La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale

OÇOC ₆ H ₅ leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle,

R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxyacétyle ou alcoyle, W\ représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente :

- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, ρipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à

4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical héterocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.

De préférence Ar représente un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxy alcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbo- nylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.

Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles,

alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.

Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuel¬ lement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétyl- amino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3.

D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R représente un radical benzoyle ou tert.butoxycarbonyle.

Selon la présente invention, les nouveaux taxoïdes de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale :

dans laquelle Ar et Rj sont définis comme précédemment et R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et G représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxyacétyle ou alcoyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, en opérant, selon les significations de R3 et R4, de la manière suivante :

1) lorsque R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué et R4 représente un atome d'hydrogène, le produit de formule générale (II) est traité en milieu acide pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R- et Gj sont définis comme précédemment, dont le radical G^ est, si nécessaire, remplacé par un atome d'hydrogène.

La déprotection de la chaîne latérale du produit de formule générale (II) peut être effectuée en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhane- sulfonique, acide p.toluènesulfonique), utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, isopropanol), les éthers (tétrahydrofuranne, éther diisopropylique, méthyl tbutyléther), les esters (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogènes (dichloro- méthane, dichloro-1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température comprise entre - 10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique, stoechiométrique ou en excès. La déprotection peut aussi être réalisée dans des conditions oxydantes en utilisant par exemple le nitrate d'ammonium et de cérium IV dans un mélange acétonitrile-eau ou la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 dans l'eau.

La déprotection peut être également réalisée dans des conditions réductrices, par exemple par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur.

Lorsque Gj représente un groupement protecteur, celui-ci est de préférence un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, dont le remplacement par un atome d'hydrogène est effectué par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température

comprise entre 20 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuel¬ lement associé à du cuivre, ou bien, lorsque G\ représente un radical alcoxy¬ carbonyle, son remplacement éventuel par un atome d'hydrogène s'effectue par traitement en milieu alcalin ou par action d'un halogénure de zinc dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule. Généralement, le traitement alcalin est effectué par action de l'ammoniac en milieu hydro-alcoolique à une température voisine de 20°C. Généralement, le traitement par un halogénure de zinc, de préférence l'iodure de zinc est effectué dans le méthanol à une température voisine de 20°C.

2) lorsque R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle est, de préférence un radical phényle, éventuellement substitué, ou bien R3 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényl substitué par un radical trihalométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le produit de formule générale (II) est transformé en produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅

dans laquelle Ar et G\ sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale :

R2-O-CO-X (V)

dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halo¬ gène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de

formule générale (III) dans laquelle Ar, R- et G sont définis comme précédemment, dont le radical G est, si nécessaire, remplacé par un atome d'hydrogène.

Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus en traitant un produit de formule générale (II), dans laquelle Ar, Rj et Gj sont définis comme ci-dessus, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, aralcoyle ou aryle, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, par un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide formique) éventuellement dans un alcool contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol éthanol, isopropanol) à une température comprise entre 0 et 50°C. De préférence, on utilise l'acide formique à une température voisine de 20°C.

L'acylation du produit de formule générale (IV) au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. Lorsque le radical G représente un groupement protecteur, son remplacement par un atome d'hydrogène s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus.

Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus selon l'une des méthodes suivantes : 1) par estérification du produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle G est défini comme précédemment au moyen d'un acide de formule générale :

dans laquelle Ar, Rj, R3 et R4 sont définis comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide.

L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (Vu) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocar¬ bures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aroma¬ tiques) à une température comprise entre 0 et 90°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide ali¬ phatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C. L'acide de formule générale (VII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :

dans laquelle Ar, Rj, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.

Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 40°C.

L'ester de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale :

dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment sous forme d'un dialkyl- acétal ou d'un alkyléther d'énol, sur un ester de formule générale :

R _r NH

ÔH dans laquelle Ar, Rj et R5 sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique inerte (hydrocarbure aromatique) en présence d'un acide fort miné¬ ral (acide sulfurique) ou organique (acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

L'ester de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale (V) sur un ester de formule générale :

dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique (ester, hydrocarbure aliphatique halogène) en présence d'une base minérale ou organique à une température comprise entre 0 et 50°C.

Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par réduction d'un azoture de formule générale :

_Ar ^/ ^/ ^C00R 5 (XII) ÔH dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir en opérant dans un solvant organique (ester).

Le produit de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un azoture tel que l'azoture de triméthylsilyle en présence de chlorure de zinc ou azoture de

métal alcalin (sodium, potassium, lithium) en milieu hydro-organique (eau-tétrahy- drofuranne) à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel sur un époxyde de formule générale :

dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, éventuellement préparé in situ.

L'époxyde de formule générale (XIII) peut être obtenu, éventuellement in situ, par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale :

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, et R et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, l'un au moins étant un radical alcoyle ou un radical phényle, au moyen d'un alcoolate alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80 et 25°C.

Le produit de formule générale (XIV) peut être obtenu par action d'un aldéhyde de formule générale :

Ar-CHO (XV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure de formule générale :

dans laquelle Hal, Rg et R7 sont définis comme précédemment, préalablement aniomse.

Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogènes (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80 et 25°C, en présence d'une aminé tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'énolisation (triflate de di-n.butylbore).

Le produit de formule générale (XVI) peut être obtenu par action d'un halo¬ génure d'un acide halogénoacétique, de préférence le bromure de l'acide bromo- acétique, sur l'oxazolidinone correspondante.

Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par hydrogénolyse d'un produit de formule générale :

ÇH ₃

Ph NH

= (XVII)

.COOR ₅

Ar ÔH dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué.

Généralement, l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène en présence de catalyseur. Plus particulièrement, on utilise comme catalyseur un palladium sur charbon contenant 1 à 10 % en poids de palladium ou le dihydroxyde de palladium à 20 % en poids de palladium.

L'hydrogénolyse est effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques. Il est avantageux d'opérer dans l'acide acétique éventuel¬ lement associé à un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un mélange acide acétique-méthanol à une température comprise entre 20 et 80°C.

L'hydrogène nécessaire à l'hydrogénolyse peut aussi être fourni par un composé qui libère de l'hydrogène par réaction chimique ou par décomposition thermique (formiate d'ammonium). Il est avantageux d'opérer sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 50 bars. Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu par hydrolyse ou alcoolyse d'un produit de formule générale :

(XVIII)

dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment.

Il est particulièrement avantageux d'effectuer une alcoolyse au moyen d'un alcool de formule R5-OH dans laquelle R5 est défini comme précédemment en opérant en milieu acide.

De préférence, on effectue l'alcoolyse au moyen de méthanol en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique à une température voisine de la température de reflux du mélange réactionnel.

Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :

dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment et Rg représente un radical alcoyle, phénylalcoyle ou phényle, suivie de la séparation du diastéréoisomère 3R.4S de formule générale (XVII) des autres diastéréoisomères.

Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique telle que l'ammoniaque, la lithine, la soude ou la potasse dans un solvant convenable tel qu'un mélange méthanol-eau ou tétrahydrofuranne-eau à une température comprise entre -10 et 20°C.

La séparation du diastéréoisomère 3R.4S peut être effectuée par cristallisa¬ tion sélective dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle. Le produit de formule générale (XIX) peut être obtenu par cycloaddition d'une imine de formule générale :

Ar.

N _^ S _ Ph (XX)

CH . dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment, sur un halogénure d'acide de formule générale :

R ₈ -CO-0

(XXI) θ Y

dans laquelle Rg est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou de chlore.

Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C en présence d'une base choisie parmi les aminés tertiaires aliphatiques (triéthylamine) ou la pyridine dans un solvant organique choisi parmi les hydrocar¬ bures aliphatiques éventuellement halogènes (chlorure de méthylène, chloroforme) et les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes).

Le produit de formule générale (XX) peut être obtenu dans les conditions analogues à celles décrites par M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 2£> (1), 181-184 (1977).

Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou un sel d'ammonium quaternaire ou un phosphate de métal alcalin sur un dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale :

dans laquelle G est défini comme précédemment.

Généralement la réaction est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther) et les nitriles (acétonitrile) seul ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Le produit de formule (XXII) dans laquelle Gj représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxy acéthyle ou alcoyle peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N- phényltrifluoro-méthanesulfonimide sur la baccatine III ou la désacétyl-10 baccatine III, qui peuvent être extraites selon les méthodes connues à partir des feuilles d'ifs (Taxus baccata), suivi éventuellement de la protection en position 10, étant entendu que pour obtenir un produit de formule générale (XXII) dans laquelle G représente un radical alcoxyacétyle ou alcoyle, il est nécessaire de traiter préalablement la

désacétyl-10 baccatine III protégée en -7, de préférence par un radical silylé, par un halogénure d'acide alcoxyacétique ou par un halogénure d'alcoyle.

Généralement, la réaction d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique s'effectue dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuel- lement halogènes, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C.

Généralement l'introduction d'un groupement alcoxyacétyle s'effectue en traitant la désacétyl-10 baccatine III protégée par un halogénure d'acide alcoxyacétique en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température voisine de 20°C.

Généralement l'introduction d'un radical alcoyle s'effectue en traitant la désacétyl-10 baccatine III protégée et métallée en -10, au moyen par exemple d'un hydrure alcalin (hydrure de sodium) ou d'un alcoylure métallique (butyllithium), par un halogénure d'alcoyle.

2) par action d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou un sel d'ammonium quaternaire ou un phosphate de métal alcalin sur un produit de formule générale :

(XXIII)

dans laquelle Ar, R , R3, R4 et G sont définis comme précédemment.

Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther) et les nitriles (acétonitrile) seul ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Le produit de formule générale (XXIII) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényl trif luorométhanesulfonimide sur un taxoïde de formule générale :

dans laquelle Ar, Rj, R3, R4 et G sont définis comme précédemment.

Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C.

Le taxoïde de formule générale (XXIV), dans laquelle G représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R , R3 et R4 sont définis comme précédemment, G' représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G'2 représente un radical acétyle, alcoxyacétyle ou alcoyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy par remplacement des groupements protecteurs G'j et éventuellement G'2 par des atomes d'hydrogène.

Les radicaux G' et G'2, lorsqu'ils représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, sont de préférence des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou des radicaux trialkylsilyles, dialkylaryl- silyles, alkyldiarylsilyles ou triarylsilyles dans lesquels les parties alkyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles, G'2 pouvant en outre représenter un radical alcoxyacétyle.

Lorsque G'j et G'2 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, le remplacement des groupements

protecteurs par des atomes d'hydrogène est effectué par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre.

Lorsque G représente un radical silylé et G'2 représente un radical acétyle, alcoxyacétyle ou alcoyle, le remplacement du groupement protecteur G par un atome d'hydrogène peut s'effectuer au moyen, par exemple, d'acide chlorhydrique gazeux en solution éthanolique à une température voisine de 0°C, dans des conditions qui sont sans effet sur le reste de la molécule.

Lorsque G'2 représente un radical alcoxyacétyle son remplacement éventuel par un atome d'hydrogène s'effectue par traitement en milieu alcalin ou par action d'un halogénure de zinc dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule. Généralement, le traitement alcalin est effectué par action de l'ammoniac en milieu hydro-alcoolique à une température voisine de 20°C. Généralement, le traitement par un halogénure de zinc, de préférence l'iodure de zinc est effectué dans le méthanol à une température voisine de 20°C.

Le produit de formule générale (XXV) peut être obtenu dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT/WO 9209589.

Les nouveaux dérivés de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (VI) au moyen d'un acide de formule générale :

dans laquelle Ar et R\ sont définis comme précédemment et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (β-triméthylsilyloxy)méthyle, tétrahydropyranyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou CH2-PI1 dans lequel Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un dérivé activé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale :

(xxviD

dans laquelle Ar, R\ G\ et G3 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs G\ et G3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale (I). L'estérification peut être réalisée dans les conditions décrites précédemment pour l'estérification du produit de formule générale (VI) au moyen d'un acide de formule générale (VII).

Le remplacement des groupements protecteurs G\ et G3 du produit de formule générale (XXVII) par un atome d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre, lorsque G et G3 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle. Le remplacement du groupement protecteur G3, lorsqu'il représente un radical silylé ou un reste d'acétal, peut être effectué par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40°C, lorsqu'il représente un reste d'acétal, le remplacement du groupement protecteur G\ étant ensuite effectué dans les conditions décrites ci-dessus. Lorsque G3 représente un groupement -CH2-PI1, le remplacement de ce groupement protecteur par un atome d'hydrogène peut s'effectuer par hydro- génolyse en présence d'un catalyseur.

L'acide de formule générale (XXVI) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :

(XXVIII) dans laquelle Ar, R\, R5 et G3 sont définis comme précédemment.

Généralement la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale

(hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 40°C.

L'ester de formule générale (XXVHI) peut être obtenu selon les méthodes habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., £1, 46-50 (1986), à partir d'un produit de formule générale (XI). Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, 7Q, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu- bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad.

Sci., 293. série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.

In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.

Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au

Taxotère®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug résistance). La multi-drug résistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) qui exprime mdr 1.

En particulier, il a été trouvé que les nouveaux produits de la présente invention comprenant les produits des exemples 1, 2 et 3 ont une multi-drug résistance meilleure que celle du Taxol® et du Taxotère®. De plus il a été trouvé de manière surprenante que le produit de l'exemple 3 a des propriétés de multi-drug résistance meilleure que celle des produits des exemples 1 et 2.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

Une solution de 2,01 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α dans 20 cm3 d'acide formique est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (0;27 kPa) à 40°C. La meringue obtenue est dissoute dans 100 cm3 de dichlorométhane et la solution obtenue est additionnée de 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,95 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 1,57 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

A une solution de 400 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α dans 1 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 60 mg d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, une solution de 0,16 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 1 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 64 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée d'un mélange de 5 cm3 d'eau distillée et de 10 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 3 fois 2 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium,

filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 317 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 30 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 161 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α]20j) = - 17° (c = 0,482 ; méthanol)

- spectre de RMN du proton : (400 MHz ; CDCI3 ; température de 323 K ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,21 (s,,3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,28 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,34 [s, 9H : -C(CH ₃ ) ₃ ] ; de 1,30 à 1,50 (mt, 1H : -H_7) ; 1,80 et 2,36 (2mt, 1H chacun : -CH.2- du cyclopropane) ; 1,88 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,13 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 2,26 [dd, 1H, J ^**** 15 et 8,5 : -(CH)-H 14] ; 2,35 (s, 3H : -COCH3) ; de 2,35 à 2,50 [mt, 2H : -(CH) -H 14 et -(CH)-H 6] ; 3,21 (d, 1H, J = 4 : -OH 2') ; 4,08 [d, 1H, J = 8 : -(CH)-H 20] ; 4,16 (d, 1H, J = 7 : -H 3) ; 4,18 (s, 1H, -OH 10) ; 4,31 [d, 1H, J = 8 : -(CH)-H 20] : 4,61 (dd, 1H, J = 4 et 2 : -H 2') ; 4,74 (d, 1H, J = 4 : -H 5) ; 5,00 (s, 1H : -H 10) ; 5,26 (dd, 1H, J = 9 et 2 : -H 3') ; 5,33 (d, 1H, J = 9 : -NH 3') ; 5,69 (d, 1H, J = 7 : -H 2) ; 6,29 (d, 1H, J = 8,5 : -H 13) ; de 7,30 à 7,50 [mt, 5H : -C ₆ H ₅ en 3' (-H 2 à -H 6)] ; 7,51 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 3 et H 5)] ; 7,60 [t, 1H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 4)] ; 8,14 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC ₆ H ₅ (-H 2 et H 6)].

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 2,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α dans 25 cm3 d'acétonitrile anhydre et 3 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,5 g d'azoture de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 2 heures sous agitation et sous atmosphère d'argon à une température voisine de 80°C, puis refroidi à une température voisine de 20°C et additionné de 30 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur

sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,44 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 8 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 47 à 70 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 2,01 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine- carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluoro- méthanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 2,86 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans 29 cm3 de dichlorométhane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,955 cm3 de pyridine et 50 mg de tamis moléculaire 4Â activé en poudre. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de -35°C, additionné lentement de 0,85 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique, agité à une température voisine de -5°C pendant 15 minutes et additionné de 10 cm3 d'eau distillée. Après filtration sur verre fritte garni de célite et rinçage du verre fritte par 3 fois 10 cm3 d'un mélange méthanol- dichlorométhane (10-90 en volumes), la phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 3,87 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 400 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre en éluant avec un gradient de dichlorométhane-acétate d'éthyle (de 97,5-2,5 à 90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 3,0 g de tert- butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolid_necarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2cc époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhane- sulfonate-7β taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

Une solution de 24,35 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β hydroxy-lβ taxène-11 yle-13 dans un mélange de 130 cm3 d'acétate d'éthyle et de 46,5 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60°C puis additionnée de 40 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à 60°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 100 cm3 d'un mélange méthanol-dichlorométhane (20-80 en volumes) ; les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C.

Le résidu est additionné de 500 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno¬ carbonate de sodium puis par 50 cm3 d'eau distillée. Les phases aqueuses obtenues par décantation et réunies sont extraites par 2 fois 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 19,7 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 800 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre en éluant avec un gradient dichlorométhane-méthanol (de 100-0 à 97-3 en volumes) en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 16,53 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine- carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2cc époxy-5β,20 trihydroxy- lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β hydroxy-lβ taxène-11 yle-13 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande internationale PCT WO 9209589.

EXEMPLE 2

A une solution de 550 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 dans 17,5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 45 cm3 d'eau distillée, 45cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, 0,096 cm3 de chlorure de benzoyle. Le mélange obtenu est agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20°C. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 670 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 puis 2,5-97,5 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 610 mg d'une meringue blanche. Un échantillon de 300 mg est purifié par chromatographie préparative sur 12 plaques de silice en couche mince (Kieselgel 60F254, Merck ; épaisseur 0,25 mm) en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (3-97 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes) puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 155,2 mg de benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [c.]^ ^*** ) = -30,5° (c = 0,491 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. du proton : (300 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm, constantes de couplage J en Hz) : 1,27 (s, 3H : -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,30 (s, 3H : -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,40 (mt, 1H : -H 7) ; 1,62 et 2,25 (q et m, 1H chacun : CH ₂ du cyclopropane) ; 1,85 (s, 3H : -CH ₃ 18) ; 1,96 (s, 1H : -OH en 1) ; 2,05 et 2,48 (d et m, 1H chacun : -CH ₂ - en 6) ; 2,24 (s, 3H : -COCH ₃ en 10) ; 2,28 et 2,50 (m, 1H chacun : -Cfi ₂ - en 14) 2,45 (s, 3H : -COCH ₃ en 4) ; 3,52 (d, 1H : -OH en 2') ; 4,10 et 4,35 (d, 1H chacun -CH ₂ - en 20) ; 4,11 (d, 1H : -H 3) ; 4,77 (d large, 1H : -H 5) ; 4,82 (dd, 1H : -H 2') 5,70 (d, 1H : -H en 2) ; 5,84 (dd, 1H : -H 3') ; 6,30 (t large, 1H : -H 13) ; 6,36 (s,

1H : -H 10) ; 7,00 (d, 1H : -CONH-) ; de 7,35 à 8,30 (m, 15H : -C ₆ _H ₅ en 3', -OCOC ₆ H ₅ et NHCOC ₆ H ₅ )-

L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4 ,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α peut être préparé en opérant dans les conditions décrites dans l'exemple 1 pour la préparation de l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy- 4a benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α. Ainsi, à partir de 1,6 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4 ,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 , on obtient 1,14 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl 3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy- 4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) de diacétoxy-4 ,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 peut être préparé dans les conditions décrites dans l'exemple 1 pour la préparation du tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 . Ainsi, à partir de 2,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S,5R) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α, on obtient 1,62 g de tert- butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) de diacétoxy-4 ,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β taxène-11 yle-13α peut être dans les conditions décrites dans l'exemple 1 pour la préparation du tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy- 5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7β nor-19 taxène-11 yle- 13α. Ainsi, à partir de 2,4 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,7β oxo-9 taxène-11 yle-13α, on obtient 2,46 g de tert-butoxy- carbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-

4 ,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ oxo-9 trifluorométhanesulfonate- 7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,7β oxo-9 taxène-11 yle-13cc peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande international PCT WO 9209589.

EXEMPLE 3

A une solution de 550 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 dans l-cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 76 mg d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, une solution de 197 mg de dicarbonate de di-tert-butyle dans 1 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée d'un mélange de 5 cm3 d'eau distillée et de 10 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite par 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 780 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 puis 2,5-97,5 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 660 mg d'une meringue blanche. Un échantillon de 300 mg est purifié par chromatographie préparative sur 12 plaques de silice en couche mince (Kieselgel 60F254, Merck ; épaisseur 0,25 mm) en éluant avec un mélange méthanol- dichlorométhane (4-96 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes) puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 159,7 mg de tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4α,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α]20r _j = -34° (c = 0,564 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. du proton : (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,28 (s, 3H : -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,30 [s, 9H : -C(CH ₃ ) ₃ ] ; 1,38 (mt, 1H : -H 7) ; 1,60 (s, 3H : -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,68 et 2,25 (t et m, 1H chacun : CH ₂ du cyclopropane) ; 1,85 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,10 et 2,45 (d et td, 1H chacun : -CH ₂ - en 6) ; 2,23 (s, 3H: -COCH ₃ en 10) ; 2,22 et 2,40 (m, 1H chacun : -CH ₂ - en 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH ₃ en 4) ; 3,28 (d, 1H : -OH en 2') ; 4,05 et 4,22 (d, 1H chacun : -CH ₂ - en 20) ; 4,10 (d, 1H : -H 3) ; 4,62 (s large, 1H : -H 2") ; 4,73 (d, 1H : -H 5) ; 5,29 (d large, 1H: -H 3') ; 5,37 (d, 1H : -CONH-) ; 5,67 (d, 1H : -H en 2) ; 6,28 (t large, 1H : -H 13) ; 6,33 (s, 1H : -H 10) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : -C ₆ H ₅ en 3') ; 7,51 [t, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H 3 et -H 5)] ; 7,61 [t, 1H : -OCOC ₆ H ₅ (-H 4)] ; 8,17 [d, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H 2 et -H 6)],

EXEMPLE 4

A une solution de 100 mg de désacétyl-10 baccatine III dans un mélange de 2 cm3 de tétrahydrofuranna et de 0,05 cm3 de pyridine, refroidie à une température voisine de -78°C et maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, goutte à goutte, 0,09 cm3 d'anhydride trifluorométhane-sulfonique. On laisse la température remonter lentement à une température voisine de 0°C en une heure environ, puis jusqu'à une température voisine de 20°C en une heure environ. Aorès 2 heures à une température voisine de 20°C, on ajoute 200 mg d'iodure de tétrabutylammonium, puis la solution est chauffée à la température d'ébuUition du solvant pendant 15 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute 10 cm3 d'acétate d'éthyle puis 1 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 116 mg d'huile jaune qui est purifiée par chromatographie à pression atmosphérique sur 30 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane avec un gradient d'élution de 0-100 à 80-20 en volumes. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 10,3 mg de désacétyl-10 méthylène-7β,8β nor-19 baccatine III sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiq.'^s sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. du proton : (400 MHz ; CDCI3 ; δ enppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,14 (s, 3H : -CH ₃ en 16 ou 17) ; 1,42 (mt, 1H : -H en 7) ; 1,76 et 2,31 (t et m, 1H chacun : CH _. 2 du cyclopropane) ; 2,07 (s, 3H : -CH3- en 18) ;

2,15 et 2,50 (d, large et td, 1H chacun : -CH ₂ en 6) ; 2,30 (s, 3H : -COCH3 en 4) ; 2,28 et 2,35 (m, 1H chacun : -CH2 en 14) ; 4,11 et 4,37 (d, 1H chacun : -CH.2 en 20) ; 4,28 (d, 1H : -H en 3) ; 4,79 (d, 1H : -H en 5) ; 4,88 (t large, 1H : -H en 13) ; 5,09 (s, 1H : -H en 10) ; 5,66 (d, 1H : -H en 2) ; 7,51 [t, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et 5)] ; 7,61 [t, 1H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 8,17 [d, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et 6)].

- spectre de R.M.N. du ^C : (100 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; non découplé ; s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; q = quadruplet) : 15 (q, C18) ; 16,5 (t, C19) ; 20 et 27 (q, C16 et C17) ; 22,5 (q, -COÇH3) ; 26,5 (t, C6) ; 33 (d, C7) ; 35 (s, C8) ; 39 (d, C3) ; 39,5 ( t, C14) ; 43 (s, C15) ; 68 (d, C13) ; 76 (t, C20) ; 76,2 (d, CIO) ; 79,5 (s, Cl) ; 80 (s, C4) ; 81 (d, C2) ; 85 (d, C5) ; 129 (d, C2 : -OCOC ₆ H ₅ ) ; 130 (s, Cl de -OCOC ₆ H ₅ ) ; 130,5 (d, C3 de -OCOC6H5) ; 134 (d, C4 de -OCOC6H5) ; 136 (s, Cil) ; 143 (s, C12) ; 168 (s, -OCOC6H5) ; 171 (s, -COCH3) ; 210 (s, C9).

Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les

administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.

Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques. Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. II est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.

Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.

Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de

manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimêtabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade

considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.

Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effica¬ cité du traitement.

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE

On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc¬ tion dans du soluté physiologique.