La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale

leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle,

R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Rj représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoule contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,

étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.

De préférence Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbo- nylamino, amino, al ylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles ou bien un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo- nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la artie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.

Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.

Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuel¬ lement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétyl-

amino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3.

D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et Rj représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone.

Selon la présente invention, les nouveaux taxoïdes de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale :

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Gj représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, par action d'un isocyanate de formule générale :

Rι-N=C=O (m) dans laquelle Rj est défini comme précédemment, pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, Rj, G et G2 sont définis comme précédemment,suivie du remplacement des groupements protecteurs Gj et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène

Généralement, la réaction de l'isocyanate de formule générale (III) sur le produit de formule générale (II) est effectuée dans les conditions habituelles de préparation des urées. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans un solvant

organique inerte choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne.diisopropyléther, méthyl tbutyl éther), les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes (pentane, hexane, heptane, dichlorométhane), les hydrocarbures aromatiques éventuellement halogènes (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles aliphatiques (acétonitrile) à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.

Les radicaux Gj et G2, lorsqu'ils représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, sont de préférence des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou des radicaux trialkylsilyles, dialkyl- arylsϋyles, alkyldiarylsilyles ou triarylsilyles dans lesquels les parties alkyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles.

Le remplacement par des atomes d'hydrogène, dans le produit de formule générale (IV), des groupements protecteurs Gj et éventuellement G2 représentant un radical silylé peut être effectué en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique), utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, isopropanol), les éthers (tétrahydrofuranne, éther diisopropylique, méthyl butyléther), les esters (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogènes (dichlorométhane, dichloro-1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C. L'acide minéral peut être utilisé en quantité catalytique, stoechiométrique ou en excès. Le remplacement par des atomes d'hydrogène, dans le produit de formule générale (IV), des groupements protecteurs G\ et G2 représentant un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle est effectué par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre.

Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu en traitant, par un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide formique)

éventuellement dans un alcool contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, isopropanol) à une température comprise entre 0 et 50°C, un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, Rj, Gj et G2 sont définis comme précédemment et R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons.

Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par estérification d"un produit protégé de formule générale :

dans laquelle G ^* et G2 sont définis comme précédemment au moyen d'un acide de formule générale :

R

dans laquelle Ar, Rj, R3 et R4 sont définis comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide.

L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (VII) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocar¬ bures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aroma¬ tiques) à une température comprise entre 0 et 90°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide ali¬ phatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C. L'acide de formule générale (VII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :

dans laquelle Ar, Rj, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.

Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 40°C.

L'ester de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale :

«3 _N

≈ O (IX)

R ₄ ^X dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment sous forme d'un dial yl- acétal ou d'un alkyléther d'énol, sur un ester de formule générale :

R _r NH-CO-NH

^ . COOR ₅ (X)

Ar ;;

ÔH dans laquelle Ar, Rj et R5 sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique inerte (hydrocarbure aromatique) en présence d'un acide fort miné¬ ral (acide sulfurique) ou organique (acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'ester de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un isocyanate de formule générale (III) sur un ester de formule générale :

H ₂

ÔH dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique (ester, hydrocarbure aliphatique halogène) en présence d'une base minérale ou organique à une température comprise entre 0 et 50°C.

Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par réduction d'un azoture de formule générale :

^ _{\ /} COORς

Ar ^ ^D (XII)

ÔH

dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir en opérant dans un solvant organique (ester).

Le produit de ormule générale (XII) peut être obtenu par action d'un azoture tel que l'azoture de triméthylsilyle en présence de chlorure de zinc ou azoture de métal alcalin (sodium, potassium, lithium) en milieu hydro-organique (eau-tétrahy- drofuranne) à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel sur un époxyde de formule générale :

dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, éventuellement préparé in situ.

L'époxyde de formule générale (XIII) peut être obtenu, éventuellement in situ, par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale :

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halo¬ gène, de préférence un atome de brome, et Rg et R7, identiques ou différents, repré¬ sentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, l'un au moins étant un radical alcoyle ou un radical phényle, au moyen d'un alcoolate alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80°C et 25°C.

Le produit de formule générale (XIV) peut être obtenu par action d'un aldé¬ hyde de formule générale :

Ar-CHO (XV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure de formule générale :

dans laquelle Hal, Rg et R7 sont définis comme précédemment, préalablement anionisé.

Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogènes (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80 et 25°C, en présence d'une aminé tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'énolisation (triflate de di-n.butylbore).

Le produit de formule générale (XVI) peut être obtenu par action d'un halo¬ génure d'un acide halogénoacétique, de préférence le bromure de l'acide bromoacé- tique, sur l'oxazolidinone correspondante.

Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par hydrogénolyse d'un produit de formule générale :

ÇH ₃

Ph NH

Λ _/ COOR ₅ < ^XV,,)

Ar y ^{^} °

OH dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué.

Généralement, l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène en présence de catalyseur. Plus particulièrement, on utilise comme catalyseur un palla¬ dium sur charbon contenant 1 à 10 % en poids de palladium ou le dihydroxyde de palladium à 20 % en poids de palladium. L'hydrogénolyse est effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques. Il est avantageux d'opérer dans l'acide acétique éventuelle¬ ment associé à un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un mélange acide acétique-méthanol à une température comprise entre 20 et 80°C.

L'hydrogène nécessaire à l'hydrogénolyse peut aussi être fourni par un com- posé qui libère de l'hydrogène par réaction chimique ou par décomposition thermique

(formiate d'ammonium). Il est avantageux d'opérer sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 50 bars.

Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu par hydrolyse ou alcoolyse d'un produit de formule générale :

dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment. Il est particulièrement avantageux d'effectuer une alcoolyse au moyen d'un alcool de formule R5-OH dans laquelle R5 est défini comme précédemment en opérant en milieu acide.

De préférence, on effectue l'alcoolyse au moyen de méthanol en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique à une température voisine de la température de reflux du mélange réactionnel.

Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :

CH '3- dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment et Rs représente un radical alcoyle, phénylalcoyle ou phényle, suivie de la séparation du diastéréoisomère 3R,4S de formule générale (XDO des autres diastéréoisomères.

Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique telle que l'ammoniaque, la lithine, la soude ou la potasse dans un solvant convenable tel qu'un mélange méthanol-eau ou tétrahydrofuranne-eau à une température comprise entre -10°C et 20°C.

La séparation du diastéréoisomère 3R.4S peut être effectuée par cristallisa¬ tion sélective dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle.

Le produit de formule générale (XIX) peut être obtenu par cycloaddition d'une imine de formule générale :

^S^Ph ( X)

CH ₃ dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment, sur un halogénure d'acide de formule générale :

dans laquelle Rg est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halo¬ gène tel qu'un atome de brome ou de chlore.

Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et

50°C en présence d'une base choisie parmi les aminés tertiaires aliphatiques

(triéthylamine) ou la pyridine dans un solvant organique choisi parmi les hydrocar- bures aliphatiques éventuellement halogènes (chlorure de méthylène, chloroforme) et les hydocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes).

Le produit de formule générale (XX) peut être obtenu dans les conditions analogues à celles décrites par M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25. (D. 181-184 (1977). Le produit de formule générale (VI) dans laquelle G _j et G2 représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux trichloro- 2,2,2 éthoxycarbonyle et (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle peut être obtenu par action d'un halogénoformiate de formule générale :

Z-CO-O-R9 (XXII)

dans laquelle Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore et

R9 représente un radical trichloro-2,2,2 éthyle ou (trichlorométhyl-2 propyle)-2, sur la baccatine III ou la désacétyl-10 baccatine III

Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes) en présence d'une base organique choisie parmi les aminés aliphatiques tertiaires (triéthylamine) et la pyridine à une température comprise entre 0 et 40°C, de préférence voisine de 20°C.

Le produit de formule générale (VI) dans lequel Gj représente un radical silylé et G2 représente un radical acétyle peut être obtenu par action d'un halogénosilane de formule générale :

Z ₁ -Si(R ₁₀ )3 (XXIII)

dans laquelle Zj représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore et les symboles RJQ, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente de préférence un radical phényle, ou un radical aryle représentant de préférence un radical phényle, sur la baccatine III ou la désacétyl-10 baccatine III pour donner un produit de formule générale :

dans laquelle R et RJQ sont définis comme précédemment, qui est éventuellement acétyle.

Généralement, l'action de l'halogénosilane de formule générale (XXIII) sur la baccatine III ou la désacétyl-10 baccatine III s'effectue à une température voisine de 20°C en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le dichloroéthane en présence d'une aminé tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine ou la base de Hunig.

L'acétylation éventuelle est généralement effectuée au moyen de chlorure d'acétyle en opérant à une température voisine de 0°C dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le dichloroéthane en présence d'une aminé tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine ou la base de Hunig.

Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus à partir d'un produit de formule générale (V) dans laquelle Ar, R _j Gj et G2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs

radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène par traitement en milieu acide pour donner un produit de formule générale (IV) dont les groupements protecteurs Gj et éventuellement G2 sont remplacés par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment. Le traitement en milieu acide est effectué au moyen d'un acide minéral

(acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique), utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, isopropanol), les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther), les esters (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogènes (dichlorométhane, dichloro-1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température comprise entre - 10 et 60°C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique, stoechiométrique ou en excès.

Les nouveaux dérivés de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (VI) au moyen d'un acide de formule générale :

dans laquelle Ar et Rj sont définis comme précédemment et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy- 1 éthyle, benzyloxyméthyle, (β-triméthylsilyloxy)méthyle, tétrahydropyranyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou CH2-PI1 dans lequel Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un dérivé activé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, Rj, G1, G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs Gj, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale (I). L'estérification peut être réalisée dans les conditions décrites précédemment pour l'estérification du produit de formule générale (VI) au moyen d'un acide de formule générale (VII).

Le remplacement des groupements protecteurs Gj, G2 et G3 du produit de formule générale (XXVI) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre, lorsque Gj, G2 et ou G3 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, ou par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40°C lorsque G , G2 et/ou G3 représentent un radical silylé. Lorsque G3 représente un groupement -CH2-PI1, il est nécessaire de remplacer ce groupement protecteur par un atome d'hydrogène par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur, après avoir remplacé les groupements protecteurs Gj et G2 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment. L'acide de formule générale (XXV) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :

dans laquelle Ar, Rj, R5 et G3 sont définis comme précédemment.

Généralement la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 40°C.

L'ester de formule générale (XXVII) peut être obtenu selon les méthodes habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., ≤ 46-50 (1986), à partir d'un produit de formule générale (X). Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2fi, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu- bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293. série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.

In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

A une solution de 0,397 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans 15 cm3 d'acétonitrile, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,054 cm3 d'isocyanate de butyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,50 g d'une

meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 45 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 30 à 36 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 0,42 _g de (t.butyl-3 uréido)-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

Une solution de 0,70 g de (t.butyl-3 uréido)-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans un mélange de 20 cm.3 de méthanol et de 20 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température de 60°C. On ajoute alors 2,1 g de zinc en poudre et agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 60°C. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on filtre sur célite. Le verre fritte est lavé par 3 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Au résidu obtenu, on ajoute 25 cm3 d'eau distillée. Le solide apparu est séparé par filtration, lavé par 4 fois 5 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite (0,27 kPa) à 20°C pendant 16 heures. On obtient 0,535 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 35 à 60 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 5 heures. On obtient ainsi 0,305 g de (t.butyl-3 uréido)-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : = -49° (c=0,10 ; méthanol)

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,14 (s, 3H,

CH ₃ 16 ou 17) ; 1,24 [s, 2H, : CH^ 16 ou 17 et C(CH ₃ ) ₃ ] ; 1,76 (s, 3H : CH^ 19) 1,80 à 1,95 [mt, 1H : -(CH)-H. 6] ; 1,84 (s,lH : -OH 1) ; 1,87 (s, 3H : CH ₃ 18) ; 2,26 (mt, 2H : -CH ₂ - 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 2,56 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 3,81 (mf,

1H : -OH 2') ; 3,90 (d,lH, J = 7 : -H 3) ; 4,20 [d, 1H, J = 8 : -(CH)-H 20] ; 4,24 (mt, 1H : -E 7) ; 4,28 (s, 1H : -OH 10) ; 4,32 [d, 1H, J = 8 : - (CH)-H 20] ; 4,54 (s, 1H : - NH-) ; 4,63 (s, large, 1H : -H2') : 4,95 (d large, 1H, J= 10 : -fl 5) ; 5,23 (s, 1H : -H 10) ; 5,24 (d, 1H, J = 10 : -NH- 3') ; 5,35 (dd, 1H, J = 10 et 3 : -H 3') ; 5,69 (d, 1H, J = 7 : -H 2) ; 6,20 (t, 1H, J = 9 : -H 13) ; 7,25 à 7,45 [mt, 5H : -C ₆ H ₅ en 3' (-H 2 à H 6)] ; 7,52 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 3 et H 5)] ; 7,63 [t, 1H, J= 7,5 : - OCOC ₆ H ₅ (-ÏÏ 4)] ; 8,12 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC5H5 (-fl 2 et_H 6)].

L'amino~3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2a époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 92/09589.

Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangio- carcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu- lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen¬ sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.

Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.

Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti¬ corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les

interleukines, les interférons (a, b ou d) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mito ycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestèrone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeu- tique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relative¬ ment fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si néces¬ saire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiolo-

giques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.

Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effica¬ cité du traitement.

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE

On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc¬ tion dans du soluté physiologique.