Die Erfindung betrifft Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Es ist bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I

worin

R ¹ -(CH ₂ )n-CR ² H-(CH ₂ )m-Z und

R* ⁵ , R ⁶ , R^ und R ⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci .g-Alkyl, 1-3 fach mit

Halogen substituiertes Cι-4-Alkyl, Nitro, Halogen, NR ⁹ R ¹⁰ , Cyano, SOpR ¹¹ ,

SO ₂ NR ¹² R ¹³ , SO3H, SOsCi.g-Al yl oder OR ¹⁴ bedeuten, wobei

R ² Wasserstoff oder -(CH2) _q -R ³ ,

R ³ Wasserstoff, Hydroxy, Ci^-Alkoxy oder NR ¹⁵ R ¹⁶ , n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3

Z POXY, OPOXY, SO ₂ R ¹⁷ , CO ₂ R ¹⁸ , Cyano oder Tetrazol,

R ¹¹ H, C^-Alkyl, Phenyl, p 0, 1 oder 2

R ¹² , R ¹³ und R ¹⁸ Wasserstoff oder C^-Alkyl,

RI ⁴ H oder gegebenenfalls l-3fach mit Halogen substituiertes C^g-Alkyl,

R ¹⁷ Hydroxy, C^-Alkc-wcy oder NR ¹⁹ R ² 0,

X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Cι_6-Alkoxy, C^^-Alkyl oder

NR ²¹ R ²² bedeuten,

R ⁹ und R--0 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5-7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-Atom enthält, das mit gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetarylresten substituiert ist,

R ¹ - ⁵ und R ¹ ^, R ²¹ und R ²² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci -.4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann,

R* ⁹ und R 0 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C _j ^-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres

Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze, wobei mindestens einer der Substituenten R*', R^, R7 oder R ⁸ N R*0 bedeutet und wobei, falls R ⁵ und R ⁸ Wasserstoff, R ⁶ CF3 und R ⁷ 4-Phenyl-piperazin-l-yl bedeutet, R ¹ nicht

Methanphosphonsäure oder Methanphosponsäurediethylester sein kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.

Die Substituenten stehen bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei Cι_4-Alkylreste bevorzugt werden.

Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Bedeutet R^, R° R^ oder R ⁸ einen mit Halogen substituierten Alkylrest, so ist CF3 bevorzugt.

Bilden R ⁹ und RIO gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus, so sind damit gegebenenfalls durch Cι_4-Alkyle substituierte Piperazine, Imidazoline, Imidazolidine,

Diazepine, Dihydrodiazepine, Tetrahydrodiazepine oder Hexahydrodiazepine oder deren entsprechende on-Derivate gemeint, bei denen das weitere Stickstoffatom durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl substituiert ist.

Als Arylsubstituenten des Heterocyclus NR R*-^ seien beispielsweise Naphthyl, Biphenyl oder insbesondere Phenyl genannt. Als Hetarylsubstituenten kommen 5-6 gliedrige Hetaryle mit 1-3 Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel in Betracht, die einen ankondensierten Benzolring enthalten lkönnen, wie beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrrol, Furan, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, insbesondere stickstoffhaltige Heteroaryle.

Als Substituenten des Aryl- und Hetarylrestes, die ein- bis dreifach in beliebiger Position stehen, seien genannt Halogene, C _] __4-Alkyl, Cι_4-Alkoxy, Benzyloxy, CF3, NO , SO3H, SO -Aryl, Sθ2-C ₁ _4-Alkyl, SO3NH2' Cyano, Acylamino, NR ²³ R ²⁴ . Unter Acyl ist C^g- Alkanoyl und Benzoyl zu verstehen und die Bedeutung von NR ² R ²⁴ entspricht der Bedeutung von N ¹⁵ R ¹⁶ .

Bilden R ¹ - ⁵ und R ¹ -\ R ²¹ und R ²² , R ⁹ und R ² ^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint.Ist der Heterocyclus substituiert, so ist als Substituent Cι - -Alkyl oder Aryl wie Phenyl geeignet, die 1-3 fach stehen können. Beispielsweise seien genannt N-Methyl-piperazin, N-Phenylpiperazin, 2,6- Dimethylmorpholin.

Bilden R^ und R^, R ² * und R ²² , gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol und Triazol genannt, die ein- bis zweifach mit Cyano, Cι_4-Al yl, Phenyl oder CO ₂ Cι_6- Alkyl substituiert sein können. Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie die Salze mit N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris -hydroxy -methyl- amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, l-Amino-2,3,4-butantriol.

Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie HC1, H2SO4, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.

Bevorzugt sind Verbindungen mit Z = -POXY, CO ₂ R ¹⁸ , SO3H oder Tetrazol, die in 5- und/oder 6-Stellung mit CF3, Nitro, Halogen.SOpR ¹¹ , SO NR ¹² R ¹³ und in 7- und/oder 8- Stellung durch NR ⁹ R ¹⁰ substituiert sind.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA- Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)α- Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden können.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologi¬ scher und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen , die funktioneil und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe -Lateralsklerose und Olivo- pontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäss können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen Demenz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen zusammenhängen, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung während der Langzeitbehandlung mit

sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Barbituraten und Morphin finden. Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren vari¬ ieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man

a) eine Verbindung der Formel II

(II).

worin R bis R ⁸ die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurederivaten cyclisiert oder

b) eine Verbindung der Formel EI

worin R ¹ die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R^', R^ * R ⁷ ' oder R ⁸ ' eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die -Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die Aryl- oder Hetarylgruppe an NR RlO elektrophil substituiert oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.

Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsäurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit

einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder reaktiven Oxalsäureimidazolidderivaten in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid oder auch in Wasser nach Schotten Baumann in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Dimethylaminopyridin oder auch Soda oder Natronlauge umgesetzt wird. Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei der Reaktionsmischung Lösungsvermittler wie Alkohol oder Acetonitril zugesetzt werden kann.

Geeignete Basen für das Zweistufenverfahren stellen auch Alkalihydride dar wie NaH, die in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder Ethern eingesetzt werden.

Als Fluchtgruppen in der Verfahrensvariante b) sowie bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II sind Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder O- Mesylat, O-Tosylat, O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet. Die nucleophile Substitution wird nach literaturbekanntenMethoden in Gegenwart einer Base durchgeführt und wird durch eine aktivierende elektronenziehende Gruppe wie z.B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o-Stellung begünstigt.

Als Nucleophile sind beispielsweise N-enthaltende ungesättigte oder gesättigte Heterocyclen, Cyanid, Alkoholate, Thiolate u.a. geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Wasser oder ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie DBU, Hünigbase, Pyridin oder Dimethylaminopyridin geeignet.

Als Base kann im Fall von Aminen das Nucleophil selbst im Überschuß benutzt werden, wobei man gegebenenfalls ohne weiteres Lösungsmittel arbeiten kann. Bei zu niedrigem Siedepunkt des Amins kann gegebenenfalls unter Druck im Autoklaven gearbeitet werden.

Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoch konzentrierter wäßriger Salzsäure

gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydrolysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzentrierten wäßrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols oder durch Behandlung mit Trimethylsilylhalogenid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Acetonitril und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert.

Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol unter Säurekatalyse oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Bei den Phosphonsäuren kann man die Veresterung durch Umsetzung mit Orthoestern gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie p- Toluolsulfonsäure erreichen.

Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei¬ spielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur.

Die sich gegebenenfalls anschliessende elektrophile aromatische Substitution erfolgt nach literaturbekannten Methoden zur Einführung der vorne genannten Substituenten der Aryl- und Hetarylreste.

Die Einführung des Tetrazoles gelingt durch Umsetzung des entsprechenden Nitriles mit einem Azid wie z.B. Trimethylsilylazid, Stickstoffwasserstoffsäure oder Natriumazid gegebenenfalls unter Zusatz einer Protonenquelle wie z.B. -Ammoniumchlorid oder Triethylammoniumchlorid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die

gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen, beispielsweise nach WO93/08173, WO94/25469 oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen

100g 2,4-Dichlor-5-nitro-l-trifluormethylbenzol werden mit 89,5g Kaliumfluorid versetzt und zur azeotropen Abscheidung von Wasser dreimal mit je 50ml Toluol am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Anschliessend wird in 200ml absolutem Dimethylformamid aufgenommen und 7h auf 150°C erwärmt. Es wird in 300ml Wasser aufgenommen, mit 200ml Essigester versetzt, und vom anorganischen Niederschlag abdekantiert. Der Niederschlag wird mehrfach mit Essigester gewaschen und die wässrige Phase mit dem gesammelten Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird zweimal mit je 100ml gesättigter Kochsalzlösung und einmal mit 100ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vorsichtig am Rotationsverdampfer (50°C, max 150mbar) eingeengt. Der Rückstand wird über eine 20cm Vigreux-Kolonne destilliert. Bei 130°C und 20-30mbar erhält man in zwei Fraktionen 26g eines 70%igen und 48,7g eines 95%igen 2,4-Difluor-5-nitro-l-trιfluormethylbenzol, die ohne weitere Reinigung in die nächsten Stufen eingesetzt werden.

Beispiel 1

A.) 1,85g 2,4-Difluor-5-nitro-l-trifluormethylbenzol werden in 15 ml Acetonitril gelöst und zu einer Lösung aus 0,83g Aminomethanphosphonsäure, 1,5g Natriumcarbonat und 15ml Wasser gegeben. Es wird dann 4,5h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Acetonitril am Rotationsverdampfer wird dreimal mit je 20ml Essigester extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wird mit 4N Salzsäure auf pH2 gestellt, und dreimal mit je 25ml Essigester extrahiert. Diese gesammelte Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, fϊltiert und eingeengt. Man erhält nach Trocknen 1,9g (82% d.Th.) N- [(5 -Fluor-2-nitro-4-trifluormethy l)phen- 1 -y 1 ] -am inomethanphosphonsäure.

B.) 3,2g [(5-Fluor-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]-aminomethanpho sphonsäure werden in 80ml lN-Natronlauge mit 3,24g l-(3-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid versetzt und eine Stunde bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird unter Rühren und Eisbadkühlung tropfenweise mit 3N-Salzsäure pH3 gestellt. Das gefällte Produkt wird abgesaugt. Man erhält 5,34g (>100% d.Th.) N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4- trifluormethyl)phen-l-yl]-aminomethanphosphonsäure.

In analoger Weise werden hergestellt:

N-[(5-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-t rifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure

N-[(5-(4-(4-Fluo henyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure

N-[(5-(4-(2-Pyridyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormet hyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure

N-[(5-(4-(4-Methylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-triflu ormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure

N-[(5-(4-(3-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifl uormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure

N-[(5-(4-(4-Chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-triflu ormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure

N-[(5-(4-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro- 4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure

In analoger Weise werden aus der entsprechenden Chlorverbindung hergestellt:

N-[(5-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifl uormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure

C.) 2g [(5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]-aminomethanpho sphonsäure werden mit 4,84g l-(2-Methoxyphenyl)piperazin 2,5h unter Argon auf 160°C Badtemperatur erhitzt. Man erhält N-[(5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluor methyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure, der ohne weitere Reinigung in die Stufe D.) eingesetzt wird.

D.) 1,9g N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluorme thyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure werden in 15ml Orthoameisensäuretriethylester mit 133mg p- Toluolsulfonsäure 2,5h am Wasserabscheider gerührt. Es wird dann am Vakuum eingeengt, und der Rückstand in 50ml Wasser aufgenommen und mit lN-Natronlauge alkalisch gestellt. Es wird dreimal mit je 50ml Essigester extrahiert. Die gesammelte Essigesterphase wird 50ml verdünnter Salzsäure extrahiert und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 1,9g (92,7% d.Th.) N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)ρiperazin-l-yl)-2-nitro-4- trifluormethyl)phen-l-yl]-aminomethanphosphonsäurediethyles ter.

In analoger Weise werden hergestellt:

N-[(5-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-t rifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(-Fluorphenylpiperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluorm ethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(2-Pyridyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifiuormet hyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(4-Methylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-triflu ormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifl uormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(3-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifl uormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifl uormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(4-Chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-triflu ormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(4-Trifluoιτnethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nit ro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

E.) 2,2g N-[(5-(4-(3-Chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluorm ethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 100ml Ethanol mit 850mg Palladium auf Aktivkohle (10%) lh gerührt; nach Absaugen wird mit 850mg Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und unter Normaldruck sowie bei Raumtemperatur hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator und Einengen erhält man 1,9g N-[(5-(4-(3-Chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4- trifluormethyl)phen-l-yl]-aminomethanphosphonsäurediethyles te.

In analoger Weise werden hergestellt:

N-[(5-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino- 4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(4-Fluoφhenylpiperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluor methyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(2-Pyridyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluormet hyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(4-Methylphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluorm ethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäured iethy lester

N-[(5-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifl uormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäured iethy lester

N-[(5-(4-(3-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifl uormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifl uormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(4-Chloφhenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluo rmethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

N-[(5-(4-(4-Trifluoπnethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino -4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester

F.) 1,9g N-[(5-(4-(3-Chloφhenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluorme thyl)ρhen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 70ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 842mg Triethylamin versetzt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 1,1g Oxalsäureethylesterchlorid in 30ml absolutem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur getropft. Nach beendeter Zugabe wird 4h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wird dann vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 40ml 1N-Salzsäure und 40ml Ethanol aufgenommen und 2h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Nach Einengen wird in 50ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 50ml Essigester extrahiert. Die Essigesteφhase wird einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan:Ethanol=10:l chromatographiert. Man erhält 1,2g [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-l,2 ,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester

In analoger Weise werden hergestellt:

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazi n-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

2,3-dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-fluorphenyl)piperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)- lyl]-methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-pyridylphenyl)piperazin-l-yl) -l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)- 1 y 1] -methanphosphonsäured iethy lester

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-methylphenyl)piperazin-l-yl)-l,2 ,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-l-yl) -l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-l-yl) -l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethy lester

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-l-yl) -l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-chlorphenyl)piperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)- lyl]-methanphosphonsäurediethylester

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-trifluormethylphenyl)piperazi n-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

2,3-dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester

Beispiel 2

1,1g [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-chloφhenyl)piperazin-l-yl)-l,2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethy lester werden in 10ml konzentrierter Salzsäure 2h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen im Vakuum wird in Wasser ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 900mg [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-chloφhenyl)piperazin-l-yl)-l,2, 3,4- tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-lyl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt >300°C.

In analoger Weise werden hergestellt:

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazi n-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

2,3-dion)-lyl]-methanphosphonsäure

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-fluoφhenyl)piperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)- lyl]-methanphosphonsäure

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-pyridylphenyl)piperazin-l-yl) -l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)- 1 y lj-methanphosphonsäure

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-methylphenyl)piperazin-l-yl)- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)- 1 y 1] -methanphosphonsäure

[(6-Trifluoπnethyl-7-[(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-l-yl )-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäure

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-l-yl) -l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäure

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäure

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-chloφhenyl)piperazin-l-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)- lyl]-methanphosphonsäure

[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-trifluormethylphenyl)piperazi n-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-

2,3-dion)-lyl]-methanphosphonsäure