NOUVEAU PROCEDE DE CRIS ALLISA ICM DE SUBSTANCES ORGANIQUES D'ORIGINE STEROIDIENNE ET LES COMPOSES AINSI OBTENUS

La présente invention se rapporte au domaine de la pharmacotechnique et plus particulièrement à un procdé d'obtention de principes actifs à usage pharmaceutique, de granulométrie contrôlée par une méthode de rècristalisation.

Il est connu, en effet, que la taille de cristaux d'un principe actif pharmaceutique joue un rôle important lors de la réalisation de formes pharmaceutiques sèches ou liquides pour assurer une réalisation reproductible de la forme, et ensuite une résorption constante.

On cite couramment dans la littérature que des variations de cinétiques de dissolution sont dues aux modifications de la structure cristalline ou des propriétés de surface des cristaux ou aux modifications de l'importance de la surface de contact mise en jeu [G.GILIARD Labo. Pharm. - Prob. et Tech. n° 309, 359 à 369 (1981)]

Pour améliorer la cinétique de dissolution des principes actifs de médicaments présentant une solubilité limitée, on utilise généralement la diminution de la taille des particules.

On résout ce problème habituellement par l'emploi d'une méthode mécanique telle que le broyage ou une micronisation (broyage par jet d'air).

une étude menée sur différents progestatifs par MUTTENRAUCH et Coll. [STP Pharma 5(10), 642-646 (989)] a montré que l'effet de la taille άes particules sur la vitesse de dissolution était étroitement lié à la solubilité des substances.

On a souvent décrit sur un grand nombre de molécules à emploi thérapeutique que la taille des particules et les propriétés physico¬ chimiques des principes actifs qui résultent de ces traitements, conditionnent la biodisponibilité des formes pharmaceutiques en

contenant, par l'intermédiaire des modifications des taux et vitesses de dissolution [cf. FDA paper-Guidelines Manuf Control Form ANDAS. 1985].

Toutefois, ces méthodes de broyage ne conviennent pas pour pulvériser tous les principes actifs dont certains sont de bas points de fusion et deviennent pâteux ou élastiques.

D'autres principes actifs à cause de leurs caractères physiques ne peuvent pas être micronisés (80% < 10 μnx) et cela malgré plusieurs passages au broyeur.

Il a été décrit, notamment par NAKAGAWA et Coll. [Chem. Pharm. Bull ^0, 242 (1982)] que la surface spécifique et la cristallinité ont une très grande influence sur la stabilité chimique à l'état solide du produit pulvérulent.

La vitesse de dissolution également est tributaire de la cristallinité du produit ; comme B.A HENDRIKEN l'a décrit dans Int. Journ. of Pharm. 60, 243-252 (1990).

D'autres investigateurs ont étudié les effets des traitements mécaniques, comme le broyage, sur les propriétés physico-chimiques de nombreux principes actifs entrant dans la composition d'une forme galénique à usage thérapeutique.

Les auteurs ont noté que les principes actifs avaient leurs caractéristiques physico-chimiques modifiées par ces traitements.

Parmi celles-ci, on peut citer :

- la perte de cristallinité (vérifiée par diffraction aux rayons X)

- la variation de leur surface spécifique SW (qui peut doubler ou tripler)

- une chute de la stabilité chimique vérifiée par analyse thermique différentielle de la température de décomposition (pour certains principes actifs, on a relevé des chutes de points de fusion de 10 à 15°)

- une variation de leurs propriétés de surface, ce qui ne facilite pas toujours la fabrication d'un mélange de poudres. Il a été décrit plus spécialement, dans l'article de GI LARD précédemment cité, que les propriétés morphométriques, électriques et rhéologiques étaient très importantes pour la réalisation d'un mélange homogène et de bon pouvoir d'écoulement.

Tous ces changements des caractères physico-chimiques sur différents principes actifs ont été très bien décrits par M.OTSUKA et N.KANENIWA dans l'International Journal of Pharmaceutics 62, 65 à 73 (1990) et les références citées dans cet article.

En outre, on ne peut pas oublier l'influence de la réduction de la taille des particules obtenues par broyage sur la dureté des comprimés, obtenus à partir de ces produits [cf. SAGAWA Y. - J. Powder Technol. Jap. 20, 737-743 (1983).

C'est pourquoi les résultats expérimentaux de TAWASHI STP Pharma. 6(5), 299-302 (1990) ont fourni une illustration de la relation qui existe entre la réduction de taille des particules et l'aspect morphologique des fragments en résultant. L'effet du mécanisme de réduction selon les moyens utilisés sur les dimensions des fragments concerne essentiellement la mise en évidence de l'irrégularité des surfaces des particules et la corrélation qui existe entre les surfaces de particules avec le comportement physique des poudres lors de la production de formes pharmaceutiques. L'aspect rugueux de la surface par son influence sur l'aptitude à l'écoulement du produit constitue un des facteurs importants qui ont une influence sur la qualité d^un mélange de poudres, en vue de la réalisation d'une telle forme pharmaceutique. L'effet du mécanisme de réduction joue encore un rôle important sur la solubilité du principe actif.

D'autres études ont également montré que la forme cristalline d'un principe actif pouvait encore subir une transformation (recristallisation) ou une déformation (plastique) en cours de compression [cf. C.FUHRER, STP PHARMA 6(5), 294-298 (1990)].

Le broyage peut également avoir pour effet de remplacer les cristaux par des agglomérats équivalents de cristaux plus petits, qui n'améliorent en aucune façon la solubilité, ni la vitesse de dissolution du principe actif.

De plus, un broyage, s'il est mécanique comme c'est le cas avec des broyeurs à couteaux, peut introduire des souillures du produit par des particules métalliques ou par de l'huile.

L'objet de l'invention est donc de trouver une solution plus satisfaisante que le broyage, pour obtenir une classe granulométrique de cristaux, utilisables dans l'industrie du médicament, en obtenant à volonté de cristaux d'une taille déterminée, en pourcentage quasiment constant, et qui évite d'utiliser des méthodes traumatisantes de réduction de particules comme les diverses publications en ont fait mention et que la demanderesse a pu elle-même le constater sur les principes actifs.

Il s'est donc avéré possible d'arriver à une solution de ce problème physique de cristallisation et d'obtenir ainsi une classe granulométrique homogène de cristaux, sans qu'il soit nécessaire d'avoir recours à un broyage ni à un tamisage et sans même modifier le système cristallin du produit de départ. Ceci est vérifié par microscopie et analyse thermique différentielle.

La demanderesse a donc cherché, pour éviter l'utilisation d'une méthode de broyage, à exercer une influence sur les divers facteurs qui régissent les phénomènes de la cristallisation et notamment à modifier les constituants de la masse à cristalliser. Ces procédures ont pour but d'exercer une influence principalement sur des facteurs déterminants comme les transferts de masse et de chaleur. On sait, en effet, que le transfert de masse est dû à un phénomène de diffusion des molécules de la masse liquide vers la surface des cristaux et que le transfert de chaleur e.st provoqué par la diffusion de la chaleur de cristallisation (énergie de liaison relâchée durant la période de formation du cristal) de la surface des cristaux vers la masse du liquide. One maitrise suffisante de la superposition de ces deux transferts a permis d'exercer une influence sur la croissance des cristaux et ainsi, d'éviter le facteur de proximité des cristaux lors

de leur formation, en solution concentrée. Ce dernier facteur intervient pour perturber la croissance régulière des cristaux en provoquant la formation d'agglomérats.

L'invention a donc précisément pour objet un procédé de cristallisation qui, par cette influence sur les facteurs de la cristallisation, permet sans opération mécanique d'obtenir une classe granulométrique homogène que l'on peut déterminer à l'avance avec précision, caractérisé en ce que le produit que l'on recherche à faire cristalliser est au préalable dissout dans un mélange ternaire composé d'un solvant lipophile, d'un solvant hydrophile et d'un agent tensic—actif, à une température proche de l'ébullition du mélange de solvants et qu'on refroidit cette solution à une température où la cristallisation s'amorce, puis sépare les cristaux formés qui sont de même système cristallin que ceux initialement utilisés avant la dissolution dans les solvants, mais de la taille recherchée.

Des procédés similaires, mais en mélange binaire, ont déjà été décrits pour la recristallisation de sels minéraux, comme par exemple ŒIANESE A. et Coll, Process Technol Proc. 89, Vol.6 (ind cryst 87), 261-264 sur le perborate de sodium qui utilisent un surfactant dans l'eau pour recristalliser ce sel ou comme BLASZCZAK J. et coll., Kryst Przem. Krajσwe Sy p, Mater Konf, 3rd (56 WYAM) 89, 95-101, sur le fluorure d'aluminium hydraté.

Dans la littérature, on trouve également des publications qui étudient la cristallisation pour obtenir des principes actifs dans un système cristallin bien défini, comme par exemple SAS, G.A.J.M.T et coll. qui utilisent un procédé par précipitation pour obtenir le principe actif cristallisé en système monoclinique (Eur. Pat. Appl. 389.035 - CA (1991) 114:214521s), ou alors pour séparer des formes polymorphiqueε comme la Terfénadine (2 formes cristallines) (cf. T.G FAWCETT et coll; US Patent n° 4.742.175). D'autres auteurs préparent des microcristaux par précipitation dans un "anti-solvant". SCHMITT . réalise ce procédé de microcristallisation en dissolvant le principe actif dans un solvant hydrosoluble et par injection dans le CO^, et obtient des microcristaux (cf. PLT Int. Appl. WO 90.03.782 - CA (1990) 113:178284K) .

Dans le procédé de l'invention, le solvant hydrophile est choisi de façon à être miscible ou à se dissoudre dans le solvant lipophile pour assurer une solution homogène. Il est de préférence formé d'un mélange aqueux et en particulier de l'eau additionnée ou non d'un solvant polaire et/ou d'ester d'alcoyleε inférieur.

Après de nombreux essais, il s'avère avantageux de choisir un mélange ternaire qui est composé de solvants choisis parmi la famille des alcools (comme le méthanol, l'éthanol, le butanol, l'isopropanol), des cétones (comme l'acétone, la méthyléthylcétone ou la méthyliεobutylcétone), l'acétate d'éthyle, l'isobutylacétate entre autres et de l'eau dont le pourcentage dans le mélange binaire est . compris entre 0 et 12%.

L'agent tensio-actif est de préférence un agent tensic—actif non ionique choisi parmi les esters polyoxyéthyléniques de sorbitane et d'acide gras ayant au moins 8 atomes de carbone, les éthers polyoxyéthyléniques d'alcool gras ayant au moins 8 atomes de carbone et, les esters polyoxyéthyléniques d'acide stéarique.

L'agent tensio-actif' non ionique eεt choisi parmi ceux qui sont de caractère amphiphile, mais à prédominance hydrophile, d'un HLB > 12 comme par exemple les esters polyoxyéthyléniques de sorbitane et d'acide gras comme les TOEEN 20 à 40, leε éthers polyoxyéthyléniques d'alcool gras comme les BRIJ 56-58-78-96-97-98-99, G3816 et 3820, G3910 et 3920 ou ETHXLAN D254 à 257 ou RENEX ou CREMOPHOR ou encore type PLURONIC F68.

Leε esterε polyoxyéthyléniqueε d'acide εtéarique comme leε MÏRJ 49, 51, 52, 53, 59 conviennent également car ils améliorent également la disεolution deε principes actifs, permettent d'avoir des εolutions très concentrées lors de la cristallisation et permettent d'abaisser également la température de recristalliεation pour sursaturation du milieu.

En fonction des familles de principes actifs utilisés, il est préférable d'utiliser un mélange ternaire composé de solvants précités contenant 1 à 12% d'eau et de 0,01 à 10% d'agent surfactant et d'une manière tout à fait préférée de 0,05 à 5%.

Ce mélange ternaire peut être préparé en une seule opération ou bien en pluεieurε opérations successives en dissolvant d'abord le principe actif dans un des solvants en additionnant éventuellement l'agent tensio-actif puis en complétant avec l'autre εolvant.

Le volume et la nature du mélange ternaire à utiliser pour la recristalliεation seront choisis en fonction de la classe granulométrique recherchée pour la forme pharmaceutique à étudier et en fonction du rendement prévisible.

Pour un principe actif défini, il est nécessaire d'établir un diagramme ternaire du mélange à utiliser et de définir les proportions des εolvantε le ccmpoεant. Le volume du mélange ternaire eεt tributaire de la εolubilité du principe actif au reflux dans ce mélange. Une bonne solubilité est nécessaire pour avoir des concentrations assez élevées dans la masse, car celle-ci est un facteur influent de la croissance des cristaux au cours du refroidissement.

La préεence d'eau eεt néceεεaire pour certains surfactants pour asεurer une bonne répartition de ceux-ci dans la masse liquide et pour ainsi favoriεer son incorporation dans le réseau, former des masses liquides et solides au cours de la recristallisition et influencer ainsi la tension interfaciale liquide/solide. L'effet de proximité en courε de criεtalliεation peut perturber la croiεsance régulière des cristaux et conduire à des groupements n'ayant pas une forme bien nette. C'est uniquement la disposition ordonnée dans l'espace des particules qui le composent qui distingue les cristaux, des substances amorphes où la disposition des particules est anarchique.

La température de chauffage du mélange ternaire joue un rôle important. Le mélange ternaire contenant le principe actif a recristalliser est amené à une température la pluε proche possible de l'ébullition dudit mélange de manière à assurer une concentration importante de la substance à recristalliεer et de manière à pouvoir abaisser, le plus poεεible, la température de recristalliεation de la εubstance.

La taille des cristaux varie également en fonction des concentrations et des rapports εolvant lipophile/εolvant hydrophile. La quantité de εolvant hydrophile pasεe par une valeur optimale, comme par exemple,

avec les substances progestatives. Elle se situe entre 2 et 5% en présence d'un solvant de type cetonique, comme la methylethylcetone, et ceci pour obtenir une classe granulométrique de 35 à 70 μm, et préférentiellement à 5% pour resεerrer cette claεεe entre 35 à 55 μm.

A 7.5 % avec le même εolvant précité, la claεεe granulométrique remonte entre 70 et 100 μm. L'augmentation de la teneur en εolvant hydrophile conduit à deε criεtaux de taille pluε élevée. En outre, le fait d'opérer en milieu pluε ou moins dilué, conduit également à deε cristaux de taille plus ou moinε grande et tributaire du surfactant utilisé. La règle selon laquelle on obtient des cristaux plus petits lorsque le principe actif est en concentration importante dans son milieu de cristallisation en monosolvant, n'est pas toujours vérifiée dans le présent procédé de recristalliεation.

La vitesse de refroidiεεe ent, la température de début de recriεtallisation, la nature du mélange ternaire et la concentration en principe actif varient en fonction de la classe granulométrique recherchée et l'apport de frigories, ainsi que l'agitation du milieu seront définis à l'avance pour chaque esεai. L'iεolement du principe actif par filtration ε'effectuera à deε températures qui pourront s'échelonner entre +45° et -10°.

La transposition industrielle de ce procédé pour certaineε substances a donné lieu à quelques décalages dans la claεεe granulométrique, c'eεt ainεi que pour le Prαmestriène qui sur 1 g donnait des cristaux d'environ 50 //m, a fourni sur un esεai de 60 kg une granulométrie de 150 μm. Une mise -au point sera nécessaire lors de la transposition industrielle.

Le principe actif est de préférence un composé à structure stéroïdienne et en particulier un dérivé de l'estrane, de l'androεtane, du pregnane, du 19-nor pregnane ou du cholestane.

Parmi les dérivés de l'eεtrane, on pourra citer l'eεtradiol, l'estrone, l'eεtriol ou la nor-teεtoεtérone, ainεi que leurs éthers et/ou leurs esters. On exemple plus particulier de dérivé de l'estrane est l'éther propylique du 17-méthyl éther de l'estradiol (Promeεtriène) ou l'undécanoate de 19-nor teεtoεtérone.

Parmi les dérivéε de l'androεtane, on pourra citer la testostérone , ses éthers et esterε en 17, leε teεtostérones substituées en position 4,6,7 ou 16, comme par exemple, la 4-chorotestoεtérone, la 6-méthyltestoε- térone, la 7-méthylteεtoεtérone, leε eεterε d'acide graε de la testostérone, comme le cyclopentyl acétate ou le cyclohexyl propionate de testostérone. Les dérivés 17 subεtituéε d'androstène-2, comme le 17 (3-acétoxy-17α-éthynyl-5α-androεtène-2.

Parmi leε dérivés du pregnane, on pourra citer la progestérone, ses éthers énoliques, les énamines cycliqueε ou linéaires, les dérivés 17cfr-hydroxyléε, leε étherε de 17α-hydroxyprogeεtérone, leε eεters de 17α-hydroxyprogeεtérone, leε progeεtéroneε εubstituées en poεition 1, en position 6, en position 7 ou en position 16.

Parmi les dérivés 21-hydroxy-pregnène, on pourra citer les molécules cortisoniqueε comme la cortiεone, le cortiεol, la predniεone, le médrol, la dexaméthasone, la bétaméthaεone ou la triamcinolone.

Parmi les dérivéε de la 19-nor progeεtérone, on pourra citer la 17α-hydroxy 19-nor progeεtérone, ses éthers en 17, ses esters en 17, ainsi que les 19-nor progestérone subεtituées comme la 6-méthyl 17α-hydroxy 19-nor progestérone, ses éthers en 17 et seε eεters en 17, ainsi que le 6-méthyl-3,20-dioxo-17»-hydroxy-19-nor-4,6-diène et seε eεterε.

Parmi leε dérivés du cholestane, on pourra citer leε acideε biliaires, le cholestérol et ses esters, l'ergostérol, le εtigmaεtérol, le calciférol.

Les composéε micro-criεtallinε obtenuε εelon le procédé de l'invention servent de principes actifs dans des compositions pharmaceutiques sèches comme des comprimés ordinaires ou à libération modifiée, des gélules ou deε granulés ; ou dans deε compositions pharmaceutiques liquides comme des suspensions buvables ou des suspensions injectables pour l'administration intra-musculaire ou intra-articulaire dans des préparations vaginales, comme des suspensions dans des gels bio-adhésifs, des suppositoires ou des ovules.

Les exemples suivants illustrent l'invention sanε toutefois la limiter. Ils montrent l'intérêt du préεent procédé par rapport au broyage.

EXEMPLE I

MICHOCRISTADX D'HXDBOCQRTISONE

Disεoudre au reflux 10 g d'hydrocortiεone danε 10 volumeε d'un εolvant formé de :

- 95,8 % de methylethylcetone

- 4,0 % d'eau

- 0,2 % de Tween 20

On maintient le reflux 5 a 10 minutes souε agitation et on s'assure qu'il ne reste plus de particules en suspension. Sous agitation, on refroidit la masεe à -10°. On maintient cette température 1 heure et eεεore leε criεtaux forméε. On lave leε cristaux à l'eau et on les sèche sous presεion réduite à une température voiεine de 50/60°. Les cristaux ainsi formés vont de 25 x 30 μm pour les plus gros à 5 x 10 μm pour les plus petits. PF _k : 221,5-222° o^ (méthanol) + 156 ± 2°

EXEMPLE II

MIC-ROCRISTNÎX DE DEXAMETHASGNE ACETATE

Dissoudre au reflux 10 g d'acétate de Dexaméthaεone dans 4 volumes d un solvant formé de :

- 89,0 % de methylethylcetone

- 10,5 % d'eau

- 0,5 % de Mirj 51

On maintient le reflux pendant 30 minutes. On filtre les particules insolubles et on refroidit le filtrat à -15°. On maintient cette température 1 heure avant d'esεorer la maεεe criεtalline. On lave les cristaux à l'eau et les sèche à 60° souε pression réduite. La taille

deε cristaux ainsi formés va de 80 x 50 μm pour les plus groε, à 8 x 10 μm pour les plus petits. PF _R : 226-227° «P (Methanol) + 84 + 2°

EXEMPLE III

MICROCRIS-AUX D'ACETATE DE DEXAMETHASGNE

On dissout au reflux 10 g d'acétate de Dexaméthasone dans 4 volumes d'un solvant formé de :

- 87,6 % d'acétone

- 12,0 % d'eau

- 0,4 % de Tween 20

On isole comme à l'exemple précédent et on obtient des cristaux qui vont pour les plus groε de 200 x 75 μm et pour les plus petits de 100 x

50 μm.

PF _R : 228° otp (Methanol) + 86 ±.2°

EM E IV

MICROCRISTAUX DE FREENISONE

On disεout au reflux 10 g de Predniεone danε 5 volumes d'un solvant formé de :

- 94,8 % de methylethylcetone

- 5,0 % d'eau

- 0,2 % de Tween 20

On isole comme il est décrit dans les essais précédents (refroidisεement -10°). On obtient deε cristaux dont la taille maximum est d'environ 55 x 40 μm et la taille minimum 35 x 24 μm. PF _R : 240° ± 1° tu, _* (Methanol) + 167° ± 4 ^e

EX-fflPLE V MICROCRISTAUX D'ACETATE DE NOMEGESTROL

On disεout au reflux 10 g d'acétate de Nomegestrol dans 6 volumes d'un solvant formé de :

- 94,9 % de Methanol

- 5,0 % d'eau

- 0,1 % de Tween 20

On laisεe revenir trèε lentement la température εous agitation par refroidissement externe jusqu'à -5°C. On maintient à cette température pendant 15 mn. On sépare la masεe criεtalline, on l'essore puis on lave à l'eau et on fait sécher sous presεion réduite.

Leε cristaux ainsi formés vont de 50 x 25 μ pour les plus gros à 10 x 10 μm pour les plus petits.

EXEMPLE V

MICROCRISTAUX D'ACETATE DE NOMEGESTROL

On opère comme à l'exemple I, mais on utilise 2 volumes d'un solvant ternaire formé de :

- 92,4 % de Methylethylcetone

- 7,5 % d'eau

- 0,1% % de Tween 20

On recueille des microcristaux dont la taille s'échelonne de 100 x 100 μm pour les plus groε à 65 x 35 μm pour les plus petits cristaux.

EXEMPLE VTI

MICROCRISTAUX D'ACETATE DE NOMEGESTROL

On opère comme à l'exemple I, mais on utiliεe 2 volumes d'un solvant ternaire formé de :

- 94,9 % de methylethylcetone

- 5,0 % d'eau

- 0,1 % de Tween 20

On recueille des microcristaux dont la taille s'échelonne de 55 x 40 μm pour les plus gros à 35 x 25 m pour les plus petits.

EXEMPLE VIII

MICROCRISTAUX D'ACETATE DE NOMEGESTROL

On opère comme à l'exemple I, mais on utilise 2 volumes d'un solvant ternaire formé de :

- 87,9 % de Methylethylcetone

- 12,0 % d'eau

- 0,1 % de Twenn 20

On recueille des microcristaux dont la taille s'échelonne de 150 x 65 μm pour les pluε groε à 90 x 50 μm pour leε pluε petits.

EXEMPLE IX

MICROCRISTA-UK D'ACETATE DE NOMEGESTROL

On opère comme à l'exemple I, maiε en utilisant 1.5 volumes d'un solvant ternaire formé de :

- 94,9 % de methylethylcetone

- 5,0 % d'eau

- 0,1 % de Tween 20

On recueille des microcristaux dont la taille s'échelonne de 120 x 40 μm pour les plus gros à 75 x 50 μm pour les plus petits.

EXEMPLE X

MICROCRISTAUX DE PRCMESTRIENE

On opère comme à l'exemple I, maiε en diεsolvant une partie de Promestriène danε 4 volumes d'un solvant ternaire composé de :

- 94,9 % d'Ethanol absolu

- 5,0 % d'eau

- 0,1 % de Tween 20

On recueille leε criεtaux dont la taille ε'échelonne de 300 x 100 μm pour les plus gros à 100 x 50 μm pour les pluε petits.

EXEMPLE XI

MICROCRISTAUX DE PRCMESTRIΘJE

On opère comme à l'exemple précédent, en dissolvant 30 kg de Prcmestriène danε 3 volumes d'un solvant ternaire composé de :

- 94,8 % de Methylethylcetone, soit 85,3201

- 5,0 % d'eau, soit 4,5001

- 0,2 % de Tween 20, soit 0,1801

On refroidit à -10°. Après 15 mn à cette temperature, on filtre les cristaux formés. On les lave à l'eau et on les sèche en étuve sous presεion réduite verε 35°. Les cristaux ainsi recueillis ont une taille qui s'échelonne de 125 x 100 μm pour les plus gros à 80 x 50 μm pour les plus petits.

Les produits qui ont servi à cette étude (bruts, broyés et microcristallisés) ont été étudiés par analyse thermique différentielle.

Des études séparéeε entre un produit brut et broyé (C114 et C114B) entre deux produitε broyés (C108B et C114B) et un produit brut et microcristallisé (C109 et C109M) ont donné les résultatε εuivants :

- entre les eεsais C108B, C114B et C114 dans des conditions expérimentales identiques pour le domaine de température allant de 12° à 142°C, ces trois produits présentent lors de l'analyse calorimétrique différentielle à balayage de température des comportements similaires. (Figures 2,3,4,5 et 6)

Les fusions de ceε composés sont semblables entre elles, avec une température se situant aux alentourε de 64°C et une enthalpie de

fusion située entre 72 et 74 joules/gramme.

Le microcriεtallin à une température de fuεion de 64, 57°C et une enthalpie de fuεion située à 73.2 j/g, donc comparables aux autres produitε.

EXEMPLE XII

MICROCRISTAUX D'ACETATE DE NOMEGESTROL

On a procédé à deux essais de cristallisation, selon le procédé de l'invention, à partir de 30 kg d'acétate de Nomégeεtrol.

Le produit est dissout dans 4 volumes d'un solvant ternaire formé de :

- 94,9 % de Methanol

- 5,0 % d'eau

- 0,1 % de Tween 20

Le produit cristallin recueilli présente la gamme de granulométrie suivante (au granulo ètre Laser COULTER LS130) :

- eεεai 1 : lot 037 MC2 (Figure 7)

- eεεai 2 : lot 037 MC3

Pour ces deux essais, les résultats sont statistiquement comparables pour une classe granumetrique dont toutes les particules sont < à 100 μm.

Par broyage de différents lots industriels, on constate une grande irrégularité (voir courbes des lotε 23, 27, 33, 35) dans les clasεes granulométriques. (Figures 17 à 20)

EXEMPLE XIII

Deε eεεaiε ont été effectuéε εur deε charges plus importantes de 40, 60 et 90 kg, selon la technique décrite à l'exemple XII et ont donné d'aussi bons résultats.

On esεai sur 90 kg (référnce S4-lot 3) a donné l'analyεe granulométrique suivante : voir Figure 16 ⁾

EXEMPLE XI

MICROCRISTAΠX DE PROGESTERONE

On opère coπ-me danε leε exemples précédents en dissolvant le produit au reflux dans 6 volumes d'un solvant formé de :

- 93,4 % d'éthanol

- 6,0 % d'eau

- 0,6 % de Tween 40

On sépare à froid les cristaux formés que l'on lave à l'eau et sèche.

Les cristaux ainsi formés vont de 150 x 80 μm pour les plus gros et

10 x 20 μm pour les plus petits.

PF _R : 125° ± 2° otp (Dioxane) +170 ± 4°

EXEMPLE XV

MICROCRISTAUX DE 17β^ACETOXÏ^17o^ETHÏNïIr-5α-ANDROSTEN-2

On opère comme dans les exemples précédentε en diεεolvant le produit au reflux dans 4 volumes d'un mélange composé de :

- 96,0 % d'acétate d'éthyle

- 3,2 % d'eau

- 0,8 % de Tween 20

On isole comme décrit précédemment dans les exemples précédentε. Les cristaux ainsi formés ont une granulométrie moyenne de 40 à 60 μm. PF _R : 125 - 129°

EXEMPLE XVI

MICROCRISTAUX D'ANDROSTANOLONE (4-D-raYDROTESTOSTERONE)

On opère comme dans leε exempleε citéε précédemment en diεεolvant le produit au reflux danε 7,5 volumes d'un solvant formé de :

- 91,8 % de Methanol

- 8,0 % d'eau

- 0,2 % de Tween 20

On εépare à froid leε cristaux formés que l'on lave à l'eau et sèche.

Les cristaux ont une granulométrie moyenne de 120 μm.

PF _R : 182° ± 2°

Op (alcool) : +30 + 2°

Une étude d'analyse thermique différentielle a été effectuée sur des lotε induεtrielε acétate de Nomégeεtrol avant broyage, aprèε broyage et aprèε microcriεtalliεation :

- échantillonε A et B pour l'acétate de Nomegestrol avant broyage (Figure ⁸ )

- échantillons C et D pour l'acétate de Nomégeεtrol aprèε broyage (Figure 9)

- échantillonε E et F pour l'acétate de Nomégeεtrol après microcristallisation.

L'objet de l'invention : la microcristallisation, est effectuée sur le produit avant broyage.

RESULTATS :

Les teπ-pératures d'essai vont de 290 à 525°κ. On n'a pas trouvé de transition solide-εolide. Leε transitions solide-liquide ont été, selon leε échantillonε, de 178,1 à 179,1°C.

L'enthalpie de tranεition est d'environ 6,8 joules/gramme.

Les écarts de température pour les transitions solide-liquide ont été leε plus faibles pour leε échantillons E et F provenant du produit microcristallisé selon le procédé revendiqué. (Figure 1)

Une analyse thermogravimétrique a été effectuée sur un échantillon .6) , produit de départ. Sur ce type de produit aux températures d'esεai de 25°C à 700°C, la perte de maεεe eεt quasi-totale vers 400°C (Figure 10)

Il est poεεible également d'étudier les classes granulométriques obtenues par le procédé de microcristalliεation à l'aide d'un analyseur

d'image muni d'un logiciel VIDS IV.

Sur le produit recristallisé industriellement selon le procédé de l'exemple XII (référence 037 MC2) on a effectué une étude sur ce type de matériel.

Les résultats sont exprimés en μ pour leε dimensions (paramètre et longueur) et en μm2 pour les surfaces.

Ce type d'analyse permet de confirmer les résultatε obtenus par granulométrie Laser.

Sur un champ de petites particules, on a relevé deε particules de 9 à 16 μmn représentatives de celles observéeε par granulométrie au Laεer.

One analyse des plus grosses particules a donné des dimensions voisines de 70 μm, valeur également obtenue au granulomètre Laser.

L'étude chromatographique (HPLC) a permis de démontrer l'influence néfaste du broyage.

Pour l'acétate de Nomegestrol, cette dégradation peut s'évaluer à environ 0,2%.

Quelques exemples de lots industriels mettent en évidence ce phénomène :

- Réf. 028 et 031 : lots avant broyage (Figure 13)

- Réf. 028B et 031B : ces mêmes lots après broyage. (Figure 13)

Les analyses par HPLC ont été-effectuées- à deux longueurs d'ondes différentes (245 et 290 nm) pour mieux séparer les impuretés de type 3-céto delta-4 de celles du

3-céto delta-4,6 pregnadiène.

Pour remédier à cette dégradation, il a été envisagé plusieurs techniques :

- l'une consistait à broyer en réfrigérant l'appareillage etl'autre utilisait la technique de cristallisation selon l'invention.

Pour être comparatif et valider la technique εelon l'invention, on a mis en pratique ceε deux techniqueε εur un même lot de principe actif.

SCHEMA DE L'ETUDE

037 Produit εorti de εynthèεe

l

037-2 Produit criεtalliεé normalement

037-2B 037-MC1 037-MC2 037-MC3

Leε lotε définiε 037-MC1 à 3 sont 3 essais de recristallisation sur des unités opératoires de 30 kg pour confirmer la validité de la méthode décrite en clasεe de granulométrie. (Figures 7,11 et 12)

Les HPLC sur ces produits obtenus ont été effectués dans les mêmes conditionε que celles citées précédemment.

Ces essais démontrent amplement que :

- le broyage même effectué avec réfrigération, n'empêche pas le produit de se dégrader (Figure 14)

la cristalliεation, εelon le procédé de l'invention, permet d'obtenir un principe actif de meilleure qualité et cela dans une claεεe granulométrique recherchée sans avoir à recourir à une technique de broyage (Figure 15)

Ce phénomène de dégradation chimique eεt également constaté sur d'autres produits stéroidiens, à des degrés plus ou moins importantε, selon leε principeε actifε.

Leε exe pleε εuivantε de formulation illuεtrent l'utiliεation deε produitε microcristallisés de l'invention et en particulier de cσmpoεéε dérivéε du pregnane.

La claεεe granulométrique mentionnée eεt la plus représentative du produit ( ^• > 80 %).

EXEMPLE XVII

COMPRIMES A LIBERATION RETARDEE

Formule unitaire des dosages différents :

Acétate de Nomegestrol microcristallisé

(200 à 300 μm) 1,25 à 10,00 mg

Aérosil 200 0,37 à 0,50 mg

Précirol ATO 5 1,85 à 2,25 mg

Méthocel E.4 55,00 à 70,00 mg

Avicel PH 101 10,00 à 20,00 mg

Lactose QSP pour 1 comprimé de 185,00 à 200,00 mg

EXEMPLE XVIII

COMPRIMES A LIBERATION ACCELEREE

Formule unitaire des dosages différents :

Acétate de Nomegestrol microcriεtalliεé

(< 50 μm) 1,25 à 10,00 mg

Aérosil 200 0,37 à 0,50 mg

Précirol ATO 5 1,85 à 2,00 mg

Avicel PH 102 50,00 à 70,00 mg

Explotab ou Polyplasdone XL 5,00 à 25,00 mg

Lactoεe QSP pour 1 comprimé de 185,00 à 225,00 mg

EXEMPLE XIX

COMPRIMES D'ACETATE DE NOMEGESTROL

Formule unitaire des dosageε différents :

Acétate de Nomégeεtrol microcriεtalliεé

(200 à 300 μm) 1,25 à 10,00 mg

Aérosil 200 0,37 à 0,50 mg

Précirol ATO 5 1,85 à 2,25 mg

Avicel PH 101 55,00 à 70,00 mg

Lactose QSP pour 1 comprimé de 185,00 à 220,00 mg

Le traitement άeε résultats par la fonction de distribution de WEIBULL [D.GIBASSIER et Al., STP PHARMA, 1(10), 967-973 (1985)] démontre une différence significative entre ces trois formulations.

Les formes des courbes de dissolution, représentées par le paramètre β de cette fonction, donnent 0.148 pour une forme à libération rapide, 1.015 pour une forme à libération normale et 1.914 pour une forme à libération prolongée; (Figure 21)

Le procédé de l'invention permet donc de réaliser des classes granulométriques d'un principe actif adaptées aux besoins des formes à réaliser.

On constate que ces deux formes pharmaceutiaues, réalisées à partir de lots industriels, ont une lyodisponibilité équivalente.

EXEMPLE XX

FORME DEPOT INJECTABLE A BASE DE MEDROBX PROGESTERONE OU DE NOMEGESTROL

SOUS FORME D'ACETATES

Formule unitaire pour 1 flacon de 5 ml :

Acétate de médroxyprogestérone microcriεtalliεé ou Acétate de Nomégeεtrol microcristallisé

(15 à 40 μm) 500,00 mg

Polyéthylène glycol 4000 200,00 mg

Conservateurs 0,006 mg

Chlorure et citrate de sodium 0,15 mg

Eau pour injectable QSP 5,00 mg

EXEMPLE XXI

CAPSULE VAGINALE OU GYNECOLOGIQUE

a) Formule unitaire pour 1 capsule :

Progestérone microcristallisée

(200 à 300 μm) 50 à 500,00 mg

Vaseline officinale 0,200 g

Sesquioléate de εorbitol 0,200 g

Perhydroεqualëne εynthétique 1,85 g

Enveloppe εèche : gélatine, glycérine, stabilisateurs pour 1 capsule molle pesant 2,55 g

b) Acétate de Nomegestrol microcristalliεé .. 20,00 mg Witepεol H35 et H37 QSP 1 ovule de 2,8 g

EXEMPLE XXII

GEL BIQAEBESIF A USAGE CUTANE OU GYNECOLOGIQUE

Formule pour 100 g :

Progeεtérone microcristalliεée 2,0 à 3,0 g

Polyéthylène glycol 4,0 à 6,0 g

Polymères carboxypolyvinyliques 0,5 à 1,0 g

Conservateurs 0,3 mg

Triéthanolamine QSP pH 6,5

Eau purifiée 100,0 g

EXEMPLE XXIII

HOUSSE GYNECOLOGIQUE BIOADBΞSIVE

Formule pour 1 flacon doseur (2,5 ml) de 50 g :

Progestérone microcristalliεée 2,0 à 5,0 g

Polymère carboxypolyvinylique 0,5 %

Isobutane 5,5 %

Excipient base F25/1 QSP 50,0 g

Agiter la suspension avant utilisation Dose distribuée de 100 à 250 mg.

EXEMPLE XXIV IMPLANTS

Formule pour 100 g de matière à extruder :

Acétate de Nomegestrol 5,0 g

Polyorthocarbonates QSP 100,0 g

La température du mélange ne doit paε excéder 185° pour ne paε altérer la forme cristalline du principe actif.

E-XEMPLE XXV

DISPOSITIF INTRAr-UTERIN AVEC RESERVOIR

Par réservoir de Silastic de 2.5 à 3.5 cm de long pour une épaiεεeur de 0.4 à 0.8 mm et de 2. mm de diamètre.

Pour 100 g de εuεpenεion :

Progeεtérone microcriεtalliεée (80/250 μm) 0,600 à 1,0 g

en εuεpenεion dans :

Agent de εuεpenεion 0,5 g

Perhydroεqualène -synthétique QSP 100,0 g

EXEMPLE XXVI PATCH

Contenu du réεervoir - Préparation pour 100 g :

Acétate de nomegestrol microcristallisé

(80/250 μm) 0,5 g

Polymère carboxypolyvinylique 0,2 g

Silice colloïdale 0,2 g

Huile de silicone QSP 100,0 g

A partir de substances dérivées des estranes :

EXEMPLE XXVII COMPRIMES

Formule unitaire :

Estradiol microcriεtallisé (10/50 μm) ... 1,0 à 2,0 mg

Kollidon 25 10,0 à 20,0 mg

Kollidon 90 5,0 à 10,0 mg

Avicel Ph 102 25,0 à 50,0 mg

PEG 6000 1,0 à 2,0 mg

Aérosil 200 1,0 à 2,0 mg

Précirol ATO 5 1,5 à 3,0 mg

Polyplasdone XL 2,5 à 5,0 mg

Lactose QSP pour 1 comprimé 185,0 à 220,0 mg

EXEMPLE XXVIII

GELS BIGADHESIFS D'ESTRADIOL OU DE FRCMESTRIENE

Formule pour 100 g de gel :

Estradiol ou Pro estriène microcristallisé 1,0 à 2,0 g

Propylène glycol 5,0 à 10,0 g

Polymères carboxypolyvinyliqueε 0,5 à 1,0 g

Conservateurs 0,3 mg

Triéthanolamine QSP pH 6-6,5

Eau purifiée QSP 100,0 g

EXEMPLE XXIX CAPSULE VAGINALE

Formule pour 1 capsule :

Estradiol microcristalliεé 1,0 mg

Labrafil M 1944 CS 0,5 g

Perhydroεqualène 1,3 g

Enveloppe sèche : gélatine, glycérine, stabilisateurs pour 1 capsule molle de 2,1 g

EXEMPLE XXX PATCH

Contenu du réservoir - Préparation pour 100 g :

Estradiol microcristallisé (80/100 μm) .. 0,5 à 1,0 g

Aérosil 0,5 g

Perhydrosqualène εynthétique QSP pour.... 100,0 g

A partir de substances dérivées des androstaneε :

EXEMPLE XXXI FORME COMPRIMES

Formule unitaire pour 1 comprimé de 380 mg :

17β-acétoxy 17α-éthynyl 5α-androsten-2- microcristallisé 20,0 mg

Avicel PH 101 91,20 mg

Aérosil 0,45 mg

Précirol ATO 5 7,60 mg

Explotab 4,30 mg

Lactose 256,45 mg

Cette forme a une meilleure biodisponibilité que celle décrite précédemment dans la littérature.

EXEMPLE XXXII GEL GXNECOLOGIQUE

Formulation pour 100 g :

Androstanolone (DHT) microcristallisé . . . 2,50 g

Propylène glycol 2,50 g

Transcutol 5,00 g

Conservateurs 0,08 g

Agent viscoεifiant (TEA) 0,25 g

Polymères carboxypolyvinyliques 1,50 g

Eau purifiée QSP 100,00 g

EXEMPLE xXIII CAPSULE ORALE

Heptylate de Testoεtérone microcriεtallisé 50,00 mg Acide oléique QSP pour 1 capsule 250,00 mg

Envoloppe : gélatine, conservateurs, glycérine

A partir de substances dérivées des 21-hydroxy prégnènes :

EXEMPLE XXXIV COMPRIMES ORAUX

Formule unitaire pour 1 comprimé :

Prédnisone microcristallisée (80/150 μm).. 2,50 mg

Avicel PH 102 50,00 mg

Aérosil 1,80 mg

Précirol ATO 5 2,00 mg

Lactose QSP 1 comprimé 128,70 mg

EXEMPLE XXXV COMPRIMES ORAUX

Formule unitaire pour 1 comprimé :

Prédnisone microcristallisée (80/150 μm).. 0,50 mg

Avicel PH 102 50,00 mg

Aérosil 1,70 mg

Précirol ATO 5 2,00 mg

Lactose QSP 1 comprimé 130,00 mg

EXEMPLE XXXVI

POUR APPLICATION CUTANEE

Formulation pour 100 g :

Acétate de Dexamethasone microcristallisé

(100 à 325 μm) 0,05 à 0,10 g

Polyéthylène glycol 5,00 g

Polymères carboxypolyvinyliques 1,00 g

Triéthanolamine QSP pH 6,5

Eau purifiée QSP 100,00 g

EXEMPLE XXXVII SUSPENSION INJECTABLE

Formulation unitaire pour 1 ampoule de 2 ml :

Acétate de Dexamethasone microcristallisé

(< 80 μm) 10,00 mg

Soluté de suspension :

Polysorbate 80 0,015 g

Carboxyméthylcellulose sodique 0,010 g

Chlorure de sodium 0,010 g

Eau p.p.i QSP 2,00 ml

LEGENDES DBS FIGURES

La figure 1A/21 décrit la détermination de l'état de transition vitreux

- début du pic - 171,4° K _x - 2.474

S<K _j ) - -3,1993

- fin du pic - 201,1°C K ₂ - 2.920

S(K ₂ ) - -2,7929 Enthalpie -- -1.182E * 003m J ou -1,598E + 001 cal/g ou -6,679E + 001 J/g Pic endothermique

TP - 181,519107667 Sommet de la température du pic - 179,7°C

Déterminâ ion de l'état de transition vitreux Gamme de température pour la détermination Tg

- température de début = 171,5°C

- température de fin - 181,9°C les trois températures vitreuses sont : 173,8° - 178,3° et 179,4°C Pente « -5,74403141606

La figure 1B/21 décrit la détermination de l'état de transition vitreux

- Début du pic = 172,6°C K _x - 2.401

SO ) - -2,1753

- Fin du pic ≈ 198,5°C ₂ - 2.791

S(K ₂ ) - -1,8858 Enthalpie t -9,665E + 002 mJ ou -1,639E + 001 cal/g ou -6,855E + 001 J/g Pic endothermique TP ≈ 181,3857774333

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Sommet de la température dυ pic «-. 179,6°C

Détermination de l'état de transition vitreux Gamme de températures pour la détermination de Tg

- température de début = 174,2°C

- température de fin = 181,1°C

Les trois températures vitreuses sont : 176,7° - 178,8° et 179,7°C Pente =» 7,91818986688

La figure 2A/21 donne :

- la température initiale : 285,2°K

- la température finale : 379,3°K

- la vitesse de balayage : 2,00 C/mn

- la gamme d'amplif cation : 1.000 mV

- la masse de l'échantillon : 37,200 g

- la vitesse de saisie de l'échantillon : 2,08s

- la conservation . 1.357 points

La figure 2B/21 donne la détermination de l'état de transition vitreux

Gamme de températures pour la détermination de Tg :

- température de début : 61,79°C

- température de fin : 66,63°C

Les trois températures vitreuses ont été : 04,0° - 64,79° et ό5,38°C ^• Variation de Cp = 6,64 cal/g en C

Intégration avec une ligne de base linéaire

- début du pic = 62,06°C

- fin du pic - 74,23°C Démarrage de la température = 64,89°C Enthalpie 0,27672E + 004 m J ou -0,74389E + 002 J/g ou -17796E + 002 cal/g ou -0,66202 + 0,03 mcal

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Pic endothermique Sommet de la température du pic = 66,56°C

La figure 3A/21 (ref.DEE C114B) donne :

- la température initiale : 285,2 ^e K

- la température finale : 525,0°K

- la vitesse de balayage : 2,00 C/mn

- la gamme d'amplification : 1.000 mV

- la masse de l'échantillon : 25,400 mg

- la vitesse de saisie de l'échantillon : 3,68s

- la conservation : 1.955 points

La figure 3B/21 donne la détermination de l'état de transition vitreux-

Gamme de températures pour la détermination de Tg

- température de début = 62,29°C

- température de fin - 66,57°C

Les trois températures vitreuses ont été : 0 ,1 ^e - 64,55° et 64,98°C Variation de Cp =- 4,56 cal/g en C

Intégration avec une ligne de base linéaire

- début du pic - 62,16°C

- fin du pic - 75,38 ^β C Température de démarrage « 64,62°C Enthalpie -- -0,18837E + 004 mj ou -0,45064E + 003 mcal ou -0,74161E + 002 J/g ou -0,17742E + 002 cal/g

Pic endothermique

Sommet de la température du pic _* 66,44°C

FEUILLE DE REMPLACEMENT

La figure 4/21 donne

- la température initiale : 285,2°K

- la température finale : 415,2 ^a K

- la vitesse de balayage : 2,00 C/ron

- la gamme d'amplification : 1.000 mV

- la masse de l'échantillon : 42,200 mg

- la vitesse de saisie de l'échantillon î 2,08s

- la conservation initiale : 1.875 points

- la conservation finale : 1.875 points dans le dossier

Intégration avec une ligne de base linéaire

- début du pic - 61,16°C

- fin du pic -. 73,61°C Démarrage de la température -. 64,?5°C Enthalpie - -0,30705E + 004 mJ ou -0,73458E + 003 cai ou -0.72762E + 002 J/g ou -0,17407E + 002 cal/g

Pic endothermique

Sommet de la température du pic =• 66,69°C

Détermination de l'état de transition vitreux Gamme de température pour la détermination de Tg

- température de début - 61,16°C

- température de fin = 66,63°C

Les trois températures vitreuses ont été : 63,7° - 04,22° et 65,2 ^C C Variation de Cp - 5,17 cal/g.C

La figure 5A/21 (Ref.DEE C.114) donne ;

- la température initiale' : 285,2°K

- la température finale : 415,2°K

- la vitesse de balayage : 2,00 C/mn

- la gamme d'amplification i 1.000 mV

- la masse de l'échantillon : 61,600 Mg

- la vitesse de saisie de l'échantillon : 2,08s

- la conservation : 1.875 points

REMPLACEMENT

r La figure 5B/21 donne la détermination de l'état de ttansition vitreux

Gamme de températures pour la détermination de Tg

- température de début -- 57,84°C

- température de fin «- 67,04 ^β C

Les trois températures vitreuses ont été : 63,6° 64,31° et 65,52°C Variation de Cp = 5,24 cal/g en C

Intégration avec une ligne de base linéaire

- début du pic = 57,08°C

- fin du pic = 77,00°C Température de démarrage « 64,78°C Enthalpie - -0,45478E + 004 mJ ou -0,10879E + 004 mcal ou ~0,73828E + 002 J/g ou -0,17662E + 002 cal/g

Pic endothermique

Sommet de la température du pic ≈ 66,90°C

La figure 6/21 donne :

- la température initiale : 285,2°K

- la température finale : 415,2°K

- la vitesse de balayage : 2,00 C/mn

- la gamme d'amplification . 1.000 mV

- la masse de l'échantillon : 35,800 mg

- la vitesse de saisie de l'échantillon : 2,08s

- la conservation : 1.875 points

Détermination de l'état de transition vitreux Gamme de températures pour la détermination de Tg i

- température de début - 61,65°C

- température de fin «- 67,04°C

Les trois températures vitreuses ont été : 64,4°, 64.57° et 65,59°C Variation de Cp = 7,48 cal/g en C

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Intégration avec une ligne de base linéaire

- début du pic - 61,65°C

- fin du pic - 73,26°C Température de Démarrage : 64,65"C Enthalpie -. -0,26606E + 004 mJ ou -0,62695E + 003 mcal ou -0,73203E + 002 J/g ou -0,17512E + 002 cal/g

Pic endothermique

Sommet de la température du pic » 66,90°C

La figure 7/21 fournit :

(28.08.1990 - 9hl0)

Analyse de la taille de particules par Coulter ^<R » LS Réf. A00890.S 18

Nom du dossier : AO 890 S18 Groupe ÎD : A0890

Echantillon ID : TX 066 Lot 037 MC 2

Numéro d'essai : 6

Opérateur : A.P.C SIMM

Commentaires - dispersion : glycéroî et ultra-sons dans Coultronic (Fr)

Temps du début : 10 h 42 - le 25 Août 1990

Longueur de l'essai : 90 s

Obscurcissement : 6%

Obscurité PIDS : 30*

Modèle optique : Fraunhofer PIDS compris

PC i version 1:10 à 13h07 - Vendredi 2 Mars 1990

Statistiques de volume (arithmétique) AO 890.S18

Calculs de 0,10 μm à 834,40 μm

Volume t 100,0 X

Moyenne 22,49 μm limites de confiance à 95X 19,42-25,56 ym

Médiane 19,72 μm déviation standard : 15,67 μ

Rapport moyenne/médiane : 1,141

Variance 245,5 μm ²

Mode : 29,60

Coefficient de variation : 69,66 X

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Obliquité : 7,016e - 0,01 oblique vers la droite Kurtosis : -1,088e - 0,01 Platykurtic

X > 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00

Taille en μm : 45,20 32,64 19,72 10,10 3,771

La figure 8A/21 :

Intégration avec une ligne de base linéaire

1. Démarrage du pic - 173,9 ^β C K_ - 2.490

Pic endothermique TP « 181,881617 Sommet de la température du pic = 180, °C Echantillon A

La figure BB/21

2. Sommet de la température du pic - 180,2°C Détermination de l'état de transition vitreux Gamme de températures pour la détermination de Tg :

- température initiale = 169,5°C

- température finale - 181,5°C

Les trois températures vitreuses ont été : 176,4, 178,1 et 179,5°C Pente - -6,4818199304

La figure 9A/21

Echantillon C

Gamme de températures pour la détermination de Tg :

- température initiale : 173,5°C

- température finale : 180,5°C

Les trois températures vitreuses ont été : 177,2, 178,9 et 179, °C

Pente - -11,8392024107

TP - 181,252441

Sommet de la température du pic == 179,0 ^β C

La figure 9B/21

Echantillon D

Détermination de l'état de transition vitreux

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Gamme de températures pour la détermination de Tg :

- température initiale = 173,5°C

- température finale = 181,0°C

Les trois températures vitreuses ont été : 178,0 - 179,1 et 179,7°C Pente - -21,4280794192

La figure 10/21

Cette perte de masse s'effectue en 3 étapes (DTG g mn) K54/55 mn - 72/74 mn et 87/88 mn) .

La perte totale constatée est de 36 mg, soit 94,8% de l'échant llon. Courbe noire : perte de masse bleua : température de l'essai violette ; DTG (mg/mn)

La figure 11/21

Analyse de la taille des particules par Coulteι ^p LS 9H39 - 28 Août

1990 - A0 889.S.01

Nom du dossier : A0889.SOI

Groupe ID t AO 889

Echantillon ID : TX 066 lot 037 MCI

Nombre d'essai : 1

Opérateur APC Simm

Commentaires : Dispersion Nonidet et Ultra-sons

Coulter France - Nomegestrol Acétate Heure de démarrage : llh55 - 24 Août 1990 Durée de l'essai : 91 sec. Obscurcissement : 5% Obscurité PIDS : 232

Modèle optique : Fraunhofer PIDS compris PC : version 1.10 13h07 Vendredi 2 Mars 1990 Statistiques de volume (arithmétique) A0889.S Calculs de 0,10 μ à 834, 40 μm Volume : 100,0 X Moyenne : 32,93 μm Médiane : 31,12 μm Rapport moyenne/médiane : 1,058

^U UtE DE ^MP ACE ENT

Mode : 44,70 μm

Limites de confiance à 95£ : 29,02-36,84 μm

Déviation standard t 16,96 μm

Variance : 39B,4 μm ²

Coefficient de variation : 60,61 X

Obliquité : 3,640e - 001 oblique vers la droite

Curtosis $ 5,857e - 001 Platykurtique

La figure 12/21 montre l'étude au microscope d'un échantillon d'acétate de Nomegestrol (TX 066)

Echantillon MC 2

Surface du champ : 30.543,81

Calibrage . ^• 0,2717 mcm/pixel

Champ : 1 Classe : 2

Dimension en

Caractéristique longueur

1 13.055

2 14.827

3 9.2551

4 12.772

5 12.107

6 10.818

7 12.375

8 11.273

9 10.788 10 9.6381 11 10.229 12 11.145 13 11.848 14 9.6381 15 9.4914

FEUILLE DE «EMPLACEMENT

NMA 028-028B-031 et 031B Eau 991

028001,DT3 : 30 Mai 1991 13h50

Echelle des Y s 0,008 AU/FS

Temps d'échantillonage : 21 msec. 4

Sens : normal

Résolution 3 μm

Gamme de temps : 2.4 à 25 mn

Intervalle : 1 sec

Ligne de base : en dehors

Adoucissement : 5 points

Dérivation t 0,002 Aϋ/ran

Largeur t 0,001 mn

Double durée : 30 mn

Nom de l'échantillon : TX (1-00-1)

Vitesse du papier : 4 mm/mn

Colonne ultra-sphère ODS : 4,6 mm ID x 250 mm

Matériau de remplissage : C.18

Phase mobile : acétonitrile 360 MeOH 240 H 20400

Vitesse d'écoulement : 1,3 ral/mn

Pression 2300 PSI

Pente 0,001 AU/mn

Hauteur t 0,0002 AU

Surface minimale : 0,00002 AU/mn

PIC négatif : en dehors

La figure 16/21

Analyse de la taille des particules au Coulter< ^H) LS

Nom du dossier : S4-302 Groupe ID t 881 # 91

Echantillon ID : TX 066 Réf. S4 Lot 3

Numéro d'essai : 2

Opérateur t R.J.B.C

Commentaires - milieu : eau dispersion : IX v/v NONIDET dans DH ₂ 0 et

U/S ACETATE DE NOMEGESTROL Ech. Théramex via France Temps du début : 15 h 37 - le 24 Juin 1991 Longueur de l'essai : 91 s Obscurcissement : 8X Obscurité SDIP : 54X

Modèle optique : Fraunhofer PIDS compris PC : version 1.44 à 14h20 - Mercredi 30 Janvier 1991 Statistiques de volume (géométrique) S4-3.S02 Calculs de 0,10 μm à 900,00 μm Volume s 100,0 X

Moyenne 34,76 μm limites de confiance à 95227,20-44,41 μm Médiane 40,33 μm déviation standard Î 1.251 Rapport moyenne/médiane : 0,862 Variance 1.564 Mode : 42,62 μm

Coefficient de variation t 35,25 % Obliquité t -1.270 oblique vers la gauche Kurtosis s 3,027 Leptokurtique

X > 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00

Taille en μm ; 134.6 77.82 40.33 19.43 8.917

La figure 17/21

Analyse de la taille des particules par Coulter ^R LS 16h24 11 Mai 1990

023 S 03

Nom du dossier : 023 S 03

Groupe ID : 023

Echantillon ID J TX 066023

Nombre d'essais : 3

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Opérateur t Martine JULIN

Commentaires : dispersant Coulter avec anti-mousse Heure de démarrage : 13h33 9 Mai 1990 Durée de l'essai : 61 sec. Obscurcissement : 9X Modèle optique : Fraunhofer PC Version : 1.10 13h07 Vendredi 2 Mars 1990 Statistiques de volume (arithmétique) 023.S 03 Calculs de 0,10 ym à 834,40 ym Volume : 100,02 Moyenne : 59,70 μm Médiane : 53,75 μm Rapport moyenne/médiane : 1,111 Mode s 73,31 um

Limite de confiance à 95% : 49,10 - 70,30 ym Déviation standard : 54,07 ym Variance t 2923 ym ² Coefficient de variation : 90,572 Obliquité : 3,930c - 000 oblique vers la droite Kurtosis : 3,530c - 001 Platykurtique

La figure 18A/21 Volume X

Nom du dossier : 027-S01

Groupe ID » 027

Identification de l'échantillon : TX 066027

Nombre d'essais : 14

Opérateur : Martine JULIN

Remarques : dispersant Coulter avec anti-moυsse

Temps de démarrage : 9 Mai 1990 - 14h34

Durée de l'essai : 61 s

Obscurcissement : 122

Modèle optique t Fraunhofer

PC : version 1.10 - 13h07 le Vendredi 2 Mars 1990

Statistique de volume (arithmétique) 027 S 01

Calculs de 0,10 \xm à 834,40 μm

Volume 100,02

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Moyenne t 69,86 μra Médiane t 70,30 μm Rapport moyenne/médiane i 0,994 Mode : 86,45 ym

Limites de confiance à 952 t 61,10 - 78,61 ym Déviation standard : 44,67 ym Variance : 1995 μra ² Coefficient de variation : 63,942 Obliquité : 1,361e - 000 oblique vers la droite Kurtosis : 5,038e + 000 Lepto urtique

Les figures 20A/21 et 20B/21

Statistiques de volume (arithmétique) 035B - SOI Calculs de 0,10 μm à 834,40 ym Volume : 1002

La figure 21A.1/21 t ₀ - 00:07 t _d = 03:36 F ^« ≈ 17,5 β- 1,914 RSD - 0,04813

1 - statut de l'essai

2 - élimination

3 - replacement

4 - mode graphique

5 - rapport d'impression

6 - isolation

7 - adaptation au mode

Système de dissolution des comprimés Philips PU 8620 VI.0 date 04/10/91 temps

La figure 21A.2/21

t ₀ - 00:00 t _d = 254:48 F"» 461,4 β=- 0,148 RSD -. 0,30028

1 - statut de l'essai

2 - élimination

3 - replacement

FEUILLE DE REMPLACEMENT

4 - mode graphique

5 - rapport d'impression

6 - isolation

7 - adaptation au mode

Système de dissolution des comprimés Philips PU 8629 VI,0 date 14/10/91 temps

La figure 21B.1/21

G XVIII 190 meilleure adaptation selon Weibull G XVIII 182 t ₀ - 00:07 t _d = 00:47 F~≈ 26,4 β» 1,096 RSD = 0,03932 Système de dissolution des comprimés Philips PU 8620 VI.0 date 04/10/91 temps

La figure 21B.2/21

G XVIII 198 meilleure adaptation Veibull TX 47 066 Lot 04 t ₀ « 00:07 t _d =- 00:43 F<°-- 24,0 0= 1,015 RSD - 0,04808

FEUILLE DE REMPLACEMENT