NEUE SYNTHESEN VON PRAZIQUANTEL .

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und effizientes Verfahren zur Herstellung von Praziquantel als Medikament zur Behandlung von Wurmkrankheiten. Das neue Verfahren zeichnet sich durch eine verringerte Anzahl synthetischer Schritte, die Verwendung wohlfeiler Startmaterialien und weniger umweltgefährdende Bedingungen aus .

Weltweit sind über 200 Millionen Menschen Krankheiten ausgesetzt, die durch Wurmbefall verursacht werden. Beispiele solcher Würmer sind S. mansoni , S. intercalatum, S. japonicum, S. mekongi , und S. haematobium. Praziquantel ist das Medikament der Wahl zur Behandlung der Wurmkrankheit Schistosomiasis. Es ist wirksam und sicher. Es kann auch zur Behandlung von Wurm befallenen schwangeren Frauen und Kindern eingesetzt werden. Grosser wirtschaftlicher Schaden wird auch durch Wurmbefall von Haus- und Nutztieren verursacht.

Krankheitserreger der Schistosomiasis sind so genannte Pärchenegel. Sie verursachen lebensbedrohliche Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Husten, Kopfschmerzen und eine Vergrösserung der Leber, Lymphknoten und Milz. Je nach befallenem Organ unterscheidet sich der weitere Krankheitsverlauf. Innerhalb weniger Wochen bilden sich die Symptome zurück, vereinzelt kommt es jedoch auch zu Todesfällen. Wenn die Erkrankung nicht behandelt wird, kann dies zu einer chronischen Infektion führen, wobei lebensbedrohliche Krankheitsverläufe in allen Stadien der Erkrankung auftreten können.

Schistosomiasis ist eine Krankheit, die vornehmlich in Ländern der dritten Welt ausbricht. Aufgrund der sozioökonomischen Bedingungen in den Epidemiegebieten müssen Medikamente sehr kostengünstig produziert und vertrieben werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung eines neuartigen, kurzen und damit kostengünstigen Herstellungsverfahrens von Praziquantel .

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),

welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem Verfahrensschritt Verbindungen der Formeln (III) , (V) und (VI) miteinander umgesetzt werden,

(III) (V) (VI)

wobei die Reste R unabhängig voneinander eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe sind oder die beiden Reste R zusammen eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe bilden.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n- Pentyl-, n-Hexyl-, 2 , 2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl- Gruppe .

Der Ausdruck Alkylengruppe bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die über zwei Bindungsstellen (z.B. an die Verbindung (V) ) gebunden ist .

Der Ausdruck "substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH ₂ , =NH oder NO ₂ -Gruppen ersetzt sind.

Bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 1) :

Stufe 1:

(Hl) (V) (VI) (VN)

Stufe 2 :

Weiter bevorzugt weist das Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 2) :

Stufe 1:

(IM) (V) (VI) (IV)

Stufe 2 :

(Villa)

Stufe 3 :

wobei R ² ein Wasserstoffatom oder CF ₃ ist.

Weiter bevorzugt weist das Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 3) :

Stufe 1:

(III) (V) (VI)

Stufe 2 :

Stufe 3:

Besonders bevorzugt sind die Reste R unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder zusammen eine Gruppe der Formel -CH ₂ CH ₂ -.

Insbesondere bevorzugt ist R eine CH ₃ Gruppe.

Bevorzugte Reaktionsbedingungen für Stufe 1 sind die bekannten bevorzugten Reaktionsbedingungen einer Ugi Reaktion (z.B. Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971; A. Dömling , I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344) .

Für Stufe 1 sind folgende Lösungsmittel bevorzugt: Methanol, Ethanol ; Wasser; Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, HMPT, und deren Mischungen; besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Wasser, Ethanol/Wasser- und Methanol/Wasser-Mischungen.

Die bevorzugte Reaktionstemperatur für Stufe 1 ist -20 ⁰ C bis 75°C; die besonders bevorzugte Reaktionstemperatur ist 0 ⁰ C bis 40 ⁰ C.

Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung im Anschluss an Stufe 1 extrahiert.

CH ₂ O (VI) wird vorzugsweise als wässriger Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan eingesetzt.

Bevorzugte Reaktionsbedingungen für Stufe 2 sind die bekannten bevorzugten Reaktionsbedingungen einer Pictet- Spengler Reaktion (Whaley, W. M. ; Govindachari , T. R. Org. React . , 1951, 6, 74; Eric D. Cox, James M. Cook Chem. Rev., 1995, 95 (6), pp 1797-1842.).

Stufe 2 wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt . Saure Katalysatoren können sein: Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Molybdatsäure, ZnCl ₂ , Silicaschwefel- säure, B(OMe) ₃ , BF ₃ , Sc (Triflat) _3/ Yb (Triflat ) ₃ , InCl ₃ , Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfon- säure, Trifluormethylsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Heteropolysäure, polymer gebundene Säuren oder andere Broenstedt- oder Lewissäuren. Bevorzugt sind Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Salzsäure und p-Toluolsulfonsäure .

Für Stufe 2 sind folgende Lösungsmittel bevorzugt : Dichlormethan, Chloroform, 1, 2-Dichlorethylen, Toluol, Benzol.

Die bevorzugte Reaktionstemperatur für Stufe 2 ist 20- 100 ⁰ C.

Vorzugsweise erfolgt die Acylierung in Stufe 3 (optional) mit einem Säurechlorid, -bromid, -fluorid oder Carbonat oder einem anderen an sich bekannten Acylierungsmittel der Cyclohexancarbonsäure in der Gegenwart einer Base wie z.B. K ₂ CO ₃ , CaCO ₃ oder NaOH. Cyclohexancarbonsäurechlorid ist besonders bevorzugt.

Für Stufe 3 sind folgende Lösungsmittel bevorzugt : Methanol, Ethanol , Dichlormethan, Chloroform.

Die bevorzugte Reaktionstemperatur für Stufe 3 ist 0-35 ⁰ C.

Die Umsetzung in Stufe 1 folgt vorzugsweise einer Ugi Reaktion, welche in ihren Varianten in mehrfacher Weise zu dem gewünschten Produkt Praziquantel führt . Die verschiedenen Reaktionspfade zum Zielprodukt Praziquantel sind in den Figuren 1 und 2 aufgezeigt. Die drei wohlfeilen Komponenten Phenylethylisocyanid (III), Formaldehyd (VI) und geschützter Aminoacetaldehyd (V) regieren im Sinne einer Ugi Drei bzw. Vierkomponentenreaktion (Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971; A. Dömling , I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344) z.B. mit einer Carbonsäure (IV) zum α-Acylaminocarbonamid (Villa) . Das Isocyanid kann nach bekannten Methoden dargestellt werden, z.B. nach der Hoffmann Methode ausgehend vom Phenylethylamin und Dichlorcarben. Alternativ kann das Isocyanid aus Phenylethyamin-N-formamid dargestellt werden. Phenylethy- amin-N-formamid wiederum kann aus Phenylethylamin durch Formylierung mittels Ameisensäure oder deren Ester hergestellt werden. Formaldehyd reagiert in allen Formen, als wässrige Formalinlösung, als polymerer Paraformaldehyd oder als cylcisches Trioxan. Die Ugi- Reaktion kann in diversen Lösungsmittel oder lösungsmittelfrei und bei unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt werden. Der Zusatz von Lewis- oder Broenstedtsäuren kann vorteilhaft für den Verlauf der

Ugireaktion sein. Das tricyclische Tetrahydroisochinolin- derivat (IX) kann dann z.B. durch säurekatalysierte Pictet -Spengler Reaktion dargestellt werden. Saure Katalysatoren können sein Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Molybdatsäure, ZnCl ₂ ,

Silicaschwefelsäure, BF ₃ , Sc (Triflat) ₃ , Yb (Triflat) ₃ , InCl ₃ , Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzol-

sulfonsäure, Trifluormethylsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Heteropolysäure, polymer gebundene Säuren oder andere Broenstedt- oder Lewissäuren. Das tricyclische Tetrahydroisochinolinderivat (IX) kann auch direkt in situ während der Ugi-Reaktion hergestellt werden durch Verwendung von Ameisensäure als Säurekomponente in der Ugireaktion unter Bedignugen von Säureüberschuss und/oder erhöhten Temperaturen. Das tricyclische Tetrahydroisochinolinderivat (IX) kann dann nach bekannten Methoden mit Cyclohexancarbonsäurechlorid oder verwandten Acylierungsmitteln und in Anwesenheit einer Base zum Praziquantel (I) acyliert werden.

Auch kann das α-Acylaminocarbonamid (VIII) direkt aus den vier wohlfeilen Komponenten Phenylethylisocyanid (III), Formaldehyd (VI) , geschützter Aminoacetaldehyd (V) und Cyclohexancarbonsäure (VII) hergestellt werden (Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971) . Die Reaktion kann nach bekannten Bedingungen in verschiedenen Solventien durchgeführt werden: Alkohole, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder aromatische Lösungsmittel. Auch Wasser oder Mischungen von verschiedenen Lösungsmitteln sind möglich, z.B. Wassser/Etanol oder Wasser/Methanol sind geeignete Lösungsmittel. Ugi Reaktionen werden vorteilhaft stark konzentriert oder sogar unter solventfreien Bedingugnen durchgeführt. Weiterhin werden Ugi Reaktionen vorteilhaft in der Anwesenheit von Lewis- oder komplementären Broenstedtsäuren durchgeführt. Saure Kalysatoren können sein B(OMe) ₃ , ZnCl ₂ , BF ₃ , Yb (Triflat) ₃ , Sc (Triflat) ₃ , InCl ₃ , Methylsulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluorsulfon-

säure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder andere Säuren.

(VIII)

Figur 1

Weitere Reaktionspfade zum Zielprodukt Praziquantel (I) sind in Figur 2 aufgezeigt. In einer Ausführung werden die drei Edukte Phenylethylisocyanid (III) , Formaldehyd

(VI), Aminoacetaldehyd (V) im Sinne einer Ugi

Dreikomponentenreaktion zum tricyclischen Tetrahydroiso- chinolinderivat (IX) umgesetzt. Alternativ kann das direkte Ugi -Dreikomponentenprodukt (VIIIb) isoliert

werden und unter Säurekatalyse zum Pictet-Spengler Produkt (IX) umgesetzt werden. α-Aminoacylamid (VIIIb) kann weiter mit Cyclohexancarbonsäurechlorid zum Produkt (I) acyliert und cylisiert werden. Das Intermediat der Acylierung (VIII) kann auch isoliert werden und in einem getrennten Schritt zum Produkt (I) säurekatalysiert umgesetzt werden.

Figur 2

Die vorliegende Erfindung betrifft somit die verbesserte Herstellung von Praziquantel zur Behandlung von Wurmkrankheiten von Mensch und Nutztier insbesondere von Schistosomiasis .

Beispiele

Beispiel 1: 2-Phenylethylisocyanid

Ein äquivalent Phenylethylamin wird in Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit 1.5 äquivalenten Chloroform, 1 - 20 mol-% Benzyltriethylammoniumchlorid und mehreren äquivalenten Natriumhydroxid versetzt und mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird noch 12 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und das Produkt wird mit einem organischen Solvent (Dichlormethan, Toluol, Tertbutylmethylketon) extrahiert. Die organische Phase wird rasch mit wässriger Salzsäure mehrmals extrahiert, um nichtumgesetztes Phenylethylamin zu entfernen. Die organische Phase wird mit K ₂ CO ₃ oder MgSO ₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende 2-Phenylethylisocyanid ist rein genug für die nächste Stufe. Das nicht umgesetzte Phenylethylamin kann aus der wässrig-sauren Phase zurückgewonnen werden. Derart konnten bei einem 10 mmol Ansatz 60%,

100 mmol Ansatz 68% und bei einem

500 mmol Ansatz 79% 2-Phenylethylisocyanid gewonnen werden .

Beispiel 2: 2-Phenylethylisocyanid

Phenylethylamin wird in Ethylformiat als Lösungsmittel mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und das entstandene Ethanol werden abdestiliert und reines 2-Aminophenylethylformiat wird quantitiativ erhalten.

Das so erhaltene Formiat wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 3 äquivalenten Triethylamin versetzt. Die Mischung wird auf 0 ⁰ C gekühlt und langsam mit 1 äquivalent Phosphoroxychlorid versetzt. Die Mischung wird bei 0 ⁰ C 2 h gerührt und weitere 3 h bei Raumtemperatur. Dann wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser gequencht und die Mischung durch langsame Zugabe von NaHCO ₃ bis pH 8 gebracht . Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mehrmalig mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und einrotiert. Das resultierende 2- Phenylethylisocyanid ist rein genug und kann im nächsten Schritt eingesetzt werden. Alternativ kann das 2- Phenylethylisocyanid unter Vakuum destilliert werden. Ausbeute 65%.

Beispiel 3: N- (Dirnethoxymethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethyl- amino) ethyl) -cyclohexancarboxamid

Je ein äquivalent Paraformaldehyd, 2 , 2-Dimethoxyethylamin und Cyclohexancarbonsäure werden in Methanol gemischt und langsam mit einem äquivalent 2-Phenylethylisocyanid

versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Diethylether gewaschen. Weiteres Reaktionsprodukt kann durch Extraktion der methanolisch/wässrigen Lösung gewonnen werden. Ausbeute (Ansatzgrösse) : 89% (5 mmol)

Beispiel 4 : N- (Dimethoxymethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethyl- amino)ethyl) -cyclohexancarboxamid

Mehrere äquivalente (1,1 - 10 fach) wässriger Formaldehyd, je ein äquivalent 2 , 2-Dimethoxyethylamine, Cyclohexancarbonsäure werden in Methanol gemischt und langsam mit einem äquivalent 2-Phenylethylisocyanid versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Diethylether gewaschen. Weiteres Reaktionsprodukt kann durch Extraktion der methanolisch/wässrigen Lösung gewonnen werden.

Ausbeuten (Ansatzgrösse, Konzentration in Methanol) : 74% (2 mmol, 0.3M) 71% (2 mmol, IM) 79% (50 mmol) 82% (1 mol)

Beispiel 5: N- (Dimethoxymethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethyl- amino) ethyl) -cyclohexancarboxamid

Mehrere äquivalente 1 , 3 , 5-Trioxane, und je ein äquivalent

2 , 2-Dimethoxyethylamine, Cyclohexancarbonsäure werden unter Zugabe von einer Lewis Säure wie ZnCl ₂ , BF ₃ ,

Sc (triflat ) ₃ oder InCl ₃ in Methanol gemischt, und langsam mit einem äquivalent 2-Phenylethylisocyanid versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und gegebenenfallf auf 60 ⁰ C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Diethylether gewaschen. Weiteres Reaktionsprodukt kann durch Extraktion der methanolisch/wässrigen Lösung gewonnen werden.

Beispiel 6: 2- (Cyclohexancarbonyl) -2 , 3 , 6 , 7-tetrahydro-lH- pyrazino [2 , 1-a] isochinolin-4 (HbH) -on (Praziquantel) (I)

Ein äquivalent N- (Dimethoxymethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethyl- amino) ethyl) -cyclohexancarboxamid (Bespiele 3-5) wird in einem geeigneten Lösungmittel aufgenommen (Dichlormethan, THF o.a.) und mit einem sauren Katalysator (z.B. p- Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Schwefelsäure auf Silica) bei Raumtemperatur oder unter Rückfluss versetzt. Nach Beendigung der Reaktion (TLC oder HPLC Kontrolle) wird der Katalysator durch Filtration oder wässrige Extraktion entfernt. Das Produkt wird eingeengt und in der Kälte zur Kristallisation gebracht. Alternativ kann das eingeengte Produkt auf Eiswasser geschüttet werden und mit tert- Butylmethylketon extrahiert werden. Das Produkt wird nach Einengen kristallin erhalten. Ausbeuten:

69% (3 mmol Ansätzgrösse, Methansulfonsäure/ Dichlorethan/MgS0 ₄ )

Beispiel 7: 2- (N- (2 , 2-dimethoxyethyl) formamido) -N- phenethylacetamid

Ameisensäure, Paraformaldehyd (oder wässriger Formaldehyd oder Trioxan) und Aminoacetaldehyddimethylacetal werden mit Cyclohexancarbonsäure in Methanol zur Reaktion gebracht. Das Produkt der Ugi-Reaktion wird durch Chromatographie isoliert. Ausbeute 78%

Beispiel 8: 2 , 3 , 6 , 7-Tetrahydro-lH-pyrazino [2 , 1-a] - isochinolin-4 (HbH) -on

2- (N- (2 , 2-Dimethoxyethyl) formamido) -N-phenethylacetamid (Bespiel 7) wird in Dichlorethan mit 3 äquivalenten Methansulfonsäure und unter Zugabe von MgSO ₄ für 5 h bei 80 ⁰ C gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels kann das Produkt in 68% Ausbeute isoliert werden.

Beispiel 9: 2- (Cyclohexanecarbonyl) -2 , 3 , 6, 7-tetrahydro- lH-pyrazino [2 , 1-a] isochinolin-4 (HbH) -on (Praziquantel) (I)

Praziquantel kann durch Acylierung von 2,3,6,7- Tetrahydro-lH-pyrazino [2 , 1-a] isochinolin-4 (HbH) -on (Beispiel 8) mit Cyclohexancarbonsäurechlorid in Dichlormethan unter Zugabe von K ₂ CO ₃ in >90% Ausbeute erhalten werden.

Beispiel 10: 4- (Cyclohexancarbonyl) -l-phenethyl-3 , 4- dihydropyrazin-2 (IH) -on

Die Verbindung aus Beispiel 3 - 5, N- (Dimethoxymethyl) -N- (2-OXO-2- (phenethyl-amino) ethyl) -cyclohexancarboxamid

wird in Toluol zusammen mit Silicaschwefelsäure (Gawande, Manoj B. Silica-sulphuric acid: a versatile reagent . Research Journal of Chemistry and Environment (2006) , 10(3), 93-94.) refluxiert. Nach Einengen des Lösungsmittel kann das Produkt in der Kälte in 79% Ausbeute durch Kristallisation erhalten werden.

Beispiel 11: 4- (Cyclohexancarbonyl) -6-hydroxy-l- phenethylpiperazin-2 -on

4- (Cyclohexancarbonyl) -l-phenethyl-3 , 4-dihydropyrazin- 2 (IH) -on (Beispiel 11) wird in Methanol zusammen mit Methansulfonsäure erhitzt. Nach Abkühlen und Einengen des Solvent kann das Produkt in der Kälte durch Kristallisation oder alternativ durch Extraktion erhalten werden. Ausbeute 68%.

Beispiel 12: N- (2 , 2-Diethoxyethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethylamino) ethyl) cyclohexancarboxamid

Je ein äquivalent 2- (Aminomethyl) -1 , 3-diethylacetal , Phenylethylisocyanid, Cyclohexancarbonsäure und ein oder mehrere äquivalente Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan werden solventfrei oder in einem geeigneten Solvent vermischt und zur Reaktion gebracht. Das Produkt kann durch Kristallisation oder Extraktion gewonnen werden.

Beispiel 13: N- ( (1 , 3 -Dioxolan-2-yl) tnethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethylamino) ethyl) cyclohexancarboxamid

Je ein äquivalent 2- (Aminomethyl) -1 , 3 -dioxolan, Phenylethylisocyanid, Cyclohexancarbonsäure und ein oder mehrere äquivalente Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan werden solventfrei oder in einem geeigneten Solvent vermischt und zur Reaktion gebracht. Das Produkt kann durch Kristallisation oder Extraktion gewonnen werden.

Beispiel 14: 2 , 3 , 6 , 7-Tetrahydro-lH-pyrazino [2 , 1- a] isochinolin-4 (HbH) -on

überschuss Ameisensäure, Paraformaldehyd (oder wässriger Formaldehyd oder Trioxan) und Aminoacetaldehyddimethyl- acetal werden mit Cyclohexancarbonsäure in Ethanol (oder Trifluorethanol) unter Rückfluss zur Reaktion gebracht. Das tricylische Produkt der Ugi und Pictet-Spengler Reaktion wird durch Chromatographie oder Extraktion isoliert . Ausbeute 81%