sind insbesondere zu nennen: Arthritis, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, etwa chronische Bronchitis, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierte Gastro- oder Enteropathie, cystische Fibröse, Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschäden/Ischämien, Atherosklerose, Multiple Sklerose.

Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustände behandeln, bei denen die Passage von Zellen aus dem Blut über das vaskuläre Endothelium in das Gewebe von Bedeutung ist (etwa Metastasis) oder Krankheiten

und Zustände, bei denen die Kombination des LTB4 oder eines anderen Moleküls (beispielsweise 12-HETE) mit dem LTB4-Rezeptor einen Einfluß auf die Zell- Proliferation hat (etwa chronische myelozytische Leukämie).

Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, etwa solchen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z.B. mit Antiallergika, Sekretolytika, ß2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihistaminika und/oder PAF-Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.

Zur pharmakologischen und biochemischen Untersuchung der Wirkungsverhältnisse eigenen sich Tests, wie sie beispielsweise in der WO 93/16036, S. 15 bis 17 - auf die hier inhaltlich Bezug genommen wird - dargestellt sind.

Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes. Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 250 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff zugeführt.

Inhalationslösungen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 5 % Wirkstoff. Die neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien

Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der Darreichungsformen:

Formulierunqsbeispiele

1. Tabletten

Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 20 Gew. -Teile

Stearinsäure 6 Gew. -Teile

Traubenzucker 474 Gew. -Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

Suppositorien

Zusammensetzung: Wirkstoff gemäß der Erfindung 100 Gew. -Teile Laktose, gepulvert 45 Gew. -Teile Kakao-Butter 1555 Gew. -Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1 ,7 g Gewicht verarbeitet.

3. Inhalationspulver

Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 μm) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z.B. gemäß DE-A 3345 722, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, inhaliert.

Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach Methoden die an und für sich aus dem Stand der Technik bekannt sind. So können die Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

in der I, m und n die eingangs genannte Bedeutung haben, in der Art und Weise hergestellt werden, daß man 4-[[3-[[4-[1 -(4-hydroxyphenyl)-1 - methylethyl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]-benzolcarboximida mid mit einem Glucosederivat der allgemeinen Formel II

(HOOC) _r

(II)

in dem im Falle n>0 die Carboxylgruppe gegebenenfalls in Form eines C1-C4- Alkylesters und die Hydroxygruppen in Form von Acylgruppen einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure geschützt sind und X eine durch einen Phenolatsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe bedeutet, mit dem entspechenden gewünschten Phenolat umsetzt und gegebenenfalls die Estergruppen verseift.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus hergestellt werden aus einem gegebenenfalls geschützten Glucosederivat (II) und dem oben genannten Phenol mit Hilfe von basischen Schwermetallverbindungen wie z.B. Ag2θ oder CdCθ3 in inerten Solventien wie Toluol oder Dichlormethan. Gegebenenfalls wird das Produkt durch Verseifung der Schutzgruppen freigesetzt.

Die Verbindungen (I) können auch hergestellt werden aus Derivaten der Formel (II) und dem oben genannten Phenol mit Hilfe von Lewis-Säuren wie z.B. BF3, AICI3, ZnCl2, SnCl4, oder TiCl4, oder aus Alkoholat-derivaten dieser Lewissäuren in inerten Solventien wie Toluol, Dichlormethan etc.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt werden aus einem gegebenenfalls geschützten Derivat (II) mit X=OH und dem obengenannten Phenol mit Hilfe saurer Katalysatoren wie z.B. Methansulfonsäure oder Tetrafluoroborsäure oder mit Hilfe von Lewis-Säuren wie z.B. BF3, AICI3, ZnCl2, SnCl4, oder TiCl4, oder aus Alkoholat-derivaten dieser Lewissäuren in inerten Solventien wie aliphatischen, aromatischen, alkylsubstituierten Aromaten oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff - vorzugsweise in Toluol oder in Dichlormethan.

Dabei steht C-i-C^-Alkyl im Sinne der o.a. Herstellungsverfahren im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2- Methylpropyl und 1 ,1-Dimethylethyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgehend von aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen u.a. nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen der Verfahren werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß diese Beispiele und die diesen zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck der Erläuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.

Beispiele

Beispiel 1

4-[[3-[[4-[1-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]phenoxy]meth yl]phenyl]methoxy]- benzolcarboximidamid-O-glucuronid

Zu einer Lösung von 37,8 g 4-[[3-[[4-[1-(4-hydroxyphenyl)-1- methylethyl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]-benzolcarboximida mid in 1000 ml Dimethoxyethan gibt man eine 30%ige Lösung von Natriummethylat in Methanol und läßt 10 min. rühren. Nach Abkühlen auf -10°C gibt man 32,4 g Acetobromo-α-D- glucuronsäuremethylester hinzu und läßt 48 h bei Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe einer Lösung von 3,5 g LiOH in 100 ml Wasser läßt man weitere 48 h rühren und destilliert das Lösungsmittel bei Raumtemperatur im Vak. ab. Der Rückstand wird in 200 ml Laufmittel H ¹ ) gelöst und die sich abscheidende wäßrige Phase abgetrennt. Die Substanz wird mit Hilfe präparativer Dünnschichtplatten

chromatographiert, nach Extraktion mit Methanol isoliert und mit Wasser kristallisiert. Ausbeute: 5,3 g (Fp. 205°C (Zers.)).

¹ ) 36 Teile n-Butanol, 15 Teile Ameisensäure, 15 Teile Wasser, 15 Teile Aceton, 5 Teile Chloroform werden zusammengegeben, gut geschüttelt, und nach 3 Tagen wird die abgeschiedene Wasserphase abgetrennt.

4-[[3-[[4-[1-(4-hydroxyphenyl)-1 -methylethyl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]- benzolcarboximidamid-O-glucose

Die Verbindung wird nach dem Verfahren aus Beipiel 1 aus 4-[[3-[[4-[1-(4- hydroxyphenyl)-1-methylethyl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]- benzolcarboximidamid und Tetraacetylbromglucose hergestellt.