On connaît, dans l'art antérieur, des amides indoliques thiosubstituées utiles en tant qu'agents anti-inflammatoires (EP 624575, EP 535923), en tant qu'antagonistes de la libération de gonadotropine (WO 9721703), en tant qu'antagonistes 5HT-2B ou 2C (WO 9602537), ou en tant qu'intermédiaires de synthèse (Akad. Nauk Gruz., 1991,141 (3), pp. 545-8 ; Pept. Chem., 1993,31, pp. 33-6, J. Pharm. Sci., 1973,62 (8), pp. 1374-5).

Des composés benzo [b] thiophéniques ont également été décrits en tant qu'agents anti- inflammatoires (US 5350748, US 5068248) ou anticancéreux (Heterocycles, 1985,23 (5), pp. 1173-80).

Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.

De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.

Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985,63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990,100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990,8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987,20, pp 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985,63,

pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990,528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp 164-165), sur l'ovulation (Science 1987,227, pp 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986,24, pp 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996,20 (4), pp 443-446).

Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous-types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995,16, p 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands spécifiques. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.

Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine et/ou une sélectivité pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels mélatoninergiques.

La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : R-A-R' (I) dans laquelle : A A représente : un système cyclique de formule (II) : où * X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), ou NRo (dans lequel Ro représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou S02Ph),

* Y représente un atome d'azote ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), * Z représente un atome d'azote ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), X, Y et Z ne pouvant représenter simultanément trois hétéroatomes, * représente un noyau benzénique ou pyridinique, * la représentation signifie que les liaisons peuvent être simples ou doubles étant entendu que la valence des atomes est respectée, dans lequel R substitue le cycle B et R'substitue le cycle contenant les groupements X, Y et Z, ou R et R'substituent le cycle B, -un système cyclique de formule (III) : où. X'représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou2), Y'représente un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), ou NRo où Ro est tel que définiprécédemment, Z'représente un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), ou NRo où Ro est tel que définiprécédemment, T'représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement C (H) q (où q vaut 0, lou2), étant entendu que lorsque Y'ou Z'représentent un hétéroatome, les trois autres variables ( (X', Z', T') et (X', Y', T') respectivement) ne peuvent représenter un hétéroatome, * la représentation a la même signification que précédemment, * B'représente : * un noyau benzénique, * un noyau naphtalénique lorsque X', Y', Z'et T'ne représentent pas simultanément un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), * ou un noyau pyridinique lorsque X'et T'représentent simultanément un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), dans lequel R substitue le cycle B'et R'substitue le cycle contenant les groupements X', Y', Z'et T', ou R et R'substituent le cycle B', -un système cyclique de formule (IV) :

représentant les systèmes cycliques (IVa (l)

où. n est un entier tel que 0 < n < 3, * W représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupement [C (H) q] p (où q vaut 0,1 ou 2, et p vaut 1 ou 2), ou NRo où Ro est tel que défini précédemment, la représentation.... a la même signification que précédemment, dans lequel R'substitue le cycle et R substitue l'un ou l'autre des deux autres cycles, -ou un groupement biphényle dans lequel R substitue un des cycles benzéniques et R' substitue l'autre, ou R et R'substituent le même cycle benzénique, étant entendu que les systèmes cycliques de formules (II), (III) et (IV) et le groupement biphényle peuvent être substitués ou non (en plus des substituants R et R') par 1 à 6

radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, Orra COR,, COORa, OCORa, OSO2CF3 cyano, nitro ou atomes d'halogène, où Ra représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, polyhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (Ca-Cs) substitué ou non, cycloalkyle (C3-Cx) alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, cycloalkényle (C3-CR) substitué ou non, cycloalkényle (Cs-Cs) alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, aryle, arylalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Cl-C^) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, hétérocycloalkényle substitué ou non, hétérocycloalkylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, ou hétérocycloalkényl alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, <BR> <BR> R R représente :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -un groupement de formule (V) : où # r est un entier tel que 0 #r#2, o R1 représente un atome d'halogène, un groupement Ra, ORa, CORa ou COORa où Ra a la même définition que précédemment, étant entendu que R ne peut représenter un groupement SO3H, <BR> <BR> -un groupement-NR'aR"a dans lequel R'a et Raz identiques ou différents, peuvent prendre toutes les valeurs de Ra et peuvent également former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique contenant 5 à 10 chaînons pouvant comporter, en plus de l'atome d'azote, un à trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote,

-ou forme avec deux atomes de carbone adjacents de la structure cyclique A qui le porte, lorsque A représente un système cyclique de formule (II) ou (III) ou un groupement biphényle, un cycle de formule (VI) : où E représente un groupement dans lesquels r et Ra sont tels que définis précédemment, le cycle formé contenant de 5 à 7 atomes et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, soufre et oxygène, une ou plusieurs insaturations, et étant éventuellement substitué par <BR> <BR> <BR> <BR> un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, OR,,, CORa, COORa,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> OCORa, NR'aR"a, NRaCOR'a, CONR'aR"a, cyano, oxo, SRa, S (O) Ra, SO2Ra, CSRa, NRaCSR'a, CSNR'aR"a, NRaCONR'aR"a, NRaCSNR'aR"a ou atomes d'halogène, où Ra, R'a et R"a, identiques ou différents peuvent prendre toutes les valeurs de Ra et R'a et R"a peuvent également former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> et R'représente un groupement de formule (VII) :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> GR2 (VII) où # G représente une chaîne alkylène- (CH2),- (dans laquelle t est un entier tel que 0 s t s 4), éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, COORa, CORa (dans lesquels Ra est tel que défini précédemment) ou atomes d'halogène, R R la ira et R2 représente un groupement-N-C-R'a,-N-C-NR'R"a,-C-NR'aR", t IRa Q Q Q Ia ou-O-N-C-R'dans lesquels Q, R, R'a et R"a (identiques ou différents) sont définis de la même façon que précédemment, R'a et R"a pouvant former avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment, étant entendu que : par"hétérocycloalkyle"on entend tout groupement saturé mono ou polycyclique contenant de 5 à 10 atomes contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, par"hétérocycloalkényle"on entend tout groupement mono ou polycyclique non aromatique contenant une ou plusieurs insaturations, contenant de 5 à 10 atomes et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, -le terme"substitué"affecté aux expressions"alkyle","alkényle","alkynyle", signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, amino ou atomes d'halogène, -le terme"substitué"affecté aux expressions"cycloalkyle","cycloalkylalkyle", "cycloalkényle","cycloalkénylalkyle","hétérocycloalkyle" ,"hétérocycloalkényle", "hétérocycloalkylalkyle","hétérocycloalkénylalkyle", signifie que la partie cyclique de ces groupements est substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, amino ou atomes d'halogène,

-par"aryle"on entend tout groupement aromatique mono ou polycyclique contenant 6 à 22 atomes de carbone, ainsi que le groupement biphényle, -par"hétéroaryle"on entend tout groupement aromatique mono ou polycyclique contenant de 5 à 10 atomes contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, les groupements"aryle"et"hétéroaryle"pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino ou atomes d'halogène, étant entendu que : -lorsque A représente un cycle de formule (IIa) : dans laquelle X, Y, Z et la représentation ont la même signification que <BR> <BR> <BR> précédemment, Ba représente un noyau benzénique et R représente un groupement de formule (V), alors R'ne peut représenter un groupement G-R2 dans lequel G représente <BR> <BR> <BR> une liaison simple (t=0) et R2 représente un groupement-CONR'aR"a ou R'a et R"a ont la même définition que précédemment, lorsque A représente un noyau naphtalène, et R représente un groupement de formule (V), alors R'ne peut représenter un groupement G-R2 dans lequel G représente <BR> <BR> <BR> une liaison simple (t=0) et R2 représente un groupement-NHCORb où Rb représente un groupement alkyle (Cl-C4) ou phénol éventuellement substitué, lorsque A représente le 1-naphtol et R représente un groupement de formule (V), alors R'ne peut représenter un groupement G-R2 dans lequel G représente une liaison simple

(t=0) et R2 représente un groupement-CONR où Re représente un groupement phényle éventuellement substitué, -lorsque A représente un noyau tétrahydronaphtalène et R représente un groupement de formule (V), alors R'ne peut représenter un groupement G-R2 lequel G représente une liaison simple (t=0) et R2 représente un groupement-NRaCORd où Rd représente un groupement cycloakyle (C3-C8), -lorsque A représente un noyau indole substitué en position 2 par un phényle éventuellement substitué, alors R2 ne peut représenter un groupement-NHCORe dans lequel Re est un groupement contenant un hétérocycle mono ou bicyclique aromatique ou non, -le composé de formule (I) ne peut représenter : * le N- {2- [4-méthylthio]-IH-3-indolyl] éthyl} formamide * le 2-(acétylamino)-3-{7-[(2-hydroxyéthyl) thio]-lH-3-indolyl} propanamide * le 2- (acétylamino)-3-{2, 7-di [ (2-hydroxyéthyl) thio]-IH-3-indolyl} propanamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un système cyclique de

formule (II) ou (III) et plus particulièrement de formule (II') : (II') dans laquelle B, X et la représentation ont la même signification que précédemment, ou de formule (III') : (III') dans laquelle B', T', X'et la représentation sont définis comme précédemment.

De façon avantageuse, l'invention concerne les composés pour lesquels A, non substitué ou substitué par un seul substituant (en plus de R et R') de préférence en position 2 (formule II') ou en position 3 representeunsvetemecycliquedeformule(II@):III@), dans laquelle B, X et la représentation ont la même signification que précédemment, comme par exemple benzothiophène, dihydrobenzothiophène, benzofurane, dihydrobenzofurane, indole, indoline, indane, indène, azaindole, thiénopyridine ou furopyridine, ou de formule (III') : (III') dans laquelle B', T', X'et la représentation ont la meme signification que précédemment, comme par exemple naphtalène, tétrahydronaphtalène, (thio) chromane, (dihydro) benzodioxine, (dihydro) benzoxathiine, (dihydro) benzochromène.

De façon encore plus avantageuse, l'invention concerne les composés pour lesquels A, de formule (II') ou (III') est substitué par R en positions 5 (formule II') ou 7 (formule III') et par R'en position 3 (formule II') ou 1 ou 2 (formule III').

Les substituants R préférés de l'invention sont ceux représentés par un groupement de formule (V), (VI) ou-NR'aR"a (où R'a et R"a sont définis comme précédemment).

De façon plus avantageuse, les substituants R préférés de l'invention sont ceux représentés par un groupement de formule (V) (où r vaut 0 et R'représente un groupement Ra tel que défini précédemment), un groupement NR'aR"a (ou R'a et R"a sont tels que définis précédemment), ou un groupement de formule (VI) où E représente un groupement dans lesquels r et Ra ont la même définition que précédemment.

De façon encore plus avantageuse, les substituants R préférés de l'invention sont ceux représentés <BR> <BR> <BR> <BR> par un groupement de formule (V) où r vaut 0 et R'représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, <BR> <BR> <BR> <BR> ou un groupement NR'aR"a où R'a et R"a (identiques ou différents) représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupement piperazine, piperidine, morpholine ou thiomorpholine.

Les substituants R'préférés de l'invention sont ceux pour lesquels G représente une chaîne alkylène- (CH2) t- non substituée ou substituée où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement dans lesquels Ra, R'a et R"a sont tels que définis précédemment. De façon encore plus avantageuse, les substituants R'préférés de l'invention sont ceux pour lesquels G représente un groupement- (CH2- où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement où R'a représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloakyle, cycloalkényle, cycloakylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, ou G représente un groupement-(CH~2^)~3^- et R2 représente un groupement oùRa représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloakyle, cycloalkényle, cycloakylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle.

Plus particulièrement, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un système cyclique de formule (II') ou (III') et R représente un groupement de formule (V), (VI) ou-NR'aR"a.

Plus avantageusement, l'invention concerne les composés pour lesquels : A représente un groupement de formule (II') ou (III') substitué en position 5 (formule II') ou 7 (formule III') par R et en positions 3 (formule II') ou 1 ou 2 (formule III') par R', et R représente un groupement SRa, NR'aR"a (ou R'a et R"a sont tels que définis précédemment), un groupement de formule (VI) où E représente un groupement dans lesquels r et Ra ont la même signification que précédemment.

De façon encore plus avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un système cyclique de formule (II') ou (III') éventuellement substitué (en plus de R et R') par un substituant en position 2 (formule II') ou en position 3 (formule III'), substitués en positions 5 (formule II') ou 7 (formule III') par R et en positions 3 (formule II') ou 1 ou 2 (formule III') par R', <BR> <BR> R représente un groupement-SRa, NR'R"a (ou Ra'et R"a sont définis comme précédemment), ou un groupement de formule (VI) où E représente un groupement dans lesquels r et Ra ont la même signification que précédemment, et R'est tel que G représente une chaîne alkylène -(CH2)t- non substituée ou substituée où t vaut 2 ou 3, et R2 représente un groupement où Ra, R'a et R"a sont tels que définis précédemment.

Encore plus particulièrement, l'invention concerne les (dihydro) benzothiophène, (dihydro) benzofurane, indole, indoline, indène, indane, azaindole, thiéno ou furopyridine éventuellement substitués en position 2, et les dihydronaphtalène, tétrahydronaphtalène, naphtalène ou chromane éventuellement substitués en position 3, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> substitués en 5 (7 respectivement) par un groupement-SRa ou-NR'aR"a ou R'a et R"a, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkylalkyle, cycloalkénylakyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopexyle, éthylcyclopropyle,méthylcyclopropyle, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, ou R'a et R"a forment, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement piperazine, piperidine, morpholine ou thiomorpholine, et substitués en 3 (1 ou 2 respectivement) par un groupement- (CH2) t-NHCOR'a où t vaut 2 ou 3 et R'a représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle,

secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthyle cyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle.

Encore plus avantageusement, les composés préférés de l'invention sont des naphtalènes éventuellement substitués en position 3, substitués en 7 par un groupement thioalkyle comme par exemple thiométhyle, thioéthyle, thiopropyle, et substitués en 1 par un groupement -(CH2) t-NHCOR'a où(CH2) t-NHCOR'a où t vaut 2 ou 3 et R'a représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, trifluorométhyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.

L'invention concerne tout particulièrement les composés de formule (I) qui sont les : * N- {2- [7- (Méthylthio)-1-naphtyl] éthyl} acétamide * N-{2-[7-(Méthylthio)-1-naphtyl]éthyl}butanamide * N- {2- [7- (Méthylthio)-l-naphtyl] éthyl}-l-cyclopropanecarboxamide * N- {2- [7- (Méthylthio)-1-naphtyl] éthy !}-2,2, 2-trifluoroacétamide * N-Méthyl-N'- {2- [7- (méthylthio)-l-naphtyt] éthyl} urée * N- {2- [3-Benzoyt-7- (méthytthio)-1-naphtyl] éthyl} acétamide * N- {2- [3-Benzyt-7- (méthylthio)-l-naphty !] éthyt} acétamide * N- {2- [7- (Ethylthio)-1-naphtyljéthyl} acétamide * N- {2- [7- (Propylthio)-l-naphtyl] éthyl} acétamide * N- [2- (7-Mercapto-1-naphtyl) éthyl] benzamide * N-{2-[7-(Allylthio)-1-naphtyl]éthyl}-2-phénylacétamide * N- {2- [7- (Benzylthio)-1-naphtyl] éthyl} heptanamide * N-Méthyl-2- [7- (cyclopentylthio)-1-naphtyl] acétamide * N-Cyclohexyl-4- [7- (phénylthio)-1-naphtyl] butanamide * N- {2- [7- (Allylthio)-3-phényt-1-naphtyl] éthyl} acétamide * N- {2 [7- (Benzylthio)-3-phényl-1-naphtyl] éthyl} acétamide * N- {2- [5- (2-Pyridylthio) benzo [b] furan-3-yl] éthyl} acétamide * N- { [2-Benzyl-5- (3-buténylthio) benzo [b] thiophen-3-yl] méthyl} acétamide

* N- {2- [1-Méthyl-2-phényl-5- (propylthio)-IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] éthyl} acétamide * N- {2- [5- (Allylthio)-2-benzylbenzo [b] furan-3-yl] éthyl}-1-cyclopropanecarboxamide * N-{2-[5-(Propylthio)-2-phénylbenzo{b]thiophèn-3-yl]éthyl} acétamide * N-{[6-(Benzylthio)-2-phényl-2H-3-chroményl]méthyl}acétam ide * N- {2- [5- (Isopentylthio) benzo [b] thiophén-3-yt] éthyl} acrylamide * N- {3- [7- (1-Propénylthio)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl] propyl} acétamide * N- { [2-(2-Furylméthyl)-5-(2-propynylthio) benzo [b] furan-3-yl] méthyl} acétamide * N- [4- (Butylthio)-2, 3-dihydro-IH-2-phénalényl] propanamide * 10- {3-[(Cyclohexylcarbonyl) amino] propyl}-1-méthyl-3H-benzo [f] thiochromène-3- carboxylate d'éthyle * N-[3-(1-Oxo-2, 3,7,8,9, 10-hexahydro-1H-benzo [/lthiochromèn-10-yl) propyl] acétamide * N- [ (2-Benzyl-8, 9-dihydro-7H-thi6no [3,2-flthiochromèn-1-yl) méthyl] acétamide * N- [2- (3H-Benzo (f thiochromèn-10-yl) éthyl]-2-bromoacétamide * N-[3-(7-Méthyl-7H-thiochroméno [6,5-b] furan-1-yl) propyl] acétamide * N-Méthyl-4-(8-hydroxy-7,7-diméthyl-7,8-dihydrothiéno[3',2 ':3,4]benzo[f]furan-1-yl) butanamide * N-{2-[7-Amino-3-(cyclopropylméthyl)-1-naphtyl]éthyl}acéta mide * N- {2- [7- (Diéthylamino)-l-naphtyl] éthyl}-2-phénylacétamide * N- {2- [7- (Hexylamino)-1,2,3, 4-tétrahydro-1-naphtalényl]éthyl}acétamide * N- [ (6-Morpholino-2-phényl-2H-3-chroményl) méthyl] acétamide * N- [2- (3-Benzyl-3H-benzo [e] indol-9-yl) propyl]-l-cyclohexanecarboxamide * N- [(2-Benzyl-6-éthyl-6, 7-dihdrothiéno [3,2-f] quinolin-1-yl) méthyl] acétamide * d'éthyle * N- [2- (4-Méthyl-l, 2,3, 4-tétrahydro [f] quinolin-10-yl) éthyl]-2-phénylacétamide * N-[2-(1-Hydroxy-4-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydrobenzo [f] quinolin-10-yl) éthyl]-2- phénylacétamide, * le N- {2- [7- (Méthylsulfinyl)-1-naphtyl] éthyl} acétamide, * le N- {2- [7- (Méthylsulfonyl)-1-naphtyl] éthyl} acétamide, * le N- {2- [7-(Méthylthio)-1,2,3, 4-tétrahydro-1-naphtalényl] éthyl} acétamide, * le N- {2- [7- (M6thylsulfinyl)-1,2,3, 4-tétrahydro-1-naphtalényl] éthyl} acétamide,

* le N- {2- [7- (Méthylsulfonyl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl] éthyl} acétamide, * le N- {2- [7- (Benzylthio)-l-naphtyl] éthyl} acétamide, * le N- {2- [7- (Benzylsulfinyl)-1-naphtyl] éthyl} acétamide, * le N- {2- [7- (Benzylsulfonyl)-1-naphtyl] éthyl} acétamide, * le N- [2- (7-Mercapto-l-naphtyl) éthyl] benzamide, * le N-[2-(3-Benzyl-7-mercapto-1-naphtyl) éthyl]-1-cyclohexanecarboxamide, * le N- [2- (5-Mercaptobenzo [b] furan-3-yl) éthyl] acétamide, * le N-[2-(2-Benzyl-5-mercaptobenzo [b] furan-3-yl) éthyl]-1-cyclopropanecarboxamide.

Les énantiomères, diastéréoisoméres ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrale de l'invention.

L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (VIII) : dans laquelle A et R'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une déméthylation en utilisant des agents classiques comme HBr, AlCl3, AlBr3, BBr3 ou des systèmes binaires acides de Lewis/nucléophiles comme AlCl3/PhCH2SH, ou BBr3/Me2S par exemple, pour obtenir le composé de formule (IX) : HO-A-R' (IX) dans laquelle A et R'sont définis comme précédemment, -sur lequel on condense, en présence d'acide trifluorométhane sulfonique, un thiol de formule (X) : R'-SH (X) dans laquelle R'est tel que défini précédemment, afin d'obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :

R-S-A-R' (1/a) dans laquelle R', A et R'sont définis comme précédemment, composé de formule (1/a) qui peut être obtenu, lorsque R'représente un groupement Ra défini comme précédemment, directement à partir du composé de formule (X) par action d'AlCl3 et du thiol de formule (XI) : Ra-SH (XI) dans laquelle Ra est défini comme précédemment, composé de formule (1/a) qui peut être obtenu à partir du composé de formule (I/a'), cas particulier des composés de formule (1/a) : HS-A-R' (1/a') dans laquelle A et R'sont définis comme précédemment, mis en réaction en milieu basique avec un composé de formule (XII) : R'lM (XII) dans laquelle R''peut représenter toute les valeurs de R'à l'exception de l'hydrogène et M représente un groupe partant comme un atome d'halogène par exemple, composé de formule (1/a) pouvant être par ailleurs obtenu, lorsque A représente un système cyclique de formule (XIII) : dans laquelle la représentation est telle que définie précédemment, Y"représente un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2) ou une liaison, et X"représente un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2) ou NRo (où Ro est tel que défini précédemment) étant entendu que lorsque X"représente un atome d'azote ou un groupement NR"alors Y"représente une liaison, à partir d'un composé de formule (XIV) :

dans laquelle R', X", Y"et la représentation sont définis comme précédemment, qui est cyclisé, en présence d'acide polyphosphorique pour conduire au composé de formule (XV) : dans laquelle R', X", Y"et la représentation.... sont définis comme précédemment, que l'on soumet à une réaction de Wittig puis à une réduction afin de conduire au composé de formule (XVI) : dans laquelle Rl, X", Y", G et la représentation sont définis comme précédemment, qui peut être oxydé afin de conduire au composé de formule (XVII) : dans laquelle R', X", Y", G et la représentation ont la même définition que précédemment,

qui est : * soit hydrolyse en milieu acide ou basique puis soumis, après activation sous forme de chlorure d'acide ou en présence d'un agent de couplage, à 1'action d'une amine HNR'aR"a dans laquelle R'a et R"a sont définis comme précédemment afin de conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R', X", Y", G, R'a, R"a et la représentation sont définis comme précédemment, que l'on peut soumettre à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle RI, X", Y", G, R'a, R"a et la représentation sont définis comme précédemment, * soit réduit puis mis en réaction avec : * un chlorure d'acyle CICOR'a ou l'anhydride (mixte ou symétrique) correspondant pour lesquels R'a est tel que défini précédemment, suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVIII) : Rs aJ (XVIII) dans laquelle Ria peut prendre toute les valeurs du groupement Ra à 1'exception de l'atome d'hydrogène et J représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou un groupement tosyle, et/ou de l'action d'un agent de thionation afin de conduire au composé de formule (1/d), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R', X", Y", G, Ra, R'a, Q et la représentation sont définis comme précédemment, # ou avec un composé de formule (XIX) : Q-C=N-R'a (XIX) dans laquelle Q et R'a sont définis comme précédemment, suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVIII) afin de conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R', X", Y", G, Ra, R'a, R"a, Q et la représentation sont définis comme précédemment, les composés (1/a) à (1/e) pouvant être mis en réaction avec un agent oxydant comme H2O2, NaI04, KMn04, NaOCl, ou l'acide méta-chloroperbenzoïque par exemple, pour conduire au composé de formule (vu), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R', A et R'sont définis comme précédemment, et r'représente un entier tel que lr'2, -ou composé de formule (IX) que l'on transforme, grâce à l'action de réactifs tels que POCl3, PC15, Ph3PBr2, PhPCl4, HBr ou HI en dérivé halogène correspondant de formule <BR> <BR> <BR> <BR> (XX) :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hal A-R' (XX) dans laquelle A et R'sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène (les composés de formule (XX) pouvant être obtenus par des réactions d'échange comme par exemple le traitement d'un dérivé chloré par KF au sein de la diméthylformamide pour conduire au dérivé fluoré correspondant, ou le traitement d'un dérivé brome par Kl en présence de sels de cuivre pour conduire au dérivé iodé correspondant, composés de formule (XX) pouvant par ailleurs être obtenus à partir de composés de formule (XX,) ou (XX2) :

dans lesquels Hal, X"et Y"sont définis comme précédemment), composé de formule (XX) qui est : soit traité par du monoxyde de carbone et Bu3SnH, la réaction étant catalysée par du palladium (0), pour conduire à l'aldéhyde correspondant de formule (XXI) : dans laquelle A et R'sont tels que définis précédemment, composé de formule (XXI) pouvant par ailleurs être obtenu par des techniques classiques de lithiations à partir du dérivé halogéné de formule (XX), ou par l'intermédiaire du dérivé vinylique correspondant (obtenu à partir du composé de formule (XX) par action de vinyltributylétain et de

palladium tetrakis) soumis à une ozonolyse, ou encore par formylation directe du noyau A selon une réaction de Vilsmeier par exemple, composé de formule (XXI) que l'on soumet à un agent oxydant pour obtenir le composé de formule (XXII) : HOOC-A-R' (XXII) dans laquelle A et R'sont définis comme précédemment, qui est transformé, après l'action de chlorure de thionyle et d'un azidure, puis d'un acide, en composé de formule (1/g), cas particulier des composés de formule (I) : H2NAR' (I/g) dans laquelle A et R'sont définis comme précédemment, sur lequel on condense une ou deux molécules d'un composé de formule (XVIII) pour obtenir le composé de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I) : R'N-A-R(1/h) dans laquelle A et R'ont la même signification que précédemment et R'2a et R2a, identiques ou différents, représentent un groupement Ra avec la condition suivante : R'2a et R2a ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène et ne peuvent former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique, ou composé de formule (XX) qui est soumis, dans des conditions de substitution nucléophile aromatique, à l'action d'une amine R'aR"aNH dans laquelle R'a et R"a sont tels que définis précédemment (R'a et R"a peuvent entre autres former avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment), pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) : <BR> <BR> <BR> R aR aN A R (I/i)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dans laquelle R'a, R"a, A et R'sont tels que définis précédemment,

les composés (1/a) à (1/i) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

Les composés (VIII) de départ sont soit commerciaux, soit décrits dans la littérature comme par exemple dans les demandes EP0447285, EP0527687, EP0562956, EP0591057, EP0662471, EP0745586, EP0709371, EP0745583, EP0721938, EP0745584, EP0737670, EP0737685, ou W09738682.

L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente un cycle de formule (VI) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ les composés de formule (1/a) à (1/i), que l'on cyclise selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans les demandes EP0708099 ou W09732871.

Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>L'invention concerne également les composés de formule (XXA), cas particulier des composés de formule (XX) : Hal-AA-R'A (XXA) dans laquelle : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> + Hal représente un atome d'halogène (fluor, chlore, brome, iode)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> AA représente : -un cycle de formule (a) :

dans laquelle XA représente un atome de soufre, ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2) ou NRo (dans lequel Ro est tel que défini précédemment), et la représentation a ! a même signification que précédemment, <BR> <BR> où l'atome d'halogène substitue le noyau benzénique et le groupement R'A substitue le cycle à 5 chaînons, -ou un cycle de formule (b) :

dans laquelle Y. @ et Z@, identiques ou différents représentent un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement (C(H)@ (ou q vaut 0, 1 ou 2), et la représentation a la même signification que précédemment. où l'atome d'halogène substitue le noyau benzénique et le groupement R'A substitue l'un ou l'autre des deux cycles, les cycles de formule (a) ou (b) pouvant être substitués (en plus de l'atome d'halogène et du groupement R'A) par un ou plusieurs groupements choisis parmi Ra, CoRan COOL,, OCORa où Ra est tel que défini précédemment, et R'A représente un groupement G-R2Adans lequel G est tel que défini précédemment et Rua représente un groupement où Ra) R'a, R"a et Q sont tels que définis précédemment, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'intermédiaires de synthèse mais également en tant que composés utiles pour le traitement des troubles liés au système mélatoninergique.

L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une haute affinité pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.

Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.

Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les

suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.

La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des composés de l'invention ou à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention.

Préparation 1 : Chlorydrate de 2- 7- (méthylthio)-l-naphtyll-1-éthylamine Stade A. Acide 4- [4- (méthylthio) phényl]-4-oxo-butanoique A une solution du thioanisole (20 ml, 170 mmol) dans 140 ml de tétrachloroéthane est ajouté l'anhydride succinique (17 g, 170 mmol) puis le mélange réactionnel est amené à 0°C. Le trichlorure d'aluminium (45,43 g, 341 mmol) est additionné par fractions puis le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 3hO0. Après refroidissement et hydrolyse en présence d'eau glacée (500 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (50 ml), le précipité blanc formé est filtré, rincé à 1'eau et recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour conduire à l'acide souhaité.

Point de fusion = 153-155°C Stade B : Acide 4- [4- (méthylthio) phényl] butanoïque Une solution de l'acide obtenu au stade A (19,8 g, 88,1 mmol) dans l'acide trifluoroacétique (68 ml, 881 mmol) est amenée à 0°C puis l'hydrure de triéthylsilane (35,2 ml, 220 mmol) est ajouté goutte à goutte au moyen d'une ampoule à addition. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 17 heures. Après hydrolyse, le précipité blanc formé est filtré, rincé à 1'eau et au cyclohexane puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétone/toluène/cyclohexane 30/50/20) pour conduire au composé du titre.

Point de fission = 53-55°C

StadeC : 7-(Méthylthio)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalènone Au moyen d'un agitateur mécanique, l'acide obtenu au stade B (10 g, 52 mmol) est chauffé à 70°C pendant 2 heures en présence de 10 fois en masse d'acide polyphosphorique (100 g). Le mélange réactionnel est hydrolyse dans la glace puis extrait par l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire à la tétralone attendue sous la forme d'une huile jaune. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Stade D: 2- [7- (Méthylthio)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1-naphtalènyliden] acétonitrile<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Sous atmosphère inerte et o o ('. le rvanumethvlphosphonate de diéthyle (7,6 ml, 46,8 mmol) est ajouté goutte à goutte a une suspension d'hvdrure de sodium (2,25 46, 8 mmol) dans 50 ml de tétrahydrofurane. L agitation est maintenue a 0°C pendant 30 minutes puis le composé obtenu au stade C (6 g, 31,2 mmol) en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane est additionné et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Après hydrolyse et extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 50/50) pour conduire au nitrile insaturé du titre.

Point de fusion = 60-61°C Stade E : 2- [7- (Méthylthio)-1-naphtyl] acétonitrile Le composé obtenu au stade D (2 g, 9,29 mmol) est chauffé à 230°C en présence de soufre (357 mg, 11,1 mmol) pendant 16 heures. Après hydrolyse et extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20) pour conduire au composé aromatisé correspondant sous la forme d'un solide beige.

Stade F : Chlorhydrate de 2- [7- (méthylthio)-1-naphtyl]-1-éthylamine Sous atmosphère inerte, le composé obtenu au stade E (1,93 g, 9,04 mmol) préalablement dissous dans 30 ml de tétrahydrofurane est ajouté à une solution 1M de borane dans le tétrahydrofurane

(27,1 ml, 22,1 mmol) puis le mélange réactionnel est chauffe à reflux pendant 3 heures. Ensuite, une solution d'acide chlorhydrique 6N (18 ml, 108 mmol) est ajoutée très lentement et l'agitation est maintenue à reflux pendant 30 minutes supplémentaires. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase aqueuse est alcalinisée par une solution de soude à 16 % puis extraite à l'acétate d'éthyle.

La phase organique est lavée à 1'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 50/50 puis méthanol/ammoniaque 95/5) pour conduire à l'amine attendue. Cette amine est reprise par l'éther éthylique puis de l'éther éthylique saturé en acide chlorhydrique gazeux est ajouté goutte à goutte et le précipité obtenu est filtré pour conduire au chlorhydrate correspondant sous la forme d'un solide blanc.

Point de fitsion = 199°C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé 61,52 6,35 5,52 % trouvé 61,60 6,33 5,45 Préparation 2 : N-12-(7-Hydroxy-1-naphtyl) éthyl] acétamide Sous atmosphère inerte, 27,5 mmol de complexe tribromure de bore/diméthylsulfure sont dissoutes dans 100 ml de dichlorométhane et agitées pendant 15 min à température ambiante. Une solution de 13,7 mmol de N- [2- (7-méthoxy-l-naphtyl) éthyl] acétamide dans 50 ml de dichlorométhane est ajoutée, et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 30 heures. Après refroidissement, la réaction est hydrolysée avec précaution et le dichlorométhane est évaporé. Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées par une solution aqueuse de bicarbonate de potassium 1M, puis par une solution de soude 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée pour conduire au composé du titre.

Préparation 3 : N- [2- (7-Hydroxy-1-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide On procède comme dans la Préparation 2, mais en remplaçant le N- [2- (7-méthoxy-l-naphtyl) éthyl] acétamide par le N- [2- (7-méthoxy-1-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide.

Dans les préparations 4 à 125, on procède comme dans la préparation 2, mais en remplaçant le N- [2- (7-méthoxy-1-naphtyl) éthyl] acétamide par le substrat de départ méthoxylé approprié.

Préparation 4 : N-l2-(7-Hydroxy-l-naphtyl) éthyl]-2-(2-oxotétrahydro-lH-l-pyrrolyl) acétamide Préparation 5 : N- [2- (7-Hydroxy-l-naphtyl) éthyl] benzamide Préparation 6 : N-[2-(7-Hydroxy-1-naphtyléthyl]-3-(trifluorométhyl)benzami de Préparation 7 : N-[2-(7-Hydroxy-1-naphtyléthyl]-2-thiophène carboxamide Préparation 8 : N- [2- (7-Hydroxy-l-naphtyl) éthyll-2-bromoacétamide Préparation 9 : N-[2-(7-Hydroxy-1-naphtyléthyl]-4-chlorobutanamide Préparation 10 : N-[2-(7-Hydroxy-1-naphtyléthyl]heptanamide Préparation 11 : N- [2- (8-Allyl-7-hydroxy-1-naphtyl) éthyl] acétamide Préparation 12 : N-[2-(7-Hydroxy-1-naphtyléthyl]éthyl]heptanamide Préparation 13 : N- {2- 7-Hydroxy-8- (l-propényl)-l-naphtyl] éthyl} acétamide Préparation 14 : N- {2- [7-Hydroxy-8- (l-propynyl)-l-naphtyl] ethyl} acétamide Préparation 15 : N- [2- (8-Hexyl-7-hydroxy-1-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide Préparation 16 : N- [2- (8-Allyl-7-hydroxy-l-naphtyl) éthyl]-N'-cyclobutyl thiourée Préparation 17 : N-Méthyl-2-(7-hydroxy-1-naphtyl)acétamide Préparation 18 : N-Cyclobutyl-3- (7-hydroxy-l-naphtyl) propanamide

Préparation 19 : N-Propyl-4- (7-hydroxy-l-naphtyl) butanamide Préparation 20 : N-Cyclopropylméthyl-2- (7-hydroxy-1-naphtyl) acétamide Préparation 21 : N-Cyclohexyl-4- (7-hydroxy-l-naphtyl) butanamide Préparation 22 : N-Allyl-3- (7-hydroxy-1-naphtyl) propanamide Prénaration 23 : N-Cyclobutyl-N'-12- (7-hydroxy-l-naphtyl) éthyl] urée Préparation 24 : N-Isopropyl-N'- [2- (7-hydroxy-l-naphtyl) éthyl] thiourée Préparation 25 : N-[2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-N-méthyl-N'-propylurée Préparation 26 : N-Butyl-N'-[2-(7-hydroxy-1-naphtyl)éthyl]thiourée Préparation 27 : N-Di (4-chlorophényl) méthyl-N'-[2-(7-hydroxy-l-naphtyl) éthyll urée Préparation 28 : 2-(7-Hydroxy-l-naphtyl)-3-l (2-morpholinoacétyl) aminol propanoate de méthyle Préparation 29 : 2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)-3-[(cyclopropylcarbonyl)amino]propan oate de méthyle Préparation 30 : 2- (7-Hydroxy-l-naphtyl)-3-l (2,2,2-trifluoroacétyl) amino] propanoate de méthyle Préparation 31 : O-[(7-Hydroxy-1-naphtyl)Mméthyl]-N-acétyl hydroxylamine Préparation 32 : O-[(7-Hydroxy-1-naphtyl)Mméthyl]-N-(2-butènoyle)hydroxylam ine Préparation 33 : N-[3-(7-Hydroxy-1-naphtyl)propyl]acétamide

Préparation 34 : N- [3- (7-Hydroxy-l-naphtyl) propyll-l-cyclohexane carboxamide Préparation 35 : N- 3- (7-Hydroxy-l-naphtyl) propyl]-N'-propyl thiourée Préparation 36 : N- [2- (2-Hydroxy-l-naphtyt) éthyl]-2,2, 2-trifluoroacétamide Préparation 37 : N-[2-(2-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-2-butènamide Préparation 38 : N- [2- (2-Hydroxy-l-naphtyl) éthyll-1-cyclohexane carboxamide Préparation 39 : N-[2-(2-Hydroxy-1-naphtyl)-1-méthyléthyl]propanamide Préparation 40 : N- [2- (7-Hydroxy-3-phenyl-1-naphtyl) éthyl] acétamide Préparation 41 : N- [2- (3-Benzoyl-7-hydroxy-1-naphtyl) éthyl] acétamide Préparation 42 : N-[2-(e-Benzoyl-7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-N'-propylurée Préparation 43 : N- {2- [3- (Cyclopropylcarbonyl)-7-hydroxy-l-naphtyl] éthyl}-1- cyclobutanecarboxamide Préparation 44 : N-{2-[3-(Cyclopropylcarbonyl)-7-hydroxy-1-naphtyl]éthyl}-N' - propylurée Préparation 45 : N-l2-(3, 7-Dihydroxy-l-naphtyl) éthyl] propanamide Préparation 46 : 4- {2-l (Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-6-hydroxy-2-naphtyl acétate Préparation 47 : N- [2- (3-Benzy !-7-hydroxy-l-naphtyt) éthyt] pentanamide Préparation 48 : N- [2- (3-Benzyl-7-hydroxy-l-naphtyl) éthyl] cyclohexanecarboxamide

Préparation 49 : N-Cyclohexyl-N'-[2-(3-éthyl-7-hydroxy-l-naphtyl) éthyll urée Préparation 50 : N- {2- [3- (Cyclopropylméthyl)-7-hydroxy-l-naphtyl] ethyl} acétamide Préparation 51 : N- [ (5-Hydroxybenzo [b] furan-3-yl) methyloxy]-N'-propylthiourée Préparation 52 : N- [3- (5-Hydroxybenzolblfuran-3-yl) propyllac6tamide Préparation 53 : N- [2- (5-Hydroxy-2-méthylbenzo [b] furan-3-yl) éthylJheptanamide Préparation 54 : N-Méthyl-4-(5-Hydroxybenzo[b]furan-3-yl) butanamide Préparation 55 : N-[2-(4-Allyl-5-hydroxybenzo[b]furan-3-yl) Préparation 56 : N- [2- (5-Hydroxybenzo [b] furan-3-yl) éthyllacetamide Préparation 57 : O- [ (5-Hydroxybenzo [blthiophen-3-yl) méthyll-N-thiopropionyl hydroxylamine Préparation 58 : N- [3- (5-Hydroxybenzo [b] thiophen-3-yl) propyl]-1-cyclopropane carboxamide Préparation 59 : N- [ (2-Benzyl-5-hydroxybenzo [b] thiophen-3-yl) méthyl] acétamide Préparation 60 : N- [2- (5-Hydroxythiéno [3, 2-b] pyridin-3-yl) éthyl] acétamide Préparation 61 : N-[2-(4-Allyl-5-hydroxybgenzo[b]thiophen-3-yl)éthyl]benzami de Préparation 62 : N- [2- (5-Hydroxy-1H-4-indolyl) éthyl]-1-cyclopropanecarboxamide Préparation 63 : N-Méthyl-4-(5-hydroxybenzo-1H-3-indolyl) butanamide Préparation 64 : N- [2- (5-Hydroxy-1H-3-indolyl) éthyl)-2-morpholinoacétamide

Préparation 65 : N-Benzyl-N'-[2-(5-hydroxy-1H-3-indolyl)éthyl]urée Préparation 66 : N- [2- (5-Hydroxy-IH-3-indolyl) éthyl] benzamide Préparation 67 : N- [2- (5-Hydroxy-1-méthyl-2-phényl-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethyl] acétamide Préparation 68 : N-{2- [S-Hydroxy-2-(2-méthoxyphényl)-1-méthyl-lH-pyrrolo [2, 3-b pyridin-3-ylléthyl} acétamide Préparation 69 : N- {2-[2-(4-Fluorobenzyl)-5-hydroxy-1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin- 3-ylléthyl} acétamide Préparation 70 : N- [2-(2-Benzyl-S-Hydroxy-1-méthyl-lH-pyrrolo [2, 3-bl pyridin-3-yl éthyl}acétamide Préparation 71 : N-[2-(5-Hydroxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) éthylJacétamide Préparation 72 : N-[2-5-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]trifluor oacétamide Préparation 73 : N- [2- (5-Hydroxy-2-phényl-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyl] acétamide Préparation 74 : N-[2-5-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]-N'-prop ylurée Préparation 75 : N-[2-5-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]cyclobut ane carboxamide Préparation 76 : N- [2- (5-Hydroxy-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyl]-N'-butylthiourée Préparation 77 : N-[2-(2-Benyl-5-hydroxybenzo[b]furan-3-yl)éthyl]-1-cyclopro pane carboxamide

Préparation 78 : N- [2- (6-Hydroxy-IH-benzo-imidazol-1-yl) éthyll-1-cyclopropane carboxamide Préparation 79 : N- [ (6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl) méthyll acétamide Préparation 80 : N- [ (6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl) méthyl] cyclopropane carboxamide Préparation 81 : N-2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)éthyl]acétamide Préparation 82 : N- [ (6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-4-chroményl) méthyll acétamide PréparationPréparation83 : N-[(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]butanamide Préparation 84 : N-I2-(6-Hydroxy-3, 4-dihydro-2H-4-chroményl) éthyll-3-butènamide Préparation 85 : N- [2- (6-Hydroxy-3, 4-dihydro-2H-4-chroményl) éthyl] acétamide Préparation 86 : N- [2- (6-Hydroxy-3, 4-dihydro-2H-4-chroményl) éthyl]-2-phénylacétamide Préparation 87 : N- [ (6-Hydroxy-2H-3-chromenyl) méthyl] acétamide Préparation 88 : N-[(6-Hydroxy-2H-3-chroményl)méthyl]butanamide Préparation 89 : N-Méthyl-3-(6-hydroxy-2H-3-chroményl) propanamide Préparation 90 : N-[(6-Hydroxy-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide Préparation 91 : N-[(6-Hydroxy-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]butanamide Préparation 92 : N- [2- (6-Hydroxy-3, 4-dihydro-2H-4-thiochroményl) éthyl] acétamide

Préparation 93 : N-[(7-Hydroxy-3-phényl-1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyl] acétamide Préparation 94 : N- [ (3-Benzyl-7-hydroxy-1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyl] acétamide Préparation 95 : N- [(7-Hydroxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]cyclopropanecarboxa mide Préparation 96 : N- [2- (7-Hydroxy-1, 4-benzodioxin-2-yl) éthyl-N'-propylurée Préparation 97 : N-[2-(7-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)éthyl]acé tamide Préparation 98 : N-Phényl-2- (7-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) acétamide Préparation 99 : N-I2-(6-Hydroxy-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5-yl) éthyllacétamide Préparation 100 : N-13-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl) propyll acétamide Préparation 101 : N- [2- (5-Hydroxybenzo [d] isoxazol-3-yl) éthyl]-1-cyclopropane carboxamide Préparation 102 : N-(9-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-beuzo[f]chromèn-2-yl)acétamide Préparation 103 : N-[(9-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromèn-2-yl)méthyl]- 2- cyclopropylacétamide Préparation 104 : N-(9-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromèn-1-yl) butanamide Préparation 105 : N-[(9-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromnèn-1-yl)méthyl] acétamide Préparation 106 : N-Méthyl-9-hydroxy-3H-benzo [fl chromèn-2-carboxamide Préparation 107 : N-(4-Hydroxy-2, 3-dihydro-lH-2-phénalényl) propanamide Préparation 108 : N- (4-Hydroxy-2, 3-dihydro-1H-2-phénalényl)-2-methylpropanamide

Préparation 109 : N-Cyclopropyl-N'-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl)th iourée Préparation 110 : N-Cyclohexyl-N'-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl)urà ©e Préparation 111 : N- (4,9-Dihydroxy-2,3-dihydro-lH-2-phénalényl) acétamide Préparation 112 : N- [ (4-Hydroxy-2, 3-dihydro-1H-1-phénalényl) méthyl] acétamide Préparation 113 : N-[2-(4-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)éthyl]1-cyclo propane carboxamide Préparation 114 : N- ( (4,9-Dihydroxy-2,3-dihydro-lH-l-phénalényl) méthyll-N'-méthylurée PréparationPréparation115 : N-(6-Hydroxy-1,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indol-4-yl)acétami de Préparation 116 : N-(6-Hydroxy-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofuran-4-yl)acé tamide Préparation 117 : N-(6-Hydroxy-4,5-dihydro-3H-naphto[1,8-bc]thiophèn-4-yl)acà ©tamide Préparation 118 : N-Cyclobutyl-3-hydroxy-4, 5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofuran-4- carboxamide Préparation 119 : N-{[2-(2-Furylméthyl)-5-hydroxybenzo[b]furan-3-yl]méthyl}a cétamide Préparation 120 : N- ( [5-Hydroxy-2- (3-pyridylm6thyl) benzolbifuran-3-yllm6thyl) benzamide Préparation 121 : N-{[5-Hydroxy-2-(3-hényl-2-propényl)benzo[b]thiophen-3-yl] méthyl}- 1-cyclobutanecarboxamide Préparation 122 : N-{2-[7-Hydroxy-3-naphtyl-1-naphtyl]éthyl} heptanamide

Préparation 123 : 4-I2-(Benzoylamino) éthyll-6-hydroxy-2-naphtyl-trifluorométhane sulfate Préparation 124 : N- {2-17-Hydroxy-3-(3-phényl-2-propényl)-1-naphtyl] éthyl}-2- phénylacétamide Préparation 125 : N-{[7-Hydroxy-3-(2-thiényl)-l-naphtyll méthyl} butanamide Préparation 126 : N- [2- (7-Chloro-l-naphtyl) éthyl] benzamide On fait buller du chlore (10 mmol) dans la dichlorophénylphosphine à un flux tel que la température de réaction est maintenue entre 70 et 80°C. Après addition complète du chlore, le tétrachlorure de phénylphosphine ainsi obtenu est un liquide jaune paie. On ajoute 10 mmol du produit obtenu dans la Préparation 5 en une seule portion, et le mélange réactionnel est chauffé à 160°C pendant la nuit. Après refroidissement, la solution est versée dans un mélange eau/glace (20 ml) et neutralisée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 %. Après extraction à l'éther, les phases organiques sont séchées et concentrées sous pression réduite pour donner un résidu qui est chromatographié sur gel de silice afin d'obtenir le produit du titre pur.

Dans les préparations 127 à 133, on procède comme dans la Préparation 126 mais en utilisant le produit de départ approprié.

Préparation 127 : N-{2-[7-Chloro-8-(1-propényl)-1-naphtyl}éthyl}acétamide Produit de départ : Préparation 13 Préparation 128 : N-Cyclohexyl-4- (7-chloro-1-naphtyl) butanamide Produit de départ : Préparation 21 Préparation 129 : N- [2- (7-Chloro-3-6thyl-i-napthyl) 6thyll-N'-cyclohexylur6e Produit de départ : Préparation 49 Préparation 130 : N- [2- (5-Chloro-1H-4-indolyl) éthyl-l-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 62

Préparation 131 : N-1 (6-Chloro-3, 4-dihydro-2H-3-chroményl) méthyll acétamide Produit de départ : Préparation 79 Préparation 132 : N-(9-Chloro-2, 3-dihydro-/H-benzo Ifl chromèn-2-yl) acétamide Produit de départ : Préparation 102 Préparation 133 : N- (4-Chloro-2, 3-dihydro-1H-2-phénalényl)-N'-cyclohexylurée Produit de Préparation110: Préparation 134 : N-[2-(7-Bromo-1-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide Dans un tricol de 150 ml equipe d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant surmonté d'un tube rempli de chlorure de calcium, et d'un agnateur mécanique, on verse de la triphénylphosphine (10 mmol) et de l'acétonitrile (70 ml). La solution est refroidie à 1'aide d'un bain de glace en maintenant l'agitation et on additionne le brome (10 mmol). A la fin de l'addition, le bain de glace est retiré puis on ajoute le produit obtenu dans la Préparation 3 (8 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 60-70°C jusqu'à disparition du produit de départ (suivi par CCM). En fin de réaction, le mélange est filtré puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à 1'eau puis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium, et encore une fois à 1'eau puis séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite.

Le résidu est filtré sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les préparations 135 à 159, on procède comme dans la Préparation 134 en partant du réactif approprié.

Préparation 135 : N- [2- (8-Allyl-7-bromo-l-naphtyt) éthyl]-N'-cyclobutylthiourée Produit de dpart : Preparation 16 Préparation 136 : N-Cyclopropylméthyl-2-(7-bromo-1-naphtyl) acétamide Produit de départ : Préparation 20

Prénaration 137 : N-[2-(7-Bromo-1-naphtyl)éthyl]-N-méthyl-N'-ropylurée Produit de départ : Préparation 25 Préparation 138 : 2- (7-Bromo-l-naphtyl)-3-[(2, 2,2-trifluoroacétyl) amino] propanoate de méthyle Produit de départ : Préparation 30 Préparation 139 : N-[3-(7-Bromo-1-naphtyl)propyl]-1-cyclohexane carboxamide Produit de départ : Préparation 34 Préparation 140 : N- [2-(2-Bromo-l-naphtyl) éthyll-2,2,2-trifluoroacétamide départ:Préparation36Produitde Préparation 141 : N- (2- (3-Benzoyl-7-bromo-l-naphtyl) éthyl]-N'-propylurée départ:Préparation42Produitde Préparation 142 : N-[3-(5-Bromobenzo[b]furan-3-yl)propyl]acétamide Produit de départ : Préparation 52 Préparation 143 : N- [ (2-Benzyl-5-bromobenzo [b] thiophèn-3-yl) méthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 59 Préparation 144 : N- [2- (4-Allyl-5-bromobenzo [b] thiophèn-3-yl) éthyl] benzamide Produit de départ : Préparation 61 Préparation 145 : N-[2-(5-Bromo-1H-3-indolyl)éthyl]-2-morpholinoacétamide Produit de départ : Préparation 64 Préparation 146 : N-[2-(5-Bromo-2-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-3- yl)éthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 69

Préparation 147 : N- [2- (6-Bromo-1H-benzo [b) imidazol-l-yl) éthyl]-l-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 78 Préparation 148 : N- [ (6-Bromo-3, 4-dihydro-2H-3-chroményl) méthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 79 Préparation 149 : N-[2-(6-Bromo-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]-2-phényla cétamide Produit de départ : Préparation 86 Préparation 150 : N-[(6-Bromo-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide départ:Préparation90Produitde Préparation 151 : N-[2-(6-Bromo-3,4-dihydro-2H-4-thiochroményl)éthyl]acétam ide Produit de départ : Préparation 92 Préparation 152 : N- [2- (7-Bromo-1, 4-benzodioxin-2-yl) éthyt]-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 96 Préparation 153 : N-[2-(6-Bromo-2,3-dihydro-1,benzodioxin-5-yl)éthyl]acétami de Produit de départ : Préparation 99 Préparation 154 : N- [ (9-Bromo-2, 3-dihydro-IH-benzo [f] chromèn-2-yl) méthyll-2- cyclopropylacétamide Produit de départ : Préparation 103 Préparation 155 : N-(4-Bromo-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl)-N'-cyclopropylthio urée Produit de départ : Préparation 109 Préparation 156 : N- (6-Bromo-1,3,4,5-tétrahydrobenzo [cdl indol-4-yl) acétamide Produit de départ : Préparation 115

Préparation 157 : N-Cyclobutyl-6-bromo-4,5-dihydro-3H-benzoIcunisobenzofuran-4 - carboxamide départ:Préparation118Produitde PréparationPréparation158 : N-[2-(7-Bromo-3-naphtyl)éthyl]heptanamide Produit :Préparation122d6part Préparation 159 : N- {2- 7-Bromo-3- (3-phényl-2-propényl)-l-napthyll) éthyl}-2-cyclohexyl acétamide départ:Préparation124Produitde Préparation 160 : N-[2-(7-lodo-1-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide Un mélange du produit obtenu dans la Preparation 134 (2 mmol), d'iodure de potassium (30 mmol) et d'iodure de cuivre 1 (10 mmol) dans t'hexaméthyt phosphoramide (6 ml) est chauffe à 150-160°C avec agitation sous atmosphère d'azote jusqu'à ce qu'un taux de conversion de 90 % soit atteint (suivi en CCM). On ajoute alors de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'éther et la mixture est alors filtrée pour éliminer les sels de cuivre (I) insolubles. La phase organique est séparée, lavée avec une solution de sulfite de sodium, de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu que l'on chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les préparations 161 à 185, on procède comme dans la Préparation 160, mais en remplaçant le produit de la Préparation 134 par le substrat approprié.

Préparation 161 : N-12- (8-Allyl-7-iodo-l-naphtyl) éthyl]-N'-cyclobutylthiourée Produit de dpart : Pr6paration 135 Préparation 162 : N-Cyclopropylméthyl-2-(7-iodo-1-napytyl)acétamide Produit de départ. Préparation 136 Préparation 163 : N- [2- (7-Iodo-1-naphtyl) éthyll-N-méthyl-N'-propylurée Prodiiit de déparí : Préparation 137

Préparation 164 : 2- (7-Iodo-l-naphtyl)-3-1 (2,2, 2-trifluoroacétyl)amino]propanoate de méthyle Produit de départ : Préparation 138 Préparation 165 : N-[3-(7-Iodo-1-naphtyl)propyl]-1-cyclohexanecarboxamide Produit :Prèparation139départ Préparation 166 : N-12- (2-Iodo-l-naphtyl) éthyll-2, 2, 2-trifluoroacétamide Produit de départ : Préparation 140 Préparation 167 : N-[2-(3-Benzoyl-7-iodo-1-naphtyl)éthyl]-N'-propylurée départ:Préparation141Produitde Préparation 168 : N- 3- (5-Iodobenzo [b] furan-3-yl) propyl] acétamide Produit de départ : Préparation 142 Préparation 169 : N-[(2-Benzyl-5-iodobenzo[b]thiophen-3-yl)méthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 143 Préparation 170 : N- [2- (4-Allyl-5-iodobenzo [b] thiophèn-3-yl) éthyl] benzamide Produit de départ : Préparation 144 :N-[2-(5-Iodo-1H-3-indolyl)éthyl]-2-morpholinoacétamideprà ©paration171 Produit de départ : Préparation 145 Préparation 172 : N- [2- (5-Iodo-2- (4-fluorobenzyl)-l-méthyl-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) éthytjacétamide Produit de départ : Préparation 146 Préparation 173 : N-[2-(6-Iodo-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)éthyl]-1-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 147

PréparationPréparation174 : N-[(6-Iodo-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide Produit :Prèparation148départ Préparation 175 : N- [2- (6-Iodo-3, 4-dihydro-2H-4-chroményl) éthyll-2-phénylacétamide Produit de départ : Préparation 149 Préparation176: N-(6-Iodo-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 150 Préparation 177 : N- [2- (6-Iodo-3, 4-dihydro-2H-4-thiochroményl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 151 Préparation 178 : N- [2- (7-Iodo-1, 4-benzodioxin-2-yl) éthyl]-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 152 Préparation 179 : N- [2- (6-Iodo-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 153 Préparation 180 : N-[(9-Iodo-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chromèn-2-yl)méthyl]-2-c yclopropyl acétamide Produit de départ : Préparation 154 Préparation 181 : N- (4-Iodo-2, 3-dihydro-1H-2-phénalényl)-N'-cyclopropylthiouree Produit de départ : Préparation I55 Préparation 182 : N-(6-Iodo-1,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indol-4-yl)acétamide Produit de départ : Préparation 156 Préparation 183 : N-Cyclobutyl-6-iodo-4, 5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofuran-4- carboxamide Produit de départ : Préparation 157

Préparation 184 : N-12- (7-Iodo-3-napthyl-l-naphtyl) éthyl] heptanamide Produit de départ : Préparation 158 Préparation 185 : N-{2-[7-Iodo-3-(3-phényl-propényl)-1-naphtyl]éthyl}-2-cyc lohexyl acétamide Produit de départ : Préparation 159 Dans les préparations 186 à 197, on procède comme dans la Préparation 134, à partir du substrat approprié.

Préparation 186 : N- [2- (7-Bromo-l-naphtyl) éthyll-2-bromoacétamide Produit de départ : Préparation 8 Préparation 187 : N-[2-(7-Bromo-8-hexyl-1-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide Produit de départ : Préparation 15 Préparation 188 : N-Cyclopexyl-4-(7-bromo-1-naphtyl)butanamide Produit de départ : Préparation 21 Préparation 189 : N- 3- (7-Bromo-l-naphtyl) propyl] acétamide Produit de départ : Préparation 33 Préparation 190 : N- [2- (2-Bromo-l-naphtyl)-l-méthyléthyl] propanamide Produit de départ : Préparation 39 Préparation 191 : N- {2- [7-Bromo-3- (cyclopropylméhyl)-l-naphtyl] ethyl} acétamide Produit de départ : Préparation 50 Préparation 192 : N-Méthyl-3-(5-bromobenzo[b]furan-3-yl) butanamide Produit de départ : Préparation 54 Préparation 193 : N-[2-(5-Bromothiéno[3,2-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide Produit de depart : Preparation 60

Préparation 194 : N-12- (5-Bromo-IH-3-indolyl) éthyl] benzamide Produit de départ : Préparation 66 Préparation 195 : N- [2- (2-Benzyl-5-bromobenzo [bJfuran-3-yl) ethyl]-l-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 77 Préparation 196 : N-1 (6-Bromo-2-phényl-2H-3-chroményl) méthyll butanamide Produit de départ : Préparation 91 Préparation 197 : N- (4,9-Dibromo-2,3-dihydro-IH-2-phénalényl) acétamide Produit de départ : Préparation 111 Dans les préparations 198 à 209, on procède comme dans la Préparation 160, à partir du substrat approprié.

Préparation 198 : N- [2- (7-Iodo-l-naphtyl) éthyl]-2-bromoacétamide Produit de départ : Préparation 186 Préparation 199 : N-[2-(7-Iodo-8-hexyl-1-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide Produit de départ : Préparation 187 Préparation 200 : n-Cyclohexyl-4-(7-Iodo-1-naphtyl)butanamide Produit de départ : Préparation 188 Préparation 201 : N-[3-(7-Iodo-1-naphtyl)prpyl]acétamide Produit de départ : Préparation 189 Préparation 202 : N- [2- (2-Iodo-l-naphtyl)-l-méthyléthyl] propanamide Produit de départ : Préparation 190

Préparation 203 : N-{2-[7-Iodo-3-(cyclopropylméthyl)-1-naphtyl]éthyl}acétam ide Produit de départ : Préparation 191 Préparation 204 : N-Méthyl-4-(5-iodobenzo[b]furan-3-yl) butanamide Produit de départ : Préparation 192 Préparation 205 : N-[2-(5-Iodotyiéno[3,2-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 193 Préparation 206 : N-[2-(5-Iodo-1H-3-indolyl)éthyl]benzamide Produit de départ : Préparation 194 Préparation 207 : N-12-(2-Benzyl-5-iodobenzo 1bl furan-3-yl) éthyll-l-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 195 Préparation 208 : N-[(6-Iodo-2-phényl-2H-3-chroményl)méhtyl]butanamide Produit de départ : Préparation 196 Préparation 209 : N- [4,9-Diiodo-2,3-dihydro-lH-2-phénalényl) acétamide Produit de départ : Préparation 197 Dans les Préparations 210 à 223, on procède comme dans la Préparation 2.

Préparation 210 : N- [2- (5-Hydroxy-2-phénylbenzo [b] thiophen-3-yl) éthyl] acétamide Préparation 211 : N- [2- (5-Hydroxybenzo [blthiophen-3-yl) éthyl] acétamide Préparation 212 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-yl)éthyl]acrylamide Préparation 213 : N- [2- (5-Hydroxybenzo [b] thiophen-3-yl) éthyl]-2,2,2-trifluoroacétamide

Préparation 214 : N- [2- (5-Hydroxybenzolb] thiophen-3-yl) éthyll-l-cyclopropane carboxamide Préparation 215 : N- [2- (5-Hydroxybenzo [b] thiophen-3-yl) éthyl] butanamide Préparation 216 : N- [2- (5-Hydroxybenzo [b] thiophen-3-yl) éthyl]-N'-méthylurée Préparation 217 : N-l2-(5-Hydroxybenzolblthiophen-3-yl) éthyllbenzamide Préparation 218 : N-[2-(5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-yl)éthyl]-2-(3,4-dichloro phényl) acétamide Préparation 219 : N-12-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl) éthyllacétamide Préparation 220 : N-(8-Hydroxy-5-méthyl-1, 2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényl) acétamide Préparation 221 : 3,4-tétrahydro-2-naphtalènecarboxamide Préparation 222 : N [2- (5-Hydroxybenzo [b] thiophen-3-yl) éthyll-3-butènamide Préparation 223 : N-l2-(6-Hydroxy-2, 3-dihydro-1H-1-indényl) éthyllacétamide Préparation 224 : N-[2-(5-Chloro-2-phénylbenzo[b]thiophèn-3-yl)éthyl]acéta mide Stade A : 1- [ (4-Chlorophényl) thio]-1-phénylacétone Dans un ballon de 100 ml, on dissout, sous agitation magnétique 1 éq de 4-chlorothiophénol dans 4 éq de pyridine et 50 ml d'éther anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,2 éq de bromophénylacétone puis on laisse agiter une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur de 1'eau glacée, et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'HCl 1M puis à l'eau, séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.

Stade B : 5-Chloro-3-méthyl-2-phényl-1-benzothiophène Dans un ballon de 100 ml on mélange 1 éq du composé obtenu au stade A, 10 éq d'acide polyphosphorique et 1 éq d'anhydride phosphorique. Le milieu est agité 3 heures à 180°C puis hydrolyse. Une extraction à l'éther est réalisée et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.

Point de fusion = 108-109°C :3-(Bromométhyl)-5-chloro-2-phényl-1-benzothiophèneStadeC Dans un ballon de 100 ml on dissout 1 éq du composé obtenu au stade B dans 20 ml de CC14. On ajoute ensuite 1 éq de N-bromosuccinimide et 0,04 éq de peroxyde de benzoyle et le mélange est irradié au moyen d'une lampe halogène et maintenu 4 heures à reflux. En fin de réaction, l'insoluble est filtré et le tétrachlorure de carbone est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.

Point de fusion = 128-129°C Stade D : 2-(5-Chloro-2-phényl-1-benzothiophèn-3-yl) acétonitrile 1,2 éq de NaCN sont mis en suspension dans 20 ml de diméthyl sulfoxide. Le milieu est chauffé 30 minutes à 60°C puis 1 éq du dérivé obtenu au stade C est ajouté progressivement. La réaction est agitée pendant 1 heure à 60°C puis hydrolysée. On extrait à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à 1'eau, séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice.

Point de fusion = 156-157°C Stade E : 2- (5-Chloro-2-phényl-l-benzothiophèn-3-yl)-l-éthanamine, chlorhydrate Dans un ballon de 100 ml on introduit sous azote 3 éq de diborane dans le tétrahydrofurane et 1 éq du nitrile obtenu au stade D, puis le mélange est porté au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, 15 éq d'HCl 6M sont ajoutés et le tétrahydrofurane est évaporé sous pression réduite. Le précipité formé est filtré et recristallisé.

Point de fusion = 291-292°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 52,12 4,10 3,78 % trouvé 52,48 4,42 3,37 StadeF : N-[2-(5-Chloro-2-phénylbenzo [b] thiophèn-3-yl) éthyl] acétamide Le composé obtenu au stade E est dissout dans un mélange eau/dichlorométhane (2/3) puis 2 éq de carbonate de potassium sont ajoutés et 2 éq de chlorure d'acétyle sont additionnés goutte à goutte. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, les 2 phases sont séparées, la phase organique est lavée avec HCI IM puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, séchée sur MgS04 et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice.

Point de 147-149°C= <BR> <BR> <BR> <BR> Microanal<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C H N % calculé 65,54 4,89 4,25 % trouvé 65,55 4,90 4,25 Les préparations 225 à 235 sont obtenues en procédant comme dans la Préparation 224.

Préparation 225 : N- [2- (5-Chlorobenzo [b] thiophen-3-yl) éthyllacétamide Point de fusion = 129-130°C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé 56,80 4,77 5,52 % trouvé 56,73 4,72 5,44 Préparation 226 : N- [2- (5-Chlorobenzo [b] thiophen-3-yl) éthyl] acrylamide Point de fusion = 111-113°C

Microanalyse élémentaire :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C H N % calculé 58,75 4,55 5,27 % trouvé 58,65 4,58 5,14 Préparation 227 : N- [2- (5-Chlorobenzo [bJthiophen-3-yl) éthyl]-2,2, 2-trifluoroacétamide <BR> <BR> <BR> <BR> Pointde fusion = 132-134'C<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Microanalvse élémentaire :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C H N % calculé 46,83 2,95 4,55 % trouvé 47,10 2,99 4,47 Préparation 228 : N- [2- (5-Chlorobenzo [b] thiophen-3-yl) éthyll-1-cyclopropanecarboxamide Point de fusion = 161-163°C Microanalyse: C H N % calculé 60,10 5,04 5,01 % trouvé 60,23 5,14 4,93 Préparation 229 : N- [2- (5-Bromobenzo [b] thiophen-3-yl) éthyl] acétamide Point de fusion = 134-136°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 48,33 4,06 4,70 % trouvé 48,65 4,14 4,72 Préparation 230 : N- [2- (5-Bromobenzo [b] thiophen-3-yl) éthyll-2,2,2-trifluoroacétamide Point de fusion = 144, 5-145. S °C Microanalyse: C H N % calculé 40,92 2,58 3,98 % trouvé 41,09 2,66 4,05

Préparation 231 : N- [2- (5-Bromobenzo [b] thiophen-3-yl) éthyl] butanamide Point de fusion = 124-125°C Microanalyse : C H N % calculé 51,54 4,94 4,29 % trouvé 51,41 5,01 4,35 Préparation 232 : N- [2- (5-Bromobenzo [b] thiophen-3-yl) éthyl]-N'-méthylurée Pointde fusion = 174-178°C Microanalyse : C H N % calculé 46,01 4,18 8,94 % trouvé 45,64 4,17 8,86 Préparation 233 : N-[2-(5-Bromobenzo[b]thiophen-3-yl)éthyl]benzamide Point de fusion = 142-145°C Microanalyse : C H N % calculé 56,67 3,92 3,89 % trouvé 56,76 3,94 3,82 Préparation 234 : N-12- (5-Bromobenzo [b] thiophen-3-yl) éthyl]-2- (3, 4-dichlorophényl) acétamide Point = 7 70-7 77 °C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé 48,78 3,18 3,16 % trouvé 48,88 3,20 3,38 Préparation 235 : N- (2- (5-Bromobenzo [blthiophen-3-yl) ethyl]-3-butènamide Point de fusion = 90-91 °C Les préparations 236 à 238 sont obtenues en procédant comme dans la Préparation 134.

Préparation 236 : N-12- (7-Bromo-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl) éthyll acétamide Préparation 237 : N- (8-Bromo-5-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényl) acétamide Préparation 238 : 3,4-tétrahydro-2-naphtalènecarboxamide Préparation 239 : N-[2-(7-Fluoro-1, 2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl) éthyllacétamide <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Stade A : Acide 4- (4-Fluorophénvl)-4-oxobutanoique<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Dans une fiole rodée de 5 mi. on introduit 0,4 mol de chlorure d'aluminium et 94 ml de<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> fluorobenzène puis on ajoute, sous agitation magnétique et par petites portions 0,2 mol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> d'anhydride succinique. Le melansde est chauffe à 60°C pendant 5 heures puis refroidi et versé dans l'eau glacée. Après acidification par une solution d'HCl 3M, le précipité formé est essoré, lavé au cyclohexane puis recristallisé.

Point de fusion = 102-103°C Stade B : 4-(4-Fluorophényl)-4-oxobutanoate de méthyle Dans un ballon de 500 ml, 0,092 mol du composé obtenu au stade A sont dissoutes dans 200 ml de méthanol. Le milieu est refroidi à l'aide d'un bain de glace et 0,138 mol de chlorure de thionyle sont ajoutées goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à l'ambiante puis le méthanol est évaporé et le solide obtenu est repris par de l'éther de pétrole, essoré et utilisé directement dans le stade suivant.

Stade C : 4- (4-Fluorophényl) butanoate de méthyle Dans un ballon de 500 ml, 0,095 mol du composé obtenu au stade B sont dissoutes dans 250 ml de méthanol. On ajoute 1 g de palladium activé sur charbon à 10 % et on laisse sous agitation magnétique et sous atmosphère d'hydrogène pendant 12 heures. Le charbon palladié est ensuite filtré et le méthanol évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice.

Stade D : Acide 4-(4-Fluorophényl) butanoïque Dans un ballon de 500 ml on introduit 0,076 mol du composé obtenu au stade C puis on ajoute 250 ml d'eau et 0,152 mol de NaOH. La réaction est agitée pendant 12 heures à l'ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite acidifié avec HCI 3M et extrait 2 fois par de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite pour obtenir le produit du titre sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion = 38°C Stade E : 7-Fluoro-3, 4-dihydro-1 (2H)-naphtalènone Dans un ballon de 500 ml, 0,055 mol du composé obtenu au stade D sont introduites avec 100 g d'acide polyphosphorique. Le milieu réactionnel est chauffé à 60°C pendant 4 heures. Le mélange est ensuite refroidi et versé dans 1'eau, puis le précipité formé est séché et recristallisé.

Point de fusion = 57°C Stade F : 2- [7-Fluoro-3, 4-dihydro-1 (21)-naphtalènylidène] acétonitrile Dans un tricol de 250 ml, 1,6 éq de NaH sont mis en suspension dans 130 ml de THF anhydre sous atmosphère d'azote. Le milieu est refroidi dans un bain de glace/sel et 1,6 éq de cyanométhylènephosphonate de diéthyle dans 40 ml de THF sont ajoutés goutte à goutte. La réaction est agitée pendant 45 minutes puis 1 éq du composé obtenu au stade E dans 70 ml de THF sont ajoutés goutte à goutte toujours à froid. Le milieu est agité pendant 4 heures puis versé sur un mélange glace/eau, acidifié avec une solution d'HCl 3M et extrait 3 fois par de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur MgS04, évaporée sous pression réduite et le résidu obtenu est recristallisé.

Point de fusion = 124-125°C Stade G : 2- (7-Fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl)-1-éthylamine, chlorhydrate 0,011 mol du composé obtenu dans le stade F sont dissoutes dans 100 ml d'alcool à 95° et introduites dans un autoclave de 400 ml puis 0,5 g de Nickel de Raney sont ajoutés. La solution

est saturée par de l'ammoniac gaz et l'hydrogène est introduit jusqu'à obtention d'une pression de 50 bars. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 heures à 60 °C puis refroidi, filtré et évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est dissoute dans de l'éther éthylique anhydre et on ajoute goutte à goutte une solution d'éther éthylique saturée en acide chlorhydrique gaz. Le précipité formé est essoré et recristallisé.

Point de fusion Stade H : N- [2- (7-Fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl) éthyl] acétamide 1 éq du composé obtenu au stade G est dissous dans 4 ml de pyridine, refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter goutte à goutte 3 éq d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à l'ambiante puis versé dans une solution d'HCI 3M et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de potassium à 10 % puis à 1'eau, séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. L'huile obtenue est précipitée dans un mélange éther éthylique/éther de pétrole (1/2) et le précipité formé est essoré et recristallisé.

Point de fusion = 58-59°C Microanalvse élémentaire.

C H N % calculé 71,40 7,71 5,95 % trouvé 71,40 7,79 5,66 Préparation 240 : N- [2- (6-Bromo-2, 3-dihydro-1H-1-indényl) éthyl] acétamide On procède comme dans la Préparation 134.

Préparation 241 : N-12-(6-Iodo-2, 3-dihydro-1H-l-indényl) éthyll acétamide On procède comme dans la Préparation 160.

Préparation 242 : N-12- (7-Bromo-3-phényl-l-naphtyl) éthyl] acétamide On procède comme dans la Préparation 134.

Préparation 243 : N-12-(7-lodo-3-phényl-l-naphtyl) éthyllacétamide On procède comme dans la Préparation 160.

Préparation 244 : N-12- (7-lodo-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl) éthyll acétamide On procède comme dans la Préparation 160.

Préparation 245 : N-[2-5-Bromobenzo[b]furan-3-yl)éthyl]acétamide On procède comme dans la Préparation 134.

Préparation 246 : N-[2-(5-Iodobenzo[b]furan-3-yl)éthyl]acétamide On procède comme dans la Préparation 160.

Les Préparations 247 à 257 sont obtenues en procédant comme dans la Préparation 224.

Préparation 247 : N- [2- (5-Bromo-l-benzothiophèn-3-yl) éthyll-2-phénylacétamide Point =147-148,2°Cfusion Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 57,76 4,31 3,74 % trouvé 57,77 4,33 3,85 Préparation 248 : N- [2- (5-Bromo-l-benzothiophèn-3-yl) éthyl]-3, 4-dichlorobenzamide Point de fusion = 170-1 71 °C <BR> <BR> <BR> <BR> Microanal<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C H N % calculé 48,78 3,18 3,16 % trouvé 48,88 3,20 3,38

Préparation 249 : N-12- (5-Bromo-l-benzothiophèn-3-yl) éthyll-2-furamide Point de fusion = 87-88°C Préparation 250 : N-12-(5-Chloro-l-benzothiophèn-3-yl) éthyll-2-butynamide Point de fusion = 79-80°C Préparation 251 4-Chloro-N-[2-(5-chloro-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]butanam ide fusion=83-84°CPointde Préparation 252 N-[2-(5-Chloro-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-furamide Point = 70-77°C Préparation 253 N-[2-(5-Bromo-2-phényl-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]acétam ide Point =140-141°Cfusion Préparation 254 : N-[2-(5-Chloro-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-3-phényl-2-pro pènamide Point de fusion = 162-163'C Préparation 255 : N- [2- (5-Bromo-l-benzothiophèn-3-yl) éthyll-3-phényl-2-propènamide Point de fission = 152-153°C Préparation 256 : N-[2-(5-Chloro-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-4-phényl-3-but ènamidee Point de fusion = 116-117°C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé 67,49 5,09 3,93 % trouvé 66,99 5,22 3,97 Préparation 257 : N- [2- (5-Bromo-l-benzothiophèn-3-yl) éthyl]-4-phényl-3-butènamide Pointde fusion = 130-131°C

Microanalyse élémentaire :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C H N % calculé 60,00 4,53 3,50 % trouvé 60,19 4,61 3,51 Préparation 258 : N- [2- (5-Chloro-1-benzothiophèn-3-yl) éthyl]-3-butènamide Point de fusion = 76-77°C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé 51,86 4,35 4,32 % trouvé 51,86 4,30 4,16 Préparation 259 : N- [2- (5-Bromo-2-phényl-1-benzothiophèn-3-yl) éthyl)-3-butenamide <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Point de fusion = 109-111 °C<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Microanalvse élémentaire :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C H N % calculé 60,01 4,53 3,50 % trouvé 59,97 4,48 3,24 Préparation 260 : 2-Bromo-N-[2-(5-chloro-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]acétami de Préparation 261 : 2-Bromo-N- [2- (5-bromo-l-benzothiophèn-3-yl) éthyl] acétamide EXEMPLE1: N-{2-[7-(Méthylthio)-1-naphtyl]éthyl}acétamide A 0°C et sous forte agitation, le carbonate de potassium (1,98 mmol) et le chlorure d'acétyle (1,82 mmol) sont ajoutés à une solution du produit obtenu dans la Préparation 1 (1,65 mmol) dans un mélange de dichlorométhane et d'eau (2/1 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes puis les deux phases sont séparées. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétone/toluène/cyclohexane 30/50/20) puis recristallisé dans un mélange de cyclohexane et de toluène pour conduire à l'acétamide du titre sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion = 104-106°C

:Microanalyseélémentaire C H N % calculé 69,49 6,60 5,40 % trouvé 69,78 6,44 5,36 EXEMPLE 2 : N- {2- [7- (Méthylthio)-l-naphtyl] ethyl} butanamide En procédant comme dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de butanoyle, on obtient le produit du titre.

Point -55-57°Cfusion Microanalvse élémentaire.

C H N % calculé 71,04 7,36 4,87 % trouvé 70,87 7,52 5,15 EXEMPLE 3 : N- {2- [7- (Methylthio)-l-naphtyl] ethyl}-l-cyclopropanecarboxamide En procédant comme dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de l'acide cyclopropanecarboxylique, on obtient le produit du titre sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion = 96-98°C Microanalvse elementaire : C H N % calculé 71,54 6,71 4,91 % trouvé 71,34 6,56 4,95 EXEMPLE 4 : N- {2-17-(Méthylthio)-1-naphtyl] éthyl}-2, 2,2-trifluoroacétamide A 0°C, la pyridine (2,21 mmol) et l'anhydride trifluoroacétique (1,61 mmol) sont ajoutés successivement à une solution du produit obtenu dans la Préparation 1 (1,47 mmol) dans 5 ml de dichlorométhane. L'agitation est maintenue 16 heures à température ambiante puis le mélange est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de

silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 50/50) puis recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion = 94-96°C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé 57,50 4,50 4,47 % trouvé 57,11 4,49 4,49 EXEMPLE 5 : N-Méthyl-N'-{2-17-(méthylthio)-l-naphtylléthyl} urée A température ambiante l'isocyanate de méthyle (2,20 mmol) est ajouté à une solution du produit obtenu dans la Préparation 1 (1,84 mmol) dans 8 ml de pyridine. L'agitation est maintenue 16 heures à température ambiante puis le mélange réactionnel est hydrolyse puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 3N puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétone/toluène/cyclohexane 40/40/20) puis recristallisé dans le toluène pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion = 156-158°C :Microanalyseélémentaire C H N % calculé 65,66 6,61 10,21 % trouvé 65,61 6,49 9,92 EXEMPLE 6 : N- {2- [3-Benzoyl-7- (méthylthio)-1-naphtyl] éthylacétamide A 0°C, le chlorure de benzoyle (4,44 mmol) est ajouté goutte à goutte à une suspension du trichlorure d'aluminium (7,40 mmol) dans 15 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes puis le composé obtenu dans l'Exemple 1 en solution dans 10 ml de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte et l'agitation est maintenue 16 heures. Après hydrolyse, les deux phases sont séparées, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est chromatographie sur gel de silice (éluant acétone/toluène/cyclohexane 30/50/20) et recristallisé dans un mélange de cyclohexane et de toluène pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion = 126-128°C<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Microanalvse élémentaire.

C H N % calculé 72,70 5,82 3,85 % trouvé 72,66 5,95 3,84 EXEMPLE 7 : N- {2-13-Benzyl-7- (méthylthio)-1-naphtyl] éthyl) acétamide Une solution du produit obtenu dans I'Exemple 6 (2,06 mmol) dans l'acide trifluoroacétique (20,6 mmol) est amenée à 0°C puis 1'hydrure de triéthylsilane (6,18 mmol) est ajouté goutte à goutte. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant une semaine puis un quatrième équivalent d'hydrure de triéthylsilane est ajouté. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures supplémentaires, puis hydrolyse et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : acétone/toluène/cyclohexane 30/50/20) puis recristallisé deux fois dans le toluène pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Point de fusion = 126-128°C<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Microanalvse élémentaire : C H N % calculé 75,61 6,63 4,01 % trouvé 75,72 6,70 4,04 EXEMPLE 8 : N- {2- [7- (Ethylthio)-1-naphtyl] ethylacetamide On place sous atmosphère d'azote et sous agitation dans un bicol le produit obtenu dans la Préparation 2 (0,01 mmol) dilué dans l'acide trifluorométhane sulfonique (0,03 mmol).

L'éthanethiol (0,015 mmol) est ajouté et le mélange est porté à 65°C à l'aide d'un bain d'huile pendant 2 heures. Après avoir refroidi le milieu réactionnel, on le verse dans un mélange eau/glace. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont lavées successivement à l'eau, avec une solution de soude à 10 % puis encore à l'eau. Après séchage, sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 50/50) pour donner le produit du titre pur.

Point de fusion = 65-66-C<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 70,29 7,00 5,12 % trouvé 70,21 7,04 5,10 EXEMPLE 9 : N- {2- (7- (Propylthio)-1-naphtyl] ethyl} acetamide En procédant comme dans l'Exemple 8 mais en remplaçant l'éthanethiol par le propanethiol, on obtient le produit du titre sous la forme d'une huile.

Microanalyse élémentaire.

C H N % calculé 71,04 7,36 4,87 % trouvé 71,26 7,49 4,75 EXEMPLE 10 : N- [2- (7-Mercapto-l-naphtyl) éthyl] benzamide A une solution d'hydroxyde de potassium (10 mmol) dissoute dans 15 ml d'eau et 16 ml de tétrahydrofurane, on additionne le produit obtenu dans la Préparation 5 (9 mmol) en maintenant l'agitation. La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace et de sel et on ajoute goutte à goutte le chlorure diméthylthiocarbamoyle (9 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane (15 ml) sans agitation. Après une demi-heure d'agitation en maintenant le froid, le milieu réactionnel est extrait au chloroforme. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans le diphényléther (10 ml) et porté au reflux pendant une heure sous atmosphère d'azote. Le diphényléther est évaporé sous pression réduite jusqu'à obtention d'une solution d'environ 2 ml. Les 2 ml de distillat encore chauds sont versés avec précaution dans 50 ml d'hexane pour donner après refroidissement un solide isolé par filtration.

Le solide ainsi collecté est additionné à une solution d'hydroxyde de potassium (380 mg) dissout dans un mélange eau/méthanol (1 ml/10 ml). La solution est portée au reflux pendant 12 heures puis refroidie et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris avec 20 ml de chloroforme et extrait 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et

concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Les Exemples 11 à 36 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 10 à partir du composé hydroxylé approprié.

EXEMPLE N-[2-(7-Mercapto-1-naphtyl)éthyl]heptanamide Produit de départ : Préparation 10 EXEMPLE 12 : N- [2- (8-Allyl-7-mercapto-l-naphtyt) éthyl]-N'-cyclobutylthiouree Produit de départ : Préparation 16 EXEMPLE 13 : N-Cyclohexyl-4- (7-mercapto-l-naphtyl) butanamide Produit de départ : Préparation 21 EXEMPLE 14 : N-Méthyl-N'-propyl-N-[2-(7-mercapto-1-naphtyl)éthyl]urée Produit de départ : Préparation 25 EXEMPLE 15 : N-Di-(4-Chlorophényl)méthyl-N'-[2-(7-mercapto-1-naphtyl)é thyl]urée Produit de départ : Préparation 2 7 EXEMPLE 16 : N- [3- (7-Mercapto-l-naphtyl) propyl]-l-cyclohexanecarboxamide Produit de départ : Préparation 34 EXEMPLE 17 : N- [2-(2-Mercapto-l-naphtyl) éthyll-2, 2,2-trifluoroacetamide Produit de départ : Préparation 36 EXEMPLE 18 : N-[2-(3-Benzoyl-7-Mercapto-1-naphtyl)éthyl]-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 42 EXEMPLE 19 : N-[2-(3-Benzyl-7-mercapto-1-naphtyl)éthyl]-1-cyclohexanecar boxamide Produit de Préparation48:

EXEMPLE 20 : N- [2- (5-Mercaptobenzo [b] furan-3-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 56 EXEMPLE 21 : N-[2-(4-Allyl-5-mercaptobenzo[b]thiophen-3-yl)éthyl]benxzam ide Produit de départ : Préparation 61 EXEMPLE22: N-{2-[2-(4-Fluorobenzyl)-1-méthyl-5-mercapto-1H-pyrrolo[2,3 -b] pyridin-3-yl]éthyl}acétamide Produit de départ : Préparation 6Y EXEMPLE23: N-[2-(2-Phényl-5-mercapto-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ét hyl]-3- butènamide Produit de départ. Preparation 73 EXEMPLE 24 : N- [2- (2-benzyl-5-mercaptobenzo [b] furan-3-yl) éthyll-l-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 77 EXEMPLE25: N-[(6-Mercapto-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)méthyl]acétamid e Produit de départ : Préparation 82 EXEMPLE 26 : N-Méthyl-3-(6-mercapto-2H-3-chroményl) propanamide Produit de départ : Préparation 89 EXEMPLE 27 : N- [2-(6-Mercapto-3, 4-dihydro-2H-4-thiochroményl) éthyllacétamide Produit de départ : Préparation 92 EXEMPLE 28 : N- [ (3-Benzyl-7-mercapto-1, 4-benzodioxin-2-yl) méthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 94 EXEMPLE 29 : N- [2- (6-Mercapto-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) éthyt] acétamide Produit de départ : Préparation 99

EXEMPLE30: N-[2-(5-Mercaptobenzo[d]isoxaxzol-3-yl)éthyl]-1-cyclopropan e carboxamide Produit de départ. Préparation 101 EXEMPLE 31 : N-Méthyl-9-mercaptobenzo-3H-benzo glchromène-2-carboxamide Produit de départ : Préparation 106 EXEMPLE 32 : N-Cyclohexyl-N'-(4-mercapto-2,3-diyydro-1H-2-phénalényl)ur ée Produit de départ : Préparation 110 EXEMPLE33: N-[2-(4-Mercapto-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)éthyl]-1-cyc lopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 113 EXEMPLE 34 : N-{[2-(2-Furylméthyl)-5-mercaptobenzo [b] thiophen-3-yllméthyl} acétamide Produit de départ. Préparation 119 EXEMPLE 35 : N- { [2- (3-Phényl-2-propényl)-5-mercaptobenzo [b] thiophen-3-yl] méthyl}- 1-cyclobutanecarboxamide Produit de départ : Préparation 121 EXEMPLE36: N-{[7-Mercapto-3-(2-thiényl)-1-naphtyl]méthyl}butanamide Produit de départ : Préparation 125 Dans les Exemples 37 à 170, on procède comme dans l'Exemple 8, en remplaçant l'éthanethiol par le thiol approprié et le N- [2- (7-hydroxy-l-napthyl) éthyl] acétamide par le composé hydroxylé approprié.

(Remarque : Lorsque le thiol utilisé est instable, il est préparé extemporanément et stocké sous argon).

EXEMPLE 37 : N- {2- [7- (Allylthio)-l-naphtyl] éthyl}-2-phénylacétamide Produits de départ : Préparation 3 et 2-propène-1-thiol

EXEMPLE 38 : N- {2- [7- (Cyclohexylthio)-l-naphtyllethyl}-2-thiophènecarboxamide Produits de départ : Préparation 7 et cyclohexanethiol EXEMPLE 39 : N- {2- [7- (Benzylthio)-l-naphtyl] éthyl} heptanamide Produits de depart : Preparation 10 et benzylthiol EXEMPLE 40 : N- {2- [7-(2-Propynylthio)-l-naphtyll éthyl}-2-bromoacétamide Produits de Prèparation8et2-propyne-1-t6hiol: EXEMPLE 41 : N-{2-[7-((4-Méthylphényl)thio)-1-naphtyl]éthyl}-3-(triflu orométhyl) benzamide Produits de Préparation6et4-méthylphénylthiol: EXEMPLE 42 : 2-{[8-(2-{[2-(2-Oxotétrahydro-lH-l-pyrrolyl) acétyll amino} éthyl)-2- naphtyl]thio} benzoate de méthyle Produits de départ : Préparation 4 et 2-mercaptobenzoate de méthyle EXEMPLE 43 : N- {2-17-((Cyclopropylméthyl) thio)-l-naphtyll éthyl}-4-chlorobutanamide Produits de départ : Préparation 9 et cyclopropylméthanethiol EXEMPLE 44 : N-{2-18-Allyl-7-(isopropylthio)-l-naphtyl] éthyl} acétamide Produits de départ : Préparation 11 et isopropanethiol EXEMPLE 45 : N-{2-[8-Allyl-7-(2-pyridylthio)-1-naphtyl]éthyl} heptanamide Produits de Préparation12et2-pyridinethiol: EXEMPLE 46 : 4- { [8- (2- (Acétylamino)éthyl)-1-propényl-2-naphtyl]thio}butanoate de méthyle Produits de départ : Préparation 13 et 4-mercaptobutanoate de méthyle EXEMPLE 47 : N- {2- [7- (2-Butynylthio)-8- (2-propynyl)-1-naphtyl] ethyl}-2-acétamide Produits de départ : Préparation 14 et 2-propynyl-1-thiol

EXEMPLE 48 : N- {2-18-Hexyl-7-(hexylthio)-l-naphtyll éthyl}-2-phénylacétamide Produits de départ : Préparation 15 et hexanethiol EXEMPLE 49 : N- {2-18-Allyl-7-(benzylthio)-l-naphtylléthyl}-N'-cyclobutylth iourée Produits de Prèparation16etbenzylthiol: EXEMPLE 50 : N- {2-1 8-Hexyl-7-(cyclohexylthio)-l-naphtyll éthyl}-2-phénylacétamide Produits de Prèparation15etcyclohexanethiol: EXEMPLE 51 : N-Méthyl-2-[7-(cyclopentylthio)-1-napytyl]acétamide dèpart:Prèparation17@etcyclohexanethiolProduitsde EXEMPLE52: N-Cyclobutyl-3-[7-(2-propynylthio)-1-naphtyl]propanamide Produits de Prèparation18et2-propynyl-1-thiol: EXEMPLE 53 : N-Propyl-4-[7-(benzylthio)-1-naphtyl] butanamide dèpart:Prèparation19etbenzylthiolProduitsde EXEMPLE 54 : N-Cyclopropylméthyl-2- [7- (1H-5-imidazolylthio)-l-naphtyl] acetamide Produits de départ : Préparation 20 et IH-5-imidazolylthiol EXEMPLE 55 : N-Cyclohexyl-4-[7-(phénylthio)-1-naphtyl]b7tanamide Produits de départ : Préparation 21 et benzènethiol EXEMPLE 56 : N-Allyl-3- [7- (néopentylthio)-l-naphtyl] propanamide Produits de départ : Préparation 22 et néopentylthiol EXEMPLE 57 : N-Cyclobutyl-N'- {2- [7- (2-propynylthio)-l-naphtyl] ethylurée Produits de départ : Préparation 23 et 2-propynyl-1-thiol

EXEMPLE 58 : N-Isopropyl-N'- {2- [7- ( (4- (trifluorométhyl) benzyl) thio)-1-naphtyl] éthyl} urée Produits de Préparation24et4-trifluorométhylbenzylthiol: EXEMPLE 59 : N- {2- [7- (Tert-butylthio)-l-naphtyl] éthyl}-N-méthyl-N'-propylurée Produits de départ : Préparation 25 et tert-butylthiol EXEMPLE 60 : 2-{ [8-(2-[((butylamino) carbothioyl) aminol éthyl)-2-naphtyllthio} benzoate de méthyle Produits de départ. Préparation 26 et 2-mercaptobenzoate de méthyle EXEMPLE 61 : N-Di-(4-chlorophényl)méthyl-N'-{2-[7-(2-pyridylthio)-1-nap htyl]éthyl} urée Produits de Prèparation27et2-pyridinethioll: EXEMPLE 62 : N- {2- [7- (Cyclopentylthio)-l-naphtyl] éthyl}-N-méthyt-N'-propylurée Produits de départ : Préparation 25 et cyclopentanethiol EXEMPLE 63 : 4-{[8-(2-Méthoxy-1-{[2-morpholinoacétyl)amino]méthyl}-2-o xoéthyl)-2- naphtyl] thio} butanoate de méthyle Produits de départ : Préparation 28 et 4-mercaptobutanoate de méthyle EXEMPLE 64 : 3-[(Cyclopropylcarbonyl)amino}-2-[7-(2-propynylthio)-1-napht yl] propanoate de méthyle Produits de départ : préparation 29 et 2-propynethiol EXEMPLE 65 : 2-[7-(Phénylthio)-1-naphtyl]-3-[ (2,2,2-trifluoroacétyl) aminolpropanoate de méthyle Produits de départ : Préparation 30 et benzènethiol EXEMPLE 66 : 2- {l7-(Cyclopropylméthyl) thiol-l-naphtyl}-3-l (2,2, 2-trifluoroacétyl) amino] propanoate de méthyle Produits de départ : Préparation 30 et cyclopropylméthylthiol

EXEMPLE 67 : O-{2[7-(2-Propynylthio)-1-napytyl]méthyl}-N-acétyl-hydroxy lamine Produits de départ : Préparation 31 et 2-propynethiol EXEMPLE 68 : 0-{l7-(Phénylthio)-l-naphtyll méthyl}-N-(2-buténoyle) hydroxylamine Produits de départ : Préparation 32 et benz6nethiol EXEMPLE69: O-{[7-(Cyclohexylméthylthio)-1-naphtyl]méthyl}-N-acétylhy droxylamine Produits de départ : Préparation 31 et cyclohexylméthanethiol EXEMPLE 70 : N- {3- 7- (1-Propénylthio)-1-naphtyl] propyl} acetamide départ:Préparation33et1-propènethiolProduitsde EXEMPLE 71 : N-{3-[7-(Butylthio)-1-naphtyl]propyl}-1-cyclohexanecarboxami de Produils de départ : Préparation 34 et butanethiol EXEMPLE 72 : N-{3-[7-(Benzylthio)-1-naphtyl]propyl}-N'-propylthiourée Produits de départ : Préparation 35 et benzylthiol EXEMPLE 73 : N-{3-[7-([1-Isopropyl-2-propynyl]thio)-1-naphtyl]propyl}acé tamide Produits de départ : Preparation 33 et 1-isopropyl-2-propynylthiol EXEMPLE 74 : N- {2- [2 (Phénylthio)-1-naphtyl]éthyl}-2, 2,2-trifluoroac6tamide Produits de départ : Préparation 36 et benzènethiol EXEMPLE 75 : N-{2-l2-(2-Pyridylthio)-l-naphtylléthyl}-2-butènamide Produits de depart : Preparation 3 7 et 2-pyridinethiol EXEMPLE76: N-{2-[2-(2-Cyclohexenylthio)-1-naphtyl]éthyl}-1-cyclohexane carboxamide Produits de Prèparation38et2-cyclohexenylthiol:

EXEMPLE77: N-{1-Méthyl-2-[2-(propylthio)-1-naphtyl]éthyl}propanamide Produitsde départ : Préparation 39 et propanethiol EXEMPLE 78 : N- {2- [7- (Allylthio)-3-phényl-l-naphtyl] ethyl} acétamide dèpart:Prèparation40et2-propènethiololProduitsde EXEMPLE 79 : N- {2- [7- (Benzylthio)-3-phényl-l-naphtyl] ethyl} acétamide Produits:Prèparation40etbenzylthioldèpart EXEMPLEEXEMPLE80: de méthyle dèpart:Prèparation41et2-mercaptobenzoatedeméthyleProduits de EXEMPLE 81 : N- (2-13-Benzoyl-7- (2-propynylthio)-l-naphtylléthyl}-N'-propylurée dèpart:Prèparation42et2-propynylthiollProduitsde EXEMPLE 82 : N- {2- 3- (Cyclopropylcarbonyl)-7- (isopropylthio)-l-naphtyl] éthyl}-l- cyclobutanecarboxamide Produitsde départ : Préparation 43 et isopropanethiol EXEMPLE 83 : N- {2-17-(Cyclopentylthio)-3-(cylclopropylcarbonyl)-l-naphtyll éthyl}-N'- propylurée Produits de départ : Préparation 44 et cyclopentanethiol EXEMPLE 84 : N-{2-[3,7-Di-(1-propénylthio)-1-naphtyl]éthyl}propanamide Produits de départ : Préparation 45 et I-propenethiol Remnrque : On procède comme dans les exemples précédents mais on utilise deux fois plusd'équivalents du thiol.

EXEMPLE 85 : 4-{16-(Acétyloxy)-8-(2-1 (cyclopropylcarbonyl) aminoléthyl)-2-naphtyl thio} butanoate de méthyle Produits de départ : Préparation 46 et 4-mercaptobutanoate de méthyle

EXEMPLE 86: N-{2-[(3-Benzyl-7-[2,5-dihydro-1H-4-imidazolylthio]éthyl)-1 -naphtyl] éthyl} pentanamide Produits de départ : Prèparation 47 et 2,5-dihydro-1H-4-imidazolethiol EXEMPLE 87 : N- {2-13-Benzyl-7- (benzylthio)-1-napthyl] éthyl}-N'-cyclohexylurée Produits de départ : Préparation 48 et benzylthiol EXEMPLE 88 : N-Cyclohexyl-N'-{2-13-éthyl-7-(isobutylthio)-1-naphtyll éthyl} urée dèpart:Prèparation49etisobutanethiololProduitsde EXEMPLE 89 : N- {2 [3- (Cyclopropylméthyl)-7- (hexylthio)-1-naphtyl] éthyl} acétamide Produits :Prèparation50ethexanethioldèpart EXEMPLE 90 : N-1 [5- (Ph6nylthio) benzofuran-3-yllm6thyloxy)-N'-propylthiour6e Produits:Prèparation51etbenzènethiolhioldèpart EXEMPLE 91 : N-13-15- ( [l-M6thyl-2-propynyllthio) benzo [b] furan-3-yt] propyl} acétamide Produits de départ : Préparation 52 et 1-methyl-2-propynethiol EXEMPLE 92 : N- [2-(2-Méthyl-5-{[4-(trifluorométhyl)benzyl]thio}benzo[b]fu ran-3-yl) éthyll heptanamide Produits de départ : Préparation 53 et 4-trif luorométhylbenzènethiol EXEMPLE 93 : N-Méthyl-4- [5- (cyclohexylthio) benzo [blfuran-3-yl] butanamide Produits de départ : Pr6paration 54 et cyclohexanethiol EXEMPLE 94 : N- {2- (4-Allyl- [5- [ (3-phényl-2-propényl) thio] benzo [b] furan-3-yl] éthyl} benzamide Produits de départ : Préparation 55 et 3-phényl-2-propanethiol EXEMPLE 95 : N-{2-[5-(2-Pyridylthio) benzo [blfuran-3-yl] éthyl} acetamide Produits de d6part : Pr6paration 56 et 2-pyridinethiol

EXEMPLE96: O-{[5-([1-(Tert-butyl)-2-propynyl]thio)benzothiophen-3-yl]mà ©thyl}-N- <BR> <BR> <BR> thiopropionylhydroxylamine<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produits de départ : Préparation 57 et 1-tert-butyl-2-propynethiol EXEMPLE 97 : N- {3- [5- (Benzylthio) benzo [b] thiophen-3-yl] propyl}-l-cyclopropane carboxamide Produits de départ : Préparation 58 et henzylthiol EXEMPLE 98 : N- {12-Benzyl-5-(3-buténylthio) benzo [b]thiophen-3-yl]méthyl}acétamide Produits de Prèparation59et3-butènethiol: EXEMPLE 99 : 2{[3-(Acétylamino]méthyl)thiéno[3,2-b]pyridin-5-yl]thio} benzoate de méthyle Produits de départ : Préparation 60 et 2-mercaptobenzoate de méthyle EXEMPLE 100 : N- {2- [4-Allyl-5- (allylthio) benzo [b] thiophen-3-yl] éthyl} benzamide Produits de Prèparation61et2-propène-1-thiol: EXEMPLE 101 : N-{2-[5-({3-Phényl-2-propényl}thio)-1H-4-indolyl]éthyl}-1 -cyclopropane carboxamide Produits de départ : Préparation 62 et 3-phenyl-2-propenethiol EXEMPLE 102 : N-Méthyl-4-[5-(2-propynylthio)-1H-3-indolyl]butanamide Produits de départ : Préparation 63 et 2-propynethiol EXEMPLE 103 : N- {2- [5- (2-Pyridylthio)-lH-3-indolyl] éthyl}-2-morpholinoacétamide Produits de Prèparation64et2-pyridinethiol: EXEMPLE 104 : N-Benzyl-N'-{2-15-(tert-butylthio)-lH-3-indolyll éthyl} urée Produits de départ : Préparation 65 et tert-butylthiol

EXEMPLE 105 : N- {2-[5-([Cyclopentylméthyl]thio)-1H-3-indolyl]éthyl} benzamide Produits :Prèparation66etcyclopentylméthanethioldèpart EXEMPLE 106 : N-{2-[1-Méthyl-2-Phényl-5-(propylthhio)-1H-Pyrrolo[2,3-b]p yridin-3-yl] éthyl}acétamide Produits de départ : Préparation 67 et propanethiol EXEMPLE 107 : N- {2- [2- (2-Méthoxyphényl)-l-méthyl-5- (2-propynylthio)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl]éthyl}acétamide Produits de Prèparation68et2-propynethiol: EXEMPLE 108 : N- {2-12-(4-Fluorobenzyl)-l-méthyl-5-{14-(trifluorométhyl) benzyll thio}- lH-pyrrolo [2,3-blpyridin-3-yl] éthyl} acétamide Produits de départ 69 Préparation EXEMPLE 109 : N-[2-(2-Benzyl-1-méthyl-5-[(3-phényl-2-propényl)thio]-1H- pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide Produits de Prèparation70et3-phényl-2-propènetyiol: EXEMPLE 110 : N-{2-[5-(2-Pyridylthio)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]éthyl }acétamide Produits de Prèparation71et2-pyridinethiol: EXEMPLE 111 : N- {2- [5- (l-Propénylthio)-IH-pyrrolo [2, 3-blpyridin-3-yl] ethyl}-2,2,2- trifluoroacétamide Produits de départ : Préparation 72 et I-propenethiol EXEMPLE 112 : N-{2-[5-([1-Cyclohexyl-2-propynyl]thio)-2-phényl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yll éthyl} acétamide Produits de départ : Préparation 73 et 1-cyclohexyl-2-propynethiol EXEMPLE 113 : N- {2- [5- (2-Cyclohexénylthio)-2-phényl-IH-pyrrolo [2,3-blpyridin-3-yl éthyl}acétamide Produits de départ : Préparation 73 et 2-cyclohexènethiol

EXEMPLE 114 : 2-{[3-(2-[(Cyclobutylcarbonyl)amino]éthyl)-1H-pyrrolo[2,3-b ]pyridin-5- yl]thio} benzoate de méthyle Produits de départ : Préparation 75 et 2-mercaptobenzoate de méthyle EXEMPLE 115 : N-{2-[5-(Benzylthio)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]éthyl}-N '-butyl thiourée Produits de départ : Préparation 76 et benzylthiol EXEMPLE 116 : N-{2-15-(Allylthio)-2-benzylbenzo 1bl furan-3-yll éthyl}-l-cyclopropane carboxamide Produits de départ : Préparation 77 et 2-propènethiol EXEMPLE 117 : N-{2-[5-(Tert-butylthio)-2-benzylbenzo[b]furan-3-yl]éthyl}- 1- cyclopropanecarboxamide Produits de départ : Préparation 77 et tert-butylthiol EXEMPLE 118 : N-{2-[6-(2-Cyclohexenylthio)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl]éthyl }-1- cyclopropanecarboxamide Produits :Prèparation78et2-cyclohexenethioldèpart EXEMPLE 119 : N- {2- [5- (3-Butynylthio)-2-benzylbenzo [b] furan-3-yl] éthyl}-l- cyclopropanecarboxamide Produits de départ : Préparation 77 et 3-butynylthiol EXEMPLE 120 : N- {2- [5- (Propylthio)-2-phénylbenzo [b] thiophèn-3-yl] éthyl} acétamide Produits de départ : Préparation 210 et propylthiol EXEMPLE 121 : N-{[6-([1-Méthyl-1H-2-imidazolyl]thio)-3,4-dihydro-2H-3-yl- chroményl] méthyl}acétamide Produits de départ : préparation 79 et 1-méthyl-lH-2-imidazolylthiol

EXEMPLE 122 : N- {[6-(Allylthio) 3,4-dihydro-2H-3-chroményll méthyl}-l-cyclopropane carboxamide Produits de Prèparation80et2-propènethiolol: EXEMPLE 123 : N- {2- [5-(2-Cyclohexenylthio) benzo [b]thiophèn-3-yl]éthyl}acétamide Produits de départ : Préparation 211 et 2-cyclohexènethiol EXEMPLE 124 : N- { [6- (Benzylthio)-3, 4-dihydro-2H-4-chroményl] methyl} acétamide Produits de départ : Prèparation 82 et benzylthiol EXEMPLE 125 : 2-{14-(1Butyrylaminolméthyl)-3, 4-dihydro-2H-6-chroményllthio} benzoate de méthyle Produits de départ : Prèparation 83 et 2-mercaptobenzoate de méthyle EXEMPLE 126 : N-{2-[6-([(4-Trifluorométhyl)benzyl]thio)-3,4-dihydro-2H-4- chroményl] éthyl}-3-butènamide Produits de départ : Préparation 84 et 4-trifluorométhylbenzylthiol EXEMPLE 127 : N- {2- [6- (2-Propynylthio)-3, 4-dihydro-2H-4-chroményl] éthyl} acétamide Produits de Prèparation85et2-propynethiol: EXEMPLE 128 : N-{2-[6-([Cyclopropylméthyl]thio)-3,4-dihydro-2H-4-chromén yl]éthyl}- 2-phénylacétamide Produits de départ : Préparation 86 et cyclopropylméthanethiol EXEMPLE 129 : N- { [6- (Cyclobutylthio)-2H-3-chroményl] méthyl} acétamide Produits de départ : Préparation 87 et 2-cyclobutanethiol EXEMPLE 130 : N-{[6-(Allylthio)-2H-3-chroményl]méthyl} butanamide Produits de Prèparation88et2-propènethiol:

EXEMPLE 131 : N-Méthyl-3-{6-1 (l-isopropyl-2-propynyl) thiol-2H-3-chroményl} propanamide Produits de depart : Preparation 89 et 1-isopropyl-2-propynethiol EXEMPLE 132 : N- {16-(Benzylthio)-2-phényl-2H-3-chroményll méthyl} acétamide Produits de départ : Préparation 90 et benzylthiol EXEMPLE 133 : N- { [2-Phényl-6- (2-pyridylthio)-2H-3-chroményll méthyl} butanamide Produits de et 2 pyridinethiol EXEMPLE 134 : 2-{[4-(2-(Acétylamino)éthyl)-3,4-dihydro-2H-6-thiochromén yl]thio} benzoate de méthyle Produits:Prèparation92et2-mercaptobenzoatedeméthyledèpart EXEMPLE 135 : N- {13-Phényl-7-l (3-phényl-2-propényl) thiol-l, 4-benzodioxin-2-yl méthyl}acétamide Produits :Prèparation93et3-phényl-2-propènethioldèpart EXEMPLE 136 : N-{13-Benzyl-7-(2-propénylthio)-1, 4-benzodioxin-2-yll méthyl} acétamide Produits de Prèparation94et2-propènethiol: EXEMPLE 137 : N-{[7-(2-Cyclohexénylthio)-1,4-benzodioxin-2-yl]méthyl}-1- cyclopropanecarboxamide Produits de départ : Préparation 95 et 2-cyclohexènethiol EXEMPLE 138 : N-{2-[5-(Isopentylthio)benzo[b]thiophèn-3-yl]éthyl}acrylam ide Produits de départ : Préparation 212 et isopentanethiol EXEMPLE 139 : Nj-{2-[7-(2-Propynylthio)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]à ©thyl} acétamide dèpart:Prèparation97et2-propynethiolProduitsde

EXEMPLE 140 : 4-{13-(2-Anilino-2-oxoéthyl)-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-6-yll thio} butanoate de méthyle Produits de départ : Préparation 98 et 4-mercaptobutanoate de méthyle EXEMPLE 141 : N-{2-[7-(2-Pyridylthio)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]ét hyl} acétamide Produits de Prèparation97et2-pyridinethiol: EXEMPLE 142 : N-{[6-(Cyclopentylthio)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]mé thyl} acétamide Produits de départ. Préparation 99 et cyclopentanethiol EXEMPLE 143 : N- {3- [7- (l-Propénylthio)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényllpropyl} acétamide Produits de Prèparation100et1-propènethiol: EXEMPLE 144 : N- 8- (Ethylthio)-5-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényllacà ©tamide Produits de départ : Préparation 220 et éthanethiol EXEMPLE 145 : N- {2- [5- (Cyclobutylthio)-benzo [d] isoxazol-3-yl) éthyl}-1-cyclopropane carboxamide Produits de départ : Préparation 101 et cyclobutanethiol EXEMPLE 146 : N-{2-[7-((4-Méthylphényl)thio)-1, 2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényll éthyl} acétamide Produits :Prèparation219et4-méthyl-benzènethioldèpart EXEMPLE 147 : N- [9- (Allylthio)-2,3,6,10b-tétrahydro-1H-benzo [fl chromèn-2-yl acétamide Produits de Prèparation102et2-propènethiol:

EXEMPLE 148 : N- [9- (Isobutylthio)-2,3,6, 10b-tétrahydro-1H-benzo[f]chromèn-2-yl]-2- cyclopropylacétamide Produits de départ : Préparation 103 et isobutanethiol EXEMPLE 149 : N- 9- (Phénylthio)-2,3,6, 10b-tétrahydro-1H-benzo[f]chromèn-1-yl] butanamide Produits de départ : Préparation 104 et benzènethiol EXEMPLE 150 : N- { [9- (Benzylthio)-2,3,6, 10b-tétrahydro-1H-benzo[f]chromèn-1-yl] méthyl}acétamide Produits :Prèparation105etbenzylthioldèpart EXEMPLE 2-{[2-([Méthylamino}carbonyl)-6,10b-dihydro-3H-benzo[f]chro mèn-9-yl] thio} benzoate de méthyle Produits :Prèparation106et2-mercaptobenzoatedeméthyledèpart EXEMPLE 152 : N- 4- (Butylthio)-2, 3-dihydro-IH-2-phénalényl] propanamide Produits de départ : Préparation 107 et butanethiol EXEMPLE 153 : N-{4-[(1-Méthyl-1H-2-imidazolyl)thio]-2,3-dihydro-1H-2-phé nalényl}-2- méthylpropanamide Produits de départ : Préparation 108 et 1-méthyl-lH-2-imidazolethiol EXEMPLE 154 : N-Cyclopropyl-N'-[4-(phénylthio)-2,3-dihydro-1H-2-phénalé nyl]thiourée Produits de départ : Préparation 109 et benzènethiol EXEMPLE 155 : N-Cyclohexyl-N'-{4-[(4-[trifluorométhyl]phényl)thio]-2,3-d ihydro-1H-2- phénalényl} urée Produits de départ : Préparation 110 et 4-trifluorométhylbenzènethiol EXEMPLE 156 : N- [4,9-Di (tert-butylthio)-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl] acétamide Produits de Prèparation111ettert-butylthiol:

EXEMPLE 157 : N-{[4-(Benzylthio)-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl]méthyl}acà ©tamide dèpart:Prèparation112etbenzylthiolProduitsde EXEMPLE 158 : 2-{[1-(2-[(Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl)-2, 3-dihydro-lH-4- phénalényllthio} benzoate de méthyle dèpart:Prèparation113et2-mercaptobenzoatedeméthyleProduit sde EXEMPLE 159 : N-Méthyl-N'-{[4,9-di-([3-phényl-2-propényl]thio)-2,3-dihy dro-1H-1- phénalényllméthyl} urée Produits :Prèparation114et3-phényl-2-propènethioldèpart Remarque: On procede comme dans l'Exemple 84 EXEMPLE 160 : N-[6-(Cyclopropylthio)-1, 3,4,5-tétrahydrobenzo [cdl indol-4-yll acétamide Produits de départ : Préparation 115 el cyclopropanethiol EXEMPLE 161 : N-[6-(2-Cyclohexenylthio)-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofu ran-4-yl] acétamide Produits de départ : Préparation 116 et 2-cyclohexenethiol EXEMPLE 162 : N-[6-(Benzylthio)-4,5-dihydro-3H-naphto[1,8-bc]thiophen-4-yl ] acétamide Produits de départ : Préparation 117 et benzylthiol EXEMPLE 163 : N-Cyclobutyl-6- (2-pyridylthio)-4, 5-dihydro-3H-benzo [cd] isobenzofuran- 4-carboxamide Produits de d6part : Pr6paration 118 et 2-pyridinethiol EXEMPLE 164 : N-{[2-(2-Furylméthyl)-5-(2-propynylthio) benzo [b] furan-3-yl] méthyl} acétamide Produits de Prèparation119et2-propynethiol:

EXEMPLE 165 : N-{[5-([Cyclobutylméthyl]thio)-2(3-pyridylméthyl)benzo-[b] furan-3-yl] méthyl} benzamide Produits de départ : Préparation 120 et cyclobutylméthanethiol EXEMPLE 166 : N- { [5- (2-Cyclohexenylthio)-2- (3-phényl-2-propényl) benzo [blthiophen-3- yl]méthyl}-1-cyclobutanecarboxamide Produits de départ : Préparation 121 et 2-cyclohexenethiol EXEMPLE 167 : N- {2- [7- (2-Buténylthio)-3- (2-naphtyl)-1-naphtyl] éthyl} heptanamide Produits de départ : Préparation 122 et 2-butènethiol EXEMPLE 168 : 4-12- (Benzoylamino) éthyll-6- (tert-butylthio)-2-naphtyl trifluoro méthanesulfonate dèpart:Prèparation123ettert-butanethiolProduitsde EXEMPLE 169 : N- {2- [3- (3-Phényl-2-propényl)-7- (2-pyridylthio-1-naphtyl] ethyl}-2- cyclohexylacétamide Produits de depart. Preparation 124 et 2-pyridinethiol EXEMPLE 170 : N-{[7-([4-Isopropylphényl]thio)-3-(2-thiényl)-1-naphtyl]mà ©thyl} butanamide Produits de départ : Préparation 125 et 4-isopropylphénylthiol EXEMPLE 171 : N- {2- [7- ( [Cyclopropylméthyl] sulfinyl)-l-naphtyl] éthyl}-4- chlorobutanamide On additionne le produit obtenu dans l'Exemple 43 (10 mmol) à une solution aqueuse 0,5M de périodate de sodium (21 ml, 10,5 mmol) à 0°C. L'agitation à 0-5°C est maintenue pendant la nuit.

La solution est filtrée et le filtrat extrait au chloroforme.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au composé du titre.

Dans les Exemples 172 à 184 on procède de la même façon que dans l'Exemple 171 à partir du thioéther approprié.

EXEMPLE 172 : N-{2-[7-(Cyclohexylsulfinyl)-8-hexyl-1-naphtyl]éthyl}-2-phà ©nylacétamide Produit de départ : Exemple 50 EXEMPLE 173 : N-Cyclopropylméthyl-2-[7-(1H-5-imidazolylsulfinyl)-1-naphty l] acétamide Produit de départ : Exemple 54 EXEMPLE 174 : N-{1-Méthyl-2-[2-(propylsulfinyl)-1-napytyl]éthyl} propanamide Produit de départ : Exemple 77 EXEMPLE 175 : N- {2- [3- (Cyclopropylcarbonyl)-7- (isopropylsulfinyl)-l-naphtyl] éthyl}-1- cyclobutanecarboxamide Produit de départ : Exemple 82 EXEMPLE 176 : N- {2- [2-Méthyl-5- ( [4- (trifluorométhyl) benzyllsulfinyl) benzo [b] furan-3- yl] ethyt} heptamide Produit de départ : Exemple 92 EXEMPLE 177 : N- {3- [5- (Benzylsulfinyl) benzo [b] thiophèn-3-yl) propyl}-1-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Exemple 97 EXEMPLE 178 : N- {2- [5- ( [Cyclopentylméthyl] sulfinyl)-1H-3-indolyl] éthyl} benzamide Produit de départ : Exemple 105 EXEMPLE 179 : N- {2- [5- (2-Pyridylsulfinyl)-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] ethyl} acétamide Produit de départ : Exemple 110

EXEMPLE 180 : N- {2- [2-Benzyl-5- (tert-butylsulfinyl) benzo [b] furan-3-yl] éthyl}-1- cyclopropanecarboxamide Produit de départ : Exemple 11 7 EXEMPLE 181 : N-{[6-(Benzylsulfinyl)-3, 4-dihydro-2H-4-chroményll méthyl} acétamide Produit de départ : Exemple 124 EXEMPLE 182 : N-{2-[5-(Cyclobutylsulfinyl)benzo[d]isoxazol-3-yl]éthyl}-1- cyclopropane carboxamide Produit de départ : Exemple 145 EXEMPLE 183 : N-l4, 9-Di-(tert-butylsulfinyl)-2, 3-dihydro-lH-2-phénalényllacétamide Produit de départ : Exemple 156 EXEMPLE 184 : N-{[5-(Cyclobutylméhtyl) sulfinyl-2-(2-furylméthyl) benzo [blfuran-3-yl méthyl} benzamide Produit de départ : Exemple 165 EXEMPLE 185 : N- {2- [7- (Benzylsulfonyl)-1-naphtyl] ethyl} heptanamide Le produit obtenu dans l'Exemple 39 (10 mmol) est dissous dans 40 ml de méthanol et refroidi à <BR> <BR> <BR> 0°C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute une solution à 49,5 % de KHSO5 (30 mmol) dans l'eau (40 ml). L'agitation est maintenue 4 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 1'eau et extrait 3 fois au chloroforme. Les phases organiques sont regroupées, lavées à l'eau, avec une solution saturée en NaCl puis séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu après chromatographie sur gel de silice.

Les exemples 186 à 193 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 185 à partir du thioéther correspondant.

EXEMPLE 186 : N-Cyclohexyl-4- [7-(phénylsulfonyl)-1-naphthyl] butanamide Produit de départ : Exemple 55

EXEMPLE 187 : N-{l-Méthyl-2-[2-(propylsulfonyl)-l-naphthylléthyl} propanamide Produit de départ : Exemple 77 EXEMPLE 188 : N-Méthyl-4-[5-(cyclohexylsulfonyl)benzo[b]furan-3-yl]butana mide Produit de départ : Exemple 93 EXEMPLE 189 : N-{2-[1-Méthyl-2-phényl-5-(propylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3- yl] éthyl} acétamide Produit de départ : Exemple 106 EXEMPLE 190 : N-{2-16-(lCyclopropylméthyll sulfonyl)-3, 4-dihydro-2H-4-chroményl éthyl}-2-phénylacétamide Produit de départ : E ; xemple 128 EXEMPLE 191 : N-{16-(Cyclopentylsulfonyl)-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-S-yll méthyl} acétamide Produit de départ : Exemple 142 EXEMPLE 192 : N- 4- (Butylsulfonyl)-2, 3-dihydro-1H-2-phénalényl] propanamide Produit de départ : Exemple 152 EXEMPLE 193 : N-Cyclobutyl-6-(2-pyridylsulfonyl)-4, 5-dihydro-3H-benzo lcd isobenzofuran-4-carboxamide Produit de départ : Exemple 163 EXEMPLE 194 : 8-12-(Benzoylamino) éthyl]-2-naphtyl propanethioate A un mélange d'acide propanoique (30 mmol) et du produit obtenu dans l'Exemple 10 (31 mmol), on ajoute de l'ester de polyphosphate (20 mL) et on agite le mélange réactionnel pendant 15 heures à température ambiante. Le mélange est alors traité par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (200 mL) et extraite au chloroforme (3 x 30 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

(L'ester de polyphosphate est préparé selon la méthode décrite par W. Pollmann et al., Biochem.

Biophys. Acta, 80 (1), 1964).

Les exemples 195 à 204 sont préparés selon le procédé de l'Exemple 194 à partir des réactifs appropriés.

EXEMPLE 195 : 1-Allyl-8-{2- [([cyclobutylaminol carbothioyl) aminoléthyl}-2-naphtyl <BR> <BR> <BR> benzinecarbothioate<BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Exemple 12 EXEMPLE 196 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-phényl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridi n-5-yl cyclopentane carbothioate Produit de départ : Exemple 23 EXEMPLE 197 : 1- {2- [ (2,2, 2-Trifluoroacétyl) amino] éthyl}-2-naphtyl-2-pentènethioate Produit de départ : Exemple 17 EXEMPLE 198 : 6-Benzoyl-8- {2-[([propylaminol carbonyl) amino] éthyl}-2-naphtyl-4- (trifluorométhyl)-1-benzènecarbothioate Produit de départ : Exemple 18 EXEMPLE 199 : 4-Allyl-3-[2-(benzoylamino)éthyl]benzo[b]thiophen-5-yl-2-cy clobutyl éthanethioate Produit de départ : Exemple 21 EXEMPLE 200 : 2-Benzyl-3-{2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl}benzo[b]fur an-5-yl 2-(2-oxotétrahydro-lH-1-pyrrolyl) éthanethioate Produit de départ : Exemple 24 EXEMPLE 201 : 3- 3- (Méthylamino)-3-oxopropyl]-2H-6-chromenyl-2-morpholino éthanethioate Produit de départ : Exemple 26

EXEMPLE 202 : 3-[(Acétylamino) méthyl]-2-benzyl-1, 4-benzodioxin-6-yl-2-furan carbothioate Produit de départ : Exemple 28 EXEMPLE 203 : 1- {2- [ (Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-2, 3-dihydro-IH-4-phénalényl éthanethioate Produit de départ : Exemple 33 EXEMPLE 204 : 8-[(Butanoylamino)méthyl]-6-(2-thiényl)-2-naphtyl-2-butèn ethioate Produit de départ : Exemple 36 EXEMPLE 205 : 8-1 (Heptanoylamino) méthyll-2-naphtyl-(propylamino) méthanethioate Le propylisocyanate (11 mmol) et le produit obtenu dans l'Exemple 11 (10 mmol) sont mis en solution dans la diméthylformamide (20 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures sous atmosphère d'azote. Après évaporation de la diméthylformamide, le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 206 à 209 on procède comme dans l'Exemple 205 à partir des réactifs appropriés.

EXEMPLE 206 : 3- [2- (Acétylamino) éthyl]-2-phényl-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-5-yl (cyclohexylamino) méthanethioate Produit de départ : Exemple 23 EXEMPLE 207 : 1- {2- [ (Cyclopropylcarbonyl) aminol éthyl}-2, 3-dihydro-lH-4-phénalényl (propylamino)méthanethioate Produit de départ : Exemple 33 EXEMPLE 208 : 3- { [ (Cyclobutylcarbonyl) amino) méthyl}-2- (3-phényl-2-propényl) benzo [blthiophèn-5-ylanilinométhanethioate Produit de départ : Exemple 35

EXEMPLE 209 : 8-[(Butanoylamino) méthyll-6-(2-thiényl)-2-naphtyl (benzylamino) méthanethioate Produit de départ : Exemple 36 EXEMPLE 210 : 9-14-(Cyclohexylamino)-4-oxobutyl]-1-méthylnaphto [2, 1-blthiophène-2- carboxylate d'éthyle Stade A : 2- { [8- [4- (Cyclohexylamino)-4-oxobutyl]-2-naphtyl] sulfanyl}-3-oxobutanoate d'éthyle A une solution bouillante du produn obtenu dans I'Exemple 13 (34 mmol) dans 70 mL du xylène anhydre, on ajoute sous at on. ner. ue en une heure du sodium (34 mmol). On maintient l'agitation sous reflux pendant et on laisse refroidir à environ 80°C. On ajoute alors goutte à goutte le chloro-2 acétylacétate d'éthyle (38 mmol). On chauffe à nouveau au reflux pendant une heure. Après refroidissement la phase organique est lavée à 1'eau, séchée et concentrée à sec sous pression réduite pour conduire au produire du titre.

Stade B : 9- [4- (Cyclohexylamino)-4-oxobutyl]-1-méthylnaphto [2, 1-b] thiophène-2- carboxylate d'éthyle A 5 mL d'acide sulfurique (d=1,81), on ajoute en une seule fois le produit obtenu au stade A (18 mmol). La température du milieu réactionnel monte rapidement à environ 80°C. Après 5 minutes d'agitation on le verse dans 100 mL d'eau glacée. On extrait ensuite avec du dichlorométhane. La phase organique est alors lavée à 1'eau, puis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis encore à l'eau. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 211 à 215 on procède comme dans l'Exemple 210 à partir des réactifs appropriés.

EXEMPLE 211 : 9-{2-[({[Di(4-chglorophényl)méthyl]amino}carbonyl)amino]é thyl}-1- éthylnaphto [2,1-b) thiophène-2-carboxylate d'éthyle Produit de départ : Exemple 15 EXEMPLE 212 : 10-{3-[(Cyclohexylcarbonyl)amino]propyl}-1-méthyl-3H-benzo[ f] thiochromène-3-carboxylate d'éthyle Produit de départ : Exemple 16 EXEMPLE 213 : 9- [(Acétylamino)méthyl]-1-méthyl-8,9-dihydro-7H-thiéno[3,2 -f] chromène-2-carboxylate d'isopropyle Produit de départ : Exemple 25 EXEMPLE 214 : 10-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-méthyl-3, 8,9,10-tétrahydrothiopyrano [3, 2- thiochromène-3-carboxylate d'éthyle Produit de départ : Exemple 2 7 EXEMPLE 215 : 8-{[(Cyclobutylcarbonyl)amino]méthyl}-1-isopropyl-7-(3-phé nyl-2- propényl) thiéno [3', 2' : 3, 4] benzo [b] thiophène-2-carboxylate de méthyle Produit de départ : Exemple 35 EXEMPLE 216 : 9-{2- [({[Di (4-chorophényl) méthyl] amino} carbonyl) aminol éthyl}-1-éthyl- 3-oxo-3H-3#4-naphto[2,1-b]thiophène-2-carboxylated'éthyle On procède comme dans l'Exemple 171 à partir de l'Exemple 211.

EXEMPLE 217 : 10-{3-[(Cyclohezylcarbonyl)amino]propyl}-1-méthyl-4, 4-dioxo-3,4- dihydro-4#6-benzo[f]thiochromène-3-carboxylated'éthyle On procède comme dans l'Exemple 185 à partir de l'Exemple 212.

EXEMPLE 218 : N-[2-(1-Oxo-2, 3-dihydro-lH-benzo Iflthiochromène-l 0-yl) éthyll-3- (trifluorométhyl) benzamide Stade A : 3- { [8- (2- { [3-(Trifluorométhyl) benzoyl] amino} éthyl)-2-naphtyl] sulfanyl} propanoate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 8, mais en remplaçant l'éthanethiol par le 3-mercapto propanoate d'éthyle et en prenant le produit de la Préparation 6.

Slade B : Acide 3-{ [8-(2-{ [3-(Trifluorométhyl) benzoyl3amino} éthyl)-2-naphtyl] sulfonyl} propanoique Au produit obtenu dans le stade A (4 mmol) en solution dans le méthanol (10 mL), on additionne une solution aqueuse de K2CO3 0,5N (10 mL).

Lorsque la réaction n'évolue plus, on acidifie la solution jusqu'à pH6 à l'aide d'une solution d'HCl IN. Le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à 1'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

S1ade C : Chlorure de 3-{ [8-(2- { [3-(Trifluorométhyl) benzoyl] amino} éthyl)-2-naphtyl] sulfonyl} propanoyle Le produit obtenu au stade B (3 mmol) dissous dans le chlorure de thionyle est agité à 60°C sous courant d'azote pendant une heure. Le chlorure de thionyle est évaporé sous pression réduite et le résidu est séché à l'aide d'une pompe à palettes pour conduire au produit du titre.

Stade D : N- [2- (1-Oxo-2, 3-dihydro-IH-benzo [f] thiochromène-10-yl) éthyl]-3- (trifluorométhyl) benzamide Le produit obtenu au stade C (3 mmol) en solution dans le 1,1,2,2, tétrachloroéthane (30 mL) est versé goutte à goutte à une solution de chlorure d'aluminium (10 mmol) dans le même solvant (20 mL) sous azote. On porte le mélange réactionnel à 60°C sous agitation jusqu'à ce que la réaction n'évolue plus. On verse alors la solution dans un mélange glace (10 g)/HCI concentré (0,3 mL) et on maintient l'agitation pendant une heure. La phase aqueuse est extraite au chloroforme (2

fois), puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, concentrées sous pression réduite puis chromatographiées sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 219 à 228, on procède comme dans l'Exemple 218 mais en utilisant le thiol et la préparation appropriés pour obtenir le produit du titre.

EXEMPLE 219 : N-Cyclopropylméthyl-2-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[f]thiochr omèn-10- yl) acétamide Produit de départ : Préparation 20 EXEMPLE 220 : N-12- (2, 2-Dim6thvi-i-oxo-1,2-dihydronaphto [2, 1-b]thiophèn-9-yl)éthyyl]- N-méthyl-N'-propylurée dèpart:Prèparation25Produitsde EXEMPLE 221 : N-13- (I-Oxo-2, 3,7,8,9, 10-hexahydro-1H-benzo[f]thiochromèn-10-yl) propyllacétamide Produit de départ : Préparation 100 EXEMPLE 222 : N- [2- (8-Benzyl-l-oxo-1, 2-dihydro-IH-benzo [fthiochromèn-10-yl) éthyl]- <BR> <BR> <BR> <BR> 1-cyclohexanecarboxamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 48 EXEMPLE 223 : N-Méthyl-4-(7, 7-diméthyl-8-oxo-7, 8-dihydrothiénol3', 2': 3, 41benzo furan-1-yl) butanamide Produit de départ : Préparation 54 EXEMPLE 224 : N-[(2-Benzyl-9-oxo-8,9-dihydro-7H-thiéno[3,2-f]thiochromèn -1-yl) méthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 59 EXEMPLE 225 : N- [2- (7, 7-Diméthyt-9-oxo-3,7,8,9-tétrahydrothiopyrano [3, 2-e] indol-1-yl) éthyll benzamide Produit de départ : Préparation 66

EXEMPLE 226 : N-1 (1-Oxo-1,7,8, 9-tétrahydro-2H-thiéno[3,2-f]chromèn-9-yl)méthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 82 EXEMPLE 227 : N-{[1-Oxo-8-(3-phényl-2-propényl)-2,3-dihydro-1H-benzo[f] <BR> <BR> <BR> <BR> thiochromèn-10-yl] méthyl}-2-cyclohexylacétamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 124 EXEMPLE 228 : N- [ (3-Benzyl-9-oxo-8, 9-dihydrothi6no [2', 3' : 5, 6] benzo [b] 11, 4] dioxin-2-yi) méthyll acétamide Produit de départ : Préparation Y4 EXEMPLE 229 : N-12-(2, 3-Dihydro-lH-benzo Ifl thiochromèn-9-yl) éthyll-3- (trifluorométhyl) benzamide Le composé de l'Exemple 218 (3 mmol) est solubilisé dans l'acide acétique (70 mL) et après plusieurs purges à l'argon on ajoute Pd/C 10 % (600 mg) et on place le milieu sous atmosphère d'hydrogène. On maintient l'agitation à température ambiante jusqu'à la fin de la réaction et on filtre le palladium sur celite. L'acide acétique est évaporé à sec et le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 230 à 235, on procède comme pour l'Exemple 229 mais en remplaçant le produit de l'Exemple 218 par le réactif approprié.

EXEMPLE 230 : N-Cyclopropylméthyl-2-(2, 3-dihydro-lH-benzolflthiochromèn-l O-yl) acétamide Produit de départ : Exemple 219 EXEMPLE 231 : N-[2-(2,2-Diméthyl-1, 2-dihydronaphto [2, I-b] thiophèn-9-yl) éthyl]-N- méthyl-N'-propylurée Produit de depart : Exemple 220

EXEMPLE 232 : N-[(2-Benzyl-8,9-dihydro-7H-thiéno[3,2-f]thiochromèn-1-yl) méthyl] acétamide Produit de départ : Exemple 224 EXEMPLE 233 : -[2-(7,7-Diméthyl-3, 7,8,9-tétrahydrothiopyrano 13, 2-el indol-l-yl) éthyl benzamide Produit de départ : Exemple 225 EXEMPLE 234 : N- (1,7,8,9-Tétrahydro-2H-thiéno 13, 2-fl chromèn-9-yl-méthyll acétamide Produit de départ : Exemple 226 EXEMPLE235: N-[(3-Benzyl-8,9-dihydrothiéno[2',3':5,6]benzo[b][1,4]dioxi n-2-yl) méthyl] acétamide Produit de départ : Exemple 228 On procède dans les Exemples 236 à 239 comme pour l'Exemple 171, à partir des réactifs appropriés.

EXEMPLE 236 : N- [2- (1, 4-Dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-4X4-benzo [f] thiochromèn-10-yl) éthyl]-3-(trifluorométhyl)benzamide Produit de départ : Exemple 218 EXEMPLE 237 : N-Cyclopropylméthyl-2-(4-oxo-1, 2,3,4-tétrahydro-4X4-benzo thiochromèn-10-yl) acétamide Produit de départ : Exemple 230 EXEMPLE 238 : N-[2-(2,2-Diméthyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-3#4-naphto[2,1-b]th iophèn-9- yl)éthyl)-N-méthyl-N'-propylurée Produit de départ : Exemple 231

EXEMPLE 239 : N- [2- (7, 7-Diméthyl-6-oxo-6,7,8, 9-tétrahydro-3H-6#4-thiopyrano[3,2-3] indol-1-yl)éthyl] benzamide Produits :Prèparation233dèpart Dans les exemples 240 à 243, on procède comme dans l'Exemple 185, à partir des substrats appropriés.

EXEMPLE 240 : N-M é t h y l-4- 8-trioxo-7,8-dihydro-6H-6#6-thiéno [3],2]:3,4]benzo[f]furan-1-yl)butanamide Produit de départ : Exemple 223 EXEMPLE 241 : N-Cyclopropylmethyl-2- (4,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydro-4#6-benzo[f] thiochromèn-10-yl) acétamide Produit de départ : Exemple 230 EXEMPLE 242 : N- [ 3,7,8,9-hexahydro-3X6-thiéno [3,2-flchromèn-9-yl) méthyll acétamide Produit de départ : Exemple 234 EXEMPLE 243 : N- [ (3-Benzyl-7,7-dioxo-8, 9-dihydro-7H-7#6-thiéno[2],3]:5,6]benzo[b] [1,4] dioxin-2-yl) méthyll acétamide Produit de départ : Exemple 235 EXEMPLE 244 : N- [2- (3H-Benzo [f] thiochromèn-10-yl) éthyll-2-bromoacétamide On introduit dans un bicol le produit de l'Exemple 40 (10 mmol) et le triéthylène glycol. On chauffe à 160-170°C sous azote et sous agitation durant cinq heures. Le mélange réactionnel est versé dans 1'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur chlorure de calcium. Après filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite.

Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 245 à 260, on applique la même méthode que dans l'Exemple 244 mais en remplaçant le produit de 1'exemple 40 par le substrat approprié.

EXEMPLE 245 : N-Cyclobutyl-3- (3H-benzo [flthiochromèn-10-yl) propanamide Produit de départ : Exemple 52 EXEMPLE 246 : N- [2- (3H-Benzo flthiochromèn-10-yl) éthyll-N'-cyclobutyluree Produit de départ : Exemple 57 EXEMPLE 247 : 2-(3H-Benzo[f]thiochromèn-10-yl)-3-[cyclopropylcarbonyl)ami no] propanoate de méthyle Produit de départ. Exemple 64 EXEMPLE 248 : O-[(3H-Benzo[f]thiochromèn-10-yl)méthyl]-N-acétylhydroxyl amine Produit de départ : Exemple 67 EXEMPLE 249 : N- [2- (3-Isopropyl-3H-benzo [thiochromèn-10-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Exemple 73 EXEMPLE 250 : N- [2- (8-Benzoyl-3H-benzo [f] thiochromèn-10-yl) éthyl]-N'-propylurée Produit de départ : Exemple 81 EXEMPLE 251 : N- 3- (7-Méthyl-7H-thiochroméno [6, 5-b] furan-1-yl) propyl] acétamide Produit de départ : Exemple 91 EXEMPLE 252 : O-{[(7-Tert-Butyl-7H-thiochroméno[6,5-b]thiophèn-1-yl)mét hyl]-N- thiopropionyl-hydroxylamine Produit de départ. Exemple 96 EXEMPLE 253 : N-Méthyl-4- (3, 7-dihydrothiopyrano [3, 2-e] indol-1-yl) butanamide Produit de départ : Exemple 102

EXEMPLE 254 : N-{2-[2-(2-Méthoxyphényl)-3-méthyl-3,7-dihydropyrrolo[2,3 -b] thiopyrano[3,2-d]pyridin-1-yl]éthyl}]acétamide Produit de départ : Exemple 107 EXEMPLE 255 : N- [2- (7-Cyclohexyl-2-phényl-3, 7-dihydropyrrolo [2, 3-b] thiopyrano [3,2-dlpyridin-1-ylléthyl} lacétamide Produit de départ : Exemple 112 EXEMPLE 256 : N-[2-(2-Benzyl-7,8-dihydrothiépino[3',2':3,4]benzo[b]furan- 1-yl)éthyl]-1- cyclopropane carboxamide Produit de départ : Exemple 119 EXEMPLE 257 : N-12- (1,2,3, 8-Tétrahydrothiopyrano [3,2-f]chromèn-1-yl)éthyl]acétamide Produit de départ : Exemple 127 EXEMPLE 258 : N-Méthyl-3-(8-isopropyl-3,8-dihydrothiopyrano [2-/] chromèn-l-yt) propanamide Produit de départ : Exemple 131 EXEMPLE 259 : N- [2- (2, 3-Dihydro-8H-thiochrom6no [5, 6-blll, 4] dioxin-2-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Exemple 139 EXEMPLE 260 : N- {[2-(2-Furylméthyl)-7H-thiochroméno [6,5-blfuran-1-yllm6thyl) acétamide Produit de départ : Exemple 164 EXEMPLE 261 : N-Cyclobutyl-3-(2, 3-dihydro-lH-benzo [flthiochromèn-10-yl) propanamide Dissoudre le produit obtenu dans l'Exemple 245 (2 mmol) dans 80 mL de méthanol et refroidir à l'aide d'un bain de glace-sel. Ajouter le magnésium (80 mmol) par petites fractions et laisser agiter 16 heures à température ambiante. Ajouter 30 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 6N goutte à goutte en maintenant l'agitation. Laisser refroidir, extraire à l'éther, laver la phase

organique à l'eau, sécher sur sulfate de magnésium, filtrer et concentrer sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 262 à 267, on procède de la même façon que dans l'Exemple 261 en utilisant les réactifs appropriés.

EXEMPLE 262 : 3-[(Cyclopropylcarbonyl) amino]-2-(2, 3-dihydro-1H-benzo thiochromèn-10-yl) propanoate de méthyle Produit de départ : Exemple 247 EXEMPLE 263 : N- [3- (7, 7-Diméthyl-8, 9-dihydro-7H-thiochroméno [6, 5-b] furan-1-yl) propy !) acétamide Produit de départ : Exemple 251 EXEMPLE 264 : O-{[(7-Tert-butyl)-8,9-dihydro-7H-thiéno[3,2-f]thiochromèn -1-yl] méthyl}-N-thiopropionyl hydroxylamine Produit de départ : Exemple 252 EXEMPLE 265 : N- {2-[2-(2-Méthoxyphényl)-3-méthyl-3, 7,8,9-tétrahydro pyrrolo [3, 2-dol pyridin-1-yl] éthyl} acétamide Produit de départ : Exemple 254 EXEMPLE 266 : N-[2-(2-Benzyl-7, 8,9, 10-tétrahydrothiépino [3', 2' : 3, 4] benzo [b] furan-1-yl) éthyl]-1-cyclopropanecarboxamide Produit de départ : Exemple 256 EXEMPLE 267 : N-[2-(2,3,9, 10-Tétrahydro-8H-thiochroméno[5,6-b][1,4]dioxin-2-yl)éthy l] acétamide Produit de départ : Exemple 259

EXEMPLE 268 : N- [2- (7-Amino-1-naphtyl) ethyl]-2-phenylacetamide StadeA : N- [2- (7-Vinyl-1-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide 15 mmol du produit obtenu dans la Préparation 160,16 mmol de vinyl tributylétain et 0,43 mmol de (triphénylphosphine) palladium tetrakis, sont portés sous agitation à 110°C pendant 3 heures dans 30 mL de N-méthylpyrrolidinone. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans 20 mL de dichlorométhane et traité par une solution aqueuse 10 % de fluorure de potassium.

Après extraction, concentration sous pression réduite et chromatographie sur gel de silice, on obtient le produit du titre pur.

SladeB : N-[2-(7-Formyl-l-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide A une solution de 10 mmol du produit obtenu dans le stade A dans un mélange de 50 mL de dioxane et 25 mL d'eau est ajouté à température ambiante 1,10 g de tétroxyde d'osmium dans le 2-méthyl-2-propanol, puis 8,70 g de Periodate de sodium. Après agitation une nuit à température ambiante, la suspension est filtrée, le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de 1'eau, séchée et évaporée.

Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Stade C : Acide 8- {2-[(2-Phénylacétyl) amino] éthyl}-2-naphtoïque A une solution de 6,88 mmol du produit obtenu dans le stade B dans 30 mL d'acétone sont ajoutés à température ambiante 2,7 g de permanganate de potassium dans 50 mL d'un mélange acétone/eau (50/50). La solution est agitée 2 heures à température ambiante puis filtrée. Le filtrat est concentré sous pression réduite et chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Stade D : Chlorure de 8- {2-[(2-phénylacétyl) amino] éthyl}-2-napthtalènecarbonyle 5 mmol du produit obtenu dans le stade C sont dissoutes dans 40 mL de chlorure de thionyle.

Après agitation sous atmosphère inerte pendant 1 heure, le chlorure de thionyle est évaporé sous pression réduite pour conduire au produit du titre.

StadeE : N-[2-(7-Amino-l-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide Une solution du produit obtenu dans le stade D (20 mmol) dans le dichlorométhane (30 mL) contenant du bromure de tétrabutyl ammonium (20 mg) est refroidie dans un bain de glace. Après addition de l'azoture de sodium (24 mmol) dissous dans 5 ml d'eau, la solution est agitée vigoureusement à 0°C pendant 2 heures. La phase organique est séparée, lavée à 1'eau (2 x 5 ml) et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, on ajoute l'acide trifluoroacétique (30 mmol) et la solution est agitée sous reflux pendant 60 heures. Après refroidissement, la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 5 mL) et concentrée sous pression réduite. Le résidu est alors repris dans le méthanol (20 mL) et on ajoute de 1'eau (80 mL) puis du carbonate de potassium (30 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 60 mL environ puis extrait 3 fois à l'éther (3 x 50 mL). Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans. les exemples 269 à 289, on procède comme dans 1'exemple 268 en partant du substrat approprié.

EXEMPLE 269 : N- [2- (7-Amino- 1-nap htyl) 6thyll-2-bromoac6tamid e Produit de départ : Préparation 198 EXEMPLE 270 : N- [2- (7-Amino-8-hexyl-l-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide Produit de départ : Préparation 199 EXEMPLE 271 : N-Cyclohexyl-4- (7-amino-1-naphtyl) butanamide Produit de départ : Préparation 200 EXEMPLE 272 : N- [3- (7-Amino-l-naphtyl) propyllac6tamide Produit de départ : Préparation 201 EXEMPLE 273 : N-l2-(2-Amino-1-naphtyl)-1-méthyléthyll propanamide Produit de départ : Préparation 202

EXEMPLE 274 : N-[2-(7-Amino-3-benzoyl-1-naphtyl)éthyl]-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 167 EXEMPLE 275 : N-{2-[7-Amino-3-(cyclopropylméthyl)-1-naphtyl]éthyl}acéta mide Produit de départ : Préparation 203 EXEMPLE 276 : N-Méthyl-4-(5-aminobenzo[b]furan-3-yl) butanamide Produit de départ : Préparation 204 EXEMPLE 277 : N-12- (5-Aminothieno [3, 2-b] pyridin-3-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 205 EXEMPLE 278 : N- [2- (5-Amino-1H-3-indolyl) éthyl] benzamide Produit de départ : Préparation 206 EXEMPLE 279 : N- {2- [5-Amino-2- (4-fluorobenzyl)-l-méthyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl]éthyl}acétamide Produit de départ : Préparation 172 EXEMPLE 280 : N-[2-(5-Amino-2-benzylbenzo[b]furan-3-yl)éthyl]-1-cycloprop ane carboxamide Produit de départ : Préparation 207 EXEMPLE 281 : N- [ (6-Amino-3, 4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 174 EXEMPLE 282 : N-[(6-Amino-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]butanamide Produit de départ : Préparation 208 EXEMPLE 283 : N- [2- (6-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) éthyllacétamide Produit de départ : Préparation 179

EXEMPLE 284 : N- [ (9-Amino-2, 3-dihydro-1H-benzo[f]chromèn-2-yl)méthyl]-2-cyclopro pylacétamide Produit de départ : Préparation 180 EXEMPLE 285 : N- (4-Amino-2, 3-dihydro-IH-2-phenalényl)-N'-cyclopropylthiourée Produit de départ : Préparation 181 EXEMPLE 286 : N- [2- (7-Amino-3-phényM-naphtyt) éthytjacétamide Produit de départ : Préparation 243 EXEMPLE 287 : N- (6-Amino-1,3,4, 5-tétrahydrobenzo lcdlindol-4-yl) acétamide Produit de départ : Préparation 182 EXEMPLE 288 : N-Cyclobutyl-6-amino-4,5-dihydro-3H-benzo lcd] isobenzofuran-4- carboxamide Produit de départ : Préparation 183 EXEMPLE 289 : N-l2-(7-Amino-3-naphtyl-l-naphtyl) éthyllheptanamide Produit de départ : Préparation 184 EXEMPLE 290 : N-{2-l7-(Diéthylamino)-1-naphtylléthyl}-2-phénylacétamid e A une solution du produit de la Préparation 160 (5 mmol), de diéthylamine (12 mmol) et de tert- butoxyde de sodium (14 mmol), dans le dioxane (20 ml), on ajoute du tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium (0,25 mmol, 1 % molaire de Palladium) et de la tri-o-tolylphosphine (0,1 mmol). On chauffe ensuite à 100°C avec agitation jusqu'à consommation complète du produit de départ (suivi par HPLC). On refroidit alors la solution à température ambiante et on ajoute 150 ml d'éther. La phase organique est lavée avec de la saumure (75 ml) puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est alors chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 291 à 315, on procède comme dans l'Exemple 290 à partir de la Préparation appropriée.

EXEMPLE 291 : N-12- (8-Allyl-7-pipéridino-1-naphtyl) éthyll-N'-cyclobutylthiourée Produit de départ : Prparation 161 EXEMPLE 292 : N-Cyclopropylméthyl-2-[7-(3,5-diméthylpipérazino)-1-napht yl] acétamide dèpart:Prèparation162Produitsde EXEMPLE 293 : N-Méthyl-N-{2-[7-(méthylanilino)-1-naphtyl]éthyl}-N'-prop ylurée Produits de Prèparation163: EXEMPLE 294: 2-[7-(1H-1-Imidazolyl)-1-naphtyl]-3-[(2,2,2-trifluoroacétyl )amino] propanoate de méthyle dèpart:Prèparation164Produitsde EXEMPLE 295 : N-{3-[7-(Benzyl[1-éthynyl]amino)-1-naphtyl]propyl}-1-cycloh exane carboxamide Produit de départ : Préparation 165 EXEMPLE 296 : N-{2-[7-(Hexylamino)-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naphtalenyl] éthyl} acétamide Produit de départ : Préparation 244 EXEMPLE 297 : N-{2-13-Benzoyl-7-(propylamino)-l-naphtyl] éthyl}-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 167 EXEMPLE 298 : N-{3-[5-(Hexyl[2-propynyl] amino) benzo [b] furan-3-yl] propyl} acétamide Produit de départ : Préparation 168 EXEMPLE 299 : N- {12-Benzyl-S-([l-éthyl-2-propynyl] amino) benzo lb] thiophèn-3-yl] méthyl} acétamide Produit de départ : Préparation 169

EXEMPLE 300 : N- {2- [4-Allyl-5- (1-naphtylamino) benzo [b] thiophèn-3-yl] éthyl} benzamide Produit de départ : Préparation 170 EXEMPLE 301 : N-[2-(5-Phénylamino-1H-3-indolyl)étyl]-2-morpholinoacétam ide dèpart:Prèparation171Produitsde EXEMPLE 302 : N- {2- [2- (4-Fluorobenzyl)-5- (l-propènylamino)-1-méthyl-IH-pyrrolo [2r3-b] pyridin-3-yl] éthyl} acétamide Produit de départ : Préparation 1 72 EXEMPLE 303 : N- {2- [6- (Méthylanilino)-IH-benzo [d] imidazol-1-yl] éthyl}-1-cyclopropane carboxamide Produits de Prèparation173: EXEMPLE 304 : N-[(6-Pipéridino-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]acéta mide Produit de départ : Préparation 174 EXEMPLE 305 : N- {2- [6- (Butyl [3-butynyl] amino)-3, 4-dihydro-2H-4-chroményl] éthyl}-2- phénylacétamide Produit de départ : Préparation 175 EXEMPLE 306 : N- [ (6-Morpholino-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide Produit de départ. Préparation 1 76 EXEMPLE 307 : N- [2-(6-Anilino-3, 4-dihydro-2H-4-thiochroményl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 177 EXEMPLE 308 : N- {2- [7- (Benzyl [méthyl] amino)-1, 4-benzodioxin-2-yl] éthyl}-N'- propylurée Produit de départ. Préparation 178

EXEMPLE 309 : N- {2- [6- (Diéthylamino)-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5-yl] éthyl}-N'- acétamide Produit de départ : Préparation 179 EXEMPLE 310 : N- {l9-(4, 4-Diméthylpipéridino)-2, 3,7,8,9,10-hexahydro-lH-benzo [fl <BR> <BR> <BR> <BR> chromèn-2-yl] méthyl}-2-cyclopropylacétamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 180 EXEMPLE 311 : N-[4-(Benzylamino)-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl]-N'- cyclopropylthiourée Produit de départ : Préparation 181 EXEMPLE 312 : N-l6- (Méthylanilino)-1, 3,4, 5-tétrahydrobenzo[cd]indol-4-yl]acétamide Produií de départ : Préparation 182 EXEMPLE 313 : N-Cyclobutyl-6-(4-isopropylanilino)-4,5-dihydro-3H-benzo[cd] isobenzofuran-4-carboxamide Produit de départ : Préparation 183 EXEMPLE 314 : N- {2- [7- (3, 5-Diméthylpipérazino)-3-naphtyl-1-naphtyl] éthyl} heptanamide Produit de départ : Préparation 184 EXEMPLE 315 : N- {2- [3-Phényl-2-propényl)-7- [ (3-phényl-2-propényl] amino)-1-naphtyl] éthyl}-2-cyclohexylacétamide Produit de départ : Préparation 185 Dans les exemples 316 à 322, on procède comme dans l'Exemple 244.

EXEMPLE 316 : N-[2-(3-Benzyl-3H-benzo[e]indol-9-yl)propyl]-1-cyclohexane carboxamide Produit de départ. Exemple 295

EXEMPLE 317 : N- [3- (6-Hexyl-6, 7-dihydrofuro [3, 2-f] quinolin-1-yl) propyi] acétamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de depart : Exemple 298 EXEMPLE 318 : N-1 (2-Benzyl-6-éthyl-6, 7-dihydrothiénol3, 2-l quinolin-1-yl) méthyl] acétamide Produit de départ : Exemple 299 EXEMPLE 319 : N-12- (7-Butyl-1,2,3,7,8, 9-hexahydrochroméno[6,5-b]azepin-1-yl)éthyl]-2- phénylacétamide Produits de Prèparation305: EXEMPLE 320 : N-Méthyl-4-(7-oxo-7,8-dihydro-6H-furo[3',2':3,4]benzo[b]aze pin-1-yl) butanamide Stade A : N- {3- [4- (Méthylamino)-4-oxobutyl] benzo [b] furan-5-yl}-3-butynamide A une solution du produit obtenu dans l'Exemple 276 (10 mmol) dans l'éther (10 ml) et la triéthylamine (2 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de chlorure d'acide butanoique (10 mmol) en solution dans l'éther (5 ml). On agite la solution à température ambiante jusqu'à disparition de l'amine (suivi par CCM). En fin de réaction, la phase organique est lavée à 1'eau, séchée, concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur gel de silice pour donner le produit du titre.

Stade B : N-Méthyl-4-(7-oxo-7, 8-dihydro-6H-fiuro [3', 2' : 3,4] benzo [b] azépin-1-yl) butanamide On procède comme dans l'Exemple 244 à partir du composé obtenu au stade A.

EXEMPLE321: N-[2-(9-Benzyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-furo[3',2':3,4]benzo[d][ 1,3] diazépin-10-yl) éthyl]-1-cyclopropane carboxamide Stade A : N- {2-[2-Benzyl-5- { [ (1-éthynylamino) carbonyl] amino} benzo [b] furan-3-yl] éthyl}- 1-cyclopropanecarboxamide A une solution du produit obtenu dans l'Exemple 280 (10 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml,) on ajoute goutte à goutte une solution d'isocyanate de cyclohexyle dans le dichlorométhane (5 ml). On agite à température ambiante jusqu'à disparition de l'amine de départ (suivi par CCM) puis le mélange réactionnel est évaporé et concentré sous pression réduite puis chromatographié sur gel de silice pour donner le produit du titre.

Stade B : N- [2- (9-Benzyl-4-oxo-4, 5-dihydro-3H-furo [3', 2' : 3,4] benzo [I, 3] diazépin-10-yl) éthyl]-1-cyclopropane carboxamide On procède comme dans l'Exemple 244 à partir du composé obtenu au stade A.

EXEMPLE 322 : N-Méthyl-4-(4-thioxo-4, 5-dihydro-3H-furol3', 2': 3, 41 benzo ldl l 1, 3 diazepin-10-yl) butanamide Stade A : N-Méthyl-4-{5-[([1-éthylamino] carbothioyl) amino] benzo [b] furan-3-yl} butanamide On procède comme dans le stade A de l'Exemple 321 mais en remplaçant l'isocyanate de cyclohexyle par 1-isothiocyanotoacétylène pour obtenir le produit du titre.

Stade B : N-Méthyl-4-(4-thioxo-4, 5-dihydro-3H-furo [3', 2' : diazepin-10- yl) butanamide On procède comme dans l'Exemple 244 à partir du composé obtenu au stade A.

Dans les exemples 323 à 327, on procède comme dans l'Exemple 210 à partir des substrats appropriés.

EXEMPLE 323 : 9-12-Phénylacétylamino) éthyll-l-méthyl-3H-benzolel indole-2-carboxylate d'éthyle Produit de départ : Exemple 268 EXEMPLE 324 : 10-[4-(Cyclohexylamino)-4-oxobutyl]-3, 4-dihydrobenzo ln quinoline-3- carboxylate d'éthyle Produit de départ : Exemple 271 EXEMPLE 325 : 9-12-(Acétylamino) éthyll-7-(cyclopropylméthyl)-3H-benzo lel indole-2- carboxylate d'éthyle Produit de départ : Exemple 275 EXEMPLE 326 : 2-1 (Butyrylamino) méthyll-3-phényl-7, 8-dihydro-3H-pyrano 13, 2-n quinoline-8-carboxylate d'éthyle Produit de départ : Exemple 282 EXEMPLE 327 : 10- [2- (Heptanoylamino) éthyll-l-isopropyl-8-naphtyl-3,4-dihydrobenzo [f]quinoline-3-carboxylated'éthyle Produit de départ : Exemple 289 EXEMPLE 328 : N-12-(l-Méthyl-3H-benzolel indol-9-yl) éthyll benzamide Le composé obtenu dans l'Exemple 323 (5 mmol) est solubilisé dans l'éthanol (10 ml) auquel on ajoute de la soude 2N (6 ml). Le milieu réactionnel est porté au reflux jusqu'à ce que la réaction n'évolue plus. Le solvant est évaporé de moitié. On extrait une fois avec de l'éther puis la phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH=1 avec une solution d'hydrogénosulfate de potassium IN. On extrait ensuite la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour donner le produit du titre.

Dans les exemples 329 à 331, on procède comme dans l'Exemple 328 à partir des substrats appropriés.

EXEMPLE 329 : N-Cyclohexyl-4- (3,4-dihydrobenzo Ul quinolin-10-yl) butanamide Produit de départ : Exemple 324 EXEMPLE 330 : N-[(3-Phényl-7,8-dihydro-3H-pyrano[3,2-f]quinolin-2-yl)mét hyl] butanamide Produit de départ : Exemple 326 EXEMPLE 331 : N-[2-(1-Isopropyl-8-naphtyl-3, 4-dihydrobenzo [/] quinoHn-10-y !) éthy)] heptanamide Produit de départ : Exemple 32 7 EXEMPLE 332 : N-[2-(4-Méthyl-1-oxo-1, 2,3, 4-tétrahyydrobenzo [flquinolin-10-yl) 6thyll-2- phénylacétamide 3-{Méthyl-[8-(2-{[2-phénylacétyl]amino}éthyl)-2-naphtyl] amino}propanoateStadeA: d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 290 mais en remplaçant la diéthylamine par le N-méthyl-3- amino propanoate d'éthyle.

Stade B : Acide 3-[Méthyl (8- {2- [ (2-phénylacétyl) amino] éthyl}-2-naphtyl) amino] propanoïque Au produit obtenu dans le stade A (4 mmol) en solution dans du méthanol (10 ml) on additionne une solution aqueuse de K2CO3 0,5N (10 ml). Lorsque la réaction n'évolue plus on acidifie la solution jusqu'à pH6-7 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique IN. Le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Stade C : Chlorure de 3- [méthyl- (8- {2- [ (2-phénylacétyl) amino] éthyl}-2-naphtyl) amino] propanoyle Le produit obtenu dans le stade B (3 mmol) dissous dans le chlorure de thionyle est agité à 60°C sous courant d'azote pendant une heure. Le chlorure de thionyle est évaporé sous pression réduite et le résidu est séché sur pompe à palettes pour conduire au produit du titre. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Stade D : N-[2-(4-Méthyl-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydrobenzo[f]quinolin-10-yl)éthyl]-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phénylacétamide Le produit obtenu dans le stade C (3 mmol) en solution dans le 1,1,2, 2-tétrachloroéthane (30 ml) est ajouté goutte à goutte à une solution de chlorure d'aluminium (10 mmol) dans le même solvant (20 ml) sous azote. On porte le mélange réactionnel à 60°C sous agitation jusqu'à ce que la réaction n'évolue plus, puis on le verse dans un mélange glace (10 g)/HCl concentré (0,3 ml) et on maintient l'agitation pendant une heure. La phase aqueuse est extraite deux fois au chloroforme, puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 333 à 337, on procède comme dans l'Exemple 332 mais en partant des réactifs appropriés.

EXEMPLE 333 : N-12-(7-Benzoyl-1-oxo-3-phényl-2, 3-dihydro-1H-benzo [el indol-9-yl) éthyl]-N'-propylurée dèpart:Prèparation167Produitsde EXEMPLE 334 : N-Méthyl-4-(6-isopropyl-9-oxo-6,7,8, 9-tétrahydrofuro[3,2-f]quinolin-1- yl) butanamide Produit de départ : Préparation 168 EXEMPLE 335 : N- {2- [2- (4-Fluorobenzyl)-3-méthyl-9-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-3H-pyrr olo- 13,2-J] [1, 71 naphtyridin-l-yll éthyl} acétamide Produit de départ : Préparation 172

EXEMPLE 336 : N-[2-(8,8-Diméthyl-9-oxo-8,9-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e] indol-2-yl) éthyll-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 178 EXEMPLE 337 : N- (2- {4-Benzyl-1-oxo-8- [3-phényl-2-propényll-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [f] <BR> <BR> <BR> quinolin-10-yl} éthyl)-2-cyclohexylacétamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 185 EXEMPLE338: N-[2-(4-Méthyl-1,2,3,4-tétrahydro[f]quinolin-10-yl)éthyl] -2-phényl acétamide Le produit de l'Exemple 332 (3 mmol) est solubilisé dans 1'acide acétique (70 ml). Après plusieurs purges à l'argon, on ajoute le Pd/C 10 % (600 mg) et on place le milieu sous atmosphère d'hydrogène. On maintient l'agitation à température ambiante jusqu'à la fin de la réaction (suivie par CCM) et on filtre le palladium sur célite. L'acide acétique est évaporé à sec et le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 339 à 342, on procède comme dans l'Exemple 338 à partir des réactifs appropriés.

EXEMPLE 339 : N- [2- (7-Benzoyl-3-phényl-2, 3-dihydro-1H-benzo [e] indol-9-yl) éthyl]-N'- propylurée Produit de départ : Exemple 333 EXEMPLE 340 : N-Méthyl-4-(6-isopropyl-6,7,8, 9-tétrahydrofuro [3, 2-f]quinolin-1-yl) butanamide Produit de départ : Exemple 334 EXEMPLE 341 : N-12-(8, 8-Diméthyl-8, 9-dihydro-7H-[dioxinol2, 3-el indol-2-yl) éthyll- N'-propylurée Produit de depart : Exemple 336

EXEMPLE 342 : N-12-{4-Benzyl-8-13-phényl-2-propényll-1,2,3,4-tétrahydro benzo [fl quinolin-10-yl} éthyl)-2-cyclohexylacétamide Produit de départ : Exemple 337 EXEMPLE 343 : N-Cyclopropylméthyl-2-(1-hydroxy-2, 3-dihydro-lH-benzo thiochromèn-10-yl) acétamide A une suspension d'hydrure de sodium (2,2 mmol) dans le méthanol (50 ml) à-40°C, on ajoute goutte à goutte une solution du produit obtenu dans l'Exemple 219 (2 mmol) en solution dans le méthanol (10 ml). On maintient l'agitation jusqu'à disparition totale du produit de départ (environ 3 heures). En fin de réaction, on verse la solution dans 1'eau (30 ml). On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 30 ml, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lavée à 1'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 344 à 349, on procède comme dans l'Exemple 343, mais on remplace le produit de l'Exemple 219 par le produit de 1'exemple approprié.

EXEMPLE 344 : N-Méthyl-4- (8-hydroxy-7, 7-diméthyl-7, 8-dihydrothiéno [3', 2' : 3,4} benzo [flfuran-1-yl) butanamide Produit de départ : Exemple 223 EXEMPLE 345 : N-12- (9-Hydroxy-7, 7-diméthyl-3,7,8,9-tétrahydro-thiopyrano [3, 2-e] indol-l-yl) éthyllbenzamide Produit de départ : Exemple 225 EXEMPLE 346 : N- [ (3-Benzyl-9-hydroxy-8, 9-dihydrothiéno [2', 3' : 5, 61 benzo [b] [1, 41 dioxin -2-yl)méthyl] acétamide Produit de départ : Exemple 228

EXEMPLE 347 : N- [2- (1-Hydroxy-4-méthyl-1,2,3,4-tétrahydrobenzo [fl quinolin-10-yl) éthyl]-2-phénylacétamide Produit de départ : Exemple 332 EXEMPLE 348 : N-Méthyl-4-(9-hydroxy-6-isopropyl-6, 7,8,9-tetrahydrofuro [3, 2- quinolin-1-yl) butanamide Produit de depart : Exemple 334 EXEMPLE 349 : N- {2- [2- (4-Ftuorobenzyt)-9-hydroxy-3-méthyt-6,7,8, 9-tétrahydro-3H- pyrrolo[3,2-f][1,7]nahtyridin-1-yl]éthyl}acétamide Produit de départ : Exemple 335 Les Exemples 350 à 353 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 268 à partir des substrats appropriés. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 350 : N- [2- (5-Aminobenzo [b] furan-3-yl) ethyl] acetamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 246 EXEMPLE 351 : N- [2- (7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalényl) éthyl] acétamide Produit de déparí : Préparation 244 EXEMPLE 352 : N- [2- (6-Amino-2, 3-dihydro-IH-1-indényl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 241 EXEMPLE 353 : N- {2- [5- (Méthytamino) benzo [b] furan-3-yl) éthyl] acétamide On procède comme dans l'Exemple 290 à partir de la Préparation 246.

EXEMPLE 354 : N- {2- [7-(Méthylsulfinyl)-1-naphtyl] éthyl} acétamide 1 éq du composé obtenu dans l'Exemple 1 est dissous dans du dichlorométhane anhydre et refroidi à l'aide d'un bain de glace. Une solution d'1 éq d'acide m-chloroperbenzoique dans du dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte et le milieu est agité jusqu'à la fin de la réaction

(suivie par CCM). Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le résidu obtenu repris par une solution saturée de Na2C03. Le précipité formé correspondant au produit du titre est filtré.

EXEMPLE 355 : N- {2- [7- (Méthylsulfonyl)-l-naphtyl] éthyl} acétamide On procède comme dans l'Exemple 354 en utilisant 3 éq d'acide m-chloroperbenzoique.

EXEMPLE 356 : N- {2-l7-(Méthylthio)-I, 2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényll éthyl} acétamide Stade A : Acide 4- [4- (Méthylthio) phényl]-4-oxobutanoique Dans une fiole rodée de 500 ml, 0,17 mol d'anhydride succinique sont ajoutées à une solution de 0,17 mol de thioanisole dans 140 ml de tétrachloroéthane. Le milieu est refroidi à 1'aide d'un bain de glace et on additionne par petites portions 0,34 mol de chlorure d'aluminium. Le mélange est ensuite chauffé à 60°C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi, versé dans 1'eau glacée et acidifié par une solution d'HCl 3M. Le précipité formé est essoré, lavé au cyclohexane et recristallisé.

Poirit de fusion = 153-155°C Stade B : Acide 4- [4- (Méthylthio) phényl] butanoique Dans un ballon de 500 ml, 0,088 mol du composé obtenu au stade A sont dissous dans 0,881 mol d'acide trifluoroacétique. La solution est refroidie à 0°C à l'aide d'un bain de glace et 0,220 mol d'hydrure de triéthylsilane sont ajoutées au moyen d'une ampoule à additionner. Le milieu réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis hydrolyse. Le précipité formé est essoré, lavé à 1'eau et au cyclohexane puis solubilisé dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgS04 et évaporée pour obtenir le produit du titre sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion = 53-55°C

Stade C : 7- (Méthylthio)-3, 4-dihydro-1 (2H)-naphtalénone Dans un ballon de 500 ml on introduit 0,055 mol du composé obtenu au stade B et 100 g d'acide polyphosphorique. Le milieu réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60°C puis refroidi et versé dans l'eau. On extrait à l'éther éthylique, et la phase organique est lavée à 1'eau, séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Huile jaune Stade D : 2- [7- (Méthylthio)-3, 4-dihydro-1 (2H)-naphtalénylidène] acétonitrile Dans un ballon tricol de 250 ml, on met en suspension 0,041 mol d'hydrure de sodium dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'azote. On refroidit dans un bain de glace-sel et on ajoute goutte à goutte 0,041 mol de cyanométhylène phosphonate de diéthyle dilué dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on laisse sous agitation magnétique pendant 45 minutes. Toujours à froid, on ajoute goutte à goutte 0,031 mol du composé obtenu au stade C solubilisé dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre. L'agitation est maintenue sous atmosphère d'azote pendant 3 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace, acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3M et extrait 3 fois par de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur MgS04 et évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé.

Point de fusion = 59-61'C Stade E. 2- [7- (Méthylthio)-l, 2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl]-1-éthylamine, chlorhydrate 0,0046 mol du composé obtenu au stade D sont dissous dans 70 ml de méthanol. On ajoute sous agitation magnétique 0,0092 mol de chlorure de cobalt puis par petites fractions 0,0325 mol de borohydrure de sodium. On laisse sous agitation pendant 3 heures à température ambiante puis on acidifie par une solution d'acide chlorhydrique 6M jusqu'à dissolution du précipité noir. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et on extrait par l'éther éthylique. Les deux phases sont décantées puis on alcalinise la phase aqueuse par une solution d'ammoniaque à 20 %. On extrait deux fois par l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. L'huile obtenue est dissoute dans l'alcool à 95°C puis une solution éthanolique saturée en acide chlorhydrique est ajoutée. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est recristallisé.

Slade F.-N- (2- [7- (M6thylthio)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl] éthyl} acétamide Dans un ballon de 50 ml, on dissout 0,0025 mol du composé obtenu au stade E dans 5 ml de pyridrine. On refroidit la solution à l'aide d'un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 5 ml d'anhydride acétique. On laisse sous agitation pendant 5 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 M puis extrait par de l'éther éthylique. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 %, puis à 1'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé.

EXEMPLE 357 : N- {2-l7-(Méthylsulfinyl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalenyl] éthyl} acétamide On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 356.

EXEMPLE 358 : N- {2- [7- (Méthytsutfonyt)-l, 2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl] éthyl} acétamide On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 356.

EXEMPLE 359 : N- {2- [7- (Méthylsulfinyl)-l-naphtyl] éthyl} butanamide On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 2.

EXEMPLE 360 : N- {2- [7- (Méthylsulfonyl)-l-naphtyl] éthylbutanamide On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 2.

EXEMPLE 361 : N-{2-l7-(Méthylsulfinyl)-l-naphtyll éthyl} cyclopropane carboxamide On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 3.

EXEMPLE 362 : N- {2-[7-(Méthylsu7lfonyl)-1-naphtyl]éthyl}cyclopropane carboxamide On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 3.

EXEMPLE 363 : 2,2,2-Trinuoro-N- {2-17-(méthylsulfinyl)-l-naphtylléthyl} aeétamide On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 4.

EXEMPLE 364 : 2,2,2-Triíluoro-N- {2-1 7-(méthylsulfonyl)-1-naphtyll éthyl} aeétamide On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 4.

EXEMPLE365: N-Méthyl-N'-{2-[7-(méthylsulfinyl)-1-naphtyl]éthyl}urée On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5.

EXEMPLE 366 : N-Méthyl-N'-{2-[7-(méthylsulfonyl)-1-naphtyl]éthyl}urée On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5.

EXEMPLE 367 : N- {2- [3-Benzoyl-7- (methylsulfinyl)-l-naphtyl] éthyl} acétamide On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 6.

EXEMPLE 368 : N- {2-13-Benzoyl-7- (méthylsulfonyl)-l-naphtyl] ethylacétamide On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 6.

EXEMPLE 369 : N- {2- [3-Benzyl-7- (méthylsulfinyl)-l-naphtyl] éthyl} acetamide On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 7.

EXEMPLE 370 : N-{2-13-Benzyl-7-(méthylsulfonyl)-l-naphtylléthyl} acétamide On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 7.

EXEMPLE 371 : N- {2- [7- (Ethylsulfinyl)-l-naphtyl] ethyl} acétamide On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 8.

EXEMPLE 372 : N-{2-17-(Ethylsulfonyl)-l-naphtylléthyl} acétamide On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 8.

EXEMPLE 373 : N- {2- [7- (Propylsulfinyl)-I-naphtylJethyl} acétamide On procède comme dans l'Exemple 354 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 9.

EXEMPLE 374 : N-{2-17-(Propylsulfonyl)-1-naphtylléthyl} acétamide On procède comme dans l'Exemple 355 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 9.

EXEMPLE 375 : N- {2- [7- (Benzylthio)-1-naphtyl] ethyl) acetamide On dissout 4,4 mmoles du composé obtenu dans la Préparation 2 dans 20 ml de dichlorométhane et le tout est placé dans un bicol surmonté d'un réfrigérant et muni d'un septum sous courant d'azote. 6,5 mmol de benzylthiol sont ajoutées grâce à une seringue, puis 8,8 mmoles d'acide triflique. Le milieu est porté à reflux de dichlorométhane pendant 24 heures. Le milieu est refroidi puis hydrolyse par une solution de Na2C03 à 10 %. La phase organique est lavée par une solution de soude à 10 % puis à 1'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. Le residu est repris par de 1'éther, et le précipité formé est filtré. Le filtrat est évaporé, repris par de l'éther de Pétrole, et le précipité formé est filtré puis recristallisé dans un mélange Toluène/cyclohexane (1/4).

Point de fusion = 80-83°C EXEMPLE 376 : N-{2-[7-(Benzylsulfinyl)-1-napytyl]éthyl}acétamide On procède comme dans l'Exemple 354 à partir de l'Exemple 375.

EXEMPLE 377 : N-{2-[7-(Benzylsulfinyl)-1-napytyl]éthyl}acétamide On procède comme dans l'Exemple 355 à partir de l'Exemple 375.

ETUDE PHARMACOLOGIQUE

EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.

EXEMPLE B : Etude de liaison aux récepteurs de la mélatonine sur des cellules de la pars tuberais de mouton Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberais de mouton. La pars tuberais de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology, l, pp. 1-4,1989).

Protocole 1) Les membranes de pars tuberais de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la 2- [125 I]-iodomélatonine.

2) Les membranes de pars tuberais de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine.

Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé.

Résultats Il apparait que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine.

EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs mtl et MT2 de la mélatonine Les expériences de liaison aux récepteurs mt, ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2- ['I]-iodoméIatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.

Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (IC50).

Ainsi, les valeurs d'ICso trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels mt, ou MT2, ces valeurs étant < EXEMPLE D : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.

Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.

Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).

Protocole expérimental Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).

Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).

Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).

Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.

Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité : -entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, -disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, -entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.

Un logiciel permet : -de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, -de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).

Résultats II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.

EXEMPLE E : Test des cages claires/obscures Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.

L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d'approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min.

Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre.

Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.

EXEMPLE F : Activité des composés de l'invention sur l'artère caudale de rat Les composés de l'invention ont été testés in vitro sur l'artère caudale de rat. Les récepteurs mélatoninergiques sont présents sur ces vaisseaux ce qui en fait un modèle pharmacologique relevant pour étudier l'activité de ligands mélatoninergiques. La stimulation des récepteurs peut induire soit une vasoconstriction soit une dilatation en fonction du segment artériel étudié.

Protocole Des rats âgés de 1 mois sont habitués pendant 2 à 3 semaines à un cycle lumière/obscurité 12h/12h.

Après sacrifice, l'artère caudale est isolée et maintenue dans un milieu richement oxygéné. Les artères sont ensuite cannulées aux deux extrémités, suspendues verticalement dans une chambre d'organe dans un milieu approprié et perfusées via leur extrémité proximale. Les changements de

pression dans le débit de la perfusion permettent d'évaluer 1'effet vasoconstricteur ou vasodilatateur des composés.

L'activité des composés est évaluée sur des segments pré-contractés par la phényléphrine (1 pM). Une courbe concentration-réponse est déterminée de façon non-cumulative par addition d'une concentration du composé étudié sur le segment pré-contracté. Lorsque 1'effet observé a atteint l'équilibre, le milieu est changé et la préparation laissée 20 minutes avant l'addition d'une même concentration de phényléphrine et d'une nouvelle concentration du composé étudié.

Résultats Les composés de l'invention modifient de façon significative le diamètre des artères caudales préconstrictées par la phényléphrine.

EXEMPLE G : Composition pharmaceutique : Comprimés 1000 comprimés dosés à 5 mg de N- {2- [7- (MéthyIthio)-l-naphtyl] éthyl} acétamide 5 g (Exemple 1) Amidon de blé............................................. 20 g Amidon de mais........................................................ ........................................... 20 g Lactose..................................................... ........................................................... 30 g Stéarate de magnésium.................................................. ...................................... 2 g Silice...................................................... ............................................................ . 1 g Hydroxypropylcellulose...................................... ................................................. 2 g