On connaît, dans l'art antérieur, des indoles à chaîne rétroamide substitués par des amides ou des carbamates utiles en tant qu'antagonistes de la GnRH (WO 9721707) et des indoles à chaîne amide substitués par des amides, carbamates ou urées utiles en tant qu'agents antihypertenseurs (US 4803218).

Des composés benzofuraniques ou benzothiophéniques à chaîne rétroamide substitués par des amides ou carbamates sont également décrits en tant qu'agents anti-inflammatoires (EP 685475) ou inhibiteurs de la résorption osseuse.

Les cpmposés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.

De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.

Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985,63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990,100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990,8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987,20, pp 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985,63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990,528, pp 170-174). De même, ces composés

ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp 164-165), sur l'ovulation (Science 1987,227, pp 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986,24, pp 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996,20 (4), pp 443-446).

Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous-types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995,16, p 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands spécifiques. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.

Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine et/ou une sélectivité pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels mélatoninergiques.

La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : R-A-R' (I) dans laquelle : A A représente : -un système cyclique de formule (II) :

où * X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), ou NRo (dans lequel Ro représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié ou SO2Ph), * Y représente un atome d'azote ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2),

* Z représente un atome d'azote ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), X, Y et Z ne pouvant représenter simultanément trois hétéroatomes, * représente un noyau benzénique ou pyridinique, * la représentation signifie que les liaisons peuvent être simples ou doubles étant entendu que la valence des atomes est respectée, dans lequel R substitue le cycle B et R'substitue le cycle contenant les groupements X, Y et Z, ou R et R'substituent le cycle B, -un système cyclique de formule (III) :

où. X'représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), Y'représente un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), ou NRo où Ro est tel que définiprécédemment, Z'représente un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), ou NRo où Ro est tel que définiprécédemment, T'représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), étant entendu que lorsque Y'ou Z'représentent un hétéroatome, les trois autres variables ( (X', Z', T') et (X', Y', T') respectivement) ne peuvent représenter un hétéroatome, la représentation.... a la même signification que précédemment, B'représente : * unnoyau benzénique, * un noyau naphtalénique lorsque X', Y', Z'et T'ne représentent pas simultanément un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), * ou un noyau pyridinique lorsque X'et T'représentent simultanément un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2), dans lequel R substitue le cycle B'et R'substitue le cycle contenant les groupements X', Y', Z'et T', ou R et R'substituent le cycle B', un système cyclique de formule (IV) :

représentant les systèmes cycliques (lva-d)

#ù # n est un entier tel que 0 < 3, # représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupement [C (H) q] p (où q vaut 0,1 ou 2, et p vaut 1 ou 2), ou NRo où Ro tel que défini précédemment, * la représentation a la même signification que précédemment, dans lequel R'substitue le cycle et R substitue l'un ou l'autre des deux autres cycles,

-ou un groupement biphényle dans lequel R substitue un des cycles benzéniques et R' substitue l'autre, ou R et R'substituent le même cycle benzénique, étant entendu que les systèmes cycliques de formules (II), (III) et (IV) et le groupement biphényle peuvent être substitués ou non (en plus des substituants R et R') par 1 à 6<BR> radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, CORa, COORa, OCORa, OSO2CF3 ou atomes d'halogène,

où Ra représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non, cycloalkyle (C3-Cs) alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, cycloalkényle (C3-Cs) substitué ou non, cycloalkényle (C3-C8) alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, aryle, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C,-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, hétérocycloalkényle substitué ou non, hétérocycloalkylalkyle (C-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, ou hétérocycloalkényl alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non, <BR> <BR> R R représente :<BR> <BR> <BR> <BR> -un groupement de formule (V) : où * Q représente un atome de soufre ou d'oxygène, # R'représente un groupement NR'aR"a ou OR'a (où R'a et R"a, identiques ou différents, peuvent prendre toutes les valeurs de Ra et peuvent également former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique contenant 5 à 10 chaînons et pouvant comporter, en plus de l'atome d'azote par lequel il est relié, un à trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, et R'a peut prendre toutes les valeurs de Ra à l'exception de l'atome d'hydrogène), -un groupement de formule (VI) : où # R2 représente un groupement Ra tel que défini précédemment, . R3 représente un groupement COR',, CSR'a, CONR'aR"a, C SNR'aR"a, COOR'a, CSOR'a ou S (O)vR'a (dans lesquels R'a et R"a, identiques ou différents, ont la même définition que précédemment et peuvent également former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment, et v vaut 1 ou 2), -un groupement de formule (VII) :

dans laquelle v est tel que défini précédemment, et R4 représente un groupement NR'aR"a, <BR> <BR> <BR> <BR> NRaCOR'a, NRaCSR'a, NRaCONR'aR"a, NRaCSNR'aR"a ou NRaCOOR'a, ou Ra, R' et R", sont définis comme précédemment, -ou forme avec deux atomes de carbone adjacents de la structure cyclique A qui le porte, lorsque A représente un système cyclique de formule (II) ou (III) ou un groupement biphényle, un cycle de formule (VIII) :

où E représente un groupement dans lesquels r, Q, Ra, R'a et v sont tels que définis précédemment,

le cycle formé contenant de 5 à 7 atomes et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, soufre et oxygène, une ou plusieurs insaturations, et étant éventuellement substitué par <BR> <BR> <BR> <BR> un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, CORa, COORa, OCORa, CONR'aR"a,cyano,oxo,SRa,S(O)Ra,SO2Ra,CSRa,NRaCOR'a, NRaCSR'a, CSNR'aR"a, NRaCONR'aR"a, NRaCSNR'aR"a ou atomes d'halogène, <BR> <BR> <BR> <BR> oit Ra, R'a et R"a, identiques ou différents ont la même définition que précédemment et R'a et R"a peuvent également former, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment, et R'représente un groupement de formule (IX) : -G-R' (IX) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Greprésenteunechainealkvlene-(CH2)@-(danslaquelletestunenti ertelque0#T#4où# lorsque A représente une structure tricyclique et tel que 1 < lorsque <-4 lorsque une structure bicyclique), éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, COORa, COR., (dans lesquels Ra est tel que défini précédemment) ou atomes d'halogène, t et R5 représente un groupement dans lesquels Q, Rat R'a et R"a (identiques ou différents) sont définis de la même façon que précédemment, R'a et R"a pouvant former avec l'atome d'azote qui les porte un groupement cyclique tel que défini précédemment, étant entendu que : -par"hétérocycloalkyle"on entend tout groupement saturé mono ou polycyclique contenant de 5 à 10 atomes contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre,

-par"hétérocycloalkényle"on entend tout groupement mono ou polycyclique non aromatique contenant une ou plusieurs insaturations, contenant de 5 à 10 atomes et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, -le terme"substitué"affecté aux expressions"alkyle","alkényle","alkynyle", signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino ou atomes d'halogène, -. le terme"substitué"affecté aux expressions"cycloalkyle","cycloalkylalkyle", <BR> <BR> <BR> <BR> "cycloalkényle","cycloalkénylalkyle","hétérocycloalkyle" ,"hétérocycloalkényle", "hétérocycloalkylalkyle","hétérocycloalkénylalkyle", signifie que la partie cyclique de ces groupements est substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino ou atomes d'halogène, -par"aryle"on entend tout groupement aromatique mono ou polycyclique contenant 6 à 22 atomes de carbone, ainsi que le groupement biphényle, -par"hétéroaryle"on entend tout groupement aromatique mono ou polycyclique contenant de 5 à 10 atomes contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, les groupements"aryle"et"hétéroaryle"pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C-C6) linéaire ou ramifié, cyano, carboxy, nitro, amino ou atomes d'halogène, étant entendu que : -lorsque A représente un noyau indolique, on ne peut avoir de substituants en position 2,

-lorsque A représente un noyau indolique et R représente un groupement-NHCOR'a, -NHCOOR'a ou NHCONR'aR"a, alors G-R5 ne peut représenter un groupement -(CH2) 2-NHCORb(CH2) 2-NHCORb dans lequel Rb représente un groupement alkyl (C1-C4) ou CF3, -lorsque A représente un noyau benzofurane ou benzothiophène, on ne peut avoir de groupements COPh (où Ph est substitué ou non) en position 2, -lorsque A représente un noyau benzofurane ou benzothiophène, R ne peut représenter un -NHSO2Rc,-NHCOCH2Rc,ouNHCONHRcoùRcreprésentegroupement-NRa CORc, un groupement hétérocyclique ou aryle, -lorsque A représente un tétrahydronaphtalène, R5 ne peut représenter un groupement <BR> <BR> <BR> CONR'aR"a,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -lorsque A représente un cycle hydrocarboné, et R'représente un groupement NHCOR'"<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> alors R ne peut représenter de groupement COOR'a, -le composé de formule (I) ne peut représenter : <BR> <BR> <BR> <BR> N-{8-[(acétylamino)méthyl]-2-naphtyl}-2-méthylpropanamide ,#le <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> le N-(2- {5-[(4-éthoxyanilino) sulfonyl]-lH-indol-3-yl} éthyl) acétamide,<BR> <BR> <BR> <BR> 8-[(acétylamino)méthyl]-N-isopropyl-2-naphtamide,#le leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un système cyclique de formule (II') (II') dans laquelle B, X et la représentation ont la même définition que précédemment, ou (III') : dans laquelle B', T', X'et la représentation ont la même définition que

précédemment.

De façon avantageuse, l'invention concerne les composés pour lesquels A, (non substitué ou substitué par un seul substituant (en plus de R et R') de préférence en position 2 (formule II') ou en position 3 (formule Il1'). représente un système c\d) (.) Lie formule ! (I') : (II') dans laquelle B, X et la

représentation ont la même signification que précédemment, comme par exemple (dihydro) benzothiophène, (dihydro) benzofurane, indole, indoline, indane, indène, azaindole, thiénopyridine ou furopyridine, ou de formule (III') dans laquelle B', T', X'et la représentation ont la même

signification que précédemment, comme par exemple naphtalène, tétrahydronaphtalène, (thio) chromane, (dihydro) benzodioxine, (dihydro) benzoxathiine, (dihydro) benzochromène.

De façon encore plus avantageuse, l'invention concerne les composés pour lesquels A, de formule (II') ou (III') est substitué par R en positions 5 (formule II') ou 7 (formule III') et par R'en position 3 (formule II') ou 1 ou 2 (formule III').

Les substituants R préférés de l'invention sont ceux représentés par un groupement de formule (V), (VI) ou (VII).

De façon plus avantageuse, les substituants R préférés de l'invention sont ceux représentés par un <BR> <BR> <BR> groupement de formule (V) dans lequel Q représente un atome d'oxygène et R'représente un<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> groupement NR'aR"a (où R'a et R"a sont définis comme précédemment) ou OR1a (où R'a est tel que défini précédemment), <BR> <BR> <BR> un groupement de formule (VI) dans lequel R3 représente un groupement COR'a ou COOR'a (où<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R'a est tel que défini précédemment),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ou un groupement de formule (VII) dans lequel v vaut 2 et R4 représente un groupement<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> NR'aR"a tel que défini précédemment.

De façon encore plus avantageuse, les substituants R préférés de l'invention sont ceux représentés par un groupement CONR'aR'aR"a ou SO2NR'aR"a où R'a et R"a, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, thiényle,pyridyle,furyle, furylméthyle, pyridylméthyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupement piperazine, piperidine, morpholine ou thiomorpholine, ou par un groupement NCOR'a, NCOOR'a ou COOR1a où R'a représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, thiényle,pyridyle,furyle, furylméthyle, pyridylméthyle, et R'a représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, thiényle,pyridyle,furylméthyle,pyridylméthyle.furyle,

Les substituants R'préférés de l'invention sont ceux pour lesquels G représente une chaîne alkylène-(CH2),-non substituée(CH2),-non substituée ou substituée où t vaut 2 ou 3, et R5 représente un groupement dans lesquels Ra, R1a, R11a et Q sont tels que définis précédemment.

De façon encore plus avantageuse, les substituants R'préférés de l'invention sont ceux pour lesquels G représente un groupement -(CH2)t- où t vaut 2 ou 3, et R5 représente un groupement où R'a représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloakyle, cycloalkényle, cycloakylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, ou G représente un groupement- (CH2) 3-et R5 représente un groupement représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloakyle, cycloalkényle, cycloakylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, thiényle,pyridyle,furylméthyle,furyle, pyridylméthyle.

Plus particulièrement, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un système cyclique de formule (II') ou (III') et R représente un groupement de formule (V), (VI) ou (VII).

Plus avantageusement, l'invention concerne les composés pour lesquels :

A représente un groupement de formule (II') ou (III') substitué en position 5 (formule II') ou 7 (formule III') par R et en positions 3 (formule II') ou 1 ou 2 (formule III') par R', et R représente un groupement CONR'aR"a, SO2NR'aR"a, COOR'a, NHCOR'a ou NHCOOR'a (où R'a, R"a et R'a sont tels que définis précédemment).

De façon encore plus avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A représente un système cyclique de formule (II') ou (III') éventuellement substitué (en plus de R et R') par un substituant en position 2 (formule II') ou en position 3 (formule III'), substitué en positions 5 (formule II') ou 7 (formule III') par R et en positions 3 (formule II') ou 1 ou 2 (formule III') par R', R représente un groupement CONR'aR"a, SO2NR'aR"a, COOR1a, NHCOR'a ou NHCOOR'a (ou R'a, R"a et Rla sont définis comme précédemment), et R'est tel que G représente une chaîne alkylène- (CH2) t-non substituée ou substituée où t vaut 2 ou 3, et R5 représente un groupement où Ra, R'a, R"a et Q sont tels que définis précédemment.

Encore plus particulièrement, l'invention concerne les (dihydro) benzothiophène, (dihydro) benzofurane, indole, indoline, indène, indane, azaindole, thiéno ou furopyridine éventuellement substitués en position 2, et les dihydronaphtalène, tétrahydronaphtalène, naphtalène ou chromane éventuellement substitués en position 3, substitués en 5 (7 respectivement) par un groupement CONR'aR"a, SO2NR'aR"a, COOR'a, NHCOR'a ou NHCOOR'a où R'a et Raz identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkylalkyle, cycloalkénylakyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, ou R'a et R"a forment, avec l'atome d'azote qui les porte un groupement piperazine, piperidine, morpholine ou thiomorpholine, et R'a représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkylalkyle,

cycloalkénylakyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle, et substitués en 3 (1 ou 2 respectivement) par un groupement- (CH2),-NHCOR'a où t vaut 2 ou 3 et R'a représente un groupement alkyle, polyhalogénoalkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkylalkyle, cycloalkénylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, trifluorométhyle, vinyle, allyle, propargyle, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, méthylcyclopropyle, éthyle cyclopropyle, furyle, thiényle, pyridyle, furylméthyle, pyridylméthyle.

Encore plus avantageusement, les composés préférés de l'invention sont : des naphtalènes, dihydronaphtalènes ou tétrahydronaphtalènes éventuellement substitués en <BR> <BR> <BR> position 3, substitués en 7 par un groupement NHCORa, NHCOORa, CONHR, ou COORla (où<BR> <BR> <BR> <BR> Ra et R'a sont définis comme précédemment), et substitués en 1 par un groupement-(CH2) t-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> NHCOR'a où t vaut 2 ou 3 et R'a est tel que défini précédemment, ou des benzofurane ou benzothiophène éventuellement substitués en position 2, substitués en 5 <BR> <BR> <BR> par un groupement NHCORa, NHCOORa, CONHRa ou COOR'a (où Ra et R'a sont définis comme<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> précédemment), et substitués en 3 par un groupement- (CH2) t-NHCOR'a où t vaut 2 ou 3 et R'a est défini comme précédemment.

L'invention concerne tout particulièrement les composés de formule (I) qui sont : -le N-t 2-[6-(Acétylamino)-2, 3-dihydro-lH-1-indényl] éthyl} acétamide, -le 3-[2-(2-Furoylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-carboxylate de méthyle, -le 3-{2-[Cyclopentylcarbonyl) amino] éthyl}-1-benzofuran-5-carboxylate de méthyle, -le 3- {2- [ (Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-1-benzofuran-5-carboxylate de méthyle, -le 3-[2-(3-Buténoylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-carboxylate de méthyle, -IeN, N-Diphényl-3- [3- (acétylamino) propyl] benzo [b] furan-5-carboxamide, -le 3- [2- (Acétylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-carboxamide,

3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl}-1-benzofuran-5-carb oxamide,-le -le 3- [2- (2-Furoylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-carboxamide, -le 3- {2- [ (Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-N-méthyl-l-benzofuran-5-carboxamide, -le 3-[2-(Acétylamino) éthyl]-N-méthyl-l-benzofuran-5-carboxamide, -le 3- {2-[(Cyclopentylcarbonyl) amino] éthyl}-N-méthyl-I-benzofuran-5-carboxamide, -le 3- [2- (Benzoylamino) éthyl]-N-méthyl-l-benzofuran-5-carboxamide, 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl}-N-méthyl-1-benzofu ran-5-carboxamide,-le -le 3- [2- (Benzoylamino) éthyl]-N-méthyl-l-benzofuran-5-carboxamide, -le 3- [2-(Acétylamino) éthyl]-N-méthyl-IH-pyrrolo [2,3-b] pyridine-5-carboxamide, -le N-lsopropyl-N-(2-propynyl)-3-[(acétylamino) méthyl]-2-benzylbenzo [b] thiophène-5- carboxamide, -le N- {3- [2- (Acétylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-2,2, 2-trifluoroacétamide, -le N- {2- [5- (Acétylamino)-I-benzofuran-3-yl] éthyl} cyclopropane carboxamide, -le N- {2- [5- (Acétylamino)-l-benzothiophèn-3-yl] éthyl} benzamide, - le N-{8-[2-([2-Phénylacétyl] amino) éthyl]-2-naphtyl} butanamide, -le N-(8- {2-[(2-Bromoacétyl)(8- {2-[(2-Bromoacétyl) amino] éthyl}-2-naphtyl)-1-cyclohexane carboxamide, -le N- {8-[2-(Heptanoylamino) éthyl]-2, 6-dinaphtyl}-2-butènamide, -le N- {8- [2- (Ac6tylamino) 6thyl]-2-naphtyl) ac6tamide, -le N-Ethyl-8-{2-[(2-phénylacétyl)amino]éthyl}-2-naphtamide, -le N,N-Diéthyl-8-{2-[2-[(cyclopropylméthyl)amino]-2-oxoéthyl }-2-naphtamide, N-Phényl-8-(2-{méthyl[(propylamino)carbonyl]amino}éthyl)- 2-naphtamide,-le -le N-Benzyl-1-{2-[(2,2, 2-trifluoroacétyl) amino] éthyl}-2-naphtamide, -le N- (2- {7- [ (Méthylamino) carbonyl]-l-naphtyl} éthyl)-2-furamide, -le N- {2- [7- (Aminosulfonyl)-1-naphtyl] éthyl} acétamide, -le N-(2-{7-[(Méthylamino)sulfonyl]-1-naphtyl}éthyl)acétamide , -le N- (2- {7- [ (Méthylamino) sulfonyl]-1-naphtyl} éthyl)-2-furamide, -le N-(2-{7-[(Ethylarnino) sulfonyl]-1-naphtyl} éthyl) benzamide, -le N-(2-{7-[(Méthylamino) sulfonyl]-1-naphtyl} éthyl)(2-{7-[(Méthylamino) sulfonyl]-1-naphtyl} éthyl) cyclopropane carboxamide, -le N-(3- {5-[(Méthylamino) sulfonyl]-1-benzofuran-3-yl}(3- {5-[(Méthylamino) sulfonyl]-1-benzofuran-3-yl} propyl) acétamide, -le N-(2-{5-[(Propylamino)sulfonyl]-1-benzofuran-3-yl}éthyl)ac� �tamide, -le N- (2- {5- [ (Cyclopropylamino) sulfonyl]-1-benzofuran-3-yl} éthyl) benzamide, -le N-(2-{5-[(Méthylamino)sulfonyl]-1-benzofuran-3-yl}éthyl)-2 -furamide, -le N- (2- {5-[(Méthylamino) sulfonyl]-1-benzofuran-3-yl} éthyl) cyclopropane carboxamide,

-le N-(2-{2-Benzyl-5-[(méthylamino)sulfonyl]-1-benzothiophèn-3 -yl}éthyl)acétamide, N-(2-{5-[(Isopropylamino)sulfonyl]-1-benzothiophèn-3-yl}ét hyl)cyclopropane-le carboxamide, -le N-(2- {5-[(Méthylamino) sulfonyl]-lH-pyrrolo(2- {5-[(Méthylamino) sulfonyl]-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl} éthyl) acétamide, - le N-(2-{5-[(Méthylamino)sulfonyl]-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl} éthyl) cyclopropane carboxamide, -le N- (2- {5- [ (Méthylamino) sulfonyl]-IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl} éthyl) benzamide, N-(2-{5-[(Méthylamino)sulfonyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl}éthyl)-2-furamide,-le - le N-{3-[2-(Acétylamino)éthyl] benzo [b] furan-5-yl} carbamate de méthyle, -le 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl){2-[(Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-l-benzofuran-5-yl-carbamate de méthyle, -le 3- [2- (Acétylamino) éthyl]-l-benzofuran-5-yl-carbamate de tert-butyle, -le 3- [2- (Acétylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-yl- (méthyl) carbamate de tert-butyle, -le 3- [2- (Benzoylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-yl carbamate de méthyle, -le 3-[2-(Isobutyrylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-yl[2-(Isobutyrylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-yl carbamate de méthyle, -le 5- [ (Acétylamino) méthyl]-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-6-yl carbamate de méthyle, - le 3-[(Acétylamino)méthyl]-3,4-dihydro-2H-chromèn-6-yl carbamate de méthyle, -le 3- [2-(Acétylamino) éthyl]-2, 3-dihydro-lH-indèn-5-yl carbamate d'éthyle, -le 3- [2- (Acétylamino) éthyl]-IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl carbamate de méthyle, -le 3- [2- (2-Furoylamino) éthyl]-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl carbamate de méthyle, -le 3-[2-(Benzoylamino) éthyl]-lH-pyrrolo[2-(Benzoylamino) éthyl]-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl carbamate de méthyle, -le 3- {2- [ (Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl carbamate de méthyle, -le N- (8- {2- [ (2-Bromoacétyl) amino] éthyl}-2-naphtyI) carbamate d'éthyle, -le N- {8- [2- (Acétylamino) éthyl]-6-phényl-2-naphtyl} carbamate de méthyle, -le N- {8- [2- (Acétylamino) éthyl]-5,6,7, 8-tétrahydro-2-naphtalényl}carbamate d'hexyle, -le 8- [2-(Acétylamino) éthyl]-2-naphtyl carbamate de méthyle -le 3- [2-(2-Furoylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-yl carbamate de méthyle, -le 3- {2-[(Cyclopentylcarbonyl) amino] éthyl}-1-benzofuran-5-yl carbamate de méthyle -le 3-[2-(Benzoylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-carboxylate de méthyle, -le 3-[2-(Isobutylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-carboxylate de méthyle, -le 3-[2-(Benzoylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-carboxamide.

Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.

L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (X) :

dans laquelle A et R'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une déméthylation en utilisant des agents classiques comme HBr, AIC13, AlBr3, BBr3 ou des systèmes binaires acides de Lewis/nucléophiles comme AlCl3/PhCH2SH, ou BBr3/Me2S par exemple, pour obtenir le composé de formule (XI) :<BR> <BR> HO-A-R' (XI) dans laquelle A et R'sont définis comme précédemment, que l'on transforme, grâce à l'action de réactifs tels que POCl3, PC15, Ph3PBr2, PhPCl4, HBr ou HI en dérivé halogéné correspondant de formule (XII) : Hal-A-R' (XII) dans laquelle A et R'sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène (les composés de formule (XII) pouvant être obtenus par des réactions d'échange comme par exemple le traitement d'un dérivé chloré par KF au sein de la diméthylformamide pour conduire au dérivé fluoré correspondant, ou le traitement d'un dérivé brome par KI en présence de sels de cuivre pour conduire au dérivé iodé correspondant), qui est traité : par du monoxyde de carbone et Bu3SnH, la réaction étant catalysée par du palladium (0), pour conduire à l'aldéhyde correspondant de formule (XIII) :

dans laquelle A et R'sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIII) pouvant par ailleurs être obtenu par des techniques classiques de lithiations à partir du dérivé halogéné de formule (XII), ou par l'intermédiaire du dérivé vinylique correspondant (obtenu à partir du composé de formule (XII) par action de vinyltributylétain et de palladium tetrakis) soumis à une ozonolyse, ou encore par formylation directe du noyau A selon une réaction de Vilsmeier par exemple, composé de formule (XIII) que l'on soumet à un agent oxydant pour obtenir le composé de formule (XIV) : HOOC-A-R' (XIV) dans laquelle A et R'sont définis comme précédemment, qui est : * soit soumis, en présence d'un catalyseur acide, à l'action d'un alcool de formule R'aOH où R'a est tel-que défini précédemment pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle A, Rla et R'sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à un agent de thionation, comme le réactif de Lawesson par exemple, pour conduire au composé de formule (1/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle A, RI, et R'sont tels que définis précédemment, * soit transformé, après l'action de chlorure de thionyle et d'un azidure, puis d'un acide, en composé de formule (XV) :

H2N-A-R' (XV) dans laquelle A et R'sont définis comme précédemment, sur lequel on condense : -soit un chlorure d'acyle CICORa ou l'anhydride (mixte ou symétrique) correspondant pour lesquels Ra est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, A et R'sont définis comme précédemment, qui peut être soumis à l'action d'un composé de formule (XVI) : dans laquelle R'a est tel que défini précédemment et J représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou un groupement tosyle, pour obtenir le composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, R'a, A et R'sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/c) et (Vd) formant le composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, R'a, A et R'ont la même définition que précédemment, composé de formule (I/e) que l'on peut soumettre à un agent de thionation tel que le réactif de Lawesson par exemple afin d'obtenir le composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle Ra, R'a, A et R'sont définis comme précédemment, -soit un composé de formule (XVII) : Q=C=N-R'a (XVII) dans laquelle Q et R'a sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R'a, Q, A et R'sont définis comme précédemment, qui peut être soumis à l'action d'un composé de formule (XVI) pour obtenir le composé de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Q, R1a, A et R'ont la même définition que précédemment et RZaet R'Za, identiques ou différents, peuvent prendre toutes les valeurs de Ra à l'exception de l'atome d'hydrogène et ne peuvent pas former de structure cyclique avec l'atome d'azote qui les porte, -soit un composé de formule (XVIII) : dans laquelle R'a est tel que défini précédemment, ou son anhydride correspondant (R'aOCO) 2O, pour obtenir le composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R'3, A et R. sont detmis comme précédemment, qui peut être soumis a I'action d un compose de formule (XVI) et/ou à 1'action d'un agent de thionation afin de conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule(I) : dans laquelle Ra, R'a, Q, A et R'sont définis comme précédemment, -soit un composé de formule (XIX) : RaSO2Cl (XIX) dans laquelle Ra est tel que défini précédemment, suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVI) pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, A et R'sont définis comme précédemment,

ou composé de formule (XI) que l'on transforme, grâce à l'action de benzylthiol et d'acide trifluorométhanesulfonique en dérivé thiobenzylé correspondant de formule (XX) : Ph-CH2-S-A-R' (XX) dans laquelle A et R'sont tels que définis précédemment, que l'on met en présence d'iodosobenzène et d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (XXI) : CIS02-A-R' (XXI) dans laquelle A et R'sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense une amine R'aR"aNH (où R'a et R"a sont définis comme précédemment), pour obtenir le composé de formule (I/1), cas particulier des composés de formule (I) : R'aR"aNS02-A-R' (I/1) dans laquelle R'a, R"a, A et R'sont tels que définis précédemment, le composé de formule (1/la), cas particulier des composés de formule (1/1) : H2NSO2-A-R'(I/la) dans laquelle A et R'sont définis comme précédemment pouvant être soumis à l'action <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> * d'un chlorure d'acyle CICOR'a, suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVI) et/ou du réactif de Lawesson, pour conduire au composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra7 R'a, Q, A et R'sont tels que définis précédemment, d'un composé de formule (XVII) suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVI) pour obtenir le composé de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I) :

où Ra, R'a, R"a, Q, A et R'sont tels que définis précédemment, * ou d'un composé de formule (XVIII) suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVI), pour conduire au composé de formule (I/o), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, R'a, A et R'sont définis comme précédemment, les composés (1/a) à (I/o) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

Les composés (X) de départ sont soit commerciaux, soit décrits dans la littérature comme par exemple dans les demandes EP0447285, EP0527687, EP0562956, EP0591057, EP0662471, EP0745586, EP0709371, EP0745583, EP0721938, EP0745584, EP0737670, EP0737685, ou W09738682.

Un autre procédé avantageux de l'invention concernant la préparation des composés de formule (I) est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (XXII) :

dans laquelle R et la représentation sont définis comme précédemment, Y"représente un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2) ou une liaison, et X"représente un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ou un groupement C (H) q (où q vaut 0,1 ou 2) ou NRo (où Ro est tel que défini précédemment) étant entendu que lorsque X"représente un atome d'azote ou un groupement NRo alors Y"représente une liaison, que l'on soumet à une réaction de Wittin puis à une réduction afin de conduire au composé de formule (XXIII) :

dans laquelle R, X", Y", G et la représentation sont définis comme précédemment, qui peut être oxydé afin de conduire au composé de formule (XXIV) :

dans laquelle R, X", Y", G et la représentation ont la même définition que précédemment, qui est * soit hydrolyse en milieu acide ou basique puis soumis, après activation sous forme de chlorure d'acide ou en présence d'un agent de couplage, à l'action d'une amine HNR'aR"a dans laquelle R'a et R"a sont définis comme précédemment afin de conduire au composé de formule (I/p), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R, X", Y", G, R'a, R"a et la représentation.... sont définis comme précédemment, que l'on peut soumettre à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/q), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R, X", Y", G, R'a, R"a et ! a représentation sont définis comme précédemment, * soit hydrolyse en milieu acide ou basique puis transformé en azide correspondant pour conduire, après avoir subi un réarrangement de Curtius et une hydrolyse, au composé de formule (XXV) :

dans laquelle R, X", Y"et G sont tels que définis précédemment, qui est mis en réaction avec : <BR> -un chlorure d'acyle CICOR'a ou l'anhydride (mixte ou symétrique) correspondant pour<BR> lesquels R'a est tel que défini précédemment, suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVI) et/ou de l'action d'un agent de thionation afin de conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R, X", Y", G, Ra, R'a, Q et la représentation.... sont définis comme précédemment, -ou avec un composé de formule (XVII) suivi éventuellement de l'action d'un composé de formule (XVI) afin de conduire au composé de formule (1/s), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R, X", Y", G, Ra7 R'a, R"a, Q et la représentation sont définis comme précédemment, les composés (1/p) à (1/s) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

Les composés de formule (XXII) sont soit commerciaux, soit aisément accessibles à l'homme du métier * à partir du composé de formule (XXVI) :

dans laquelle R est tel que défini précédemment, et X"'représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement NRo (où Ro est tel que défini précédemment), (le composé de formule (XXVI) étant soit commercial, soit obtenu à partir du composé de formule (XXVI') : dans laquelle X"'est tel que défini précédemment, par des réactions classiques de substitution du noyau aromatique), que l'on soumet à 1'action d'AICtg, pour conduire au composé de formule (XXVII) :

dans laquelle R et X"'sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une bromation pour obtenir le composé de formule (XXVIII) :

dans laquelle X"'et R sont tels que définis précédemment, qui est placé en milieu basique pour conduire au composé de formule (XXIX), cas particulier des composés de formule (XXII) : dans laquelle R et X"'sont tels que définis précédemment, ou à partir du composé de formule (XXX) :

dans laquelle R, X", Y"et la représentation.... ont la même définition que précédemment, qui est cyclisé, en présence d'acide polyphosphorique pour conduire au composé de formule (XXII).

L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente un cycle de formule (VIII) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ les composés de formule (1/a) à (1/s), que l'on cyclise selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans les demandes EP 0708099 ou WO 9732871.

Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique.

L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une haute affinité pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du

diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.

Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.

Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.

La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des composés de l'invention ou à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention.

Préparation 1 : N- [2- (7-Hydroxy-l-naphtyl) éthyllacétamide Sous atmosphère inerte, 27,5 mmol de complexe tribromure de bore/diméthylsulfure sont dissoutes dans 100 ml de dichlorométhane et agitées pendant 15 min à température ambiante. Une solution de 13,7 mmol de N- [2- (7-méthoxy-l-naphty !) éthyl] acétamide dans 50 ml de dichlorométhane est ajoutée, et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 30 heures. Après refroidissement, la réaction est hydrolysée avec précaution et le dichlorométhane est évaporé. Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées par une solution aqueuse de bicarbonate de potassium IM, puis par une solution de soude 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée pour conduire au composé du titre.

Préparation 2 : N-[2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide On procède comme dans la Préparation 1, mais en remplaçant le N-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl) éthyl] acétamide par le N- [2- (7-méthoxy-l-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide.

Dans les préparations 3 à 37, on procède comme dans la préparation 1, mais en remplaçant le N- [2- (7-méthoxy-l-naphtyl) éthyl] acétamide par le substrat de départ méthoxylé approprié.

Préparation 3 : N- [2- (7-Hydroxy-l-naphtyl) éthyl]-2-bromoacétamide Préparation 4 : N- [2- (8-Hexyl-7-hydroxy-l-naphtyl) éthyt]-2-phénylacétamide Préparation 5 : N-Cyclopropylméthyl-2- (7-hydroxy-1-naphtyl) acétamide Préparation 6 : N-Cyclohexyl-4- (7-hydroxy-1-naphtyl) butanamide Préparation 7 : N- [2- (7-Hydroxy-l-naphtyl) éthyl]-N-méthyl-N'-propylurée Préparation 8 : N- 3- (7-Hydroxy-l-naphtyl) propyl] acétamide Préparation 9 : N-l2-(7-Hydroxy-l-naphtyl) éthyl]-3-butènamide

Préparation 10 : N- [3- (7-Hydroxy-l-naphtyl) propyl]-l-cyclohexane carboxamide Préparation 11 : N- [2- (2-Hydroxy-l-naphtyl) éthyl]-2,2, 2-trifluoroacétamide Préparation 12 : N-[2-(2-Hydroxy-1-naphthl)-1-méthyléthyl]propanamide Préparation 13 : N-12- (7-Hydroxy-3-phényl-l-naphtyl) éthyl] acétamide Préparation 14 : N-12- (3-Benzoyl-7-hydroxy-l-naphtyl) éthyll-N'-propylurée Préparation 15 : N-{2-[3-(Cyclopropylméthyl)-7-hydroxy-1-naphtyl]éthyl}acé tamide Préparation 16 : N-[3-(5-Hydroxybenzo[b]furan-3-yl)propyl]acétamide Préparation 17 : N-Méthyl-4-(5-Hydroxybenzo[b]furan-3-yl) butanamide Préparation 18 : N- [2- (5-Hydroxybenzo [b] furan-3-yl) éthyllacétamide Préparation 19 : N-[(2-Benzyl-5-hydroxybenzo[b]thiophen-3-yl)méthyl]acétami de Préparation 20 : N- [2- (5-Hydroxythiéno [3, 2-b] pyridin-3-yl) ethyllacétamide Préparation 21 : N- [2- (5-Hydroxy-IH-3-indolyl) éthyl] benzamide Préparation 22 : N- {2- [2- (4-Fluorobenzyl)-5-hydroxy-1-méthyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- 3-Yll éthyl} acétamide Préparation 23 : N- [2- (2-Benzyl-5-hydroxybenzo [blfuran-3-yl) éthyll-l-cyclopropane carboxamide Préparation 24 : N- [ (6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-3-chroményl) méthyllacétamide Préparation 25 : N- [2- (6-Hydroxy-3, 4-dihydro-2H-4-chroményl) éthyl]-2-phénylacetamide

Préparation 26 : N-1 (6-Hydroxy-2-phényl-2H-3-chroményl) méthyll acétamide Préparation 27 : N-1 (6-Hydroxy-2-phényl-2H-3-chroményl) méthyll butanamide Préparation 28 : N- [2- (6-Hydroxy-3, 4-dihydro-2H-4-thiochroményl) ethyl] acétamide Préparation 29 : N- [2- (7-Hydroxy-1, 4-benzodioxin-2-yl) éthyl-N'-propylurée Préparation 30 : N-[2-(7-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)éthyl]acé tamide Préparation 31 : N-12- (6-Hydroxy-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5-yl) éthyllacétamide Préparation 32 : N- [ (9-Hydroxy-2,3-dihydro-lH-benzolflchromèn-2-yl) méthyll-2- cyclopropylacétamide Préparation 33 : N-Cyclopropyl-N'-(4-hydroxy-2, 3-dihydro-lH-2-phénalényl) thiourée Préparation 34 : N-Cyclobutyl-3-hydroxy-4,5-dihydro-3H-benzo lcdl isobenzofuran-4- carboxamide Préparation 35 : N-{2-17-Hydroxy-3-naphtyl-l-naphtyl] éthyl} heptanamide Préparation 36 : N- [2- (7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl) éthyl] acétamide Préparation 37 : N- [2- (6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-1-indényl)éthyl]acétamide Préparation 38 : N-Cyclohexyl-4- (7-chloro-l-naphtyl) butanamide On fait buller du chlore (10 mmol) dans la dichlorophénylphosphine à un flux tel que la température de réaction est maintenue entre 70 et 80°C. Après addition complète du chlore, le tétrachlorure de phénylphosphine ainsi obtenu est un liquide jaune pâle. On ajoute 10 mmol du produit obtenu dans la Préparation 5 en une seule portion, et le mélange réactionnel est chauffe à

160°C pendant la nuit. Après refroidissement, la solution est versée dans un mélange eau/glace (20 ml) et neutralisée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 %. Après extraction à l'éther, les phases organiques sont séchées et concentrées sous pression réduite pour donner un résidu qui est chromatographié sur gel de silice afin d'obtenir le produit du titre pur.

Dans la préparation 39, on procède comme dans la Préparation 38 mais en utilisant le produit de départ approprié. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Préparation 39 : N-1 (6-Chloro-3, 4-dihydro-2H-3-chroményl) méthyl] acétamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 24 Préparation 40 : N- [2- (7-Bromo-l-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide Dans un tricol de 150 ml équipé d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant surmonté d'un tube rempli de chlorure de calcium, et d'un agitateur mécanique, on verse de la triphénylphosphine (10 mmol) et de l'acétonitrile (70 ml). La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace en maintenant l'agitation et on additionne le brome (10 mmol). A la fin de l'addition, le bain de glace est retiré puis on ajoute le produit obtenu dans la Préparation 2 (8 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 60-70°C jusqu'à disparition du produit de départ (suivi par CCM). En fin de réaction, le mélange est filtré puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à 1'eau puis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium, et encore une fois à 1'eau puis séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite.

Le résidu est filtré sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les préparations 41 à 72.1, on procède comme dans la Préparation 40 en partant du réactif approprié.

Préparation 41 : N-Cyclopropylméthyl-2-(7-bromo-1-naphtyl) acétamide Produit de départ : Préparation 5 <BR> <BR> <BR> Préparation 42 : N- [2- (7-Bromo-1-naphtyl) éthyl]-N-méthyl-N'-propylurée<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 7

Préparation 43 : N- 3- (7-Bromo-1-naphtyl) propyl]-1-cyclohexane carboxamide Produit de départ : Préparation 10 Préparation 44 : N- [2- (2-Bromo-l-naphtyl) éthyl]-2,2, 2-trifluoroacétamide Produit de départ : Préparation 11 Préparation 45 : N-[2-(3-Benzoyl-7-bromo-1-naphtyl)éthyl]-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 14 Préparation 46 : N- [3- (5-Bromobenzo [b] furan-3-yl) propyl] acétamide Produit de départ : Préparation 16 Préparation 47 : N-1 (2-Benzyl-S-bromobenzo lbl thiophèn-3-yl) méthyll acétamide Produit:Préparation19départ Préparation 48 : N- [2- (5-Bromo-2- (4-fluorobenzyl)-l-méthyl-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl) éthyll acétamide Produit de départ : Préparation 22 Préparation 49 : N-[2-(6-Bromo-3, 4-dihydro-2H-4-chroményl) éthyll-2-phénylacétamide Produit de départ : Préparation 25 Préparation 50 : N- [ (6-Bromo-2-phényl-2H-3-chroményl) méthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 26 Préparation 51 : N- [2- (6-Bromo-3, 4-dihydro-2H-4-thiochroményl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 28 Préparation 52 : N-[2-(7-Bromo-1,4-benzodioxin-2-yl)éthyl]-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 29 Préparation 53 : N- [2- (6-Bromo-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 31

Préparation 54 : N- [ (9-Bromo-2,3-dihydro-1H-benzo [flchromèn-2-yl) méthyll-2- cyclopropylacétamide Produit de départ : Préparation 32 Préparation 55 : N- (4-Bromo-2, 3-dihydro-IH-2-phénalényl)-N'-cyclopropylthiourée Produit de Préparation33: PréparationPréparation56 : N-Cyclobutyl-6-bromo-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofuran-4 - carboxamide Produit :Préparation34départ Préparation 57 : N-[2-(7-Bromo-3-naphtyl-1-naphtyl)éthyl]heptanamide départ:Preparation35Produitde Préparation 58 : N-l2-(7-Bromo-l-naphtyl) éthyllacétamide Produit de départ : Préparation I Préparation 59 : N-l2-(7-Bromo-l-naphtyl) éthyll-3-butènamide Produit de départ : Préparation Y Préparation 60 : N-[2-(7-Bromo-1-naphtyl)éthyl]-2-bromoacétamide Produit de départ : Préparation 3 Préparation 61 : N- [2- (7-Bromo-8-hexyl-1-naphtyl) éthyl]-2-phénylacetamide Produit de départ : Préparation 4 Préparation 62 : N- [3- (7-Bromo-1-naphtyl) propyl] acétamide Produit de départ : Préparation 8 Préparation 63 : N- [2- (2-Bromo-l-naphtyl)-l-méthyléthyl) propanamide Produit de départ : Préparation 12

Préparation 64 : N-{2-17-Bromo-3-(cyclopropylméthyl)-l-naphtylléthyl} acétamide Produit de départ : Préparation 15 Préparation 65 : N-Méthyl-3-(5-bromobenzo[b]furan-3-yl) butanamide Produit de départ : Préparation 17 Préparation 66 : N- [2- (5-Bromothiéno [3, 2-b] pyridin-3-yl) éthyllacétamide Produit de départ : Préparation 20 Préparation 67 : N- [2- (5-Bromo-IH-3-indolyl) éthyl] benzamide Produit de Préparation21: Préparation 68 : N- [2- (2-Benzyl-5-bromobenzo [b] furan-3-yl) éthyll-1-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 23 Préparation 69 : N-[(6-Bromo-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]butanamide Produit de départ : Préparation 2 7 Préparation 70 : N- [2- (6-Bromo-2, 3-dihydro-IH-1-indényl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 37 Préparation 71 : N-[2-(Bromo-3-phényl-1-naphtyl)éthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 13 Préparation 72 : N- [2- (5-Bromobenzo [b] furan-3-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 18 Préparation 72.1 : N-[2-7-Bromo-1, 2,3, 4-tétrahydro-1-naphtalényl)éthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 36

Préparation 73 : N- [2- (7-Iodo-l-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide Un mélange du produit obtenu dans la Préparation 40 (2 mmol), d'iodure de potassium (30 mmol) et d'iodure de cuivre 1 (10 mmol) dans l'hexaméthyl phosphoramide (6 ml) est chauffe à 150- 160°C avec agitation sous atmosphère d'azote jusqu'à ce qu'un taux de conversion de 90 % soit atteint (suivi en CCM). On ajoute alors de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'éther et la mixture est alors filtrée pour éliminer les sels de cuivre (I) insolubles. La phase organique est séparée, lavée avec une solution de sulfite de sodium, de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu que l'on chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les préparations 74 à 108, on procède comme dans la Préparation 73, mais en remplaçant le produit de la Préparation 40 par le substrat approprié.

Préparation 74 : N-Cyclopropylméthyl-2-(7-iodo-1-naphtyl)acétamide <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 41<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Préparation 75 : N-12- (7-Iodo-l-naphtyl) éthyll-N-méthyl-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 42 Préparation 76 : N- [3- (7-Iodo-1-naphtyl) propyl]-1-cyclohexanecarboxamide Produit de départ : Préparation 43 Préparation 77 : N- [2- (2-Iodo-1-naphtyl) ethyl]-2,2,2-trittuoroacetamide Produit de départ : Préparation 44 Préparation 78 : N- [2- (3-Benzoyl-7-iodo-l-naphtyl) éthyll-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 45 <BR> <BR> <BR> Préparation 79 : N-13-(5-Iodobenzo lblfuran-3-yl) propyll acétamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 46

Préparation 80 : N-[(2-Benzyl-5-iodobenzo[b]thiophen-3-yl)méthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 47 Préparation 81 : N-[2-(5-Iodo-2-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-1H-pyrrolo[2,3-b]p yridin-3-yl) éthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 48 Préparation 82 : N-[(6-Iodo-3,4-dihydro-2H-3-chroményl)méthyl]acétamide Produit de Préparation39: Préparation 83 : N-[2-(6-Iodo-3,4-dihydro-2H-4-chroményl)éthyl]-2-phénylac étamide Produit :Preparation49départ Préparation 84 : N-) (6-lodo-2-phén1-2H-3-chroményl) méthyllacétamide Produit :Préparation50départ Préparation 85 : N-12-(6-lodo-3, 4-dihydro-2H-4-thiochroményl) éthyll acétamide départ:Préparation51Produitde Préparation 86 : N-12-(7-1odo-l, 4-benzodioxin-2-yl) éthyll-N'-propylurée Produit de déparí : Préparation 52 Préparation 87 : N- [2- (6-Iodo-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 53 Préparation 88 : N- [ (9-Iodo-2, 3-dihydro-1H-benzo [f] chromèn-2-yl) méthyll-2-cyclopropyl acétamide Produit de départ : Préparation 54 Préparation 89 : N- (4-Iodo-2, 3-dihydro-IH-2-phénalényl)-N'-cyclopropylthiourée Produit de départ : Préparation 55

Préparation 90 : N-Cyclobutyl-6-iodo-4, 5-dihydro-3H-benzolcd] isobenzofuran-4- carboxamide départ:Préparation56Produitde Préparation 91 : N- [2- (7-Iodo-3-naphtyl-l-naphtyl) éthyl] heptanamide Produitde départ : Préparation 57 Préparation 92 : N- [2- (7-Iodo-1-naphtyl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 58 Préparation 93 : N- [2- (7-Iodo-l-naphtyl) éthyl]-3-butènamide départ:Préparation59Produitde Préparation 94 : N- [2- (7-Iodo-l-naphtyl) éthyl]-2-bromoacétamide Produit de départ. Préparation 60 Préparation 95 : N- [2- (7-Iodo-8-hexyl-l-naphtyl) éthyll-2-phénylacetamide Produitde départ : Préparation 61 Préparation 96 : N-Cyclohexyl-4- (7-Iodo-l-naphtyl) butanamide Produit de départ : Préparation 38 PréparationPréparation97 : N-[3-(7-Iodo-1-naphtyl)propyl]acétamide Produitde départ : Préparation 62 Préparation 98 : N- [2- (2-Iodo-1-naphtyl)-1-méthyléthyl] propanamide Produit de départ : Préparation 63 Préparation 99 : N-{2-17-Iodo-3-(cyclopropylméthyl)-1-naphtylléthyl} acétamide Produit de départ : Préparation 64 Préparation 100 : N-Méthyl-4- (5-iodobenzo [b] furan-3-yl) butanamide Produit de départ : Préparation 65

Préparation 101 : N- [2- (5-Iodothiéno 3, 2-bjpyridin-3-yt) éthyllacétamide Produit de départ : Préparation 66 Préparation 102 : N-[2-(5-Iodo-1H-3-indolyl)éthyl]benzamide Produit de départ : Préparation 67 Préparation 103 : N- [2- (2-Benzyl-5-iodobenzo [b] furan-3-yl) éthyll-l-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 68 Préparation 104 : N- [ (6-Iodo-2-phényl-2H-3-chroményl) méhtyl] butanamide Produit de départ : Préparation 69 Préparation 105 : N-12-(6-Iodo-2, 3-dihydro-lH-l-indényl) éthyll acétamide Produit de départ : Préparation 70 Préparation 106 : N- [2- (7-Iodo-3-phényl-1-naphtyl) éthyl] acetamide Produit de départ : Préparation 71 Préparation 107 : N-[2-(7-Iodo-1, 2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl) éthyll acétamide Produit de départ : Préparation 72.1 Préparation 108 : N- [2- (5-Iodobenzo [b] furan-3-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 72 Préparation 109 : N-[2-(7-Amino-1-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide :N-[2-(7-Vinyl-1-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamideStadeA 15 mmol du produit obtenu dans la Préparation 73,16 mmol de vinyl tributylétain et 0,43 mmol de (triphénylphosphine) palladium tetrakis, sont portés sous agitation à 110°C pendant 3 heures dans 30 ml de N-méthylpyrrolidinone. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans

20 mL de dichlorométhane et traité par une solution aqueuse 10 % de fluorure de potassium.

Après extraction, concentration sous pression réduite et chromatographie sur gel de silice, on obtient le produit du titre pur.

Stade B. N-[2-(7-Formyl-l-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide A une solution de 10 mmol du produit obtenu dans le stade A dans un mélange de 50 mi de dioxane et 25 ml d'eau est ajouté à température ambiante 1,10 g de tétroxyde d'osmium dans le 2-méthyl-2-propanol, puis 8,70 g de Periodate de sodium. Après agitation une nuit à température ambiante, la suspension est filtrée, le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de 1'eau, séchée et évaporée.

Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Stade C : Acide 8- {2-[(2-Phénylacétyl) amino] éthyl}-2-naphtolque A une solution de 6,88 mmol du produit obtenu dans le stade B dans 30 ml d'acétone sont ajoutés à température ambiante 2,7 g de permanganate de potassium dans 50 ml d'un mélange acétone/eau (50/50). La solution est agitée 2 heures à température ambiante puis filtrée. Le filtrat est concentré sous pression réduite et chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Stade D : Chlorure de 8- {2- [ (2-phénylacétyl) amino] éthyl}-2-napthtalènecarbonyle 5 mmol du produit obtenu dans le stade C sont dissoutes dans 40 ml de chlorure de thionyle.

Après agitation sous atmosphère inerte pendant 1 heure, le chlorure de thionyle est évaporé sous pression réduite pour conduire au produit du titre.

StadeE : N-[2-(7-Amino-l-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide Une solution du produit obtenu dans le stade D (20 mmol) dans le dichlorométhane (30 ml) contenant du bromure de tétrabutyl ammonium (20 mg) est refroidie dans un bain de glace. Après addition de l'azoture de sodium (24 mmol) dissous dans 5 ml d'eau, la solution est agitée vigoureusement à 0°C pendant 2 heures. La phase organique est séparée, lavée à 1'eau (2 x 5 ml)

et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, on ajoute l'acide trifluoroacétique (30 mmol) et la solution est agitée sous reflux pendant 60 heures. Après refroidissement, la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 5 ml) et concentrée sous pression réduite. Le résidu est alors repris dans le méthanol (20 ml) et on ajoute de 1'eau (80 ml) puis du carbonate de potassium (30 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 60 ml environ puis extrait 3 fois à l'éther (3 x 50 ml). Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les Préparations 110 à 134, on procède comme dans 1'exemple 109 en partant du substrat approprie.

Préparation 110 : N- [2- (7-Amino-l-naphtyl) éthyll-2-bromoacetamide Produit de départ : Préparation 94 Préparation 111 : N- [2- (7-Amino-8-hexyl-1-naphtyl) éthyl]-2-phénylacétamide Produit de départ : Préparation 95 Préparation 112 : N-Cyclohexyl-4- (7-amino-1-naphtyl) butanamide Produit de départ : Préparation 96 Préparation 113 : N-l3-(7-Amino-1-naphtyl) propyll acétamide Produit de départ : Préparation 97 Préparation 114 : N- [2- (2-Amino-1-naphtyl)-1-méthyléthyl] propanamide Produit de départ : Préparation 98 Préparation 115 : N- [2- (7-Amino-3-benzoyl-l-naphtyl) éthyl]-N'-propylurée Produit de départ : Préparation 78

Préparation 116 : N-12- (7-Amino-l-naphtyl) éthyl]-3-butènamide Produit de départ : Préparation 93 Préparation 117 : N- [2- (7-Amino-l-naphtyl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 92 Préparation 118 : N- {2- [7-Amino-3- (cyclopropylméthyl)-l-naphtyl] éthyl} acétamide Produit de départ : Préparation 9Y Préparation 119 : N-Méthyl-4-(5-aminobenzo[b]furan-3-yl) butanamide Produit de départ : Préparation 100 Préparation 120 : N-[2-(5-Aminothiéno[3,2-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 101 Préparation 121 : N- [2- (5-Amino-IH-3-indolyl) éthyl] benzamide Produit de départ : Préparation 102 Préparation 122 : N- {2- [5-Amino-2- (4-fluorobenzyl)-l-méthyl-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl]éthyl} acétamide Produit de départ : Préparation 81 Préparation 123 : N- [2- (5-Amino-2-benzylbenzo [blfuran-3-yl) 6thyll-i-cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 103 Préparation 124 : N- [ (6-Amino-3,4-dihydro-2H-3-chroményl) méthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 82 Préparation 125 : N-[(6-Amino-2-phényl-2H-3-chroményl)méthyl]butanamide Produit de départ : Préparation 104

Préparation 126 : N-12-(6-Amino-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5-yl) éthyllacétamide Produit de départ : Préparation 87 Préparation 127 : N- [ (9-Amino-2, 3-dihydro-1H-benzo[f]chromèn-2-yl)méthyl]-2-cyclopro pylacétamide Produit de départ : Préparation 88 Préparation 128 : N- (4-Amino-2, 3-dihydro-IH-2-phénalenyl)-N'-cyclopropylthiourée Produit de départ : Préparation 89 Préparation 129 : N- [2- (7-Amino-3-phenyl-l-naphtyl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 106 Préparation 130 : N-Cyclobutyl-6-amino-4, 5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofuran-4- carboxamide Produit de départ : Préparation 90 Préparation 131 : N- [2- (7-Amino-3-naphtyl-l-naphtyl) éthyl] heptanamide Produit de départ : Préparation 91 Préparation 132 : N- [2- (5-Aminobenzo [b] furan-3-yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 108 Préparation 133 : N-12- (7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtalényl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 107 Préparation 134 : N-[2-(6-Amino-2,3-dihydro-1H-1-indényl)éthyl]acétamide Produit de départ : Préparation 105 Les Préparations 135 à 145 sont obtenues en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du substrat approprié.

Préparation 135 : N-12- (7-Hydroxy-l-naphtyl) éthyll-2-furamide

Préparation 136 : N- [2- (7-Hydroxy-l-naphtyl) éthyl] benzamide Préparation 137 : N- [2- (7-Hydroxy-l-naphtyl) éthyl] cyclopropane carboxamide Préparation 138 : N- [2- (5-Hydroxy-l-benzofuran-3-yl) éthyl] benzamide Préparation 139 : N- [2- (5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl) éthyl]-2-furamide Préparation 140 : N- [2- (5-Hydroxy-l-benzofuran-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Préparation 141 : N- [2- (5-Hydroxy-l-benzothiophèn-3-yl) éthyll cyclopropane carboxamide Préparation 142 : N- [2- (5-Hydroxy-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyllacétamide Préparation 143 : N- [2- (5-Hydroxy-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) ethyl] cyclopropane carboxamide Préparation 144 : N-12-(S-Hydroxy-lH-pyrrolol2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyl] benzamide Préparation 145 : N- [2- (5-Hydroxy-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyl]-2-furamide Préparation 146 : N- [2- (5-Bromo-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyl] acétamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 142.

Préparation 147 : N- [2- (5-Iodo-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyl] acétamide On procède comme dans la Préparation 73 à partir du composé obtenu dans la Préparation 146.

Préparation 148 : N-[2-(5-Amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamid e On procède comme dans la Préparation 109 à partir du composé obtenu dans la Préparation 147.

Préparation 149 : N-[2-(5-Bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]-2-furami de On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 145.

Préparation 150 : N-12-(5-Iodo-lH-pyrrolo l2, 3-bl pyridin-3-yl) éthyll-2-furamide On procède comme dans la Préparation 73 à partir du composé obtenu dans la Préparation 149.

Préparation 151 : N-[2-(5-Amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-furamide On procède comme dans la Préparation 109 à partir du composé obtenu dans la Préparation 150.

Préparation 152 : N-l2-(5-Bromo-1H-pyrrolo l2, 3-bl pyridin-3-yl) éthyll benzamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 144.

Préparation 153 : N-l2-(5-Iodo-1H-pyrrolo l2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyll benzamide On procède comme dans la Préparation 73 à partir du composé obtenu dans la Préparation 152.

Préparation 154 : N- [2- (5-Amino-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyl] benzamide On procède comme dans la Préparation 109 à partir du composé obtenu dans la Préparation 153.

Préparation 155 : N- [2- (5-Bromo-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 143.

Préparation 156 : N- [2- (5-Iodo-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 73 à partir du composé obtenu dans la Préparation 155.

Préparation 157 : N- [2- (5-Amino-IH-pyrrolo 12, 3-b] pyridin-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 109 à partir du composé obtenu dans la Préparation 156.

Préparation 158 : N- [2- (5-Hydroxy-IH-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 1.

Préparation 159 : N- [2- (5-Bromo-IH-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 158.

Préparation 160 : N-12-(5-Iodo-lH-pyrrolol3, 2-b] pyridin-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 73 à partir du composé obtenu dans la Préparation 159.

Préparation 161 : N- [2- (5-Amino-IH-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 109 à partir du composé obtenu dans la Préparation 160.

Préparation 162 : N- [2- (5-Hydroxy-IH-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-3-yl) éthyllacétamide On procède comme dans la Préparation 1.

Préparation 163 : N-12-(5-Bromo-lH-pyrrolo 13, 2-bl pyridin-3-yl) éthyll acétamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 162.

Préparation 164 : N-12-(5-Iodo-lH-pyrrolo 13, 2-blpyridin-3-yl) éthyll acétamide On procède comme dans la Préparation 73 à partir du composé obtenu dans la Préparation 163.

Préparation 165 : N-[2-(5-Amino-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamid e On procède comme dans la Préparation 109 à partir du composé obtenu dans la Préparation 164.

Préparation 166 : N- [2- (5-Bromo-1-benzofuran-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 140.

Préparation 167 : N- [2- (5-Iodo-l-benzofuran-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 73 à partir du composé obtenu dans la Préparation 166.

Préparation 168 : N- [2- (5-Amino-1-benzofuran-3-yl) éthyl] cyclopropane carboxamide On procède comme dans la Préparation 109 à partir du composé obtenu dans la Préparation 167.

Préparation 169 : N-[2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]benzamide On procède comme dans la Préparation 1.

Préparation 170 : N- [2- (5-Bromo-1-benzothiophèn-3-yl) éthyl] benzamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 169.

Préparation 171 : N- [2- (5-lodo-1-benzothiophèn-3-yl) éthyl] benzamide On procède comme dans la Préparation 73 à partir du composé obtenu dans la Préparation 170.

Préparation 172 : N-12-(5-Amino-1-benzothiophèn-3-yl) éthyll benzamide On procède comme dans la Préparation 109 à partir du composé obtenu dans la Préparation 171.

Préparation 173 : N-l2-(7-Bromo-1-naphtyl) éthyll-2-furamide On procède comme dans la Preparation 40 å partir du composé obtenu dans la Préparation 135.

Préparation 174 : ! lodo-l-phlul) éthyll-2-furamide On procède comme dans la Preparation 73 à partir du composé obtenu dans la Préparation 173.

Préparation 175 : N-12- (5-Bromo-l-benzofuran-3-yl) éthyl] benzamide On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 138.

Préparation 176 : N-12- (5-Iodo-l-benzofuran-3-yl) éthyl] benzamide On procède comme dans la Préparation 73 à partir du composé obtenu dans la Préparation 176.

EXEMPLE 1 : N- {8- [2- ( [2-Phénylacétyl] amino) éthyll-2-naphtyl} butanamide A une solution du produit obtenu dans la Préparation 109 (10 mmol) dans l'éther (10 ml) et la triéthylamine (2 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de chlorure d'acide butanoïque (11 mmol) en solution dans l'éther (5 ml). On agite la solution à température ambiante jusqu'à disparition de l'amine (suivi par CCM). En fin de réaction, la phase organique est lavée à l'eau, séchée, concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur gel de silice pour donner le produit du titre.

EXEMPLE N-{2-[7-{[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino}-1-naphtyl]éthyl} -2-: phénylacétamide A une solution du produit obtenu dans la Préparation 109 (10 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml), on ajoute goutte à goutte une solution d'isocyanate de cyclohexyle dans le dichlorométhane (5 ml). On agite à température ambiante jusqu'à disparition de l'amine de départ (suivi par CCM) puis le mélange réactionnel est évaporé et concentré sous pression réduite puis chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

EXEMPLE 3 : N-{2-17-(lAnilinocarbothioyll amino)-l-naphtyll éthyl}-2-phénylacétamide On procède comme dans l'Exemple 2 mais en remplaçant l'isocyanate de cyclohexyle par l'isothiocyanate de phényle pour obtenir le produit du titre.

Dans les exemples 4 à 16, on procède comme dans l'Exemple 1 à partir des réactifs appropriés.

EXEMPLE 4 : N-(8-{2-[(2-bromoacétyl)amino]éthyl}-2-naphtyl)-1-cyclohex ane carboxamide Produit de départ : Préparation 110 EXEMPLE 5 : N-{1-Hexyl-8-l2-(l2-phénylacétyll amino) éthyll-2-naphtyl} benzamide Produit de départ : Préparation 111 EXEMPLE 6 : N-{6-Benzoyl-8-l2-{l (propylamino) carbonyll amino} éthyll-2-naphtyl}-2,2- diméthylpropanamide Produit de départ : Préparation 115 EXEMPLE 7 : N-{3-[4-(Méthylamino)-4-oxobutyl]benzo[b]furan-5-yl}-3-buty namide Produit de départ : Préparation 119 EXEMPLE 8 : N- {3- [2- (Acétylamino) éthyl]-2- [4-fluorobenzyll-l-méthyl-IH-pyrrolo 12,3-blpyridin-5-yl}-3-phényl-2-propènamide Produit de départ : Préparation 122

EXEMPLE 9 : N-{3-[(Acétylamino)méthyl]-3,4-dihydro-2H-6-chroményl}-2- phénylpropanamide Produit de départ : Préparation 124 EXEMPLE 10 : N-{5-[2-(Acétylamino)éthyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6- yl} hexanamide Produit de départ : Préparation 126 EXEMPLE 11 : N-{2-[([2-Cyclopropylacétyl]amino)méthyl]-2,3-dihydro-1H-b enzo[f] chromen-9-yl}-4- (tritluorométhyl)-benzamide Produit de départ : Préparation 127 EXEMPLE 12 : N-{2-[([Cyclopropylamino]carbothioyl)amino]2,3-dihydro-1H-4- <BR> <BR> <BR> <BR> phenalényl}-4-éthoxybenzamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 128 EXEMPLE 13 : N- {8-12- (Acétylamino) éthyll-6-phényl-2-naphtyl}-1-cyclopentane carboxamide Produit de départ : Préparation 129 EXEMPLE 14 : N-Cyclobutyl-6-(12-cyclopropylacétyl) aminol-4, 5-dihydro-3H-benzo [cd isobenzofuran-4-carboxamide Produit de départ : Préparation 130 EXEMPLE 15 : N-{8-[2-(Heptanoylamino)éthyl]-2,6-dinaphtyl}-2-butènamide Produit de départ : Préparation 131 EXEMPLE 16 : N-{2-[6-(Acétylamino)-2,3-dihydro-1H-1-indényl]éthyl}acé tamide Produit de départ : Préparation 134 Les exemples 17 à 23, sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 2 à partir des réactifs appropriés.

EXEMPLE 17 : N-Cyclohexyl-4-{7-[(anilinocarbonyl)amino]-1-naphtyl} butanamide Produit de départ : Préparation 112 EXEMPLE 18 : N-{1-Méthyl-2-12-{l (l morpholinométhyllamino) carbonyllamino}-1- naphtylléthyl} propanamide Produit de Préparation114: EXEMPLE 19 : N-{2-[7-{[(benzylamino)carbonyl]amino}-3-(cyclopropylméthyl )-1- naphtylléthyl} acetamide Produit de Préparation118: EXEMPLE 20 : N-{2-[5-{[(Allylamino)carbonyl]amino}thiéno[3,2-b]pyridin-3 -yl]éthyl} acétamide Produit :Préparation120départ EXEMPLE 21 : N-{2-[2-Benzyl-5-{[(1-éthynylamino)carbonyl]amino}benzo[b]f uran-3-yl] éthyl}-1-cyclopropanecarboxamide Produit de départ : Préparation 123 EXEMPLE 22 : N-{16-{1 (13-Méthyl-2-butényllamino) carbonyllamino}-2-phényl-2H-3- <BR> <BR> <BR> <BR> chroményllméthyl} butanamide<BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 125 EXEMPLE 23 : N-[2-(7-{[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino}-3-phényl-1-napht yl) éthyl] acétamide Produit de départ : Préparation 129 Dans les exemples 24 à 29, on procède comme dans l'Exemple 3 à partir des substrats appropriés.

EXEMPLE 24 : N-{2-[7-{[(Isobutylamino)carbothioyl]amino}-1-naphtyl]éthyl }-2-bromo acétamide Produit de départ : Préparation I10 EXEMPLE 25 : N-{3-[7-{[([4-Méthylbenzyl]amino)carbothioyl]amino}-1-napht yl] propyl}acétamide Produit de départ : Préparation 113 EXEMPLE 26 : N-Méthyl-4-{S-l (ll-éthynylaminol carbothioyl) aminol benzo [b] furan-3-yl} butanamide Produit de départ Préparation 119 EXEMPLE 27 : N-{2-[5-{[(Butylamino)carbothioyl]amino}-1H-3-indoyl]éthyl} benzamide Produit de départ : Préparation 121 EXEMPLE 28 : N-{[9-([Anilinocarbothioyl]amino)-2,3-dihydro-1H-benzo[f]chr omèn-2- Yll méthyl}-2-cyclopropylacétamide Produit de départ : Préparation 127 EXEMPLE 29 : N-Cyclobutyl-6-{[([2,3-diméthyl-2-butényl] amino) carbothioyllamino}-4,5- dihydro-3H-benzo [cdJisobenzofuran-4-carboxamide Produit de départ : Préparation 130 EXEMPLE 30 : N-Ethyl-8-{2-phénylacétyl)amino]éthyl}-2-naphtamide On procède comme dans la Préparation 109 mais au lieu de transformer le chlorure d'acide en amine, on le traite avec une amine pour donner l'amide du titre suivant le procédé décrit ci-après.

A une solution d'éthylamine (4 mmol) dans l'éther (10 ml) et la triéthylamine (2 ml), maintenue entre 0 et 5°C à l'aide d'un bain de glace, on ajoute goutte à goutte, une solution du produit obtenu au stade D de la Préparation 109 (3,5 mmol) dans l'éther (10 ml). On agite à température ambiante jusqu'à disparition du chlorure d'acide puis on verse le milieu réactionnel dans un mélange glace (10 g)/HC1 concentré (0,1 ml). La phase organique est lavée à 1'eau, séchée sur

sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur gel de silice pour donner le produit du titre.

Dans les exemples 31 à 50, on procède comme dans l'Exemple 30, mais en remplaçant l'éthylamine et le produit du stade D de la Préparation 109 par les substrats appropriés.

EXEMPLE 31 : N, N-Diéthyl-8-{2-[2-[(cyclopropylméthyl)amino]-2-oxoéthyl}- 2- naphtamide Produit de départ : Préparation 74 EXEMPLE 32 : N-Phényl-8-(2-{méthyl l (propylamino) carbonyll amino} éthyl)-2- naphtamide départ:Préparation75Produitde EXEMPLE 33 : N-(1-Ethynyl)-8-{2-[(cyclohexylcarbonyl)amino]éthyl}-2-naph tamide Produit de départ : Préparation 76 EXEMPLE 34 : N-Benzyl-1- {2- [(2,2,2-trifluoroacétyl) amino] éthyl}-2-naphtamide Produit de départ : Préparation 77 EXEMPLE 35 : N- {2- [3-Benzoyl-7- (morpholinocarbonyl)-l-naphtyt] éthyt}-N'-propyluree Produit de départ : Préparation 78 EXEMPLE 36 : N, N-Diphényl-3- [3- (acétylamino) propyl] benzo [b] furan-5-carboxamide Produit de départ : Préparation 79 EXEMPLE 37 : N-Isopropyl-N-(2-propynyl)-3-l (acétylamino) méthyl]-2-benzylbenzolb thiophène-5-carboxamide Produit de départ : Préparation 80

EXEMPLE 38 : N, N-Diéthyl-3-l2-(acétylamino) éthyll-2-(4-fluorobenzyl)-l-méthyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide Produit de départ : Préparation 81 EXEMPLE 39 : 2-{[(4-{2-[(2-Phénylacétyl)amino]éthyl}-3,4-dihydro-2H-6- chroményl) carbonyll amino} acétate d'éthyle Produit de départ : Préparation 83 EXEMPLE 40 : N-Cyclohexyl-N-(l-éthynyl)-4-12-(acétylamino) éthyll-6-thiochromane carboxamide Produit de départ. Préparation 85 EXEMPLE 41 : N-Benzyl-3-(2-{[(propylamino)carbonyl]amino}éthyl-1, 4-benzodioxine-6- carboxamide Produit de départ. Préparation 86 EXEMPLE 42 : N- (3-Méthyl-2-butényl)-2-{l (2-cyclopropylacétyl) aminolméthyl}-2, 3,6, 10b-tétrahydro-1H-benzo[f]chromène-8-carboxamide Produit de départ : Préparation 88 EXEMPLE 43 : N-[3-Phényl-2-propényl]2-{[(cyclopropylamino)carbothioyl]a mino}-2, 3- dihydro-lH-4-phénalènecarboxamide Produit de départ : Préparation 89 EXEMPLE 44 : N-Cyclobutyl-N-trityl-4, 5-dihydro-3H-benzo [cd] isobenzofuran-4,6- dicarboxamide Produit de départ : Préparation 90 EXEMPLE 45 : 2-[({8-[2-Heptanoylamino)éthyl]-6-naphtyl-1-naphtyl}carbony l)aminol acétate d'éthyle Produit de départ : Préparation 91

EXEMPLE 46 : N- (l-Ethynyl)-8- {2-1 (2-bromoacetyl) aminoléthyl}-2-naphtamide Produit de départ : Préparation 94 EXEMPLE 47 : N-Phényl-1-hexyl-8-{2-[(2-phénylacétyl)amino]éthyl}-2-na phtamide Produit de départ : Préparation 95 EXEMPLE 48 : 2-({18-12-(Acétylamino) éthyll-6-(cyclopropylméthyl)-2-naphtyllcarbonyl} amino) acétate d'éthyle Produit de départ : Préparation 99 EXEMPLE 49 : N-(l-Ethynyl)-2-benzyl-3-{2- [(cyclopropylcarbonyl) aminol éthyl} benzo <BR> <BR> <BR> [blfuran-5-carboxamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ : Préparation 103 EXEMPLE 50 : N- (l-Isopropyl-2-propynyl)-3- [ (butynylamino) méthyl]-2-phényl-2H-6- chromènecarboxamide Produit de départ : Préparation 104 EXEMPLE 51 : N-Phényl-8-(2-{méthyl[(propylamino)carbothioyl]amino}éthy l)-2- naphtalène carbothioamide Le produit obtenu dans l'Exemple 32 est traité par le réactif de Lawesson pour conduire au composé du titre.

Dans les exemples 52 à 57, on procède comme dans l'Exemple 51 en prenant le substrat de départ approprié.

EXEMPLE 52 : N-Benzyl-1-{2-[ (2,2, 2-trifluoroéthanthioyl) amino] éthyl}-2-naphtalène carbothioamide Produit de départ : Exemple 34

EXEMPLE 53 : N, N-Diphényl-3-13-(éthanthioylamino) propyll benzo lblfuran-5- carbothioamide Produit de départ : Exemple 36 EXEMPLE 54 : N, N-Diéthyl-3-[2-(éthanthioylamino)éthyl]-2-(4-fluorobenzyl )-1-méthyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbothioamide Produit de départ : Exemple 38 EXEMPLE 55 : N-CycloheXyl-N-(l-éthynyl)-4-12-(éthanthioylamino) éthyll-6- thiochromanecarbothioamide Produit de départ : Exemple 40 EXEMPLE 56 : N-(3-Méthyl-2-butényl)-2-{[(2-cyclopropyléthanthioyl)amin o]méthyl}- 2,3,6, 10b-tétrahydro-1H-benzo[f]chromène-8-carbothioamide Produit de départ : Exemple 42 EXEMPLE 57 : N-[3-Phényl-2-propényl]-2-{[(cyclopropylamino)carbothioyl] amino}-2, 3- dihydro-IH-4-phénalènecarbothioamide Produit de départ : Exemple 43 Dans les Exemples 58 à 61, on procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure d'acide par l'halogène carboxylate correspondant.

EXEMPLE 58 : N-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]benzo[b]furan-5-yl}carbamate de méthyle Produit de départ : Préparation 132 Point de fusion = 138-140°C EXEMPLE 59 : N-(8-{2-[(2-Bromoacétyl)amino]éthyl}-2-naphtyl) carbamate d'éthyle Produit de départ : Préparation l 10 EXEMPLE 60 : N- {8- [2- (Acétylamino) éthyl]-6-phényl-2-naphtyl} carbamate de méthyle Produit de départ : Préparation 129

EXEMPLE 61 : N- {8- [2- (Acétylamino) éthyl]-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtalényl} carbamate d'hexyle Produit de départ : Préparation 133 EXEMPLE 62 : N- [2- (5-Méthoxycarbonylbenzo [b] furan-3-yt) éthyl] acétamide Stade A : Acide 3-acétyl-4-hydroxybenzoique A 150 ml de nitrobenzène, on ajoute lentement 166 mmol de chlorure d'aluminium. On ajoute ensuite 83 mmol d'acide 4-acétylbenzoique et on chauffe à 120°C pendant 2 heures. Le milieu est hydrolyse avec 1,2 1 d'eau glacée et la phase aqueuse est acidifiée avec 20 ml d'HCI concentré.

Puis on extrait à l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 %. La phase aqueuse est acidifiée avec HCI 6N et le précipité obtenu est séché et recristallisé.

Pointdefusion = 120-121°C Stade B : Acide 3-(2-bromoacétyl)-4-hydroxybenzoïque Le composé obtenu au stade A (32,2 mmol) est dissous dans de l'acide acétique glacial (40 ml) puis 48,3 mmol de brome sont ajoutées. Le milieu est chauffé à 80°C pendant 2 heures puis hydrolyse avec de 1'eau glacée. Le précipité obtenu est filtré, lavé à 1'eau jusqu'à l'obtention d'un pH = 5-6, puis séché et recristallisé.

Point defusion = 174-175'C Stade C : 3-Bromoacétyl-4-hydroxybenzoate de méthyle Le composé obtenu au stade B (27,4 mmol) est dissous dans 150 ml de MeOH et 54,8 mmol de chlorure de thionyle sont ajoutées goutte à goutte à froid. Le milieu est ensuite agité 1 heure à l'ambiante puis 2 heures à reflux. Après évaporation du méthanol et du chlorure de thionyle, le résidu huileux est repris avec AcOEt, lavé à 1'eau puis séché sur MgS04. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le solide obtenu est recristallisé.

Point de fusion = 93-94°C

Stade D : 5- (Methoxycarbonyl-3-benzo [b] furan-3-yl) acetonitrile Le composé obtenu au stade C (15 mmol) est dissous dans 35 ml d'acétone. On ajoute 30 mmol de carbonate de potassium et le milieu est agité 2 heures à l'ambiante. Le précipité formé est filtré, lavé à l'acétone et le filtrat est évaporé sous pression réduite. La benzofuranone formée est utilisée directement dans l'étape suivante : Dans un ballon de 250 ml à deux ouvertures placé dans un bain de glace/sel et sous atmosphère d'azote, on introduit 22,5 mmol de NaH. 22,5 mmol de cyanophosphonate de diéthyle sont ajoutées goutte à goutte puis le milieu est agité 20 minutes. On ajoute ensuite la benzofuranone obtenue précédemment dans 140 ml de THF anhydre puis le milieu est agité 2 heures à l'ambiante. Après hydrolyse sur glace pilée et extraction avec Et20, la phase organique est séchée sur MgSO4 puis le solvant évaporé sous pression réduite. Le composé du titre est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : CH2Cl2), puis recristallisé. fusion=125-126°CPointde Stade E : N-[2-(5-Méthoxycarbonylbenzo [b] furan-3-yl) éthyl] acétamide On dissout dans un autoclave, le 5-(méthoxycarbonyl benzo [b] furan-3-yl) acétonitrile obtenu au stade D (6,46 mmol) dans l'anhydride acétique (30 ml) et 14,4 mmol de Nickel de Raney sont ajoutées. Après agitation pendant une nuit à 60°C et sous une pression d'hydrogène de 60 bars, le catalyseur est filtré et lavé au méthanol. Le filtrat est évaporé à sec et le précipité marron obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice avec pour éluant l'acétate d'éthyle puis recristallisé. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Point de fusion = 121-122°C<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Microanal<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C H N % Calculé : 64, 36 5, 78 5,36 % Trouvé 5,815,2864,14

EXEMPLE 63 : 3-12- (2-Furoylamino) éthyl]-l-benzofuran-5-carboxylate de méthyle Stade A : 3- (2-Aminoéthyl)-1-benzofuran-5-carboxylate de méthyle, chlorhydrate 6,57 mmol du composé obtenu au stade D de l'Exemple 62 est dissoute dans 150 ml de méthanol.

La solution est introduite dans un autoclave et 28,8 mmol de nickel de Raney sont ajoutées. La solution est saturée avec de l'ammoniac puis de l'hydrogène est introduit jusqu'à l'obtention d'une pression de 60 bars. La solution est agitée pendant 4 heures à une température de 60 °C.

Après refroidissement, le catalyseur est filtré, puis le méthane est évaporé. La résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec pour éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (7/3) puis du méthanol. L'amine obtenue est solubilisée dans l'éthanol absolu. Mise sous agitation dans un bain de glace et on fait barboter de 1'HCl gazeux. Le chlorhydrate obtenu est essoré et séché au dessicateur.

Point de fusion = 210-211°C Stade B : 3- [2-(2-Furoylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-carboxylate de méthyle On introduit 1 mmol du composé obtenu au stade A dans 30 ml de CH2CÏ2 anhydre. La température est abaissée à l'aide d'un bain de glace et 1,5 mmol de triéthylamine puis 1,5 mmol du chlorure de l'acide 2-furoïque sont successivement additionnées goutte à goutte. Le milieu est agité 20 minutes puis la phase organique est lavée à 1'eau, séchée sur MgS04 et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice et le produit du titre est recristallisé.

Pointdefusion= 116-118°C Microanalvse élémentaire : C H N 65,174,824,47Calculé: 64,804,844,50Trouvé:

EXEMPLE 64 : 3- {2- [ (Cyclopentylcarbonyl) amino] éthyl}-l-benzofuran-5-carboxylate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 63.

Pointdefusion = 122-123°C EXEMPLE 65 : 3- {2- [ (Cyclopropylcarbonyl) amino) éthyl}-l-benzofuran-5-carboxylate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 63.

Point de fusion = 154-155°C EXEMPLE 66 : 3- [2- (3-Buténoylamino) éthyll-l-benzofuran-5-carboxylate de méthyle Dans une fiole refroidie à-20°C, on dissout l'acide vinylacétique (1 mmol), le chlorhydrate de 1- éthyl-3- (3-diméthylaminopropyl-3-éthyl) carbodiimide (E. D. C.) (1,1 mmol) et l'hydroxy- benzotriazole (HOBT) (1,1 mmol) dans du dichlorométhane (30 ml). Au bout de 30 minutes, on ajoute goutte à goutte le composé obtenu au stade A de l'Exemple 63 (1 mmol) dissout dans du dichlorométhane (20 ml). Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à-20°C, puis pendant une nuit, à température ambiante. Le dichlorométhane est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.

Point de fusion = 98-100'C EXEMPLE 67 : 3- [2- (Acétylamino) ethyl]-l-benzofuran-5-carboxamide On chauffe pendant 5 heures et à 60°C, l'ester (0,1 mol) obtenu dans l'Exemple 62 dissout dans une solution aqueuse d'ammoniaque à 20 % (50 ml). Le milieu réactionnel est refroidi puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.

Point de fusion = 206-208°C Microanalyse élémentaire : C H N 63,405,7311,38Calculé: Trouvé 5,8911,1763,23

EXEMPLE 68 : 3- {2-l (Cyclopropylcarbonyl) aminoléthyl}-l-benzofuran-5-carboxamide On utilise le même procédé que dans l'Exemple 67.

Point de fusion = 209-210°C EXEMPLE 69 : 3-12-(2-Furoylamino) éthyll-l-benzofuran-5-carboxamide On utilise le même procédé que dans l'Exemple 67. fusion=110-112°CPointde :Microanalyseélémentaire C H N % Calculé : 64, 42 4,73 9,39 % Trouvé : 64,23 4,98 9, 97 EXEMPLE 70 : 3-{2-l (Cyclopropylcarbonyl) aminoléthyl}-N-méthyl-l-benzofuran-5- carboxamide A l'ester obtenu dans l'Exemple 62 (1 mmol) dissout à chaud dans du méthanol (40 ml), on ajoute une solution aqueuse de méthylamine à 40 % (1,6 mmol) puis on porte le milieu à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi puis le méthanol est évaporé. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, la phase organique séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.

Point de fusion = 188-189°C Microanalvse élémentaire : C H N % Calculè : 67,11 6,34 9,78 S Trouvé : 67,00 6,34 9,77 EXEMPLE 71 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-N-méthyl-1-benzofuran-5-carboxam ide On utilise le même procédé que dans 1'exemple 70.

Point de fusion = 158-159°C Microanalyse : C H N % Calculè : 64,59 6, 20 10,76 % Trouvé : 6X, 27 6,13 10,44 EXEMPLE 72 : 3-{2-l (Cyclopentylcarbonyl) aminol éthyl}-N-méthyl-l-benzofuran-5- carboxamide On utilise le même procédé que dans 1'exemple 70.

Point ?-7 70-/7/° (' EXEMPLE 73 3-[2-(Benzoylamino)éthyl]-N-méthyl-1-benzofuran-5-carboxam ide On utilise le même procédé que dans I'exemple 70.

EXEMPLE 74 : N-{3-[2-(Acéthlamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-2, 2,2-trifluoroacétamide StadeA : Acide3-[2-(Acétylamino) éthyl]-l-benzofuran-5-carboxylique A l'ester obtenu dans l'Exemple 62 (2 mmol) dissous dans du méthanol (90 ml), on ajoute une solution aqueuse de soude à 30 % (30 ml) et le milieu est agité pendant une nuit. Après évaporation du méthanol, la température du milieu réactionnel est abaissée à l'aide d'un bain de glace et on acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique (6N). La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle, la phase organique séchée sur du sulfate de magnésium puis évaporée à sec. Le résidu obtenu est recristallisé.

Point de fusion = 210-211°C :3-[2-(Acéthlamino)éthyl]-1-benzofuran-5-carbonylazideStad eB L'acide (1 mmol) obtenu au stade A est dissous dans l'acétone. La température du milieu réactionnel est abaissée à l'aide d'un bain de glace et on ajoute la triéthylamine (1,5 mmol) puis le chloroformiate d'éthyle (1,5 mmol). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 1'azidure de sodium

(1,5 mmol) préalablement dissous dans de 1'eau (I ml d'eau pour 400 mg d'azidure de sodium) puis on laisse à nouveau sous agitation pendant 10 minutes. Le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée à 1'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec. L'azide obtenu est engagé sans purification supplémentaire, dans l'étape suivante.

Stade C : N-{3-[2-(Acétylamino) éthyl]-I-benzofuran-5-yl}-2,2,2-trifluoroacétamide A l'azide obtenu au stade B (460 mg, 1,68 mmol) dissous dans du dichlorométhane, on ajoute l'acide trifluoroacétique (1,82 ml, 2,35 mmol) et on laisse sous agitation pendant une nuit. Le milieu réactionnel est lavé à 1'eau, puis avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 %. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec pour éluant, t'acétate d'éthyle.

Point de fusion = 152-154°C EXEMPLE 75 : 3- {2- [ (Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-l-benzofuran-5-yl-carbamate de méthyle L'azide obtenu au stade B de l'Exemple 74 (1 mmol) est chauffé à 80°C pendant 1 nuit dans 5 ml de MeOH et 5 ml de toluène. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.

Point =153-155°Cfusion Microanalyse élémentaire : C H N % Calculé : 63, 56 6,00 9,27 % Trouvé : 63, 27 6,02 9,14 EXEMPLE 76 : 3-12- (Acétylamino) éthyl]-1-benzofuran-5-yl-carbamate de tert-butyle On procède comme dans les Exemples 74 et 75.

Point de fusion = 146-148°C

Microanalyse élémentaire : c H N % Calculé : 64, 12 6, 97 8,79 % Trouvé : 64, 03 6, 58 8,67 EXEMPLE 77 : 3-12- (Acétylamino) éthyl]-l-benzofuran-5-yl-(méthyl) carbamate de tert- butyle A 1,98 mmole du carbamate obtenu dans l'Exemple 76 dissoute dans du diméthylformamide, on ajoute à froid 2,18 mmol d'hydrure de sodium et on laisse sous agitation pendant 2 heures, à température ambiante. On ajoute au milieu 2,37 mmol d'iodure de méthyle et on laisse agiter pendant 4 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolyse, extrait à l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée à I'eau, séchée sur du sulfate de magnésium. Le résidu est recristallisé.

EXEMPLE 78 : 3-12- (Benzoylamino) éthyl]-l-benzofuran-5-yl carbamate de méthyle On procède comme dans les Exemples 74 et 75.

EXEMPLE 79 : 3-12- (Isobutyrylamino) éthyl]-l-benzofuran-5-yl carbamate de méthyle On procède comme dans les Exemples 74 et 75.

EXEMPLE 80 : N- {2- [7- (Aminosulfonyl)-1-naphtyl] éthyl} acétamide Stade A : N- {2- [7- (Benzylthio)-l-naphtyl] éthyl} acétamide 4,4 mmoles du composé obtenu dans la Préparation 1 sont dissoutes dans 20 ml de CH2Cl2 anhydre et mises sous courant d'azote. 6,5 mmoles de benzylthiol sont ajoutées goutte à goutte avec une seringue puis 8,8 mmoles d'acide triflique avant de porter le milieu à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on procède à une hydrolyse avec une solution de Na2C03 10 %.

La phase organique est lavée par une solution de soude à 10 % puis à 1'eau jusqu'à neutralité des

eaux de lavage, puis séchée et évaporée. Le résidu est repris à l'éther de pétrole et recristallisé dans un mélange toluène/cyclohexane.

Point de fusion = 80-83°C :ChlorureStadeB de sulfonyle Dans un mortier, on écrase 3 mmoles du composé obtenu au stade A avec 13,1 mmoles d'iodosobenzène et 107 g de Silice/HCl à 1'aide d'un pilon. On ajoute du dichlorométhane et la silice est filtrée et lavée plusieurs fois au CH, C12. Le filtrat obtenu est évaporé et le résidu repris à l'éther de pétrole puis filtré :N-{2-[7-(Aminosulfonyl)-1-naphtyl]éthyl}acétamideStadeC 0,8 mmoles du compose obtenu au stade B sont dissoutes dans 10 ml de CH2Cl2 puis 1,2 mmoles de triéthylamines sont ajoutees. Le milieu est refroidi à l'aide d'un bain de glace et 1,2 mmoles d'une solution d'ammoniaque sont ajoutées goutte à goutte. Après 2 heures d'agitation, le milieu est évaporé et le résidu obtenu est recristallisé.

Point de fusion = 194-196°C EXEMPLE 81 : N-(2-{7-[(Méthylamino) sulfonyl]-l-naphtyl} éthyl) acétamide On procède comme dans l'Exemple 80 en remplaçant l'ammoniaque dans le stade C par la méthylamine.

Point de fusion = 155-156°C En procédant comme dans l'Exemple 80 en remplaçant dans le stade A le composé de la Préparation 1 par le substrat approprié, et dans le stade C l'ammoniaque par l'amine appropriée, on obtient les exemples 82 à 84 : EXEMPLE 82 : N-(2-{7-[(Méthylamino) sulfonyl]-1-naphtyl} éthyl)-2-furamide départ:Préparation135Produitde

EXEMPLE 83 : N- (2- {7- [(Ethytamino) sulfonyl]-1-naphtyl} éthyl) benzamide Produit de départ : Préparation 136 EXEMPLE 84 : N-(2-{7- [(Méthylamino) sulfonyll-l-naphtyl} éthyl) cyclopropane carboxamide Produit de Préparation137: EXEMPLE 85 : N-(3-{5-[(Méthylamino)sulfonyl]-1-benzofuran-3-yl}propyl)ac étamide Produit de départ : Préparation 16 EXEMPLE 86 : N-(2-{5-[(Propylamino) sulfonyll-l-benzofuran-3-yl} éthyl) acétamide Produit :Préparation18départ EXEMPLE 87 : N-(2-{5-[(Cyclopropylamino)sulfonyl]-1-benzofuran-3-yl}éthy l) benzamide Produit de départ : Préparation 138 EXEMPLE 88 : N- (2- {5- [ (Méthylamino) sulfonyll-l-benzofuran-3-yl} éthyl)-2-furamide Produit de départ : Préparation 139 EXEMPLE 89 : N- (2- {5- [ (Hexytamino) sulfonyl]-1-benzofuran-3-yl} éthyl) cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 140 EXEMPLE 90 : N-(2-{5-[(Méthylamino) sulfonyl]-1-benzofuran-3-yl} éthyl) cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 140 EXEMPLE 91 : N- (2- {2-Benzyl-5- [ (méthylamino) sulfonyl]-1-benzothiophèn-3-yl} éthyl) acétamide Produit de départ : Préparation 19

EXEMPLE 92 : N-(2-{5-[(Isopropylamino) sulfonyl]-1-benzothiophèn-3-yl} éthyl) cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 141 EXEMPLE 93 : N-(2-{5-[(Méthylamino) sulfonyll-1H-pyrrolo [2, 3-bl pyridin-3-yl} éthyl) acétamide Produit de départ : Préparation 142 EXEMPLE 94 : N-(2-{5-[(Méthylamino)sulfonyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl}éthyl) cyclopropane carboxamide Produit de départ : Préparation 143 EXEMPLE 95 : N-(2- {5-[(Méthylamino) sulfonyll-1H-pyrrolo 12, 3-bl pyridin-3-yl} éthyl) benzamide Produit :Préparation144départ EXEMPLE 96 : N-(2-{5-[(Méthylamino)sulfonyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl}éthyl) -2-furamide Produit de départ : Préparation 145 Les exemples 97 à 105 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure d'acide par l'halogène carboxylate correspondant.

EXEMPLE 97 : 5- [ (Acetylamino) méthyl]-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-6-yl carbamate de méthyle Produit de départ : Preparation 126 EXEMPLE 98 : 3- [ (Acétylamino) methyl]-3, 4-dihydro-2H-chromèn-6-yl carbamate de méthyle Produit de départ : Préparation 124

EXEMPLE 99 : 3- [2- (Acétylamino) éthyl]-2, 3-dihydro-IH-indèn-5-yl carbamate d'éthyle Produit de départ : Préparation 134 EXEMPLE 100 : 3- [2- (Acétylamino) éthyl]-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl carbamate de méthyle Produit de départ : Préparation 148 EXEMPLE 101 : 3-[2-(2-Furoylamino)éthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl carbamate de méthyle Produit de départ : Préparation 151 EXEMPLE 102 : 3- [2- (Benzoylamino) éthyl]-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl carbamate de méthyle Produit de Préparation154: EXEMPLE 103 : 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl carbamate de méthyle Produit de départ : Préparation 157 EXEMPLE 104 : 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-IH-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-5-yl carbamate de méthyle Produit de départ : Préparation 161 EXEMPLE 105 : 3-12- (Acétylamino) éthyl]-1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-5-yl carbamate d'éthyle Produit de départ : Préparation 165 Les exemples 106 à 108 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 1 à partir du substrat approprié.

EXEMPLE 106 : N- {8- [2- (Acétylamino) éthyl]-2-naphtyl} acétamide Produit de départ : Préparation 117

EXEMPLE 107 : N- {2- [5- (Acétylamino)-1-benzofuran-3-yl] éthylcyclopropane carboxamide Produit de départ. Préparation l68 EXEMPLE 108 : N- {2- (5- (Acetylamino)-1-benzothiophen-3-yl] ethyl} benzamide Produit de départ : Préparation l 72 Les exemples 109 à 112 sont obtenus en procédant comme dans la Préparation 109 en condensant sur le chlorure d'acide intermédiaire Famine appropriée.

EXEMPLE 109 : 3-[2-(Acétylamino) éthyll-N-méthyl-1H-pyrrolo [2, 3-bl pyridine-5- carboxamide Produit de départ. Préparation l47 EXEMPLE 110 : N-(2-{7-[(Méthylamino) carbonyll-I-naphtyl} éthyl)-2-furamide Produit de départ : Préparation 174 EXEMPLE 111 : 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-N-éthyl-1-benzofuran-5- carboxamide Produit de départ : Préparation 167 EXEMPLE 112 : 3- [2-(Benzoylamino)éthyl]-N-éthyl-1-benzofuran-5-carboxamide Produit de départ : Préparation 176 EXEMPLE 113 : N- {8- [2- (Acétytamino) éthy !]-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtalényl} acétamide :7-Nitro-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénoneStadeA 7 mmoles de 1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydronaphtalène et 5 ml d'acide sulfurique concentrés sont refroidis au congélateur pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite placé dans un bain d'alcool à-15°C sur une plaque réfrigérante. Le mélange sulfonitrique (1,1 ml d'acide sulfurique et 0,73 ml d'acide nitrique) est préparé et amené à la température du milieu réactionnel avant

d'être ajouté goutte à goutte en évitant tout échauffement brutal du milieu. On laisse agiter 15 minutes puis une hydrolyse sur glace pilée est réalisée. Le précipité jaune pâle obtenu est lavé à 1'eau jusqu'à obtention d'un pH neutre des eaux de lavage puis séché au dessicateur et purifié par chromatographie sur gel de silice.

Point de fusion = 103, 7-104, 3°C Stade B : 2- [7-Nitro-3, 4-dihydro-1 (2H)-naphtalénylidène] acétonitrile Dans un bicol de 50 ml sous courant d'azote placé dans un bain d'alcool à-I5°C, on ajoute sous agitation magnétique 0,32 g d'hydrure de sodium par portions dans 40 ml de THF, puis goutte à goutte 1,4 g de cyanométhylphosphonate de diéthyle dans 10 ml de THF. Après une demi-heure d'agitation, lorsque le milieu est bien homogène, on plonge le ballon dans un milieu à-78°C (cryostat), et on ajoute goutte à goutte I g du composé obtenu au stade A dissous dans 20 ml de THF. On poursuit l'agitation pendant 2 heures sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à température ambiante, hydrolyse sur la glace et laissé précipiter. Après essorage, lavage à 1'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage, on extrait par 3 volumes d'éther. Les phases organiques sont lavées par 3 volumes d'eau, puis séchées. Le solide gris obtenu est décoloré sur charbon.

Point de fusion = 98,1-98,5°C Stade C : N- {8- [2- (Acétylamino) éthyl]-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtalényl} acétamide 9 mmol du composé obtenu au stade B sont dissoutes dans de l'anhydride acétique (100 ml) puis une petite spatule d'acétate de sodium est ajoutée. Le mélange est introduit dans l'autoclave, on ajoute le nickel de Raney, et on autoclave sous pression à 40 bars, sous agitation à 50-60°C, pendant 6 heures. Le milieu est filtré, rincé à l'alcool à 95°C, puis le solvant est évaporé. On hydrolyse par 100 ml d'eau distillée et on extrait par 3 volumes de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 2 volumes d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. On rince par un mélange éther/dichlorométhane, et on triture dans l'éther. Le solide beige clair obtenu est recristallisé.

Point de fusion = 12 7, 7-128, 7°C

Microanalyse élémentaire.

C H N % Calculé : 70, 04 8, 08 10, 21 % 69,748,1410,43: EXEMPLE 114 : 8- [2- (Ac6tylamino) 6thyll-2-naphtyl carbamate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 97.

Produit de départ : Préparation 117 EXEMPLE 115 : N-12- (1, 3-Dioxo-1,2,3,4-tétrahydrobenzoUlquinolin-10-yl) éthyl]-2-phényl acétamide A une solution du dichlorure de malonyle (40 mmol) dans l'éther (40 ml) et de triéthylamine (2 ml), on ajoute au moyen d'un goutte à goutte très lent une solution du produit obtenu dans la Préparation 109 (10 mmol) dans l'éther (160 ml). En fin de réaction le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est séché sur une pompe à palettes puis repris dans l'éther. La phase organique est lavée à 1'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite puis séchée sur pompe à palettes. Le résidu est alors repris dans 100 ml de 1,1,2,2-tétrachloroéthane. La solution ainsi obtenue est alors ajoutée goutte à goutte à une solution de chlorure d'aluminium (30 mmol) dans 50 ml du même solvant sous azote. On porte le mélange à 60°C jusqu'à ce que la réaction n'évolue plus, puis le milieu réactionnel est versé dans un mélange glace (20 g)/HCl concentré (1 ml) et agité pendant une heure. La phase aqueuse est extraite 2 fois au chloroforme puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 116 à 120, on procède comme dans l'Exemple 115 à partir des substrats appropriés.

EXEMPLE 116 : N-Cyclohexyl-4- (1,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydrobenzolflquinolin-10-yl) butanamide Produit de départ : Préparation 112

EXEMPLE 117 : N- [2- (7-Benzoyl-1,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo [el indol-9-yl) éthyl]-N'- propylurée Produit de Préparation115: EXEMPLE 118 : N-Méthyl-4-(7,9-dioxo-6,7,8, 9-tétrahydrofuro[3,2-f]quinolin-1-yl) butanamide Produit :Préparation119départ <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> EXEMPLE 119 : N- {2- [2- (4-Fluorobenzyl)-3-methyl-7, 8-dioxo-3,6,7,8-t6trahydrodipyrrolo [2,3-b:3,2-d]pyridin-1-yl]éthyl}acétamide départ:Préparation122Produitde EXEMPLE 120 : N-[ (8,10-Dioxo-2,3,7,8,9, 10-hexahydro-1H-pyrano[3,2-f]quinolin-2-yl) méthyllacétamide Produit de départ : Préparation 124 EXEMPLE 121 : N- [2- (3-Oxo-1,2,3,4-tétrahydrobenzo [f] quinolin-10-yl) éthyl]-2-phényl acétamide Le produit de l'Exemple 115 (3 mmol) est solubilisé dans l'acide acétique (70 ml). Après plusieurs purges à l'argon, on ajoute le Pd/C 10 % (600 mg) et on place le milieu sous atmosphère d'hydrogène. On maintient l'agitation à température ambiante jusqu'à la fin de réaction (suivi par CCM) et on filtre le palladium sur celite. L'acide acétique est évaporé à sec et le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 122 à 126, on procède comme dans l'Exemple 121 à partir des substrats appropriés.

EXEMPLE 122 : N-Cyclohexyl-4- (3-oxo-1,2,3,4-tétrahydrobenzo [f] quinolin-10-yl) butanamide Produit de départ : Exemple 116

EXEMPLE 123 : N-[2-(7-Benzoyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol-9-yl)éth yl]-N'- propylurée Produit de départ : Exemple 1 17 EXEMPLE 124 : N-Méthyl-4-(9-oxo-6, 7,8,9-tétrahydrofurol3, 2-flquinolin-l-yl) butanamide Produit de départ : Exemple 118 EXEMPLE 125 : N- {2- [2- (4-Fluorobenzyl)-3-méthyl-8-oxo-3,6,7,8-tétrahydropyrrolo 12, 3- b : 3,2-dl pyridin-I-yll éthyl} acétamide Produit de départ : Exemple 119 EXEMPLE 126 : N-@ (8-Oxo-2,3,7,8,9, 10-hexahydro-1H-pyrano[3,2-f]quinolin-2-yl)méthyl] acétamide Produit de départ : Exemple 120 EXEMPLE 127 : N- [2- (4-Oxo-3,4-dihydrobenzo U1 isoquinolin-10-yl) éthyll-1-cyclohexane carboxamide On introduit dans un bicol le produit de l'Exemple 33 (10 mmol) et le triéthylène glycol. On chauffe à 160-170°C sous azote et sous agitation durant cinq heures. Le mélange réactionnel est versé dans 1'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur chlorure de calcium. Après filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite.

Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 128 à 132, on procède comme dans l'Exemple 127, à partir des substrats appropriés.

EXEMPLE 128 : N-[2-(2-Benzyl-7-isopropyl-6-oxo-6,7-dihydrothiéno[3,2-f]is oquinolin-1- yl)éthyllacétamide Produit de départ : Exemple 37

EXEMPLE 129 : N-12- (3-Cyclohexyl-4-oxo-3,8,9, 10-tétrahydro-4H-thiopyrano[3,2-f] isoquinolin-10-yl) ethyl] acétamide Produit de départ : Exemple 40 EXEMPLE 130 : N- [2- (4-Oxo-3,4-dihydrobenzo [f]isoquinolin-10-yl)éthyl]-2-bromo acétamide Produit de départ : Exemple 46 EXEMPLE 131 : N- [2- (2-Benzyl-6-oxo-6, 7-dihydrofuro [3, 2-isoquinolin-1-yl) éthyl]-1- cyclopropane carboxamide Produit de départ : Exemple 49 EXEMPLE 132 : N-[(9-Isopropyl-7-oxo-3-phényl-3, 7,8, 9-tétrahydro chroménol6, 5-c azépin-2-yl) méthyll butanamide Produit de départ : Exemple 50 EXEMPLE 133 : N- [2- (1, 4-Dioxo-1,3,4,8,9,10-hexahydro-2H-pyranol3, 2-fl isoquinolin-10- <BR> <BR> <BR> yl) éthyll-2-phénylacétamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Stade A : Acide 2- { [ (4- {2- [ (2-Phénylacétyl) amino] éthyl}-3,4-dihydro-2H-chromèn-6- yl) carbonyl] amino} acétique Au produit obtenu dans l'Exemple 39 (4 mmol) en solution dans du méthanol (10 ml) on additionne une solution aqueuse de K2C03 0,5N (10 ml). Lorsque la réaction n'évolue plus on acidifie la solution jusqu'à pH6-7 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique IN. Le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

:Chlorurede2-{[(4-{2-[(2-Phénylacétyl)amino]éthyl}-3,4-di hydro-2H-chromèn-6-StadeB yl) carbonyl] amino} acétyle Le produit obtenu dans le stade A (3 mmol) dissous dans le chlorure de thionyle est agité à 60°C

sous courant d'azote pendant une heure. Le chlorure de thionyle est évaporé sous pression réduite et le résidu est séché sur pompe à palettes pour conduire au produit du titre.

Stade C : N-[2-(1,4-Dioxo-1, 3,4,8,9,10-hexahydro-2H-pyrano [3,2-flisoquinolin-10-yl) éthyl] -2-phénylacétamide Le produit obtenu dans le stade B (3 mmol) en solution dans le 1,1,2,2-tétrachloroéthane (30 ml) est ajouté goutte à goutte à une solution de chlorure d'aluminium (10 mmol) dans le même solvant (20 ml) sous azote. On porte le mélange réactionnel à 60°C sous agitation jusqu'à ce que la réaction n'évolue plus, puis on le verse dans un mélange glace (10 g)/HCl concentré (0,3 ml) et on maintient l'agitation pendant une heure. La phase aqueuse est extraite deux fois au chloroforme, puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les exemples 134 à 135, on procède comme dans l'Exemple 133, à partir des réactifs appropriés.

EXEMPLE 134 : N-[2-(1,4-Dioxo-8-naphtyl-1, 2,3, 4-tétrahydro U] isoquinolin-10-yl) éthyl heptanamide Produit de départ : Exemple 45 EXEMPLE 135 : N- {2- [8- (Cyclopropylméthyl)-1, 4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydrobenzo [f] isoquinolin-10-yl] éthyl} acétamide Produit de départ : Exemple 48 Dans les exemples 136 à 138, on procède comme dans l'Exemple 122, à partir des substrats appropriés.

EXEMPLE 136 : N-12- (4-Oxo-1,3,4,8,9,10-hexahydro-2H-pyrano [3, 2-0 isoquinolin-10-yl) ethyl]-2-phenytacétamide Produit de départ : Exemple 133

EXEMPLE 137 : N-[2-(4-Oxo-8-naphtyl-1, 2,3,4-tétrahydrobenzoulisoquinolin-10-yl) éthyl heptanamide Produit de départ : Exemple 134 EXEMPLE 138 : N- {2-18-(Cyclopropylméthyl)-4-Oxo-1, 2,3,4-tétrahydrobenzolt isoquinolin-1 0-yll éthyl} acétamide Produit de départ. Exemple 135 EXEMPLE 139 : N-12- (4-Thioxo-3,4-dihydrobenzo [f] isoquinolin-10-yl) éthyl]-1- cyclohexanecarbothioamide Le produit obtenu dans l'Exemple 127 est traité par le réactif de Lawesson pour conduire au <BR> <BR> <BR> composé du titre. Les Exemples 140 a 142 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple139 EXEMPLE 140 : N-12- (3-Cyclohexyl-4-thioxo-3,8,9, 10-tétrahydro-4H-thiopyrano[3,2-f] isoquinolin-10-yl) éthyllacétamide Produit de départ : Exemple 129 EXEMPLE 141 : N- [2- (1, 4-Dithioxo-1,3,4,8,9, 10-hexahydro-2H-pyrano[3,2-f]isoquinolin- 10-yl)éthyl]-2-phényléthanethioamide Produit de départ : Exemple 133 EXEMPLE 142 : N- {2-18-(Cyclopropylméthyl)-4-thioxo-1, 2,3, 4-tétrahydrobenzo [/] isoquinolin-10-yl]éthyl}éthanethioamide Produit de départ : Exemple 138 EXEMPLE 143 : N-Cyclohexyl-4-(1-hydroxy-3-oxo-1, 2,3,4-tetrahydrobenzo [f] quinolin-10- yl) butanamide A une suspension d'hydrure de sodium (2, 2 mmol) dans le méthanol (50 ml) à-40°C, on ajoute goutte à goutte une solution du produit obtenu dans l'Exemple 116 (2 mmol) en solution dans le méthanol (10 ml). On maintient l'agitation jusqu'à disparition totale du produit de départ (environ

3 heures). En fin de réaction, on verse la solution dans 1'eau (30 ml). On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 30 ml, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice pour conduire au produit du titre.

Dans les Exemples 144 et 145, on procède comme dans l'Exemple 143.

EXEMPLE 144 : N-[(10-Hydroxy-8-oxo-2, 3,7,8,9,10-hexahydro-lH-pyrano [3, 2-0 quinolin- <BR> <BR> <BR> 2-yl) méthyllacétamide<BR> <BR> <BR> <BR> Produit de départ. Exemple 120 EXEMPLE 145 : N-12-(l-Hydroxy-4-oxo-1,3,4,8,9, 10-hexahydro-2H-pyrano[3,2-f] isoquinolin-10-yl) éthyl]-2-phénylacétamide Produit de départ : Exemple 133 EXEMPLE 146 : 3-12- (2-Furoylamino) éthyl]-l-benzofuran-5-yl carbamate de méthyle On procède comme dans les Exemples 74 et 75.

EXEMPLE 147 : 3-{2-[(Cyclopentylcarbonyl) aminoléthyl}-l-benzofuran-5-yl carbamate de méthyle On procède comme dans les Exemples 74 et 75.

EXEMPLE 148 : 3-[2-(Benzoylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-carboxylate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 63.

EXEMPLE 149 : 3-12- (Isobutylamino) éthyll-l-benzofuran-5-carboxylate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 63.

EXEMPLE 150 : 3-l2-(Benzoylamino) éthyll-l-benzofuran-5-carboxamide On procède comme dans l'Exemple 67.

EXEMPLE 151 : 8-12- (3-Buténoylamino) éthyll-2-naphtyl carbamate de méthyle On procède comme dans les Exemples 74 et 75.

EXEMPLE 152 : N- {8- [2- (Acétylamino) éthyl]-2-naphtyl}-4-fluorbenzamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 117.

EXEMPLE 153 : 3-[2-(Benzoylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-carboxylate d'éthyle On procède comme dans l'Exemple 62.

ETUDE PHARMACOLOGIQUE

EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.

EXEMPLE B : Etude de Haisou aux récepteurs de la mélatonine sur des cellules de la pars tuberalis de mouton Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de l'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4,1989).

Protocole 1) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la 2- [Ij-iodomélatonine.

2) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine.

Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé.

Résultats Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine.

EXEMPLE C : 1. Etude de liaison aux récepteurs mt, et MT2 de la mélatonine Les expériences de liaison aux récepteurs mt, ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2- ['2sI]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à 1'aide d'un compteur à scintillation liquide.

Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (ICso).

2. Etude de liaison aux sites de liaisons MT3 de la melatonine Les expériences de liaison sur les sites MT3 sont réalisées sur membranes de cerveau de hamster en utilisant la 2- 125I] iodomélatonine comme radioligand. Les membranes sont incubées pendant 30 minutes avec la 2- ['25I] iodomélatonine à la température de 4°C et différentes concentrations des composés à tester. Après l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées puis lavées par du tampon froid à l'aide d'un système de filtration. La radioactivité fixée est mesurée par un compteur à scintillation. Les valeurs d'IC50 (concentration inhibant de 50 % la liaison spécifique) sont calculées à partir des courbes de compétition selon un modèle de régression non linéaire.

Ainsi, les valeurs d'IC50 trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels, ces valeurs étant < EXEMPLE D : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des

rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.

Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.

Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).

Protocole expérimental Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).

Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).

Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).

Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.

Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité : -entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, -disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, -entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.

Un logiciel permet :

-de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, -de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).

Résultats Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.

EXEMPLE E : Test des cages claires/obscures Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.

L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d'approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min.

Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre.

Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.

EXEMPLE F : Activité des composés de l'invention sur l'artère caudale de rat Les composés de l'invention ont été testés in vitro sur l'artère caudale de rat. Les récepteurs mélatoninergiques sont présents sur ces vaisseaux ce qui en fait un modèle pharmacologique

relevant pour étudier l'activité de ligands mélatoninergiques. La stimulation des récepteurs peut induire soit une vasoconstriction soit une dilatation en fonction du segment artériel étudié.

Protocole Des rats âgés de 1 mois sont habitués pendant 2 à 3 semaines à un cycle lumière/obscurité 12h/12h.

Après sacrifice, l'artère caudale est isolée et maintenue dans un milieu richement oxygéné. Les artères sont ensuite cannulées aux deux extrémités, suspendues verticalement dans une chambre d'organe dans un milieu approprié et perfusées via leur extrémité proximale. Les changements de pression dans le débit de la perfusion permettent d'évaluer 1'effet vasoconstricteur ou vasodilatateur des composés.

L'activité des composés est évaluée sur des segments pré-contractés par la phényléphrine (1 hum).

Une courbe concentration-réponse est déterminée de façon non-cumulative par addition d'une concentration du composé étudié sur le segment pré-contracté. Lorsque 1'effet observé a atteint l'équilibre, le milieu est changé et la préparation laissée 20 minutes avant l'addition d'une même concentration de phényléphrine et d'une nouvelle concentration du composé étudié.

Résultats Les composés de l'invention modifient de façon significative le diamètre des artères caudales préconstrictées par la phényléphrine.

EXEMPLE G : Composition pharmaceutique : Comprimés 1000 comprimés dosés à 5 mg de 3- {2- [ (Cyclopropylcarbonyl) amino] éthyl}-l-ben- zofuran-5-yl-carbamate de méthyle (Exemple 75) 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose..................................................... ........................................................... 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice I g Hydroxypropylcellulose...................................... ................................................. 2 g