本発明の一態様に従うと以下の
一般式(I);

(式中、R ₁ は、脂肪酸のアシル残基であり、Mは水素イ� �ンまたは金属イオンを示す)
で示されるスルホキノボシルアシルプロパン ジオール誘導体またはその薬学的に許容され る塩が提供される。

 本発明における「R ₁ 」が脂肪酸のアシル残基の場合、そこに含ま れる炭素の数は26以下1以上であればよく、好 ましくは22以下であればよい。また、本発明� ��従う脂肪酸のアシル残基を提供する脂肪酸� ��、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和� ��肪酸であってもよい。

 また、本発明に従うスルホキノボシルア� ��ルプロパンジオール誘導体に含まれるキノ� ��ース環は、舟形であってもイス形であって� ��その混合であってもよいが、一般的にイス� ��の方が安定であるので好ましい。また、当� ��キノボース環へのプロパンジオール部位の� ��体配置はαアノマーでもβアノマーでもその 混合物であってもよい。

 またここでは、本発明に従うスルホキノボ� ��ルアシルプロパンジオール誘導体を、「SQAP 」または「SQAP誘導体」とも記す。また、「α SQAP Cm:n」と記載した場合、「α」はαアノマ� ��を表し、「Cm:n」はSQAPのR ₁ 基に含まれる炭素の数が「m」であり、二重� �合が「n」であることを示す。ここで、「m」 は1以上の整数であり、「n」は0以上の整数で ある。従って、例えば、「αSQAP C18:0」と記� �された場合には、αアノマーで当該脂肪酸の アシル残基中の炭素の数が18で、二重結合の� ��が0のスルホキノボシルアシルプロパンジオ ールであることを示す。

 本発明に従うスルホキノボシルアシルプロ� ��ンジオール誘導体を製造する方法は、これ� ��限定するものではないが、例えば以下のよ� ��な方法であってもよい。本発明に従うスル� ��キノボシルアシルプロパンジオール誘導体� ��、その合成過程で新たな不斉炭素を発生し� ��いため、容易に、簡便且つ高い純度で製造� ��ることが可能であり、更に、R ₁ 基の近傍に転移を起こしやすい水酸基が存在 しないため構造的に安定した状態で保存する ことも可能である。

 ここで、「Ph」はフェニル基を表す。「Bn」 はベンジル基を表す。「Ts」はトシル基を表� ��。「SAc」はアセチルチオ基を表す。「M」は 水素イオンまたは金属イオンを示す。

 A) A-1. アリルアルコール、トリフルオロメ タンスルホン酸、80℃、48時間;
    A-2. ベンズアルデヒドジメチルアセタ� ��ル、p-トルエンスルホン酸一水和物、アセ� �ニトリル、40℃、4時間:
 B) ベンジルブロミド、水酸化ナトリウム、 N,N-ジメチルホルムアミド、室温、24時間:
 C) 水素化リチウムアルミニウム、塩化アル ミニウム、ジクロロメタン、ジエチルエーテ ル、加熱還流、4時間:
 D) p-トルエンスルホニルクロリド、4-ジメ� �ルアミノピリジン、ピリジン、室温:
 E) 9-ボラビシクロノナン、テトラヒドロフ� ��ン、室温、10時間;水、水酸化ナトリウム、� ��酸化水素水、室温、12時間:
 F) チオ酢酸カリウム、N,N-ジメチルホルム� �ミド、90℃、3時間:
 G) 脂肪酸誘導体、ピリジン、ジクロロメタ ン、室温、2時間:
 H) オキソン、酢酸、酢酸カリウム、室温、 48時間:
 I) パラジウム活性炭素、水素ガス、エタノ ール、ジクロロメタン、室温、48時間。

 また、上記の工程A~Fまでの経路により(7)の� ��合物を製造した後に、以下のような工程を� ��ることにより目的とする化合物(10)を得るこ とも可能である。

 J) オキソン、酢酸、酢酸カリウム、室温、 48時間;
 K) パラジウム活性炭素、水素ガス、メタノ ール、ジクロロメタン、室温、16時間;
 L) 脂肪酸、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ� ��ピル)カルボジイミド塩酸塩、4-ジメチルア� ��ノピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド、0� �から室温、18時間。

 或いは、本発明に従うスルホキノボシル� ��シルプロパンジオール誘導体を製造する方� ��は、これらに限定するものではなく、例え� ��以下のような方法であってもよい。

 ここで、「Ac」はアセチル基を表す。「MP」 はp-メトキシフェニル基を表す。「PMB」はp-� �トキシベンジル基を表す。「Ts」はトシル基 を表す。「SAc」はアセチルチオ基を表す。「 M」は水素イオンまたは金属イオンを示す。

 A’) 無水酢酸、酢酸ナトリウム、加熱沸騰 ;
 B’) 臭化水素酸・酢酸溶液、ジクロロメタ ン、室温、6時間;
 C’) アリルアルコール、シアン化水銀、ジ クロロメタン、室温、16時間;
 D’) D'-1. ナトリウムメトキシド、メタノ� �ル、室温、4時間;
    D'-2. p-アニスアルデヒドジメチルアセ� ��ール、p-トルエンスルホン酸一水和物、ア� �トニトリル、40℃、16時間;
 E’) p-メトキシベンジルクロリド、水酸化� ��トリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、室温 、16時間;
 F’) 水素化リチウムアルミニウム、塩化ア ルミニウム、ジクロロメタン、ジエチルエー テル、0℃、1時間;
 G’) p-トルエンスルホニルクロリド、4-ジ� �チルアミノピリジン、ピリジン、室温、16時 間;
 H’) 9-ボラビシクロノナン、テトラヒドロ� ��ラン、室温、16時間;水、水酸化ナトリウム� ��過酸化水素水、室温、4時間;
 I’) 亜硫酸ナトリウム、エタノール、水、 加熱還流、72時間;
 J’) 脂肪酸誘導体、4-ジメチルアミノピリ� ��ン、ピリジン、ジクロロメタン、加熱還流� ��16時間;
 K’) 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキ� ��ン、ジクロロメタン、メタノール、水、室� ��、4時間。

 或いは、それ自体当業者に公知の何れか� ��手順を組み合わせて本発明の態様に従うス� ��ホキノボシルアシルプロパンジオール誘導� ��およびその薬学的に許容される塩を製造し� ��もよい。このような製造方法も本発明の範� ��に含まれる。

 本発明に従う一般式(I)で表されるスルホ� ��ノボシルアシルプロパンジオール誘導体の� ��学的に許容される塩には、例えば、ナトリ� ��ムおよびカリウムのような一価の陽イオン� ��塩、カルシウムおよびマグネシウム二価の� ��イオンの塩などが含まれるが、これらに限� ��されるものではない。

 本発明に従う当該塩は、上述した合成方� ��において、または合成方法を改変した方法� ��より製造することが可能であり、また、当� ��方法により合成した後に目的とする塩に応� ��たそれ自身公知のイオン交換処理を行うこ� ��により得ることが可能である。これらの本� ��明に従う塩の合成方法も本発明の範囲に含� ��れる。

 本発明に従うスルホキノボシルアシルプ� ��パンジオール誘導体およびその薬学的に許� ��される塩は、顕著な薬理効果、例えば、放� ��線増感作用および抗悪性新生物作用などを� ��する。

 従って、本発明の更なる態様に従うと、� ��該スルホキノボシルアシルプロパンジオー� ��誘導体およびその薬学的に許容される塩は� ��その薬理作用を利用して医薬として提供さ� ��てもよい。

 本発明の態様に従うと、当該スルホキノ� ��シルアシルプロパンジオール誘導体および� ��の薬学的に許容される塩は、第一の薬理作� ��として放射線増感作用を有する。従って、� ��該スルホキノボシルアシルプロパンジオー� ��誘導体およびその薬学的に許容される塩は� ��放射線増感剤として提供されてもよい。

 本発明に従う放射線増感剤は、悪性新生� ��を治療するために使用することが可能であ� ��。悪性新生物とは、例えば、脳腫瘍等を含� ��神経原性腫瘍、扁平上皮癌や腺癌等の癌腫� ��分類される以下の癌(頭頚部癌、皮膚癌、食 道癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌、胆のう癌、胆 道癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、 卵巣癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、大腸癌等)、� �色腫、骨・軟部腫瘍、並びにリンパ腫、白� �病、骨髄腫などが含まれるがこれらに限定� �れるものではない。ここで使用される「治� �」とは、上記のような悪性新生物を縮小す� �こと、消失することおよび/または増大化を� ��制することをいう。

 本発明に従う放射線増感剤は、上述した一� ��式(I)で表されるスルホキノボシルアシルプ� ��パンジオール誘導体およびその薬学的に許� ��される塩からなる群から選択される1種また はそれ以上の有効量を活性成分として含有し てもよい。また、当該放射線増感剤は、一般 式(I)において、置換基R ₁ の異なる複数種類の化合物を含有することも 可能である。さらに、当該放射線増感剤は、 その活性に悪影響を及ぼさない限り、他の放 射線増感剤や、抗腫瘍剤若しくはその他の薬 理学的活性を有する物質および/または薬学� �活性を有する物質と組み合わせて使用され� �もよい。

 以下、本発明に従う一般式(I)で表される� ��ルホキノボシルアシルプロパンジオール誘� ��体およびその薬学的に許容される塩からな� ��群の化合物を「本発明の放射線増感物質」� ��もいう。

 本発明の放射線増感物質は、例えば、経� ��投与、非経口投与することができる。本発� ��の放射線増感物質は、これらの投与経路に� ��じて、適切な薬学的に許容される賦形剤ま� ��は希釈剤等の医薬品添加物と組み合わせる� ��とにより薬学的製剤にすることができる。� ��発明に従う放射線増感剤は、本発明の放射� ��増感物質を有効量で含めばよく、前記の薬� ��的製剤として提供されてもよい。

 経口投与に適した剤型としては、固体、� ��固体、液体または気体等の状態のものが含� ��れ、具体的には、錠剤、カプセル剤、粉末� ��、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、� ��リキシル剤およびエアロゾル剤等を挙げる� ��とができるが、これらに限定されるもので� ��ない。

 本発明の放射線増感物質を非経口投与す� ��場合、例えば、注射、経皮投与、直腸投与� ��および眼内投与等により投与されてもよい� ��

 注射による投与としては、皮下、皮内、� ��脈内、筋肉内等に投与することができる。

 本発明の放射線増感物質の投与条件(例え ば、投与量、投与回数、投与間隔など)は、� �与形態、投与経路、対象とする疾患、例え� �、悪性新生物の状態(例えば、種類、存在位� ��、進行段階など)、併用する薬剤などの条件 (例えば、併用薬の有無、種類、量、回数、� �用を行う時期と本発明の放射線増感物質を� �与する順序など)、放射線との併用の仕方(例 えば、併用を行う時期と本発明の放射線増感 物質を投与する順序)など、また治療を受け� �対象の状態(例えば、体重、性別、年齢など) に応じて適宜設定、調節することができる。

 一例を挙げると、経口投与する場合は、� ��射線増感物質として、0.001~100mg/kg体重/日、� ��射剤として投与する場合は、放射線増感物� ��として、0.001~50mg/kg体重/日、経皮投与する� �合は、放射線増感物質として、0.001~100mg/kg体 重/日、直腸投与する場合は、放射線増感物� �として、0.001~50mg/kg体重/日、眼内投与の場合 は、放射線増感物質として、0.001~3%程度の溶� ��を1日数回に分けて点眼するなどに設定する ことができるが、これらに限定されるもので はない。

 一方、放射線治療では、照射する放射線� ��種類、量、回数は、従来行われている放射� ��治療と同様の条件とすることができる。従� ��行われているヒトへの放射線照射の例とし� ��、具体的には、医療用放射線、たとえばX線 、γ線、電子線、β線のほかπ-中間子、中性� �やその他の重粒子などの粒子線を、1回あた� ��約0.1~100Gyの照射量で、合計照射量が約10~500G yとなるように、1週間~6ヶ月の期間にわたっ� �照射するものが挙げられる。代表的なヒト� �の照射例としては、X線を、1回2Gyを週5回照� �し、約6週間かけて合計60Gyを照射するものを 挙げることができるが、それに限定されるも のではない。例えば、照射量や照射回数を減 らすこともできる。また、照射方法も原体照 射、悪性新生物の病巣をピンポイントで狙い 撃ちする定位照射、さらには強度変調放射線 照射等により行うことができる。加えて、密 封小線源による照射、遠隔γ線照射、粒子線� ��用いた照射により行うこともできる。なお� ��内照射により、1回あたりの照射量の増大、 および照射期間の短縮化が可能である。

 放射線照射と本発明の放射線増感剤の投� ��とは、同時期であっても、いずれかを他方� ��先行させて行うこともできる。この場合、� ��発明の放射線増感剤は、放射線照射と併用� ��れる抗悪性新生物剤としてはたらくことが� ��待される。従って、本発明の更なる側面に� ��れば、本発明に従う新規スルホキノボシル� ��シルプロパンジオール誘導体またはその薬� ��的に許容される塩は、放射線照射と併用さ� ��る抗悪性新生物剤として提供されてもよい� ��

 上述の放射線の照射条件と本発明の放射� ��増感剤の投与条件は、放射線治療の分野で� ��知のとおり、放射線源の種類、照射方法、� ��射部位および照射期間;増感剤の種類、投与 ルートおよび投与時期;治療すべき疾患の種� �および疾患の重症度;照射される被検体の年� ��、体重、健康状態、病歴などに依存して、� ��療従事者その他の専門家により適宜選択す� ��ことができる。

 また、本発明の更なる態様に従うと、当� ��放射線増感物質の有効量を、それを必要と� ��る対象に対して投与することを具備する放� ��線照射が有益な疾患の治療方法も提供され� ��。ここで、「放射線照射が有益な疾患」と� ��、上述したような悪性新生物などの放射線� ��射がその治療に有益である疾患をいう。当� ��放射線増感物質についての詳細並びに投与� ��法および投与条件などは上述した通りであ� ��てよい。

 また、本発明に従う当該治療方法は、当� ��放射線増感物質の有効量を、それを必要と� ��る対象に対して放射線照射と同時に、また� ��放射線照射の前後に投与することを具備し� ��よい。

 本発明の更なる態様に従うと、当該スル� ��キノボシルアシルプロパンジオール誘導体� ��よびその薬学的に許容される塩は、第二の� ��理効果として抗悪性新生物作用を有する。� ��ち、放射線の効果を相乗的に促進するのみ� ��はなく、単独で使用することにより悪性新� ��物を抑制することも可能である。従って、� ��該スルホキノボシルアシルプロパンジオー� ��誘導体およびその薬学的に許容される塩は� ��抗悪性新生物剤として提供されてもよい。

 当該スルホキノボシルアシルプロパンジ� ��ール誘導体およびその薬学的に許容される� ��が、抗悪性新生物剤として使用される場合� ��例えば、放射線照射と併用しないこと以外� ��上述したような放射線増感剤として使用さ� ��る場合と同様に用いられてよい。

 また、この場合の当該スルホキノボシル� ��シルプロパンジオール誘導体の投与条件(例 えば、投与量、投与回数、投与間隔など)は� �投与形態、投与経路、対象とする疾患、例� �ば、悪性新生物の状態(例えば、種類、存在� ��置、進行段階など)、併用する薬剤などの条 件(例えば、併用薬の有無、種類、量、回数� �併用を行う時期と当該抗悪性生物剤を投与� �る順序など)など、また治療を受ける対象の� ��態(例えば、体重、性別、年齢など)に応じ� �適宜設定、調節することができる。

例
 以下、本発明の実施例を説明するが、本発� ��はこれに限定されるものではない。

 <合成例>
 [例I]
 本発明に従うスルホキノボシルアシルプロ� ��ンジオール誘導体の製造工程を、α-スルホ� ��ノボシルステアロイルプロパンジオールの� ��トリウム塩の例で説明する。

 A) A-1. アリルアルコール、トリフルオロメ タンスルホン酸、80℃、48時間;
   A-2. ベンズアルデヒドジメチルアセター ル、p-トルエンスルホン酸一水和物、アセト� ��トリル、40℃、4時間、20.2%:
 B) ベンジルブロミド、水酸化ナトリウム、 N,N-ジメチルホルムアミド、室温、24時間、84. 4%:
 C) 水素化リチウムアルミニウム、塩化アル ミニウム、ジクロロメタン、ジエチルエーテ ル、加熱還流、4時間、90.2%:
 D) p-トルエンスルホニルクロリド、4-ジメ� �ルアミノピリジン、ピリジン、室温、16時間 、87.9%:
 E) 9-ボラビシクロノナン、テトラヒドロフ� ��ン、室温、10時間;水、水酸化ナトリウム、� ��酸化水素水、室温、12時間、94.4%:
 F) チオ酢酸カリウム、N,N-ジメチルホルム� �ミド、90℃、3時間、90.8% :
 G) ステアロイルクロリド、ピリジン、ジク ロロメタン、室温、2時間、97.4%:
 H) オキソン、酢酸、酢酸カリウム、室温、 48時間、88.6%:
 I) パラジウム活性炭素、水素ガス、エタノ ール、ジクロロメタン、室温、48時間、79.4%� �

 本発明の一態様であるα-スルホキノボシ� ��ステアロイルプロパンジオールのナトリウ� ��塩を最終産物として得るための手順を、上� ��のスキーム中のA~Iまでの経路に従って行っ� ��。

 例I-1
 経路A;1-O-アリル-4,6-O-ベンジリデン-α-D-グル コピラノシド (2)
 出発物質である化合物(1) (100g, 555mmol)のア� ��ルアルコール(500ml)懸濁液に、トリフルオロ メタンスルホン酸(1.00ml)を0℃で加え、反応液 を80℃にて48時間激しく撹拌した。反応が充� �進行したことを確認した後、トリエチルア� �ン(3ml)を添加して反応を停止し減圧濃縮した 。次いで、残渣を無水アセトニトリル(500ml)� �懸濁し、ベンズアルデヒドジメチルアセタ� �ル(127g, 1.5当量)およびp-トルエンスルホン酸 一水和物(5.28g, 0.05当量)を加えた。反応液を4 0℃で4時間攪拌後、トリエチルアミン(10ml)を� ��加して反応を停止し減圧濃縮した。残渣を� ��キサン(2000ml)および水(500ml)中に注ぎ、混合� ��を激しく撹拌した。生じた沈殿物を濾別し� ��水およびヘキサンでリンスした。沈殿物を� ��エタノールから2回結晶化させることにより 、無色針状結晶として標題化合物(2)を得た{34 .5g (112mmol), 20.2%}。

 [α] ²³ _D  +97.5° (c1.00 CH ₃ OH), LRMS 331m/z (M+Na) ⁺ , mp 139-141℃
  ¹ H NMR (400MHz, CD ₃ OD); δ 7.51-7.47 (m, 2H, ArH), 7.37-7.32 (m, 3H, A rH), 5.99 (dddd, 1H, J=17.2, 10.5, 6.08, 5.32Hz, H2) , 5.56 (s, 1H, PhCH), 5.36 (dq, 1H, J=17.3, 1.68Hz,  H3a), 5.20 (ddt, 1H, J=10.4, 1.80, 1.28Hz, H3b), 4 .88 (d, 1H, J=3.86Hz, H1'), 4.25-4.18 (m, 2H, H1a & amp; H6'a), 4.07 (ddt, 1H, J=13.0, 6.10, 1.36Hz, H1b ), 3.85 (t, 1H, J=9.38Hz, H3'), 3.81-3.71 (m, 2H, H 5' & H6'b), 3.52 (dd, 1H, J=9.38, 3.86Hz, H2'),� �3.45 (t, 1H, J=9.24Hz, H4')。

  ¹³ C NMR (100MHz, CD ₃ OD); δ 139.1 (Ar-ipso), 135.4 (C2), 129.9 (Ar), 129 .0 (Ar), 127.5 (Ar), 117.8 (C3), 103.0 (PhCH), 100.0  (C1’), 82.9 (C4’), 74.0 (C2’), 72.0 (C3’),  69.9 (C6’), 69.7 (C1), 64.1 (C5)。

 例I-2
 経路B;1-O-アリル-2,3-ジ-O-ベンジル-4,6-O-ベン� ��リデン-α-D-グルコピラノシド (3)
 化合物(2)(30.0g, 97.3mmol)の無水N,N-ジメチルホ ルムアミド(DMF, 300ml)溶液に、ベンジルブロ� �ド(41.6g, 2.5当量)および水酸化ナトリウム(11. 7g, 3.0当量)を加え、反応液を室温にて24時間� ��しく撹拌した。反応が充分進行しているこ� ��を確認した後、反応液を冷水(900ml)に注ぎ、 酢酸エチル(3×300ml)で抽出した。有機層を合� �せ飽和食塩水(2 x 100ml)で洗浄、硫酸ナトリ� ��ムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られ� ��残渣を熱エタノールから2回結晶化させるこ とにより、無色針状結晶として標題化合物(3) を得た(33.5g)。濾液を濃縮し、シリカゲルク� �マトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 15:1� �10:1→8:1)で精製後、熱エタノールから結晶化 させることにより同化合物(3)を得た(6.63g)。{� ��40.1g (82.1mmol), 84.4%}。

 [α] ²⁶ _D  -1.46°(c1.03 CHCl ₃ ), LRMS 511m/z (M+Na) ⁺ , mp 86-87℃。

  ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃ ); δ 7.50-7.47 (m, 2H, ArH), 7.40-7.24 (m, 13H, Ar H), 5.94 (dddd, 1H, J=17.0, 10.4, 6.70, 5.24Hz, H2),  5.56 (s, 1H, PhCH), 5.33 (dq, 1H, J=17.2, 1.56Hz,� �H3a), 5.24 (ddt, 1H, J=10.3, 1.56, 1.12Hz, H3b), 4. 92 (d, 1H, J=11.2Hz, ArCH ₂ ), 4.84 (d, 1H, J=11.2Hz, ArCH ₂ ), 4.83 (d, 1H, J=12.1Hz, ArCH ₂ ), 4.80 (d, 1H, J=3.76Hz, H1'), 4.68 (d, 1H, J=12.1 Hz, ArCH ₂ ), 4.26 (dd, 1H, J=10.2, 4.84Hz, H6'a), 4.18 (ddt,  1H, J=12.9, 5.18, 1.40Hz, H1a), 4.79 (t, 1H, J=9.30H z, H3'), 4.03 (ddt, 1H, J=12.9, 6.68, 1.20Hz, H1b),� �3.89 (dt, 1H, J=9.96, 4.80Hz, H5'), 3.70 (t, 1H, J =10.3Hz, H6'b), 3.61 (t, 1H, J=9.44Hz, H4'), 3.57 (d d, 1H, J=8.72, 3.80Hz, H2')。

  ¹³ C NMR (100MHz, CDCl ₃ ); δ 138.7 (Ar-ipso), 138.1 (Ar-ipso), 137.3 (Ar-ips o), 133.5 (C2), 128.9-127.5 (m, Ar), 126.0 (Ar), 118 .4 (C3), 101.2 (PhCH), 96.7 (C1’), 82.1 (C3’), 7 9.1 (C2’), 78.6 (C4’), 75.3 (ArCH ₂ ), 73.6 (ArCH ₂ ), 69.0 (C6’), 68.4 (C1), 62.5 (C5’)。

 例I-3
 経路C;1-O-アリル-2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-グ ルコピラノシド (4)
 水素化リチウムアルミニウム(2.02g, 1.3当量) が懸濁している無水ジクロロメタン(100ml)-無� ��ジエチルエーテル(100ml)混合溶液に化合物4  (20.0g, 40.9mmol)を加えた。次いで反応液に塩化 アルミニウム(7.09g, 1.3当量)の無水ジエチル� �ーテル溶液200mlを加えて、加熱還流下、4時� �攪拌した。反応が充分進行していることを� �認した後、水(10ml)をゆっくりと滴下し、一� �後沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで沈� �をリンスした。濾液を水(2 x 100ml)で洗浄し� ��水層を合わせてジエチルエーテル(2 x 100ml) で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水(2� �x 200ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾� �後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ� �ルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル , 5:1→4:1→3:1→2:1)で精製し、無色油状物と� �て標題化合物4を得た{18.1g (36.9mmol), 90.2%}。

 [α] ²² _D  +45.0° (c1.21 CHCl ₃ ), LRMS 513m/z (M+Na) ⁺ 。

  ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃ ); δ 7.37-7.26 (m, 15H, ArH), 5.92 (dddd, 1H, J=17 .1, 10.4, 6.66, 5.24Hz, H2), 5.31 (dq, 1H, J=17.2,  1.52Hz, H3a), 5.22 (ddt, 1H, J=10.3, 1.46, 1.10Hz, H 3b), 5.00 (d, 1H, J=10.9Hz, ArCH ₂ ), 4.89 (d, 1H, J=11.0Hz, ArCH ₂ ), 4.84 (d, 1H, J=10.9Hz, ArCH ₂ ), 4.77 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH ₂ ), 4.77 (d, 1H, J=3.60Hz, H1'), 4.65 (d, 1H, J=12.1 Hz, ArCH ₂ ), 4.64 (d, 1H, J=11.0Hz, ArCH ₂ ), 4.14 (ddt, 1H, J=12.9, 5.22, 1.34Hz, H1a), 4.04  (t, 1H, J=9.36Hz, H3'), 3.99 (ddt, 1H, J=12.9, 6.64,  1.08Hz, H1b), 3.79-3.66 (m, 3H, H5' & H6'a &am p; H6'b), 3.54 (t, 1H, J=9.28Hz, H4'), 3.51 (dd, 1H , J=9.60, 3.64Hz, H2'), 1.69 (t, 1H, J=12.0Hz, 6'-OH )。

  ¹³ C NMR (100MHz, CDCl ₃ ); δ 138.7 (Ar-ipso), 138.1 (Ar-ipso), 138.1 (Ar-ips o), 133.6 (C2), 128.4-127.6 (m, Ar), 118.3 (C3), 95. 6 (C1’), 81.9 (C3’), 79.9 (C2’), 77.3 (C4’),� �75.7 (ArCH ₂ ), 75.0 (ArCH ₂ ), 73.2 (ArCH ₂ ), 70.8 (C5’), 68.2 (C1), 61.7 (C6’)。

 例I-4
 経路D;1-O-アリル-2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-O-ト� ��ル-α -D-グルコピラノシド (5)
 化合物(4)(25.1g, 51.2mmol)の無水ピリジン(250ml) 溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(14.6g,  1.5当量)および4-ジメチルアミノピリジン(626 mg, 0.1当量)を加え、反応液を室温にて16時間� ��拌した。反応が充分進行していることを確� ��した後、水(10ml)を加えて反応を止め、反応� ��を減圧濃縮した。少量の酢酸エチルで懸濁� ��せた残渣を0.5M塩酸(200ml)に注ぎ、酢酸エチ� �(3×200ml)で抽出した。有機層を合わせ飽和炭� ��水素ナトリウム水(2 x 100ml)および飽和食塩 水(2 x 100ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥� �濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を熱� �タノールから2回結晶化させることにより、� ��色針状結晶として標題化合物(5)を得た(25.0g) 。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ ィー(ヘキサン-酢酸エチル, 5:1→4:1→3:1)で精 製し、同化合物(5)を得た(4.00g)。{計29.0g (45.0m mol), 87.9%}。

 [α] ²⁵ _D  +32.1°(c1.02 CHCl ₃ ), LRMS 667m/z (M+Na) ⁺ , mp 86-87℃。

  ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃ ); δ 7.76 (ddd, 2H, J=8.32, 1.96, 1.76Hz, ArH), 7. 35-7.26 (m, 15H, ArH), 7.17-7.12 (m, 2H, ArH), 5.88� �(dddd, 1H, J=17.2, 10.3, 6.62, 5.24Hz, H2), 5.28 (d q, 1H, J=17.2, 1.56Hz, H3a), 5.20 (ddt, 1H, J=10.3,� �1.60, 1.12Hz, H3b), 4.99 (d, 1H, J=10.9Hz, ArCH ₂ ), 4.82 (d, 1H, J=10.6Hz, ArCH ₂ ), 4.78 (d, 1H, J=10.8Hz, ArCH ₂ ), 4.74 (d, 1H, J=12.1Hz, ArCH ₂ ), 4.72 (d, 1H, J=3.58Hz, H1'), 4.62 (d, 1H, J=12.1 Hz, ArCH ₂ ), 4.42 (d, 1H, J=10.6Hz, ArCH ₂ ), 4.22 (dd, 1H, J=10.5, 4.20Hz, H6'a), 4.16 (dd, 1 H, J=10.5, 2.12Hz, H6'b), 4.07 (ddt, 1H, J=12.9, 5.2 4, 1.40Hz, H1a), 3.98 (t, 1H, J=9.24Hz, H3'), 3.93  (ddt, 1H, J=12.9, 6.64, 1.16Hz, H1b), 3.81 (ddd, 1H,  J=10.1, 4.12, 2.04Hz, H5'), 3.48 (dd, 1H, J=9.62,  3.58Hz, H2’), 3.45 (dd, 1H, J=10.0, 8.90Hz, H4’),  2.39 (s, 3H, Ts-Me)。

  ¹³ C NMR (100MHz, CDCl ₃ ); δ 144.8 (Ar-ipso), 138.5 (Ar-ipso), 137.9 (Ar-ips o), 137.7 (Ar-ipso), 133.4 (C2), 132.8 (Ar-ipso), 129 .8 (Ar), 128.4-127.6 (m, Ar), 118.4 (C3), 95.4 (C1� �), 81.8 (C3’), 79.6 (C2’), 76.9 (C4’), 75.7 ( ArCH ₂ ), 75.0 (ArCH ₂ ), 73.2 (ArCH ₂ ), 68.6 (C5’), 68.5 (C6’), 68.3 (C1), 21.6 (Ts-M e)。

 例I-5
 経路E;1-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-O-トシル-α- D-グルコピラノシル)-プロパン-1,3-ジオール ( 6)
 化合物(5) (29.0g, 45.0mmol)の無水テトラヒド� �フラン(THF, 150ml)溶液に、アルゴン雰囲気下� ��0℃で、0.5M 9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン(9-BBN )のテトラヒドロフラン溶液(180ml, 90.0mmol)を� �えた。1時間後、反応液を室温に戻し、引き� ��き10時間撹拌した。反応液を再び0℃に冷却� ��、まず水(20ml)を加え、次に3M水酸化ナトリ� �ム溶液(70ml)および35%過酸化水素水(70ml)を順� �加え、1時間後室温に戻し、12時間攪拌した� �反応が充分進行していることを確認した後� �この溶液を酢酸エチル(3 x 100ml)で抽出し、� ��機層を合わせて飽和食塩水(2 x 100ml)で洗浄 、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 3:2→1:1→2:3) で精製し、無色油状物として標題化合物(6)を 得た{28.2g (42.5mmol), 94.4%}。

 [α] ²⁴ _D  +26.6° (c1.02 CHCl ₃ ), LRMS 685m/z (M+Na) ⁺ 。

  ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃ ); δ 7.76-7.74 (m, 2H, ArH), 7.35-7.26 (m, 15H, Ar H), 7.16-7.12 (m, 2H, ArH), 4.94 (d, 1H, J=10.9Hz,  ArCH ₂ ), 4.82 (d, 1H, J=10.7Hz, ArCH ₂ ), 4.77 (d, 1H, J=10.9Hz, ArCH ₂ ), 4.75 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH ₂ ), 4.61 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH ₂ ), 4.61 (d, 1H, J=3.64Hz, H1'), 4.43 (d, 1H, J=10.7 Hz, ArCH ₂ ), 4.20-4.13 (m, 2H, H6'a & H6'b), 3.92 (t, 1H,  J=9.24Hz, H3'), 3.84-3.74 (m, 4H, H1a & H3a &a mp; H3b & H5'), 3.48-3.40 (m, 3H, H1b & H2'  & H4'), 2.52 (t, 1H, J=4.74Hz, 3-OH), 2.39 (s,  3H, Ts-Me), 1.88-1.75 (m, 2H, H2a & H2b)。

  ¹³ C NMR (100MHz, CDCl ₃ ); δ 144.8 (Ar-ipso), 138.4 (Ar-ipso), 137.9 (Ar-ips o), 137.6 (Ar-ipso), 132.7 (Ar-ipso), 129.8 (Ar), 128 .5-127.6 (m, Ar), 97.1 (C1’), 81.8 (C3’), 79.5 ( C2’), 76.8 (C4’), 75.6 (ArCH ₂ ), 75.0 (ArCH ₂ ), 73.4 (ArCH ₂ ), 68.7 (C5’), 68.6 (C6’), 67.5 (C1), 61.5 (C3),  31.5 (C2), 21.6 (Ts-Me)。

 例I-6
 経路F;1-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-チオアセチ ル-α-D-キノボピラノシル)-プロパン-1,3-ジオ� �ル (7)
 化合物(6)(28.2g, 42.5mmol)の無水DMF (300ml)溶液� ��、チオ酢酸カリウム(7.28g, 1.5当量)を加え、 90℃で3時間攪拌した。反応が充分進行してい ることを確認した後、反応液を冷水(900ml)に� �ぎ、酢酸エチル(3 x 300ml)で抽出した。有機� ��を合わせて飽和食塩水(2 x 200ml)で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 2:1→3:2→1:1� ��2:3)で精製し、淡褐色油状物質として標題化 合物(7)を得た{21.9g (38.6mmol ), 90.8%}。

 [α] ²³ _D  +33.0°(c1.02 CHCl ₃ ), LRMS 584m/z (M+Na) ⁺  。

  ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃ ); δ 7.37-7.24 (m, 15H, ArH), 4.95 (d, 1H, J=10.8H z, ArCH ₂ ), 4.89 (d, 1H, J=10.6Hz, ArCH ₂ ), 4.80 (d, 1H, J=10.8Hz, ArCH ₂ ), 4.77 (d, 1H, J=12.1Hz, ArCH ₂ ), 4.63 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH ₂ ), 4.63 (d, 1H, J=3.52Hz, H1'), 4.61 (d, 1H, J=10.7 Hz, ArCH ₂ ), 3.94 (t, 1H, J=9.22Hz, H3'), 3.88 (ddd, 1H, J=9. 86, 6.10, 4.88Hz, H1a), 3.83-3.73 (m, 3H, H3a &� �H3b & H5'), 3.50 (dd, 1H, J=9.60, 3.64Hz, H2'),  3.45 (ddd, 1H, J=9.92, 5.24, 2.28Hz, H1b), 3.41 (d d, 1H, J=13.6, 3.00Hz, H6'a), 3.30 (dd, 1H, J=9.54,� �9.06Hz, H4'), 3.02 (dd, 1H, J=13.7, 7.64Hz, H6’b),  2.67 (br, 1H, 3-OH), 2.32 (s, 3H, SAc-Me), 1.92-1. 78 (m, 2H, H2a & H2b)。

  ¹³ C NMR (100MHz, CDCl ₃ ); δ 195.0 (SAC-C=O), 138.5 (Ar-ipso), 137.9 (Ar-ips o), 137.8 (Ar-ipso), 128.5-127.6 (m, Ar), 96.9 (C1’ ), 81.8 (C3’), 80.4 (C4’), 79.8 (C2’), 75.7 (A rCH ₂ ), 75.2 (ArCH ₂ ), 73.4 (ArCH ₂ ), 69.5 (C5’), 67.2 (C1), 61.5 (C3), 31.5 (C2), 3 0.8 (C6’), 30.5 (SAc-Me)。

 例I-7
 経路G;3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-チオアセチ ル-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-� �ロパン-1,3-ジオール (8)
 化合物(7)(21.9g, 38.6mmol)の無水ジクロロメタ� ��(200ml)溶液に、ステアロイルクロリド(15.2g,  1.3当量)および無水ピリジン(5ml)を加え、室温 で2時間攪拌した。反応が充分進行している� �とを確認した後、メタノール(5ml)を添加して 反応を停止し、減圧濃縮した。少量の酢酸エ チルで懸濁させた残渣を水(200ml)に注ぎ、酢� �エチル(3×100ml)で抽出した。有機層を合わせ� ��和食塩水(2 x 100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘ� �サン-酢酸エチル, 10:1→8:1→6:1)で精製し、� �色油状物質として標題化合物(8)を得た{31.3g  (37.6mmol ), 97.4%}。

 [α] ²³ _D  +29.5°(c1.01 CHCl ₃ ), LRMS 855m/z (M+Na) ⁺ 。

  ¹ H NMR (400MHz, CDCl ₃ ); δ 7.35-7.25 (m, 15H, ArH), 4.98 (d, 1H, J=10.8H z, ArCH ₂ ), 4.89 (d, 1H, J=10.6Hz, ArCH ₂ ), 4.80 (d, 1H, J=10.8Hz, ArCH ₂ ), 4.76 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH ₂ ), 4.66 (d, 1H, J=3.60Hz, H1'), 4.63 (d, 1H, J=12.1 Hz, ArCH ₂ ), 4.62 (d, 1H, J=10.7Hz, ArCH ₂ ), 4.23-4.14 (m, 2H, H1a & H1b), 3.96 (t, 1H,  J=9.20Hz, H3'), 3.78 (ddd, 1H, J=9.68, 7.56, 2.92Hz,� �H5'), 3.72 (dt, 1H, J=10.0, 6.40Hz, H3a), 3.50 (dd,  1H, J=9.64, 3.60Hz, H2'), 3.43 (dt, 1H, J=9.72, 6. 36Hz, H3b), 3.41 (dd, 1H, J=13.6, 2.96Hz, H6'a), 3.3 1 (t, 1H, J=9.24Hz, H4'), 3.05 (dd, 1H, J=13.6, 7.5 6Hz, H6'b), 2.33 (s, 3H, SAc-Me), 2.29 (t, 2H, J=7. 68Hz, COCH ₂ ), 1.95 (f, 2H, J=6.40Hz, H2a & H2b), 1.61 (f,� �2H, J=7.24Hz, COCH ₂ CH ₂ ), 1.25 (br, 28H, -CH ₂ -), 0.88 (t, 3H, J=6.84Hz, Me)。

  ¹³ C NMR (100MHz, CDCl ₃ ); δ 194.8 (SAc-C=O), 173.8 (C=O), 138.6 (Ar-ipso),� �138.1 (Ar-ipso), 137.8 (Ar-ipso), 128.4-127.6 (m, Ar) , 96.8 (C1’), 81.7 (C3’), 80.4 (C4’), 80.1 (C2 ’), 75.7 (ArCH ₂ ), 75.2 (ArCH ₂ ), 73.2 (ArCH ₂ ), 69.4 (C5’), 64.6 (C3), 61.2 (C1), 34.3 (COCH ₂ ), 31.9 (-CH ₂ -), 30.9 (C6’), 30.5 (SAc-Me), 29.7-29.2 (m, -CH ₂ -), 28.7 (C2), 25.0 (COCH ₂ CH ₂ ), 22.7 (-CH ₂ -), 14.1 (Me)。

 例I-8
 経路H;3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-スルホ-α-D- キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパ� �-1,3-ジオール ナトリウム塩 (9)
 化合物(8)(31.3g, 37.6mmol)の酢酸(450ml)溶液に、 オキソン(46.2g)および酢酸カリウム(11.3g)を加� ��、室温で48時間激しく攪拌した。反応が充� �進行していることを確認した後、反応液を� �7.5M水酸化ナトリウム(1000ml)溶液に注ぎ、酢� �エチル(4×200ml)で抽出した。有機層を合わせ� ��和炭酸水素ナトリウム水(2 x 200ml)および飽 和食塩水(2 x 200ml)で洗浄、硫酸ナトリウム� �乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた� �渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロ� ��メタン-メタノール, 15:1→10:1→8:1)で精製し 、無色ワックス状物質として標題化合物(9)を 得た{28.7g (33.3mmol ), 88.6%}。

 [α] ²³ _D  +29.0°(c1.16 CHCl ₃ ), LRMS 837m/z (M-Na) ^- 。

  ¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ); δ 7.36-7.22 (m, 15H, ArH), 4.85 (d, 1H, J=11.2H z, ArCH ₂ ), 4.81 (d, 1H, J=3.72Hz, H1'), 4.79 (d, 1H, J=11.4 Hz, ArCH ₂ ), 4.69 (d, 1H, J=11.2Hz, ArCH ₂ ), 4.65 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH ₂ ), 4.61 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH ₂ ), 4.58 (d, 1H, J=11.4Hz, ArCH ₂ ), 4.19-4.10 (m, 2H, H1a & H1b), 4.05-3.96 (m,  2H, H3a & H5'), 3.79 (t, 1H, J=9.14Hz, H3'), 3. 47 (dd, 1H, J=9.56, 3.60Hz, H2'), 3.38 (dt, 1H, J=1 0.1, 6.20Hz, H3b), 3.20 (dd, 1H, J=9.80, 9.00Hz, H4' ), 2.94 (dd, 1H, J=13.9, 1.16Hz, H6'a), 2.63 (dd, 1 H, J=14.0, 9.06Hz, H6'b), 2.29 (t, 2H, J=7.38Hz, COC H ₂ ), 1.86 (f, 2H, J=6.36Hz, H2a & H2b), 1.52 (f,� �2H, J=7.12Hz, COCH ₂ CH ₂ ), 1.23 (br, 28H, -CH ₂ -), 0.85 (t, 3H, J=6.84Hz, Me)。

  ¹³ C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ); δ 172.9 (C=O), 138.9 (Ar-ipso), 138.6 (Ar-ipso),� �138.6 (Ar-ipso), 128.2-127.3 (m, Ar), 95.0 (C1’),  81.4 (C3’), 80.5 (C4’), 80.0 (C2’), 74.4 (ArCH ₂ ), 73.7 (ArCH ₂ ), 71.4 (ArCH ₂ ), 67.3 (C5’), 63.4 (C3), 61.5 (C1), 52.8 (C6’),  33.6 (COCH ₂ ), 31.3 (-CH ₂ -), 29.0-28.4 (m, C2 & -CH ₂ -), 24.5 (COCH ₂ CH ₂ ), 22.1 (-CH ₂ -), 13.9 (Me)。

 例I-9
 経路I;3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1- O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール ナト� �ウム塩 (10)
 化合物(9)(28.7g, 33.3mmol)のエタノール(400ml)お よびジクロロメタン(150ml)溶液に、10%パラジ� �ム活性炭素(7.00g)を加え、水素ガス雰囲気下� ��室温で48時間攪拌した。反応が充分進行し� �いることを確認した後、パラジウム活性炭� �を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた� �渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロ� ��メタン-メタノール, 10:1→5:1→3:1→2:1→1:1)� ��精製後、98%熱エタノールから沈殿させるこ� ��により、無色粉末物質として標題化合物(10) を得た{15.6g (26.4mmol ), 79.4%}。

 [α] ²² _D  +49.6° (c1.00 H ₂ O), LRMS 567m/z (M-Na) ^- , HRMS calcd for C ₂₇ H ₅₁ O ₁₀ S (M-Na) ^-  567.3208, found 567.3210。

  ¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ); δ 5.40 (d, 1H, J=3.48Hz, 4’-OH), 4.58 (d, 1H,  J=4.64Hz, 3’-OH), 4.56 (d, 1H, J=3.72Hz, H1'), 4. 45 (d, 1H, J=6.52Hz, 2'-OH), 4.15-4.06 (m, 2H, H1a  & H1b), 3.84-3.78 (m, 2H, H3a & H5'), 3.42-3 .34 (m, 2H, H3b & H3'), 3.19 (ddd, 1H, J=9.62,� �6.50, 3.76Hz, H2'), 2.98-2.91 (m, 2H, H4' & H6' a), 2.63 (dd, 1H, J=14.0, 6.00Hz, H6'b), 2.28 (t, 2 H, J=7.40Hz, COCH ₂ ), 1.86-1.80 (m, 2H, H2a & H2b), 1.55-1.48 (m,  2H, COCH ₂ CH ₂ ), 1.24 (br, 28H, -CH ₂ -), 0.86 (t, 3H, J=6.84Hz, Me)。

  ¹³ C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ); δ 172.8 (C=O), 98.2 (C1’), 74.7 (C4’), 73.1� �(C3’), 71.8 (C2’), 68.2 (C5’), 63.4 (C3), 61.2  (C1), 55.1 (C6’), 33.4 (COCH ₂ ), 31.2 (-CH ₂ -), 28.9-28.4 (m, C2 & -CH ₂ -), 24.4 (COCH ₂ CH ₂ ), 22.0 (-CH ₂ -), 13.8 (Me)。

 3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ス テアロイル-プロパン-1,3-ジオール ナトリウ� ��塩2.15gを60mlの水に溶解し、ワコーゲル100C18( 和光純薬製)カラムに吸着させ、1%塩化カルシ ウム溶液500mlをカラムに流して置換した後、� ��留水500mlで洗浄し、その後、50%、80%、100%の� ��タノール各200mlで順次溶出させた後、再度98 %熱エタノールから沈殿させることにより3-O-( 6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロ� ��ル-プロパン-1,3-ジオール カルシウム塩1.47g を得た。

 また、実施例には示さないが、同様のカ� ��ム処理において、塩化マグネシウム溶液、� ��化カリウム溶液でそれぞれ置換することに� ��り、マグネシウム塩、カリウム塩を得るこ� ��もできる。

 [例II]
 α-スルホキノボシルアシルプロパンジオー� ��誘導体の更なる例として、αアノマーで当� �脂肪酸のアシル残基中の炭素の数が22、14、1 0、6、2および1の化合物について以下に説明� �る。

 例II-1
 3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-デカ ノイル-1,3-ジオール ナトリウム塩
 経路Gにおいて使用される脂肪酸誘導体とし て、デカノイルクロリドを使用した以外は[� �I]と同様の手順により、表題化合物を合成し た。

 [α] ²² _D  +57.9° (c 0.76, H ₂ O), LRMS 455m/z (M-Na) ^- , HRMS calcd for C ₁₉ H ₃₅ O ₁₀ S (M-Na) ^-  455.1956, found 455.1954。

  ¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) ; δ 5.40 (d, 1H, J=3.1Hz, 4’-OH), 4.65 (d, 1H , J=4.7Hz, 3’-OH), 4.56 (d, 1H, J=3.7Hz, H1’), 4 .52 (d, 1H, J=6.48Hz, 2’-OH), 4.14-4.08 (m, 2H, H1 a & H1b), 3.84-3.78 (m, 2H, H3a & H5’), 3 .41-3.33 (m, 2H, H3b & H3’), 3.21-3.16 (m, 1H,  H2’), 2.97-2.92 (m, 2H, H4’ & H6’a), 2.61  (dd, 1H, J=14.0, 6.2Hz, H6’b), 2.29 (t, 2H, J=7. 4Hz, COCH ₂ ), 1.84-1.81 (m, 2H, H2a & H2b), 1.53-1.50 (m,  2H, COCH ₂ CH ₂ ), 1.25 (br, 12H, -CH ₂ -), 0.86 (t, 3H, J=6.8Hz, Me)。

  ¹³ C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ); δ 173.1 (C=O), 98.4 (C1’), 74.8 (C4’), 73.2� �(C3’), 71.9 (C2’), 68.4 (C5’), 63.5 (C3), 61.4  (C1), 55.2 (C6’), 33.6 (COCH ₂ ), 31.4 (-CH ₂ -), 29.0-28.6 (m, C2 & -CH ₂ -), 24.6 (COCH ₂ CH ₂ ), 22.2 (-CH ₂ -), 14.1 (Me) 
 例II-2
 3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ミリ ストイル-1,3-ジオール ナトリウム塩
 経路Gにおいて使用される脂肪酸誘導体とし て、ミリストイルクロリドを使用した以外は [例I]と同様の手順により、表題化合物を合成 した。

 [α] ²³ _D  +49.7° (c 0.67, H ₂ O), LRMS 511m/z (M-Na) ^- , HRMS calcd for C ₂₃ H ₄₃ O ₁₀ S (M-Na) ^-  511.2582, found 511.2596。

  ¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) ; δ 5.41(br, 1H , 4’-OH), 4.63-4.61(m, 1H, 3� �-OH), 4.55 (d, 1H, J=3.7Hz, H1’), 4.50-4.48 (m, 1 H, 2’-OH), 4.13-4.07 (m, 2H, H1a & H1b), 3.83- 3.77 (m, 2H, H3a & H5’), 3.41-3.33 (m, 2H, H3 b & H3’), 3.20-3.15 (m, 1H, H2’), 2.98-2.91  (m, 2H, H4’ & H6’a), 2.64-2.59 (m, 1H, H6’ b), 2.28 (t, 2H, J=7.4Hz, COCH ₂ ), 1.86-1.79 (m, 2H, H2a & H2b), 1.53-1.49 (m,  2H, COCH ₂ CH ₂ ), 1.24 (br, 20H, -CH ₂ -), 0.85 (t, 3H, J=6.8Hz, Me)。

  ¹³ C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ); δ 173.0 (C=O), 98.4 (C1’), 74.8 (C4’), 73.2� �(C3’), 71.9 (C2’), 68.4 (C5’), 63.5 (C3), 61.4  (C1), 55.3 (C6’), 33.6 (COCH ₂ ), 31.4 (-CH ₂ -), 29.1-28.6 (m, C2 & -CH ₂ -), 24.6 (COCH ₂ CH ₂ ), 22.2 (-CH ₂ -), 14.0 (Me)。

 例II-3
 3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ベヘ ノイル-1,3-ジオール ナトリウム塩
 経路Gにおいて使用される脂肪酸誘導体とし て、ベヘノイルクロリドを使用した以外は[� �I]と同様の手順により、表題化合物を合成し た。

 [α] ²³ _D  +46.3° (c 0.51, CHCl ₃ :MeOH:H ₂ O=30:15:2), LRMS 623m/z (M-Na) ^- , HRMS calcd for C ₂₁ H ₅₉ O ₁₀ S (M-Na) ^-  623.3834, found 623.3835。

  ¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) ; δ 5.38-5.37 (m, 1H, 4’-OH), 4.78-4.77 (m, 1H , 3’-OH), 4.63 (d, 1H, J=6.52Hz, 2’-OH), 4.56 (d , 1H, J=3.72Hz, H1’), 4.14-4.07 (m, 2H, H1a &� �H1b), 3.86-3.78 (m, 2H, H3a & H5’), 3.43-3.32� �(m, 2H, H3b & H3’), 3.22-3.17 (m, 1H, H2’),  2.98-2.90 (m, 2H, H4’ & H6’a), 2.60 (dd, 1 H, J=14.0, 6.7Hz, H6’b), 2.28 (t, 2H, J=7.22Hz, CO CH ₂ ), 1.86-1.79 (m, 2H, H2a & H2b), 1.52-1.49 (m,  2H, COCH ₂ CH ₂ ), 1.23 (br, 36H, -CH ₂ -), 0.85 (t, 3H, J=6.1Hz, Me)。

  ¹³ C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ); δ 173.4 (C=O), 98.5 (C1’), 74.7 (C4’), 73.4� �(C3’), 72.2 (C2’), 68.6 (C5’), 63.6 (C3), 61.8  (C1), 55.0 (C6’), 33.9 (COCH ₂ ), 31.7 (-CH ₂ -), 29.4-28.8 (m, C2 & -CH ₂ -), 24.9 (COCH ₂ CH ₂ ), 22.5 (-CH ₂ -), 14.3 (Me)。

 例II-4
 3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ヘキ サノイル-プロパン-1,3-ジオール カルシウム� �� (10)
 経路Gにおいて使用される脂肪酸誘導体とし て、ヘキサノイルクロリドを使用した以外は [例I]と同様の手順によりナトリウム塩を合成 した。

 LRMS 399m/z (M-Na) ^-
1 H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) ; δ 5.34 (br, 1H, 4’-OH), 4.56 (d, 1H, J=4.0H z, H1’), 4.53 (br, 1H, 3’-OH), 4.41 (d, 1H, J=6 .4Hz, 2’-OH), 4.10 (t, 2H, J=6.6Hz, H1a & H1b) , 3.83-3.77 (m, 2H, H3a & H5’), 3.41-3.33 (m,� �2H, H3b & H3’), 3.21-3.16 (m, 1H, H2’), 2.9 8-2.92 (m, 2H, H4’ & H6’a), 2.63 (dd, 1H, J =14.0, 6.0Hz, H6’b), 2.27 (t, 2H, J=7.2Hz, COCH ₂ ), 1.82 (tt, J=6.4, 6.4Hz, 2H, H2a & H2b), 1.52  (tt, J=7.2, 6.8Hz, 2H, COCH ₂ CH ₂ ), 1.30-1.26 (m, 4H, -CH ₂ -), 0.85(t, 3H, J=6.6Hz, Me)。

¹³ C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ); δ 173.0 (C=O), 98.3 (C1’), 74.7 (C4’), 73.2� �(C3’), 71.9 (C2’), 68.3 (C5’), 63.5 (C3), 61.3  (C1), 55.2 (C6’), 33.5 (COCH ₂ ), 30.7 (-CH ₂ -), 28.6 (C2), 24.1 (COCH ₂ CH ₂ ), 21.7 (-CH ₂ -), 13.7 (Me)。

 更に、イオン交換の操作を行うことによ� ��表題化合物を得た。

 例II-5
 3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-アセ チル-プロパン-1,3-ジオール カルシウム塩 
 経路Gにおいて使用される脂肪酸誘導体とし て、アセチルクロリドを使用した以外は[例I] と同様の手順によりナトリウム塩を合成した 。

 LRMS 343m/z (M-Na) ^-
1 H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) ; δ 5.47-5.46 (m, 1H, 4’-OH), 4.57 (d, 1H, J= 3.6Hz, H1’), 4.50-4.49 (br, 1H, 3’-OH), 4.39-4.38( br, 1H, 2’-OH), 4.10 (t, 2H, J=6.8Hz, H1), 3.83-3. 76 (m, 2H, H3a & H5’), 3.42-3.34 (m, 2H, H3b� �& H3’), 3.20-3.16 (m, 1H, H2’), 2.98 (ddd,  1H, J=9.0, 9.0, 3.2Hz, H4’), 2.88 (dd, 1H, J=13.6,  5.6Hz, H6’a), 2.62 (dd, 1H, J=14.0, 5.6Hz, H6’b ), 2.00 (s, 3H, Me), 1.835 (tt, 1H, J=6.4, 6.4Hz,  H2)。 
¹³ C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ); δ 170.4 (C=O), 98.3(C1’), 74.6(C4’), 73.2 (C3 ’), 71.9 (C2’), 68.3(C5’), 63.5 (C3), 61.5 (C1) , 55.0 (C6’), 28.5 (C2), 20.7(Me)。 
 更に、イオン交換の操作を行うことにより� ��題化合物を得た。

 例II-6
 3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-フォ ルニロキシ-プロパン-1,3-ジオール ナトリウ� ��塩 (10)
 経路A-1からFまでは、[例I]と同様の手順を行 い、更に以下の経路JからLを経ることにより� ��題化合物を得た。

 経路J;3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-スルホ-α-D- キノボピラノシル)-プロパン-1,3-ジオール ナ トリウム塩(8”)
 化合物(7)(542mg, 956μmol)の酢酸(5.5g)溶液に、� ��キソン(1.8g)および酢酸カリウム(68mg)を加え� ��室温で48時間激しく攪拌した。反応が充分� �行していることを確認した後、反応液を冷7. 5M水酸化ナトリウム(13ml)溶液に注ぎ、酢酸エ� ��ル(3×10ml)で抽出した。有機層を合わせて飽� ��炭酸水素ナトリウム水(2×10ml)および飽和食� ��水(2×10ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し� ��濾過後、減圧濃縮した。濃縮した残渣をシ� ��カゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-� �タノール, 10:1→8:1→6:1→4:1→2:1→1:1)で精製 し、無色ワックス状物質として標題化合物8� �を得た[401mg (675 mmol), 70.7%]。

 LRMS 571m/z (M-Na) ^-
1 H NMR (400MHz, CD ₃ OD+CDCl ₃ ) ; δ 7.37-7.26 (m, 15H, ArH), 4.96(d, 1H, J=11.2H z, ArCH ₂ ), 4.89(d, 1H, J=11.2Hz, ArCH ₂ ), 4.80(d, 1H, J=3.6Hz, H1’), 4.78(d, 1H, J=10.4Hz,  ArCH ₂ ), 4.75(d, 1H, J=11.6Hz, ArCH ₂ ), 4.66(d, 1H, J=11.6Hz, ArCH ₂ ), 4.62(d, 1H, J=11.2Hz, ArCH ₂ ), 4.24-4.19 (m, 1H, 5’), 4.09 (ddd, 1H, J=9.6, 8 .4, 5.2Hz, H1a), 3.97 (dd, 1H, J=9.2, 9.2Hz, H3’),  3.80 (ddd, 1H, J=11.3, 8.0, 4.0Hz, H3a),3.68-3.62 ( m, 1H, H3b), 3.56 (dd, 1H, J=9.6, 3.6Hz, H2’), 3. 46 (ddd, 1H, J=9.8, 5.4, 5.4Hz, H1b),3.32-3.23 (m, 2 H, H6’a & H4’), 2.93 (dd, 1H, J=14.0, 9.8Hz,  H6’b), 1.98-1.81 (m, 2H, H2a & H2b)。

¹³ C NMR (100MHz, CD ₃ OD+CDCl ₃ ); δ 139.0 (Ar-ipso), 138.5 (Ar-ipso), 138.4 (Ar-ips o), 128.9-128.1 (m, Ar), 96.8 (C1’), 82.4 (C3’),� �81.0 (C4’), 80.6 (C2’), 76.1 (ArCH ₂ ), 75.5 (ArCH ₂ ), 73.6 (ArCH ₂ ), 67.9 (C5’), 65.5 (C1), 59.6 (C3), 52.8 (C6’),  32.6 (C2) 。 

 経路K;3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-� �ロパン-1,3-ジオール ナトリウム塩(9”)
 化合物(8”)(534mg, 898μmol)のメタノール(20ml)� ��よびクロロホルム(5.0ml)溶液に、10%パラジウ ム活性炭素(135mg)を加え、水素ガス雰囲気下� �室温で16時間攪拌した。反応が充分進行して いることを確認した後、パラジウム活性炭素 を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残 渣にメタノール(20ml)及びトルエン(20ml)を加え 激しく攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、無 色液状の混合物(320mg)を得た。LRMSにて混合物� ��に標題化合物の存在を確認した。得られた� ��題化合物9”を含む混合物をそのまま次の反 応に供した。

LRMS 301m/z (M-Na)

 経路L;3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1- O-フォルニロキシ-プロパン-1,3-ジオール ナ� �リウム塩(10)
 化合物(9”)を含む混合物(70mg)、1-エチル-3-(3 -ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩� ��塩(EDCI・HCl)(93mg, 487μmol)および4-ジメチルア ミノピリジン (12mg, 97μmol)を無水N,N-ジメチ� �ホルムアミド(DMF, 10ml)に溶解し、氷冷下、� �酸(14mg, 259μmol)を溶液に滴下し、室温にて18� ��間反応した。反応が充分進行していること� ��確認し、反応液に水(1.0ml)を注ぎ、反応を停 止した後、溶液を減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロ� �ルム-メタノール-水, 3:1:0.1→2:1:0.1→1:1:0.1)� �精製し、無色油状物質として標題化合物10を 得た[12mg (33μmol ), 16.7%]。

 LRMS 329m/z (M-Na) ^-
1 H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) ; δ 8.18 (s, 1H, O=CH), 4.56 (d, 1H, J=3.6Hz,  H1’), 4.20 (t, 2H, J=6.8Hz, H1a & H1b), 3.86-3 .78 (m, 2H, H3a & H5’), 3.41-3.31 (m, 2H, H3b  & H3’), 3.18 (dd, 1H, J=9.6, 4.0Hz, H2’),  3.03-2.90 (m, 2H, H4’ & H6’a), 2.63-2.58 (m,� �1H, H6’b), 1.86 (tt, J=6.4, 6.4Hz, 2H, H2a &� �H2b)
¹³ C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ); δ 162.2 (C=O), 98.4 (C1’), 74.7 (C4’), 73.2� �(C3’), 71.9 (C2’), 68.4 (C5’), 63.3 (C3), 61.2  (C1), 55.1 (C6’), 26.1 (C2) 。

 [例III]
 本発明に従うβ-スルホキノボシルアシルプ� ��パンジオール誘導体の製造工程の例を以下� ��説明する。

 例III-1
 3-O-(6-スルホ-β-D-キノボピラノシル)-1-O-オレ オイル-プロパン-1,3-ジオール ナトリウム塩� �
 以下のスキームの通りの手順により表題化� ��物を合成した。

 A') 無水酢酸、酢酸ナトリウム、加熱沸騰� �55.3%;
 B') 臭化水素酸・酢酸溶液、ジクロロメタ� �、室温、6時間、58.5%;
 C') アリルアルコール、シアン化水銀、ジ� �ロロメタン、室温、16時間、64.4%;
 D') D’-1. ナトリウムメトキシド、メタノ� �ル、室温、4時間;
    D’-2. p-アニスアルデヒドジメチルア� �タール、p-トルエンスルホン酸一水和物、ア セトニトリル、40℃、16時間、95.3%;
 E') p-メトキシベンジルクロリド、水酸化ナ トリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、室温� �16時間、92.0%;
 F') 水素化リチウムアルミニウム、塩化ア� �ミニウム、ジクロロメタン、ジエチルエー� �ル、0℃、1時間、73.3%;
 G') p-トルエンスルホニルクロリド、4-ジメ� ��ルアミノピリジン、ピリジン、室温、16時� �、85.9%;
 H') 9-ボラビシクロノナン、テトラヒドロフ ラン、室温、16時間;水、水酸化ナトリウム、 過酸化水素水、室温、4時間、93.5%;
 I') 亜硫酸ナトリウム、エタノール、水、� �熱還流、72時間、90.2%;
 J') オレイン酸無水物、4-ジメチルアミノピ リジン、ピリジン、ジクロロメタン、加熱還 流、16時間、67.6%;
 K') 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノ ン、ジクロロメタン、メタノール、水、室温 、4時間、55.9%。

 [α] ²¹ _D  -3.1° (c1.00 CH ₃ OH), LRMS 565m/z (M-Na) ^- , HRMS calcd for C ₂₇ H ₄₉ O ₁₀ S (M-Na) ^-  565.3051, found 565.3059。

  ¹ H NMR (400MHz, CD ₃ OD);δ5.37-5.30 (m, 2H, -CH=CH-), 4.27 (d, 1H, J=7.84 Hz, H1’), 4.23-4.13 (m, 2H, H1a & H1b), 4.01-3 .96 (m, 1H, H3a), 3.72 (ddd, 1H, J=9.64, 8.62, 2.20 Hz, H5’), 3.68-3.62 (m, 1H, H3b), 3.38 (dd, 1H, J =14.4, 2.20Hz, H6’a), 3.36 (t, 1H, J=9.08Hz, H3’) , 3.19 (dd, 1H, J=9.20, 7.88Hz, H2’), 3.13 (t, 1H , J=9.28Hz, H4’), 2.98 (dd, 1H, J=14.4, 8.62Hz, H6 ’b), 2.31 (t, 2H, J=7.46Hz, COCH ₂ ), 2.04-2.00(m, 4H, -CH ₂ CH=CHCH ₂ -), 1.97-1.90 (m, 2H, H2a & H2b), 1.62-1.56 (m,� �2H, COCH ₂ CH ₂ ), 1.31-1.29 (br, 20H, -CH ₂ -), 0.89 (t, 3H, J=6.84Hz, Me)。

  ¹³ C NMR (100MHz, CD ₃ OD); δ175.7 (C=O), 130.9 (-CH=CH-), 130.8 (-CH=CH-),� �104.2 (C1’), 77.9 (C3’), 75.1 (C2’), 74.7 (C4� ��), 73.7 (C5’), 67.3 (C3), 62.8 (C1), 54.3 (C6’ ), 35.1 (COCH ₂ ), 33.1 (-CH ₂ -), 30.8-30.1 (m, C2 & -CH ₂ -), 28.1 (-CH ₂ CH=CHCH ₂ -), 26.1 (COCH ₂ CH ₂ ), 23.8 (-CH ₂ -), 14.5 (Me)。

 例III-2
 3-O-(6-スルホ-β-D-キノボピラノシル)-1-O-ステ アロイル-プロパン-1,3-ジオール ナトリウム� �� 
 オレイン酸無水物に代えてステアロイルク� ��リドを用いたこと以外は[例III-1]と同様な手 順により表題化合物を合成した。

 [α] ²² _D  -4.7° (c1.00 H ₂ O), LRMS 567m/z (M-Na) ^- , HRMS calcd for C ₂₇ H ₅₁ O ₁₀ S (M-Na) ^-  567.3208, found 567.3211。

  ¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ); δ 5.56 (d, 1H, J=3.16Hz, 4’-OH), 4.81 (d, 1H,  J=4.92Hz, 2’-OH), 4.74 (d, 1H, J=4.64Hz, 3’-OH),  4.09 (d, 1H, J=7.76Hz, H1’), 4.07 (t, 2H, J=6.60 Hz, H1a & H1b), 3.77 (dt, 1H, J=10.2, 6.27Hz, H 3a), 3.54-3.45 (m, 2H, H3b & H5’), 3.13 (dt,  1H, J=8.80, 4.68Hz, H3’), 2.99 (dt, 1H, J=9.14, 3. 08Hz, H4’), 2.97-2.91 (m, 2H, H2’ & H6’a),� �2.68 (dd, 1H, J=13.9, 5.24Hz, H6’b), 2.27 (t, 2H,  J=7.40Hz, COCH ₂ ), 1.86-1.78 (m, 2H, H2a & H2b), 1.54-1.47 (m,  2H, COCH ₂ CH ₂ ), 1.24 (br, 28H, -CH ₂ -), 0.86 (t, 3H, J=6.88Hz, Me)。

  ¹³ C NMR (100MHz, DMSO-d ₆ ); δ 172.9 (C=O), 102.8 (C1’), 76.1 (C3’), 74.6  (C4’), 73.4 (C2’), 72.5 (C5’), 65.2 (C3), 61. 2 (C1), 55.6 (C6’), 33.6 (COCH ₂ ), 31.3 (C2), 29.0-28.5 (m, -CH ₂ -), 24.5 (COCH ₂ CH ₂ ), 22.1 (-CH ₂ -), 13.9 (Me)。

 <分析>
 [例IV]
 例IV-1.高速液体クロマトグラフィーおよび� �量分析計を用いた分析
 高速液体クロマトグラフィーおよびエレク� ��ロイオンスプレー質量分析計により、3-O-(6- スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイ ル-プロパン-1,3-ジオール ナトリウム塩と3-O- (6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロ イル-グリセロール ナトリウム塩の分離およ び検出を行った。

 被検物質を5%アセトニトリル、5mmol/lの酢� ��アンモニウム水溶液に溶解し、同溶媒にて� ��意の濃度に希釈後、CapCellPak C18MG(カラムサ� ��ズ;2.0x50mm、資生堂)を装着した高速液体クロ マトグラフィーにて分析を行った。分離条件 はカラム温度40℃、流速は1分当たり0.2ml、溶� ��液は前記の溶媒に対してアセトニトリル濃� ��50%から70%まで20分間の直線濃度勾配により� �出した。

 溶離した被検物質の検出は Bruker Esquire  3000plus イオントラップ型質量分析計にて行� �、検出イオンモードは全イオン検出モード(T IC;Total Ion Chromatography)、検出質量範囲はm/z=10 0~1000で行った。

 被検物質のクロマトグラフィーを図1およ び図2に示す。

 分析結果から、図1に示すように3-O-(6-ス� �ホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-� ��ロパン-1,3-ジオール ナトリウム塩は単一の ピークを示しているのに対し、図2に示す3-O-( 6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロ� ��ル-グリセロール ナトリウム塩ではグリセ� ��ール部位1位および2位間でアシル転移した� �とを示唆する構造異性体が6.8min(ピークNo.1)� �よび7.3min(ピークNo.2)にマイナーピークとし� �、αSQMG C18;0のジアステレオ異性体が7.6min(ピ ーク No.3)および7.8min(ピーク No.4)にメジャー ピークとして検出された。

 この結果から、本発明に従う本発明の一� ��様である3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル )-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール ナ� ��リウム塩は、従来公知の化合物である3-O-(6- スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイ ル-グリセロール ナトリウム塩に比較して非 常に純度が高いことが明らかになった。

 例IV-2.溶解性の測定
 3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステ アロイル-プロパン-1,3-ジオールのナトリウム 塩およびカルシウム塩の各々1gを注射用水(大 塚製薬社製)5mlに入れ、25℃で強く振り混ぜた ところ、速やかに溶解することを確認した。 このことから、本物質は、日本薬局方の通則 に記載される基準のうち「溶け易い」と評価 される物質であるといえる。

 この結果より、αSQAPは、非常に溶解度が� ��いことが明らかになった。また、ここには� ��さないが、3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシ ル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオールの 各塩以外の本発明に従うSQAPシリーズも同様� �高い溶解度を有する。このような高い溶解� �により、少ない溶媒量に当該物質の必要量� �容易に溶解することが可能である。これに� �り、例えば、注射液として対象に投与する� �合などにおいて、その調製が容易である。� �た、このように高い水溶性を有することは� �注射液ばかりではなく、他の種々の製剤を� �造する場合において、例えば、経口投与剤� �製造する場合においても有利である。

 <薬理学的試験>
 本発明に従うスルホキノボシルアシルプロ� ��ンジオール誘導体の薬理学的活性について� ��験した。

 [例V]
 放射線増感効果試験
 担癌マウス実験により放射線増感効果につ� ��て試験した。

 例V-1.ヒト食道扁平上皮癌(その1)
 ヒト食道扁平上皮癌細胞TE-8の1 x 10 ⁶ 個/匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した� �その後、約14日間飼育して、各個体に約150mm ³ の腫瘍塊を形成させた。その後、以下の(1)~(4 )の4群に対して4個体ずつを割り当てた;
 (1)薬剤未投与、放射線未処理群(図3中では� �四角で示す)
 (2)薬剤未投与、放射線処理群(図3中では白� �角で示す)
 (3)αSQAP C18:0投与、放射線未処理群(図3中で� ��黒丸で示す)
 (4)αSQAP C18:0投与、放射線処理群(図3中では� ��菱型で示す)。

 薬剤は1日目から5日目まで、1日1回、2mg/kgを 投与した。また、放射線はX線発生装置(HS-225: 島津製作所(株)製)により1日目と4日目に各々2 Gy照射した。腫瘍体積は、計算式=(短径) ²  x 長径 x 0.5により算出した。結果は図3に� ��した。

 腫瘍体積は何れの群においても試験開始� ��から終了時まで増加し続けた。しかしなが� ��10日目辺りから(1)薬剤未投与、放射線未処� �群よりも、他の何れの群も腫瘍体積の増加� �大きさが小さくなった。また、(2)薬剤未投� �、放射線処理群と(3)αSQAP C18:0投与、放射線� ��処理群は同様に腫瘍体積の増加を抑制した� ��(4)αSQMG C18:0投与、放射線処理群は、他の群 に比べて腫瘍体積の増加を最も抑制した。

 例V-2.ヒト食道扁平上皮癌(その2)
 1日1回で、1日目から5日目まで投与された薬 剤投与量が1回1mg/kgであること、および照射� �た放射線が各々4Gyである以外は、例V-1に記� �の方法と同じ方法により実験を行ない腫瘍� �積を測定した。結果は図4に示す。

 各群の割り当ては以下の通りであった;
 (1)薬剤未投与、放射線未処理群(図4中黒菱� �で示す)
 (2)薬剤未投与、放射線処理群(図4中黒四角� �示す)
 (3)αSQAP C18:0投与、放射線未処理群(図4中白� ��形で示す)
 (4)αSQAP C18:0投与、放射線処理群(図4中白四� ��で示す)。

 その結果、何れの群も時間の経過と共に� ��瘍体積が増大した。(1)薬剤未投与、放射線� ��処理群に比較して、何れの群も腫瘍体積の� ��加の大きさが小さくなった。また、(4)αSQAP� �C18:0投与、放射線処理群は他の群に比べて腫 瘍体積の増加を最も強く抑制した。

 例V-3.ヒト結腸腺癌
 ヒト結腸腺癌細胞SW480の1 x 10 ⁶  個/匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した 。その後、約14日間飼育し、各個体に約150mm ³ の腫瘍塊を形成させた。

 その後、以下の(1)~(4)の3群に対して4個体ず� ��を割り当てた;
 (1)薬剤未投与、放射線未処理群(図5中白菱� �で示す)
 (2)薬剤未投与、放射線処理群(図5中黒四角� �示す)
 (3)αSQAP C18:0投与、放射線処理群(図5中黒三� ��で示す)。

 薬剤は1日目から5日目まで、1日1回、2mg/kgを 投与した。また、放射線はX線発生装置(HS-225: 島津製作所(株)製)により1日目と4日目に各々2 Gy照射した。腫瘍体積は、計算式=(短径) ²  x 長径 x 0.5により算出した。結果は図5に� ��した。

 その結果、何れの群も時間の経過と共に� ��瘍体積が増大した。しかしながら(1)薬剤未� ��与、放射線未処理群および(2)薬剤未投与、� ��射線処理群共に腫瘍体積の増大が同様であ� ��たのに対して、(3)αSQAP C18:0投与、放射線処 理群だけは、実験初期より腫瘍体積の増加が 抑制される傾向が示され、且つ全体として顕 著に腫瘍体積の増加を抑制した。

 以下の例V-4、5、6および例VI~VIIIはイオン� ��換の処理を行うことによりカルシウム塩に� ��換したSQAP誘導体を用いて行った。

 例V-4.ヒト食道扁平上皮癌
 ヒト結腸腺癌細胞SW480の2 x10 ⁶ 個/匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した� �各個体に約50mm ³ の腫瘍塊を形成させた時点で、以下の(1)~(4)� �4群に対して4個体ずつを割り当てた;
(1)薬剤未投与、放射線未処理群(図6中では黒� ��で示す)
(2)薬剤未投与、放射線処理群(図6中では黒四� ��で示す)
(3)αSQAP C18:0投与、放射線未処理群(図6中では 白三角で示す)
(4)αSQAP C18:0投与、放射線処理群(図6中では白 四角で示す)。

 薬剤は1日目から5日目まで、1日1回、1mg/kg を尾静脈より投与した。また放射線はX線発� �装置(HS-225:島津製作所(株)製)により、1日目� �4日目に、各々2Gy照射した。

 結果を図6に示す。その結果、何れの群も 時間の経過とともに腫瘍体積が増大した。し かしながら(4)αSQAP C18:0投与、放射線処理群� �、他の群に比べて腫瘍体積の増加を最も抑� �した。

 例V-5.ヒト食道扁平上皮癌
 ヒト食道扁平上皮癌細胞TE-8の1 x10 ⁶ 個/匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した� �各個体に50mm ³ の腫瘍塊を形成させた時点で、以下の(1)~(4)� �4群に対して4個体ずつを割り当てた;
(1)薬剤未投与、放射線未処理群(図7中黒菱形� ��示す)
(2)薬剤未投与、放射線処理群(図7中黒丸で示� ��)
(3)αSQAP C10:0投与、放射線未処理群(図7中白三 角で示す)
(4)αSQAP C10:0投与、放射線処理群(図7中白四角 で示す)。

 薬剤は1日目から5日目まで、1日1回、1mg/kg を腹腔内に投与した。また放射線はX線発生� �置(HS-225:島津製作所(株)製)により、1日目と4� ��目に、各々4Gy照射した。

 結果を図7に示す。その結果、何れの群も 時間の経過とともに腫瘍体積が増大した。し かしながら(4)αSQAP C10:0投与、放射線処理群� �、他の群に比べて腫瘍体積の増加を最も抑� �した。

 例V-6.ヒト食道扁平上皮癌
 ヒト食道扁平上皮癌細胞TE-8の1 x10 ⁶ 個/匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した� �各個体に50mm ³ の腫瘍塊を形成させた時点で、以下の(1)~(4)� �4群に対して4個体ずつを割り当てた;
(1)薬剤未投与、放射線未処理群(図8中黒菱形� ��示す)
(2)薬剤未投与、放射線処理群(図8中黒四角で� ��す)
(3)αSQAP C18:0投与、放射線未処理群(図8中白四 角で示す)
(4)αSQAP C18:0投与、放射線処理群(図8中白丸で 示す)。

 薬剤は1日目から5日目まで、1日1回、1mg/kg を腹腔内に投与した。また放射線はX線発生� �置(HS-225:島津製作所(株)製)により、1日目と4� ��目に、各々4Gy照射した。

 結果を図8に示す。その結果、何れの群も 時間の経過とともに腫瘍体積が増大した。し かしながら(4)αSQAP C18:0投与、放射線処理群� �、他の群に比べて腫瘍体積の増加を最も抑� �した。

 [例VI]
 抗悪性新生物効果の試験
 ヒト結腸腺癌細胞SW480の2 x10 ⁶ 個/匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した� �各個体に約50mm ³ の腫瘍塊を形成させた時点で、以下の(1)、(2) の2群に対して4個体ずつを割り当てた;
(1)薬剤未投与(図9中白四角で示す)
(2)αSQAP C18:0投与(図9中黒四角で示す)。

 薬剤は1日目から14日目まで、1日1回、20mg/ kgを腹腔内に投与した。

 結果を図9に示す。その結果、薬剤未投与 群と比較してαSQAP C18:0投与群では腫瘍体積� �増加が顕著に抑制された。

 [例VII]
 血管内皮細胞-繊維芽細胞共培養系による管 腔形成阻害試験
 ヒト血管内皮細胞とヒト繊維芽細胞の共培� ��系であるクラボウ社製血管新生キット(KZ-100 0)を用いて、αSQAP C10:0、αSQAP C14:0、αSQAP C18 :0、αSQAP C22:0、βSQAP C18:0、βSQAP C18:1の管腔� ��成に対する効果を試験した。当該キットに� ��る管腔形成のための培養は製造者のマニュ� ��ルに従って行った。

 終濃度10ng/ml のVEGF-Aを含む血管新生専用� ��地を用いて、各SQAP誘導体を所定濃度に調製 した。当該細胞培養の第一日目に各濃度のSQA P誘導体およびDMSO(陰性対照)をそれぞれに含� �専用培地を当該培養系に添加した。これを30 分間培養した後に、コバルト60を2Gy照射した� ��その後、培養第4日目、7日目、10日目に各SQA PまたはDMSOを含む専用培地を新たに調製し、� ��れを使用して培地交換を行った。培養第11� �目に培地を除去し、70%エタノールで固定し� �後、抗ヒトCD31抗体にて、形成された管腔を� ��色した。染色像は、光学顕微鏡下にて写真� ��影し、映像解析により管腔形成量を算定し� ��。血管新生指数は、製造者のマニュアルに� ��って算出した。

 結果を図10に示す。当該SQAP誘導体および/ または放射線照射を施さなかったコントロー ル群に比べて、放射線単独(2Gy)および/または 各SQAP誘導体で処理した群の血管新生指数は� �い値であった。図中の「RT」は、放射線照射 の略である。更に、各SQAP誘導体については� �2Gyの放射線単独と比べて低い値であった。� �た、2Gyの放射線との併用において、終濃度5� ��10および20μMのαSQAP C10:0、5、10および20μMの αSQAP C14:0、5、10および20μMのαSQAP C18:0、5、1 0および20μMのαSQAP C22:0、5および10μMのβSQAP  C18:0、並びに5および10μMのβSQAP C18:1は、いず れの場合においても濃度依存的に管腔形成を 阻害した。

 [例VIII]
 毒性試験
 VIII-1.エームス試験
 αSQAP C18:0を用いて復帰突然変異試験(エー� �ス試験)を実施した。

 塩基対置換型変異株であるSalmonella typhimu riumの2菌株とEscherichia coliの1菌株、並びにフ� ��ームシフト型変異株であるSalmonella typhimuriu mの2菌株の計5菌株を指標菌株として用いた。 これらの菌株に対してαSQAP C18:0を加えて前� �養した後、寒天プレートに移して48時間培養 し、プレート上の復帰突然変異コロニーの数 をカウントした。なお、αSQAP C18:0の添加量� �、寒天プレート当たり2μg、7μg、21μg、62μg� �185μg、556μg、1667μg、5000μgとなるように設定 した。前培養時に添加するS9 mix(ここで、S9  mixは、フェノバルビタールおよび5,6-ベンゾ� �ラボンで前処理した雄性ラットの肝臓から� �製した肝ホモジネートの上清画分にコファ� �ター-1を加えた溶液である)の有無にかかわ� �ず、いずれの菌株においても復帰突然変異� �ロニーの数の増加はなかった。このことか� �本物質の変異原性は陰性であると判定され� �。

 VIII-2.小核試験
 αSQAP C18:0カルシウム塩を用いてラット静脈 内投与による小核試験を実施した。

 雄性SDラットを以下の(1)~(6)の6群に対して 各々5個体ずつ割り当てた。

(1)薬剤未投与群
(2)25mg/kg αSQAP C18:0 投与群
(3)50mg/kg αSQAP C18:0 投与群
(4)100mg/kg αSQAP C18:0 投与群
(5)200mg/kg αSQAP C18:0 投与群
(6)陽性対照群(2mg/kg マイトマイシンC投与群)� ��

 (1)~(5)の各被験液は、10%のクレモホールEL� ��有生理食塩水を溶媒として用い、上記の用� ��を2日連続で計2回をラットに投与した。陽� �対照群は上記用量を1回投与した。

 投与後、約24時間後に骨髄塗末標本を作� �し、各個体毎に幼若赤血球を2000個カウント� ��、その中に含まれる小核を有する幼若赤血� ��の出現率を算出した。また、骨髄増殖抑制� ��指標として、全赤血球1000個中に含まれる幼 若赤血球の割合を算出した。その結果、薬剤 未投与群と比較して、被験物質投与群の小核 出現率に有意な増加は見られなかった。また 、被験物質投与群の骨髄増殖抑制への影響も 見られなかった。このことから、本物質はラ ット骨髄細胞染色体に異常を誘発する作用が ないと判断された。

 VIII-3.単回毒性試験
 αSQAP C18:0を用いて、ラットに対する急性毒 性試験を実施した。5~6週齢のSDラットを以下� ��(1)~(7)群に雌雄各5個体ずつ割り当てた。

(1)薬剤未投与群
(2)25mg/kg αSQAP C18:0 投与群
(3)50mg/kg αSQAP C18:0 投与群
(4)100mg/kg αSQAP C18:0 投与群
(5)200mg/kg αSQAP C18:0 投与群
(6)400mg/kg αSQAP C18:0 投与群
(7)800mg/kg αSQAP C18:0 投与群。

 (1)および(4)~(7)の被験液は10%クレモホール ELを含有する生理食塩水、(2)の被験液は2.5%の クレモホールELを含有する生理食塩水、(3)の� ��験液は5%クレモホールELを含有する生理食塩 水を溶媒として用いた。

 各被験液をラット尾静脈から投与し、投� ��日を含めて2日間一般状態を観察した。試験 期間中に死亡する個体はなく、概略の致死量 は800mg/kgよりも高いと判断された。

 更なる利点および改変は当業者であれば� ��易に予測できるであろう。従って、そのよ� ��広い側面における本発明は、ここで示され� ��また記載された特定の詳細且つ代表的な態� ��に限定されるものではないことは明らかで� ��る。従って、添付のクレームおよびそれら� ��均等物により明らかにされる一般的な本発� ��の精神または範囲から逸脱することなく、� ��々の変更がなされ得る。

 本発明の化合物は新規物質であり、上述� ��たように、顕著な放射線増感効果および抗� ��性新生物に対する効果を有する。本発明の� ��合物は、簡便な合成方法により高純度で得� ��ことが可能である。更に、本発明の化合物� ��構造的にも安定であり、水溶性が高い。従� ��て、当該化合物の製造および医薬品として� ��用する際の製剤化において有利であり、ま� ��、化合物および医薬品として貯蔵された後� ��使用される場合においても有利である。ま� ��、当該化合物は、毒性が低いという利点も� ��する。従って、ヒトやヒト以外の動物に対� ��て短期または長期に投与するための医薬品� ��しても非常に有利である。

 本発明は、文部科学省科学技術振興調整� ��によるものである。