La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle : R représente

- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone substitué par un atome d'halogène choisi parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode ou par un radical amino, alcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phénylalcovle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone),

- un radical alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 3 à 6 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un atome d'halogène choisi parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode ou par un radical amino, alcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phénylεlcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), ou

- un radical phényle ou hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons contenant comme hétéroatome un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, et

Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :

dans laquelle :

R _j représente un radical benzoyie éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy

contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente :

- un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcovle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,

- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-

amino, amino, alcoylam.no, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 ou 6 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, aryles, aryloxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoyl-carbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.

De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3 sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles. De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 ou 6 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à

10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, al∞xycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, R représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone substitué par un atome d'halogène ou par un radical diméthylamino, diéthylamû o, carboxy, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, cyano, carbamoyle, N-méthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridino- carbonyle, un radical alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou cycloalcényle contenant 3 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical diméthylamino, diéthylamino, carboxy, méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, cyano, carbamoyle, N-méthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, pyrroli-dinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle, phényle, pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4, thiényl-2, thiényl-3, furyl-2, furyl-3, thiazolyl-2, -4 ou -5.

Plus particulièrement, l'invention concerne les produits de formule générale

(I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale

(II) dans laquelle Rj représente un radical benzoyie ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles ( éthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert- butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou

-3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle, pyridyl-2, -3 ou -4, furyl-2 ou -3 et thiényl- 2 ou -3.

Plus particulièrement encore, l'invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Rj représente un radical benzoyie ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyl-2, furyl-3, thiényl-2, thiényl-3, thiazolyl-2, thiazolyl-4 ou thiazolyl-5, R représente un radical cyclopropyle, cyclopentyle, phényle, pyridyl-2, thiényl-2 ou furyl-2.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :

dans laquelle R et R3 sont définis comme précédemment, ou bien R représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien Rg et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, au moyen d'un acide de formule générale :

R-CO-OH (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, l'anhydride symétrique ou un anhydride mixte, pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Rι_, R3, R et R7 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs R7 ou R et R7 par des atomes d'hydrogène. L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (IV) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (IV) sous forme d'anhydride symétrique en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90°C. L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (IV) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride mixte avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C. Lorsque Rg représente un atome d'hydrogène, R7 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle ou tétrahydro- pyrannyle.

Lorsque R ₀ et R7 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.

Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou Rg et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante :

1) lorsque Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthane- sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C, 2) lorsque Rg et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :

R _r N^O W ⁾

R ₈ R ₉ dans laquelle Rj est défini comme précédemment, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rg représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R9 représente un

atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par RA et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de Rj, Rg et R9, de la manière suivante : a) lorsque Rj représente un radical tert-butoxycarbonyle, Rg et Rç, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien Rg représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (V) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :

dans laquelle R3 est défini comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyie dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale :

R2-O-CO-X (VIII) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II). De préférence, le produit de formule générale (V) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C pour fournir le produit de formule générale (VTI).

De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen d'un chlorure de benzoyie dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué,

de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la trié ylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. b) lorsque R représente un radical benzoyie éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R9 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par Rg et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide methanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluène-sulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C.

Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 94/13654.

Les produits de formule générale (III) peuvent aussi être obtenus par estérif ication d'un dérivé de la baccatine III de formule :

OCOC ₆ H ₅

au moyen d'un acide de formule générale :

dans laquelle Rj, R3, R et R7 sont définis comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, l'anhydride symétrique ou un anhydride mixte, puis remplace le radical acétoxy en 10 par un radical hydroxy.

L'estérification s'effectue dans des conditions analogues à celles décrites précédemment pour l'estérification d'un produit de formule générale (III) au moyen d'un acide de formule générale (IV).

Le remplacement du radical acétoxy en 10 par un radical hydroxy s'effectue généralement au moyen d'iodure de zinc.

Le produit de formule (IX) peut être obtenu dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 94/13654 par action d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou d'un sel d'ammonium quaternaire ou d'un phosphate de métal alcalin sur le benzoyloxy-2α diacetoxy-4 ,10β dihydroxy-lβ,13 époxy-5β,20 trifluorométhyl-sulfonyloxy-7β oxo-9 taxène-11.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle R est défini comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale (X), ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, l'anhydride symétrique ou un anhydride mixte, pour obtenir un produit de formule générale (V) dont les

groupements protecteurs R7 ou Rg et R7 sont remplacés par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment

Les produits de formule générale (XI), c'est-à-dire les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par estérif-cation d'un produit de formule :

dans laquelle Z\ représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical silylé comme le radical triéthylsilyle, au moyen d'un acide de formule générale (IV), ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride symétrique ou un anhydride mixte dans les conditions décrites précédemment pour l'estérification d'un produit de formule générale (III) au moyen d'un acide de formule générale (IV) ou d'un dérivé de cet acide, suivi du remplacement du groupement protecteur Zj par un atome d'hydrogène dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule.

Le produit de formule générale (XII) peut être obtenu dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 94/13654.

Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables.

In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, 7Û, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 231, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de

formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.

In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/ g par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.

Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au Taxotère®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug resistance). La multi-drug resistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et -de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) et qui surexprime mdr 1.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

A une solution de 62 mg d'acide pyridine-2 carboxylique dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 380 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy- 4a benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,10β époxy-5β,20 méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, 25 mg de diméthylamino-4 pyridine, 0,5 g de tamis moléculaire 4 A et 151 mg de N.N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 20 mg d'acide pyridine-2 carboxylique, 8 mg de diméthylamino-4 pyridine, 100 mg de tamis moléculaire 4 À et 50 mg de N.N'-dicyclohexylcarbodiimide et maintient à nouveau sous agitation pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 100 cm3 d'acétate

d'éthyle, les filtrats sont réunis, lavés successivement par 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 5 fois 10 cm3 d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 715 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 297 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 éρoxy-5β,20 hydrcxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (pyridyl-2 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.

290 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (pyridyl-2 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13α sont dissous dans 5,7 cm3 d'une solution éthanolique 0,1N d'acide chlorhydrique. La solution ainsi obtenue est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le solide résiduel est dissous dans 50 cm3 de dichlorométhane et la solution obtenue est lavée successivement par 2 fois 3 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 3 fois 5 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 270 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 30 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 20°C pendant 16 heures. On obtient ainsi 189 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (pyridyl-2 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11

yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α] ^D 20 = -24 (c = 0,52 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. *H (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constante de couplage J en Hz) : 1,28 (s, 9H : -0(013)3) ; 1,41 (s, 3H : -CH3 en 16 ou 17) ; 1,44 (mt, IH : -fl en 7) ; 1,57 (s, 3H : -CH3 en 16 ou 17) ; 1,69 et 2,25 (respectivement dd et mt, J = 6 et 5,5, IH chacun : -CÏÏ2" en 19) ; 1,89 (s, IH : -OH en 1) ; 1,92 (s, 3H : -CH3) ; 2,11 et 2,50 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4,5 Hz, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,25 et 2,39 (2 mt, IH chacun : -CH_2- en 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 3,29 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,04 et 4,32 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH.2- en 20) ; 4,15 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,62 (mt, IH : -H en 2') ; 4,74 (d, J = 4,5, IH : -H en 5) ; 5,28 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,35 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,61 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,28 (t large, J = 9, IH : -H en 13) ; 6,64 (s, IH : -H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -CgHs en 3') ; 7,51 [(mt, 3H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5) et -C5H4N (-H en 5)] ; 7,60 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 7.85 [(dt, J = 8 et 1,5, IH : -C5H4N (-U en 4)] ; 8,11 [(d, J = 8, IH : -C5H4N (-H en 3)] ; 8,15 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et -fl en 6)]; 8,80 [(d large, J = 4,5, IH : -C5H4N (-H en 6)].

Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,10β époxy-5β,20 méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 5,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phenyl -4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α diacétoxy- 4 ,10β époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α dans 200 cm3 de méthanol anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 20 g de tamis moléculaire 4 À en poudre et 9,3 g d'iodure de zinc. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 3 jours à une température voisine de 20°C puis on rajoute 3,72 g

d'iodure de zinc et 4 g de tamis moléculaire 4 Â et continue à agiter pendant 24 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 100 cm3 de dichlorométhane et les filtrats sont réunis et versés dans 200 cm3 d'eau distillée. Le mélange biphasique est agité pendant 30 minutes puis la phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies lavées par 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 5,3 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 160 g de silice (0,04- 0,063 mm) contenus dans une colonne de 3,8 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,7 g d'une meringue blanche que l'on repurifie par chromatographie sur 175 g de silice (0,04- 0,063 mm) contenus dans une colonne de 3,8 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99,6-0,4 en volumes)] en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1,78 g de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy- 1 β.1 Oβ époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) de benzoyloxy-2α diacétoxy-4α,10β époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 4,01g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 ρhényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylique-5(2R,4S,5R) dans 190 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 4,75 g de benzoyloxy-2α diacétoxy- 4 ,10β dihydroxy- lβ,13α époxy-5β,20 méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11,

0,5 g de diméthylamino-4 pyridine et 3,01 g de N.N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle et les filtrats sont réunis, lavés par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 9,67 g d'une meringue jaune que l'on reprend par 70 cm3 d'oxyde de diisopropyle. La suspension obtenue est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puis filtrée sur verre fritte. Le verre fritte est lavé par 2 fois 20 cm3 d'oxyde de diisopropyle et les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 8,09 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur 250 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,8 cm de diamètre -[éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 7,23 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) de benzoyloxy-2α diacétoxy-4 ,10β époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.

L'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-

1,3 carboxylique-5(2R,4S,5R) peut être préparé de la manière suivante :

Une solution de 10,0 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle et de 0,25 g de p.toluènesulfonate de pyridinium dans 200 cm3 de toluène est déshydratée par distillation de 20 cm3 de solvant. On ajoute 6,34 cm3 de diméthylacétal du p.méthoxybenzaldéhyde en 5 minutes sur le mélange réactionnel chauffé à l'ébullition. Pendant l'addition, on distille 50 cm3 de solvant puis on distille encore 100 cm3 de solvant. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute, en 10 minutes, 80 cm3 de cyclohexane. Le mélange est refroidi à 0-5°C. La bouillie obtenue est filtrée sur verre fritte et le gâteau de filtration est lavé avec 40 cm3 de cyclohexane puis séché sous pression réduite à une

température voisine de 20°C. On obtient ainsi, avec un rendement de 74 %, 10,39 g de tbutoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-l,3-(2R,4S,5R) dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (en comprimé avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3100-3000. 2980. 2960. 2930, 2910, 2840. 1740, 1700, 1614, 1514. 1460. 1435.

1390, 1370. 1245. 1175, 1165, 816, 760 et 700 cm' ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; température : 323°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,11 (s, 9H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,58 (d, J = 5, IH) ; 5,42 (d large, J = 5, IH) ; 6,38 (s large, IH) ; 6,92 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,30 à 7,45 (mt, 7H).

A une solution de 3,0 g du produit obtenu précédemment dans 27 cm3 de méthanol, on ajoute 14 cm3 d'une solution aqueuse contenant 0,31 g d'hydroxyde de lithium monohydraté. On agite pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite puis on ajoute 40 cm3 de dichlorométhane. Sous forte agitation, le mélange réactionnel est acidifié par addition d'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = 1. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 40 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient, avec un rendement de 94,5 %, 2,88 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) dont les caractéris¬ tiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (en comprimé avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3325-2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 et 705 cm" ¹ - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques d en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,08 (s, 9H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,61 (d, J = 5, IH) ; 5,42 (d large, J = 5, IH) ; 6,38 (s large, IH) ; 6,92 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,30 à 7,45 (mt, 7H).

Le benzoyloxy-2α diacétoxy-4 ,10β, dihydroxy- lβ,13 époxy-5β,20 méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 3,85 g de benzoyloxy-2α diacétoxy-4 ,10β dihydroxy- lβ,13α époxy-5β,20 oxo-9 trifluorométhylsulfonyloxy-7β taxène-11 dans un mélange de 75 cm3 d'acétonitrile et de 7,5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 1,9 g de tamis moléculaire 4 Â en poudre et 5,8 g de chlorure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C puis chauffé jusqu'au reflux (75°C) et maintenu au reflux pendant 2,5 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte. Le verre fritte est lavé par 3 fois 80 cm3 de dichlorométhane, les filtrats sont réunis, lavés successivement par 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 2 fois 25 cm 3 d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 3,5 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 140 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,7 g de benzoyloxy-2α diacétoxy-4 ,10β, dihydroxy- lβ,13α époxy-5β,20 méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche.

Le benzoyloxy-2α diacétoxy-4α,10β dihydroxy- lβ,13α époxy-5β,20 oxo-9 trifluorométhylsulfonyloxy-7β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,59 g de benzoyloxy-2α diacétoxy-4 ,10β époxy-5β,20 oxo-9 trihydroxy-lβ,7β,13α taxène-11 (baccatine III) dans 50 cm3 de dichloro¬ méthane, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,32 cm3 de pyridine anhydre puis goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, 0,25 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique.

Le milieu réactionnel est ensuite chauffé au reflux (40°C) pendant 3 heures puis on rajoute 0,08 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique et poursuit le chauffage au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est versé dans un mélange de 50 cm3 de dichlorométhane et de 20 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par 10 cm3 d'une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique et par

2 fois 10 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,75 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98,5-1,5 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,675 g de benzoyloxy-2 diacétoxy-4 ,10β dihydroxy- lβ,13α époxy-5β,20 oxo-9 trifluorométhylsulfonyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche.

La benzoyloxy-2α diacétoxy-4α,10β époxy-5β,20 oxo-9 trihydroxy- lβ,7β,13α taxène-11 (baccatine III) peut être préparée de la manière suivante :

A une solution de 293,9 g de désacétyl-10 baccatine III dans 2,7 litres de pyridine, on ajoute, en 1 heure 20 minutes, 182 g de chlorure de triéthylsilyle. La solution obtenue est agitée pendant 40 heures à 5°C. On ajoute alors 360 g d'anhydride acétique en maintenant la température à 5°C. La suspension obtenue est agitée pendant 48 heures à 20°C puis versée sur 40 litres d'eau glacée. Le précipité obtenu est séparé par filtration puis lavé par 8 fois 2 litres d'eau et enfin dissous dans

3 litres d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration sous pression réduite, le produit obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi, avec un rendement de 77 %, la triéthylsilyl-7 baccatine HI dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 254°C

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (400 MHz ; CDCk, δ en ppm) : 0,58 (mt, 6H : CH ₂ éthyl) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH ₃ éthyl) ; 1,02 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,18 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,68 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,75 (s large, IH : OH en 1) ; 1,87 et 2,53 (2 mt, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,18 (s, 6H : CH ₃ et COCH ₃ ) ; 2,27 (mt, 2H : CH ₂ en 14) ; 2,28 (s. 3H : COCH ₃ ) ; 2,47 (s large, IH : OH en 13) ; 3,88 (d, J = 7 Hz, IH : H 3) ; 4,13 et 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4.50 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,81 (mt, IH : H en 13) ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,63 (d, J = 7 Hz, IH : H 2) ; 6,46 (s, IH: H en 10) ; 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,60 (t, J = 8,5 Hz, IH : -OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

A une solution de 350 mg de triéthylsilyl-7 baccatine III dans 3 cm3 d'acétonitrile et 2,4 cm3 de pyridine, on ajoute 2,3 g d'acide trifluoroacétique. On agite pendant 48 heures à 50°C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est repris par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lavé par 2 fois 5 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 d'acide chlorhydrique N et 2 fois 5 cm3 d'eau distillée et séché sur sulfate de magnésium. Apès filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 330 mg d'un produit qui est purifié par chromatographie sur 30 g de silice contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant par un mélange chlorure de méthylène-rnéthanol (99-1 en volumes). Les 300 premiers cm3 élues sont éliminés. Les 275 cm3 suivants fournissent, après concentration à sec, 235 mg de baccatine III sous forme d'une meringue blanche. Le rendement est de 83 %.

EXEMPLE 2

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 270 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy- lβ.lOβ époxy-5β,20 éthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 , et de 46 mg d'acide thiophène-2 carboxylique, on obtient 230 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2

époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (thiényl-2 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 225 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (thiényl-2 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 151 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (thiényl-2 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α]^20 = - 23 (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. H (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,27 (s, 9H : -C(CU3)3) ; 1,32 (s, 3H : -CH.3 en 16 ou en 17) ; 1,39 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,43 (mt, IH : -H en 7) ; 1,70 et 2,27 (respectivement dd et mt, J = 6,5 et 5, IH chacun : -CH2- en 19) ; 1,89 (s, IH : -OH en 1) ; 1,91 (s, 3H : CH3) ; 2,13 et 2,48 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4,5, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,25 et 2,39 (respectivement dd et mt, J = 15,5 et 9, IH chacun : -CH2" en 14) ; 2,39 (s, 3H : -COCH3) ; 3,28 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,05 et 4,33 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH2" en 20) ; 4,14 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,62 (mt, IH : -H en 2') ; 4,75 (d, J = 4,5, IH : -H en 5) ; 5,28 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,37 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,72 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,30 (t large, J = 9, IH : -H en 13) ; 6,52 (s, IH : -H en 10) ; 7,15 [(dd, J = 5 et 3,5, IH : -C4H3S (-H en 4)] ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -CgHs en 3') ; 7,51 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7,61 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 7,62 [(dd, J = 5 et 1,5, IH : -C4H3S (-H en 5)] ; 7,88 [(dd, J = 3,5 et 1,5, IH : -C4H3S (-H en 3)] ; 8,15 (d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et H en 6).

EXEMPLE 3

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 270 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 ρhényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5

(2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy- lβ.lOβ époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, et de 0,038 cm3 d'acide cyclopentane- carboxylique, on obtient 187 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α cyclopentylcarbonyloxy-lOβ époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 182 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α cyclopentylcarbonyloxy-lOβ époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 100 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α cyclopentylcarbonyloxy-lOβ époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α] 20 = - 40 (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. H (300 MHz ; CDCI3 _; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,26 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,29 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,29 (s, 9H : -C(CH3>3) ; 1.40 (mt, IH : -H en 7) ; de 1,50 à 1,80 [(mt, 4H : -C5H9 (-CH ₂ en 3 et -CH2 en 4) et IH -C - n 19)] ; 1 ,86 (s, 4H : -CH3 et -OH en 1) ; de 1,85 à 2,05 [( t, 4H : -C5H9 (-CH2 n 2 et -CH2 n 5)] ; 2,11 et 2,47 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4,5, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,22 et 2,38 (respectivement dd et mt, J = 15,5 et 9, IH chacun : -CH2- en 14) ; 2,25 (mt, IH : -CH2- en 19) ; 2,39 (s, 3H : -COCH3) ; 2,90 (mt, IH: -C5H9 (-CH< en 1)] ; 3,26 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,03 et 4,31 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH2- en 20) ; 4,11 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,62 (mt, IH : -H en 2') ; 4,74 (d, J = 4,5, IH : -H en 5) ; 5,28 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,35 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,68 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,27 (t large, J = 9, IH : -H en 13) ; 6,32 (s, IH : -H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -CgHs en 3') ; 7,51 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7,60 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (H en 4)] ; 8,15 (d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et H en 6)].

EXEMPLE 4

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 270 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxy late- 5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 dihydroxy- lβ.lOβ époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α et de 0,028 cm3 d'acide cyclopropane- carboxylique, on obtient 110 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phenyl -4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 cyclopropylcarbonyloxy-lOβ époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 110 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4cc benzoyloxy-2α cyclopropylcarbonyloxy-lOβ époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 62 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α cyclopropylcarbonyloxy-lOβ époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : - 35 (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDCI3 _; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,98 et 1,13 (2 mt, 2H chacun : -C3H5 (-CH2- en 2 et -CH ₂ - en 3) ; 1,27 (s, 3H : -CH ₃ en 16 ou en 17) ; 1 ,30 (s, 12H : -CH3 en 16 ou en 17 et -C (013 ⁾ 3) ^' > i- ³⁸ ( ^mt - ^{1H :} "H ^{en 7} > : ¹ > ^{67 et 2} - ²⁶ (respectivement dd et mt, J = 6,5 et 5, IH chacun : -CH2- en 19) ; 1,74 (mt, IH : -C3H5 (-CH< en 1) ; 1,86 (s, 4H : -OH en 1 et -CH3) ; 2,12 et 2,44 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4,5, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,25 et 2,38 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9, IH chacun : -CH2- en 14) ; 2,38 (s, 3H : -COCH3) ; 3,27 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,03 et 4,32 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH ₂ - en 20) ; 4,10 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,62 (mt, IH : -H en 2') ; 4,72 (d, J = 4,5, IH : -H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,36 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,67 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,28 (t large, J = 9, IH : -H en 13) ; 6,34 (s, IH : -H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H :-C Î1 ₅ en 3') ;

7,51 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7,61 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 8,15 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H en 2 et H en 6)].

EXEMPLE 5

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 280 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 dihydroxy- lβ.lOβ époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 et de 41,5 mg d'acide furanne-2 carboxylique, on obtient 201 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 (furyl-2 carbonyl)oxy-10β hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 197 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 (furyl-2 carbonyl)oxy-10β hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 137 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 (furyl-2 carbonyl)oxy-10β hydroxy-lβ méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [oc] ^20 = - 19 (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,28 (s, 9H : -C(CH3)3) ; 1.32 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,38 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,43 (mt, IH : -H en 7) ; 1,70 et 2,28 (respectivement dd et mt, J = 7 et 5, IH chacun : -CH2- en 19) ; 1,89 (s, IH : -OH en 1) ; 1,91 (s, 3H : -CH3) ; 2,12 et 2,49 (respectivement d large et d, J = 16 et J = 16 et 4,5, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,27 et 2,40 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9, IH chacun : -CH2- en 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 3,26 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,05 et 4,33 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH2- en 20) ; 4,10 (d, J = 7,5, IH : -H 3) ; 4,63 (mt, IH : -H en 2') ; 4,72 (d, J = 4,5, IH : -H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10, IH : -H en

3') ; 5,36 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,71 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,29 (t large, J ≈ 9, IH : -H en 13) ; 6,53 (s. IH : -H en 10) ; 6.56 [(dd, J = 5 et 1.5, IH : -C4H3O (-H en 4)] ; 7,26 [(d, J = 4. IH : -C4H3O (-H en 3)] ; de 7.25 à 7.45 (mt, 5H : -CgHs en 3') ; 7.51 (t. J = 7,5. 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7.61 (t. J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 7,64 (s large, IH : -C4H3O (-H en 5)] ; 8,15 (d, J = 7.5. 2H: -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et H en 6)].

EXEMPLE S

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 280 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ.lOβ époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α et de 45 mg d'acide benzoïque, on obtient 190 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α dibenzoyloxy-2α,10β époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 190 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α dibenzoyloxy-2α,10β époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 120 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 dibenzoyloxy-2α,10β époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : .α] ^D 20 = - 28 (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,29 (s, 9H : -C(CH3)3) = ³ 4 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,42 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,42 (mt, IH : -H en 7) ; 1,69 et 2,27 (respectivement dd et mt, J = 7 et 5, IH chacun : -CH2" en 19) ; 1,91 (s, IH : -OH en 1) ; 1,92 (s, 3H : -CH3) ; 2,13 et 2,50 (respectivement d large et dt, J = 16 et

J = 16 et 4,5, IH chacun : -CH2" en 6) ; 2,26 et 2,41 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9, IH chacun : -CH2- en 14) ; 2,41 (s, 3H : -COCH3) ; 3,26 (mt. IH : -OH en 2') ; 4,07 et 4,34 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH2- en 20) ; 4,18 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,63 (mt. IH : -H en 2') ; 4,75 (d, J = 4,5, IH : -H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,37 (d. J = 10, IH : -CONH-) ; 5,73 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,29 (t large, J = 9. IH : -H en 13) ; 6,60 (s, IH : -H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -CgHs en 3') ; 7.49 et 7,51 [(2 1, J = 7,5, 2H chacun : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; de 7,55 à 7,65 [(mt, 2H : -OCOC6H5 (-H en 4)] ; 8,09 et 8,17 [(2 d, J = 7,5, 2H chacun: -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et H en 6)].

EXEMPLE 7

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 300 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy- lβ,10β époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α et de 0,686 cm3 d'anhydride méthyl-3 propén-2 oïque, on obtient 237 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (méthyl-3 propén-2 oyl)oxy-10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 270 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (méthyl-3 propén-2 oyl)oxy-10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 192 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (méthyl-3 propén-2 oyl)oxy- lOβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α] 20 ⁼ ~ ³ ^ ^ ⁼ ^ ; méthanol)

- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,27 (s, 12H : -C(CH3)3 et -CH3 en 16 ou en 17) ;

1,30 (s, 3H : -CH ₃ en 16 ou en 17) ; 1,39 (mt, IH : -H en 7) ; 1,67 et 2,26 (respectivement dd et mt, J = 6,5 et 5,5. IH chacun : -CH2 en 19) ; 1,86 (s, 4H : -OH en 1 et -CH3) ; 1,93 (dd, J = 7,5 et 1,5, 3H : -CH3) ; 2.11 et 2,47 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4,5, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,23 et 2,39 (respectivement dd et mt. J = 16 et 9, IH chacun : -CH2- en 14) ; 2,38 (s, 3H : -COCH3) î 3,25 (mt. IH : -OH en 2') ; 4.04 et 4.30 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH2- en 20) ; 4,12 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,62 (mt, IH : -H en 2') ; 4,73 (d, J = 4,5, IH : -H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,36 (d, J = 10. IH : -CONH-) ; 5.68 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 5.98 [(dd, J = 16 et 1,5, IH : -OCOCH=CH-CH ₃ )] ; 6,27 (t large, J = 9, IH : -H en 13) ; 6,40 (s, IH : -H en 10) ; 7,07 [(dt, J = 16 et 7,5, IH : -OCOCH=CH-CH ₃ )] ; de 7,25 à 7,50 (mt, 5H : -CgHs en 3') ; 7,51 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7,61 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 8,15 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et H en 6)].

EXEMPLE 8 En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 220 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy- lβ.lOβ époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α et de 28 mg d'acide chloroacétique, on obtient 100 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 ρhényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 chloroacétoxy-lOβ époxy- 5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 155 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α chloroacétoxy-lOβ époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 64 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 chloroacétoxy-lOβ époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9

nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : 0,5 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,27 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,29 (s, 12H :

-CH3 en 16 ou en 17 et -C(CH3)3> : 1.39 (mt, IH : -H en 7) ; 1,71 et 2,26 (respectivement dd et mt, J = 7 et 5,5, IH chacun : -CH.2" en 19) ; 1,87 (s, 4H : -OH en 1 et -CH3) ; 2,12 et 2,47 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4,5, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,27 et 2,38 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9, IH chacun: -CH2- en 14) ; 2,40 (s. 3H : -COCH3) : ³ .27 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,03 et 4,32 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH2- en 20) ; 4,07 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,26 (AB limite, J = 16, 2H : -OCOCH2CD ; 4,62 (mt, IH : -H en 2') ; 4,74 (d, J = 4,5, IH : -H en 5) ; 5,28 (d large, J = 10 Hz, IH : -H en 3') ; 5,35 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,68 (d, J = 7,5, IH : -H 2) ; 6,28 (t large, J = 9 Hz, IH : -H en 13) ; 6,38 (s, IH : -H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -CgHs en 3') ; 7,51 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H en 3 et H en 5)] ; 7,61 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 8,16 (d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et H en 6)].

EXEMPLE 9

En opérant comme dans l'exemple 7, mais à partir de 300 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α dihydroxy- lβ,10β époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α et de 52,4 mg d'acide éthoxycarbonyl- acétique, on obtient 180 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 éthoxycarbonylacétoxy-lOβ hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 7, mais à partir de 190 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 éthoxycarbonylacétoxy-lOβ

hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 73 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 éthoxycarbonylacétoxy-lOβ hydroxy-lβ méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α] 20 ⁼ '^8 (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. H (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :1,24 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,28 (s, 12H : -C(CH3)3 et -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,32 (t, J = 7,5, 3H : -OCOCH ₂ COOCH ₂ CH3); 1,41 (mt, IH : -H en 7) ; 1,72 et 2,22 (respectivement dd et mt, J = 6,5 et 5, IH chacun : -CH2" en 19) ; 1,89 (s, 4H : -OH en 1 et -CH3) ; 2,15 et 2,50 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4,5, IH chacun : -CH2* en 6) ; 2,28 et 2,40 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9, IH chacun : -CH2- en 14) ; 2,42 (s, 3H: -COCH3) ; 3,32 (mt, IH : -OH en 2') ; 3,58 (AB limite, 2H : -OCOCH2COOCH2CH3) ; 4,08 et 4,35 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : -CH2" en 20) ; 4,10 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,28 (q, J = 7,5, 2H : -OCOCH2COOCH2CH3) ; 4,63 (mt, IH : -H en 2') ; 4,75 (d, J = 4,5, IH : -H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,39 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,69 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,30 (t large, J = 9, IH : -H en 13) ; 6,38 (s, IH : -H en 10) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 5H : -CgHs en 3') ; 7,53 [(t, J = 7,5, 2H :-OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7,62 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 8,18 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et H -en 6)].

EXEMPLE 10

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 300 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 dihydroxy-lβ.lOβ éρoxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 et de 584 mg d'anhydride acrylique, on obtient 160 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α acryloyloxy-lOβ benzoyloxy-2α époxy-

5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 196 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 acryloyloxy-lOβ benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 . on obtient 113 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α acryloyloxy-lOβ benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méιhylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α] ^D 20 = "3 (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,27 [s, 12H : -C(CH3) 3 et CH3 en 16 ou en 17] ; 1,30 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,39 (mt, IH : -H en 7) ; 1,68 et 2,26 (respectivement dd et mt, J = 6,5 et 5, IH chacun : -CH2- en 19) ; 1,86 (s, IH : -OH 1) ; 1,88 (s, 3H : -CH3) ; 2,13 et 2,49 (respectivement d large et dt, J = 15 et J = 15 et 4, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,25 et 2,39 (2 mis, IH chacun : -CH2- en 14) ; 2,38 (s, 3H : -COCH3) ; 3,27 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,06 et 4,34 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH ₂ - en 20) ; 4,13 (d, J = 7, IH : -H en 3) ; 4,63 (mt, IH : -H en 2') ; 4,75 (d, J = 4, IH : -H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,35 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,69 (d, J = 7, IH : -H en 2) ; 5,95 et 6,53 (2 dd, respectivement J = 10 et 1,5 et J = 16 et 1,5, IH chacun : -OCOCH=CH ₂ ) ; 6,27 (dd, J = 16 et 10, IH : -OCOCH=CH ₂ ) ; 6,29 (mt, IH : -H en 13) ; 6,42 (s, IH : -H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -C ₆ H ₅ en 3") ; 7,53 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7,63 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 8,17 (d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et H- en 6)].

EXEMPLE 11

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 250 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy- lβ.lOβ époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α et de 41 mg d'acide pyridine-3 carboxylique, on obtient 269 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (pyridyl-3 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 264 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2cc époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (pyridyl-3 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 169 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (pyridyl-3 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [ ]^20 ⁼ " ² ^ ( ^{c =} 0-5 ; méthanol ⁾

- spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,29 [(s, 9H : -C(CH ₃ ) ] ; 1,34 (s, 3H : -CH3 en

16 ou en 17) ; 1,41 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) : 1,45 (mt, IH : -H en 7) ; 1,74 et 2,29 (respectivement dd et mt, J = 6,5 et 5,5, IH chacun : -CH2- en 19) ; 1,94 (s, 3H : -CH3) ; 2,14 et 2,52 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,29 et 2,43 (2 mis, IH chacun : -CH ₂ - en 14) ; 2,43 (s, 3H : -COCH3) ; 3,31 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,07 et 4,35 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH ₂ - en 20) ; 4,17 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,64 (mt, IH : -H en 2') ; 4,77 (d, J ≈ 4, IH : -H en 5) ; 5,30 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,37 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,74 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,32 (t large, J = 8,5, IH : -H en 13) ; 6,63 (s, IH : -H en 10); de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -C ₆ H ₅ en 3') ; 7,45 [(dd, J = 8 et 5,5, IH : -OCOC ₅ H ₄ N(-H en 5)] ; 7,53 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7,63 [(t, J = 7,5, IH :

-OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 8,18 [(d. J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et -H en 6)] ; 8,36 [(dt, J = 8 et 1,5. IH : -OCOC ₅ H ₄ N(-H en 4)] ; 8,84 (dd, J = 5,5 et 1.5, IH : -OCOC ₅ H ₄ N(-H en 6)] ; 9,29 (d. J = 1,5. IH : -OCOC ₅ H ₄ N(-H en 2)].

EXEMPLE 12 En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 250 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- (2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy- lβ,10β époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α et de 42 mg d'acide thiophène-3 carboxylique, on obtient 180 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (thénoyl-3)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 175 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (thénoyl-3)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13 , on obtient 102 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (thénoyl-3)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-l3 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [α]^20 = - 16 (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,30 [s, 9H : -C(CH3)3] ; 1,33 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,40 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,44 (mt, IH : -H en 7) ; 1,72 et 2,29 (2 dd, respectivement J = 6,5 et 5,5 et J = 10 et 6,5, IH chacun : -CH2- 19) ; 1,92 (s, 4H : -CH3 et -OH en 1) ; 2,14 et 2,51 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4, IH chacun : -CH ₂ - en 6) ; 2,26 et 2,42 (2 mis, IH chacun : -CH ₂ - en 14) ; 2,42 (s, 3H : -COCH3) ; 3,27 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,06 et 4,32 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH ₂ - en 20) ; 4,17 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,63 (mt, IH : -H en 2') ; 4,76 (d, J =

4, IH : -H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,35 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,72 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,30 (t large. J = 8,5, IH : -H en 13) ; 6,53 (s, IH : -H en 10) ; de 7,25 à 7,45 [mt, 6H : -C ₆ H ₅ en 3' et -OCOC ₄ H ₃ S(-H en 5)] ; 7,53 [(t, J = 7.5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7.57 [d large, J = 5.5. IH : -OCOC ₄ H ₃ S(-H en 4)] ; 7,62 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 4)] ; 8,17 [(d. J = 7,5, 2H : -OCOC ₅ (-U en 2 et H- en 6)] ; 8,19 [mt, IH : -OCOC H ₃ S(-H en 2)].

EXEMPLE 13

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 300 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,10β époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α et de 713 mg d'anhydride vinylacétique, on obtient 114 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α allylcarbonyloxy-lOβ benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.

L'anhydride vinylacétique peut être préparée de la manière suivante :

A une solution de 3,42 g de N.N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute, goutte à goutte et à une température voisine de 20°C, 2,8 cm3 d'acide vinylacétique.

Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation, à une température voisine de 20°C, pendant 3 jours puis filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par

2 fois 10 cm3 de dichlorométhane, les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,96 g d'anhydride vinylacétique sous forme d'une huile jaune.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 140 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- 2R.4S.5R) d'acétoxy-4α allylcarbonyloxy-lOβ benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 80 mg de tert-

butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α allylcarbonyloxy-lOβ benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méιhylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α] ^D 20 = -34 (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,26 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,29 [s, 12H : -C(CH ₃ ) ₃ et -CH3 en 16 ou en 17] ; 1,38 (mt, IH : -H en 7) ; 1,69 et 2,26 (2 dd, respectivement J = 6,5 et 5,5 et J = 10 et 6,5, IH chacun : -CH2- en 19) ; 1,84 (s, IH: -OH en 1) ; 1,85 (s, 3H : -CH3) ; 2,12 et 2,46 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,24 et 2,40 (2 mts, IH chacun : -CH2- en 14); 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 3,27 (mt, 3H : -OH en 2' et OCOCH ₂ -CH=CH ₂ ) ; 4,05 et 4,32 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH ₂ - en 20) ; 4,11 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,63 (mt, IH : -H en 2') ; 4,73 (d, J = 4, IH : -H en 5) ; 5,24 et 5,26 (2dd, respectivement J = 8 et 2 et J = 18 et 2, IH chacun : OCOCH ₂ -CH=CH ₂ ) ; 5,29 (d large, J = 10, IH : -H 3') ; 5,34 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,69 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,00 (mt, IH : OCOCH ₂ -CH=CH ) ; 6,28 (t large, J = 8,5, IH : -H en 13) ; 6,34 (s, IH : -H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -C ₆ H ₅ en 3') ; 7,53 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7,62 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H5(-H en 4)] ; 8,15 (d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et H- en 6)].

EXEMPLE 14

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 300 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α dihydroxy- lβ.lOβ époxy-5β,20 méthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 et de 45 mg d'acide furanne-3 carboxylique, on obtient 282 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 (furoyl-3)oxy-10β hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 282 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 (furoyl-3)oxy-10β hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 143 mg de tert- butoxycarbonylarnino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 (furoyl-3)oxy-10β hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [α]^20 = - 26 (c = 0,5 ; méthanol) - spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,29 [mt, 12H : -C(CH3)3 et -CH3 en 16 ou en 17] ; 1,35 (s, 3H : -CH ₃ en 16 ou en 17) ; 1,43 (mt, IH : -H en 7) ; 1,70 et 2,27 (2 dd, respectivement J = 6,5 et 5,5 et J = 10 et 5,5, IH chacun : -CH2- 19) ; 1,87 (s, IH : -OH en 1) ; 1,92 (s, 3H : -CH3) ; 2,13 et 2,50 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,27 et 2,40 (2 mts, IH chacun : -CH2- en 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 3,27 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,05 et 4,33 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH ₂ - en 20) ; 4,15 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,63 (mt, IH : -H en 2') ; 4,76 (d, J = 4, IH : -H en 5) ; 5,29 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,36 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,72 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,30 (t large, J = 8,5, IH : -H en 13) ; 6,52 (s, IH : -H en 10) ; 6,79 (d, J = 1,5, IH : -OCOC ₄ H ₃ O(-H en 4)] ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -C ₆ H ₅ en 3') ; 7,48 (t large, J = 1,5, IH : -OCOC ₄ H ₃ O(-H en 5)] ; 7,53 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7,63 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC6H ₅ (-H en 4)] ; 8,09 [s large.lH : -OCOC ₄ H ₃ 0(-H en 2)] ; 8,17 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et H- en 6)].

EXEMPLE 15

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 300 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ.lOβ époxy-5β,20 éthylène- 7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α et de 50 mg d'acide pyridine-4 carboxylique, on obtient 296 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4

oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (pyridyl-4 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 296 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (pyridyl-4 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13α, on obtient 159 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 (pyridyl-3 carbonyl)oxy-10β nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire : [ ]^20 ⁼ "2 (c = 0,5 ; méthanol)

- spectre de R.M.N. *H (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,27 [(s, 9H : -C(CH3)3] ; 1,32 (s, 3H : -CH3 en 16 ou en 17) ; 1,39 (s, 3H : -CH ₃ en 16 ou en 17) ; 1,42 (mt, IH : -H en 7) ; 1,70 et 2,27 (respectivement dd et mt, J = 6 et 5,5, IH chacun : -CH2-en 19) ; 1,90 (s, 3H : -CH3) ; 1,91 (s, IH : -OH en 1) ; 2,13 et 2,50 (respectivement d large et dt, J = 16 et J = 16 et 4, IH chacun : -CH2- en 6) ; 2,27 et 2,40 (2 mts, IH chacun : -CH2- en 14); 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 3,27 (mt, IH : -OH en 2') ; 4,04 et 4,32 (2 d, J = 9, IH chacun : -CH2- en 20) ; 4,13 (d, J = 7,5, IH : -H en 3) ; 4,63 (mt, IH : -H en 2') ; 4,76 (d, J = 4, IH : -H en 5) ; 5,27 (d large, J = lOz, IH : -H en 3') ; 5,33 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,72 (d, J = 7,5, IH : -H en 2) ; 6,29 (t large, J = 8,5, IH : -H en 13); 6,58 (s, IH : -H en 10) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : -C ₆ H ₅ en 3') ; 7,53 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 3 et H en 5)] ; 7,63 [(t, J = 7,5, IH : -OCOC ₆ H5(-H en 4)] ; 7,88 [(dd, J = 6 et 1,5, 2H : -OCOC5H ₄ N(-H en 3 et -H en 5)] ; 8,17 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC ₆ H ₅ (-H en 2 et -H en 6)] ; 8,82 [(dd, J = 6 et 1,5, 2H : -OCOC5H N(-H en 2 et -H en 6)].

Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la

prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein eu des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceu- tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions

aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.

Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.

Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.

Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechlorethamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des

sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la ercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vindésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxy- progestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est

aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.

Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE

On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique.