FUJISAWA KOUSHI (JP)
AONO HIROYUKI (JP)
BAN MASAKAZU (JP)
HONDA TAKAHIRO (JP)
FUJISAWA KOUSHI (JP)
AONO HIROYUKI (JP)
BAN MASAKAZU (JP)
| WO2004052280A2 | 2004-06-24 | |||
| WO2006066172A1 | 2006-06-22 | |||
| WO2005004818A2 | 2005-01-20 |
| JP2005509616A | 2005-04-14 | |||
| JP2004523490A | 2004-08-05 |
KOSELYOV A.S. ET AL.: "Hetaryl imidazoles: a novel dual inhibitors of VEGF receptors I and II", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 16, no. 5, 2006, pages 1440 - 1444
OUYANG K. ET AL.: "Oxadiazole derivatives as a novel class of antimitotic agents: Synthesis, inhibition of tubulin polymerization: and activity in tumor cell lines", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 16, no. 5, 2006, pages 1191 - 1196, XP025106318, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2005.11.094
| 下記一般式(I)で表される化合物又はその塩。 [式中、環Aはベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示し; R a は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を示し; Dは 環Bはピリジン環、ピリミジン環、ベンゼン環又はキノリン環を示し; R 1 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、非芳香族複素環基又は R 1 が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素環基はアルキル基、ハロゲノアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; ZはCH 2 又は酸素原子を示し; Wは単結合、NH又は酸素原子を示し; R b は水素原子、アルキル基又はアリール基を示し; R b がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R b がアリール基の場合、該アリール基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; Z’はCH 2 又は酸素原子を示し; W’は単結合、NH又は酸素原子を示し; R b ’は水素原子、アルキル基又はアリール基を示し; R b ’がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R b ’がアリール基の場合、該アリール基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; 環Cはベンゼン環、ピリジン環、キノリン環又はイソキノリン環を示し; R 2 とR 2 ’は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基又はアルキルカルボニルアミノ基を示し; R 2 又はR 2 ’がアミノ基の場合、該アミノ基はフェニルカルボニル基及びハロゲノフェニルカルボニル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよい。] |
| 下記一般式(I’)で表される化合物又はその塩。 [式中、環Aは R a は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を示し; Dは 環B’は R 3 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、非芳香族複素環基又は R 3 が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素環基はアルキル基、ハロゲノアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R 4 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、非芳香族複素環基又は R 4 が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素環基はアルキル基、ハロゲノアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R 5 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、非芳香族複素環基又は R 5 が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素環基はアルキル基、ハロゲノアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; ZはCH 2 又は酸素原子を示し; Wは単結合、NH又は酸素原子を示し; R b は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し; R b がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R b がフェニル基の場合、該フェニル基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; Z’はCH 2 又は酸素原子を示し; W’は単結合、NH又は酸素原子を示し; R b ’は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し; R b ’がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R b ’がフェニル基の場合、該フェニル基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R 2 とR 2 ’は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基又はアルキルカルボニルアミノ基を示し; R 2 又はR 2 ’がアミノ基の場合、該アミノ基はフェニルカルボニル基及びハロゲノフェニルカルボニル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよい。] |
| 一般式(I’)において、 環Aは R a は水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基を示し; Dは 環B’は R 3 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基又は非芳香族複素環基を示し; R 3 が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素環基はアルキル基又はヒドロキシアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R 4 は水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基を示し; R 5 は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基又は ZはCH 2 又は酸素原子を示し; Wは単結合、NH又は酸素原子を示し; R b は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し; R b がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R b がフェニル基の場合、該フェニル基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; Z’は酸素原子を示し; W’はNH又は酸素原子を示し; R b ’は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し; R b ’がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香族複素環基及び非芳香族複素環基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R 2 とR 2 ’は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基又はアルキルカルボニルアミノ基を示し; R 2 又はR 2 ’がアミノ基の場合、該アミノ基はフェニルカルボニル基及びハロゲノフェニルカルボニル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよい、 請求項2記載の化合物又はその塩。 |
| 一般式(I’)において、 環Aは R a は水素原子、臭素原子又はメトキシ基を示し; Dは 環B’は R 3 は水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルカルボニルアミノ基、tert-ブトキシカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イル基又は4-(2-ヒドロキシ)エチルピペラジン-1-イル基を示し; R 4 は水素原子、塩素原子又はアミノ基を示し; R 5 は水素原子、フッ素原子、メチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基又は2-モルホリン-4-イルエチルアミノカルボニル基を示し; ZはCH 2 又は酸素原子を示し; Wは単結合、NH又は酸素原子を示し; R b は水素原子、メチル基、エチル基又はフェニル基を示し; R b がメチル基又はエチル基の場合、該メチル基又は該エチル基はピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基及びモルホリン-4-イル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R b がフェニル基の場合、該フェニル基はピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基及びモルホリン-4-イル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく; R 2 とR 2 ’は同一又は異なって水素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルカルボニルアミノ基、2-ブロモフェニルカルボニルアミノ基、3-ブロモフェニルカルボニルアミノ基又は4-ブロモフェニルカルボニルアミノ基を示す、 請求項3記載の化合物又はその塩。 |
| ・N‐フェニル‐5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐1) ・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐2) ・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐3) ・(4‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル) ‐N‐フェニル‐5 ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐4) ・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐5) ・5‐(5-フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐6) ・5‐(5-メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐7) ・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5-メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐8) ・N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(5-メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐9) ・N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐5‐(5-メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐10) ・N‐フェニル‐5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシチオフェン‐2‐イル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐11) ・N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシチオフェン‐2‐イル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐12) ・N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシチオフェン‐2‐イル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐13) ・N‐フェニル‐5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐14) ・5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)‐N‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐15) ・5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐16) ・N‐フェニル‐5‐(2‐(キノリン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐17) ・N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐18) ・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(m‐トリル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐19) ・5‐(2‐(2-アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐20) ・N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐21) ・5‐(2‐(2‐アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐22) ・5‐(2‐(2‐アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐23) ・5‐(2‐(2‐アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐24) ・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐25) ・5‐(2‐(キノリン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐26) ・N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(2‐(キノリン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐27) ・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(o‐トリル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐28) ・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐トリフルオロメトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐29) ・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐30) ・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐31) ・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐32) ・5‐(2‐ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐33) ・5‐(2‐ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(4‐トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐34) ・5‐(2‐ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐35) ・5‐(2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐36) ・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐37) ・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐3‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐38) ・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐39) ・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐トリフルオロメトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐40) ・5‐(4‐メチルヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐41) ・5‐(4‐フルオロヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐42) ・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐メトキシ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐43) ・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐44) ・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐45) ・5‐(5‐メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐46) ・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐47) ・5‐(5‐メトキシ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐48) ・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐49) ・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐50) ・5‐(2‐アリルオキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐51) ・エチル 2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)酢酸(化合物1‐52) ・5‐(2‐(6-クロロヒ゜リミシ゛ン‐4‐イルオキシ)フェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐53) ・5‐(2‐アミノヒ゜リミシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐54) ・5‐(2-ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(4‐トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐55) ・5‐(2‐(2-フルオロヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐56) ・N‐(4-クロロフェニル)‐5‐(5‐メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐57) ・5‐(5‐メトキシ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐58) ・5‐(2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐59) ・メチル 4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)メチル)安息香酸(化合物2‐1) ・N‐(2-メチル-5-ニトロフェニル)‐5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物3‐1) ・5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐1) ・5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐2) ・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐3) ・5‐(5‐メトキシ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐4) ・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐5) ・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐6) ・5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシ‐5‐メトキシフェニル)‐N‐(4-クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐7) ・5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐8) ・5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシ‐5‐メトキシフェニル)‐N‐(4-フ゛ロモフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐9) ・4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)メチル)安息香酸(化合物5‐1) ・2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)酢酸(化合物5‐2) ・6-メチル-N 1 -(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イルメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ゛ール-2-イル)ヘ゛ンセ゛ン-1,3-シ゛アミン(化合物6‐1) ・N‐(2‐モルホリノエチル)‐4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ヘ゛ンス゛アミト゛(化合物7‐1) ・N‐フェニル‐4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)メチル)ヘ゛ンス゛アミト゛(化合物7‐2) ・N‐(2‐モルホリノエチル)‐2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)アセタミト゛(化合物7‐3) ・N‐フェニル‐2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)アセタミト゛(化合物7‐4) ・2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メチルアセタミト゛(化合物7‐5) ・N‐(4‐モルホリノフェニル)‐2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)アセタミト゛(化合物7‐6) ・(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メチル 2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)酢酸(化合物7‐7)、及び ・N-(4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イル)メトキシフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ゛ール-2-イルアミノ)フェニル)アセタミト゛(化合物8‐1 ) ・2-フ゛ロモ-N-(4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イル)メトキシフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ゛ール-2-イルアミノ)フェニル)ヘ゛ンス゛アミト゛(化合物8‐2)、 ・3-フ゛ロモ-N-(4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イル)メトキシフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ゛ール-2-イルアミノ)フェニル)ヘ゛ンス゛アミト゛(化合物8‐3)、 ・4-フ゛ロモ-N- (4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イル)メトキシフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ゛ール-2-イルアミノ)フェニル)ヘ゛ンス゛アミト゛(化合物8‐4)、 ・5‐(2‐(2‐(4-(2-ヒト゛ロキシエチル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物9‐1)、及び ・N‐フェニル‐5‐(2‐(2‐ヒ゜ヘ゜リシ゛ノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物9‐2) から選択される化合物又はその塩。 |
| 請求項1~5のいずれか記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 |
| 請求項1~5のいずれか記載の化合物又はその塩を含有するキナーゼが関与する疾患の治療剤。 |
| キナーゼが関与する疾患が癌、関節リウマチ、慢性骨髄性白血病、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬又は粥状動脈硬化である請求項7記載の治療剤。 |
| 患者に請求項1~5のいずれか記載の化合物又はその塩の治療上有効な量を投与することからなるキナーゼが関与する疾患の治療方法。 |
| キナーゼが関与する疾患が癌、関節リウマチ、慢性骨髄性白血病、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬又は粥状動脈硬化である請求項9記載の治療方法。 |
本発明は医薬として有用なチアシ゛アソ ール環を有する新規化合物又はその塩に関 る。それらの化合物はキナーセ゛によるタ ハ゜ク質リン酸化を介した細胞内シク゛ナ 伝達が関与する疾患の治療剤、特に癌、関 リウマチ、慢性骨髄性白血病、加齢黄斑変 、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈 塞症、ホ゜リーフ゜状脈絡膜血管症、糖尿 黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の 療剤として有用である。
多細胞生物における情報伝達は細胞外情報
達と細胞内情報伝達の2つに大別される。細
胞外情報伝達とは、細胞が生産、分泌するタ
ンハ゜ク質、ヘ゜フ゜チト゛やステロイト゛
などの細胞外シク゛ナル分子と細胞表面ある
いは細胞内に存在するそれらの受容体との間
でおこるシク゛ナル伝達である。一方、細胞
内情報伝達とは、それら受容体に伝達された
シク゛ナル、熱や機械的なストレスなどのシ
ク゛ナルを細胞内の適当な器官へキナーセ゛
やホスファターセ゛などを介した様々な経路
で伝え、それらに対する細胞応答(分化、増
、アホ゜トーシス等)を導くためのシク゛ナ
伝達である。
近年、分子生物学の発展と様々な疾患の臨
研究により、細胞内のシク゛ナル伝達異常
癌やリウマチなどの自己免疫疾患の発症や
態に密接に関与している事が明らかとなっ
きている。例えば慢性骨髄性白血病(CML)の
例の95%以上においては染色体異常によって
AblとBcrという2遺伝子の融合タンハ゜ク(Bcr-Ab
l融合タンハ゜ク質)が生産されている。Ablは
胞内のシク゛ナル伝達に関与するチロシン
ナーセ゛であるが、AblのN末端領域がBcr断片
と置き換わると活性が過剰となり、それを持
つ造血前駆細胞は不適切な増殖を続け、正常
なら起こるはずのアホ゜トーシスによる細胞
死が起こらない。こうして過剰に作られた白
血球が血液中に放出され、白血病となる。こ
のBcr-Abl融合タンハ゜ク質を分子標的としたST
I-571(商品名:ク゛リーヘ゛ック)はこのタンハ
ク質と結合し、そのキナーセ゛活性を阻害
る事で過剰な白血球の生産を抑え、CMLに対
る治療薬として臨床において広く用いられ
いる(非特許文献1、非特許文献2参照)。
一方セリン‐スレオニンキナーセ゛であるR
ho‐キナーセ゛は細胞骨格を調節する鍵酵素
あり、血管系や神経系疾患の治療における
望な薬物標的タンハ゜ク質である。塩酸フ
スシ゛ル(商品名:エリル)は血管収縮機序の
終ホ゜イントであるRho‐キナーセ゛ 等の
白リン酸化酵素を阻害することにより血管
収縮を防ぐと考えられ、脳血栓症急性期の
管拡張約薬として用いられている。(非特許
献3参照)
このように細胞内シク゛ナル伝達に関与す
キナーセ゛の多くはAblのようなチロシンキ
ーセ゛かRho‐キナーセ゛のようなセリン‐
レオニンキナーセ゛である。すなわちこれ
疾患に関与するキナーセ゛を阻害する低分
化合物は医薬品として期待されている。
ところでチアシ゛アソ゛ール環を有する化
物は有用な生理活性を示す事から多くの医
品などへ応用が試みられている。その中で
特許文献4および5には1,3,4‐チアシ゛アソ゛
ール環を有する化合物の抗腫瘍活性が記載さ
れている。また特許文献1にはセリン‐スレ
ニンキナーセ゛であるp‐38を阻害する1,3,4‐
チアシ゛アソ゛ール環を有する化合物、特許
文献2にはチロシンキナーセ゛であるc‐Kitを
害する1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール環を有す
化合物についての記載がある。しかし非特
文献4および5の化合物においては、その詳細
な活性機序の説明はなく、特許文献1、2にお
ては1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール環は必須で
なく他の含ヘテロ5員環でもよい。今回の様
2位のアミノ基と5位に様々な環構造を有しAb
lのようなキナーセ゛の阻害活性を有する1,3,4
‐チアシ゛アソ゛ール誘導体の例は全く記載
されていない。
2位のアミノ基と5位に様々な環構造を有 、疾患に関与する様々なキナーセ゛に対し 阻害作用を示す新規チアシ゛アソ゛ール誘 体の合成研究及びその化合物の薬理作用を 出すことは非常に興味深い課題である。
本発明者等は、キナーセ゛阻害活性を指標
、2位のアミノ基と5位に様々な環構造を有
る新規なチアシ゛アソ゛ール誘導体の合成
究を行い、数多くの新規化合物を創製する
とに成功した。
さらに、その化合物の薬理作用を種々研究
たところ、その化合物はキナーセ゛阻害活
を有し、キナーセ゛が関与する疾患の治療
、特に癌、関節リウマチ、慢性骨髄性白血
、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網
症、網膜静脈閉塞症、ホ゜リーフ゜状脈絡
血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥
動脈硬化等の治療剤として有用であること
見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は一般式(I)で表される化
物又はその塩(以下、特記なき限り『本発明
化合物』とする)及び本発明化合物を含有す
医薬組成物に関する。本発明化合物の医薬
途をより詳しく説明すると、本発明は、本
明化合物を有効成分とする血管新生が関与
る疾患の治療剤に関するものであり、例え
、癌、関節リウマチ、慢性骨髄性白血病、
齢黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症
網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症
糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬
等の治療剤に関するものである。
[式中、環Aはベンゼン環、チオフェン環又は
リジン環を示し;
R a
は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は
アルコキシ基を示し;
Dは
を示し;
環Bはピリジン環、ピリミジン環、ベンゼン
又はキノリン環を示し;
R 1
は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アル
キル基、カルボキシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基、シクロアルキルアミノ基、アル
キルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカ
ルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニ
ル基、非芳香族複素環基又は
を示し;
R 1
が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素
環基はアルキル基、ハロゲノアルキル基及び
ヒドロキシアルキル基から選択される1又は
数の置換基を有してもよく;
ZはCH 2
又は酸素原子を示し;
Wは単結合、NH又は酸素原子を示し;
R b
は水素原子、アルキル基又はアリール基を示
し;
R b
がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香族
複素環基及び非芳香族複素環基から選択され
る1又は複数の置換基を有してもよく;
R b
がアリール基の場合、該アリール基は芳香族
複素環基及び非芳香族複素環基から選択され
る1又は複数の置換基を有してもよく;
Z’はCH 2
又は酸素原子を示し;
W’は単結合、NH又は酸素原子を示し;
R b
’は水素原子、アルキル基又はアリール基を
示し;
R b
’がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香
族複素環基及び非芳香族複素環基から選択さ
れる1又は複数の置換基を有してもよく;
R b
’がアリール基の場合、該アリール基は芳香
族複素環基及び非芳香族複素環基から選択さ
れる1又は複数の置換基を有してもよく;
環Cはベンゼン環、ピリジン環、キノリン環
はイソキノリン環を示し;
R 2
とR 2
’は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロ
ゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基又は
アルキルカルボニルアミノ基を示し;
R 2
又はR 2
’がアミノ基の場合、該アミノ基はフェニル
カルボニル基及びハロゲノフェニルカルボニ
ル基から選択される1又は複数の置換基を有
てもよい。]
本発明は医薬として有用な2位のアミノ基 と5位に様々な環構造を有する新規チアジア ール誘導体又はその塩を提供する。本発明 係る新規環式化合物は、優れたキナーゼ阻 作用を有し、キナーゼが関与する疾患、例 ば、癌、関節リウマチ、慢性骨髄性白血病 加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜 、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管 、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈 化等の治療剤として有用である。
特許請求の範囲及び明細書中で使用され 各基は、特許請求の範囲及び明細書全体を して下記の意味を有するものとする。
『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭 又はヨウ素を示す。
『アルキル』とは炭素原子数1~6個の、直 又は分枝のアルキルを示す。具体例として チル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペ チル、n-ヘキシル、イソプロピル、イソブ ル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル が挙げられる。
『シクロアルキル』とは炭素原子数3~8個 シクロアルキルを示す。具体例としてシク プロピル、シクロブチル、シクロペンチル シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ クチル等が挙げられる。
『アルコキシ』とは炭素原子数1~6個の、 鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例と てメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブ トキシ、n-ペントキシ、n-ヘキシルオキシ、 ソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ tert-ブトキシ、イソペントキシ等が挙げら る。
『アリール』とは炭素原子数6~14個の、単 環式芳香族炭化水素又は2環式若しくは3環式 縮合多環式芳香族炭化水素を示す。また、 れら単環式芳香族炭化水素又は2環式若しく は3環式の縮合多環式芳香族炭化水素とシク アルカン環の縮合により形成される縮合多 式炭化水素も本願発明の『アリール』に含 れる。単環式芳香族炭化水素の具体例とし フェニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の 体例としてナフチル、アントリル、フェナ トリル等が、縮合多環式炭化水素の具体例 してインダニル、テトラヒドロナフチル、 トラヒドロアントリル等が挙げられる。
『芳香族複素環』とは1又は複数のヘテロ 原子(窒素原子、酸素原子、硫黄原子)を環内 有する単環式芳香族複素環又は2環式若しく は3環式の縮合多環式芳香族複素環を示す。
単環式芳香族複素環の具体例として、ピ ール、フラン、チオフェン、ピリジン等の 内に1個のヘテロ原子を有する芳香族複素環 ;イミダゾール、オキサゾール、チアゾール ピラゾール、イソオキサゾール、イソチア ール等のアゾール系芳香族複素環;ピラジン ピリミジン等の環内に2個の窒素原子を有す る芳香族複素環等が、2環式若しくは3環式の 合多環式芳香族複素環の具体例として、イ ドール、イソインドール、ベンゾイミダゾ ル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾー 、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン チアントレン、フェノキサチン、フェナン ロリン等の縮合芳香族複素環等が挙げられ 。
『非芳香族複素環』とは1又は複数のヘテ ロ原子(窒素原子、酸素原子、硫黄原子)を環 に有する単環式非芳香族複素環又は2環式若 しくは3環式の縮合多環式非芳香族複素環を す。
単環式非芳香族複素環の具体例として、 ロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒ ロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロ ラン、ホモピペラジン等の環内に1個のヘテ ロ原子を有する飽和非芳香族複素環;イミダ リジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、 ラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チ モルホリン、ホモピペリジン、ホモモルホ ン等の環内に2個のヘテロ原子を有する飽和 芳香族複素環;ピロリン、ジヒドロフラン、 ジヒドロチオフェン、テトラヒドロピリジン 、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ピラ ン等の環内に1個のヘテロ原子を有する不飽 非芳香族複素環;イミダゾリン、オキサゾリ 、チアゾリン、ピラゾリン等の2個のヘテロ 原子を有する不飽和非芳香族複素環等が、2 式若しくは3環式の縮合多環式非芳香族複素 の具体例として、クロマン、インドリン、 ソインドリン、キサンチン等が挙げられる
『シクロアルキルアミノ』とは炭素原子 3~8個のモノシクロアルキルアミノ又は炭素 子数6~16個のジシクロアルキルアミノを示す 。モノアルキルアミノの具体例としてシクロ プロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シク ロヘキシルアミノ等が、ジシクロアルキルア ミノの具体例としてジシクロプロピルアミノ 、ジシクロブチルアミノ、ジシクロヘキシル アミノ等が挙げられる。
『アルキルカルボニル』とは炭素原子数2 ~7個の、直鎖又は分枝のアルキルカルボニル 示す。具体例としてメチルカルボニル、エ ルカルボニル、n-プロピルカルボニル、n-ブ チルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、n- キシルカルボニル、イソプロピルカルボニ 、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボ ル、tert-ブチルカルボニル、イソペンチル ルボニル等が挙げられる。
『アルキルオキシカルボニル』とは炭素 子数2~7個の、直鎖又は分枝のアルキルオキ カルボニルを示す。具体例としてメトキシ ルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポ シカルボニル、n-ブトキシカルボニル、n-ペ トキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカル ニル、イソプロポキシカルボニル、イソブ キシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、t ert-ブトキシカルボニル、イソペントキシカ ボニル等が挙げられる。
『アルキルカルボニルアミノ』とは、1又 は同一若しくは異なる複数のアルキルカルボ ニルを置換基として有するアミノを示す。
『アルキルオキシカルボニルアミノ』と 、1又は同一若しくは異なる複数のアルキル オキシカルボニルを置換基として有するアミ ノを示す。
『アルキルアミノカルボニル』とは炭素 子数2~7個のモノアルキルアミノカルボニル は炭素原子数3~13個のジアルキルアミノカル ボニルを示す。モノアルキルアミノカルボニ ルの具体例としてメチルアミノカルボニル、 エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカ ルボニル、ブチルアミノカルボニル、ヘキシ ルアミノカルボニル等が、ジアルキルアミノ カルボニルの具体例としてジメチルアミノカ ルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプ ロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカ ルボニル、ジヘキシルアミノカルボニル、エ チルメチルアミノカルボニル等が挙げられる 。
『ヒドロキシアルキル』とは、1又は同一 若しくは異なる複数の水酸基を置換基として 有するアルキルを示す。
『ハロゲノアルキル』とは、1又は同一若 しくは異なる複数のハロゲン原子を置換基と して有するアルキルを示す。
『ハロゲノアルコキシ』とは、1又は同一 若しくは異なる複数のハロゲン原子を置換基 として有するアルコキシを示す。
『ハロゲノフェニルカルボニル』とは、1 又は同一若しくは異なる複数のハロゲン原子 を置換基として有するフェニルカルボニルを 示す。
本発明化合物が遊離のアミノ基、シクロ ルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミ 基、アルキルオキシカルボニルアミノ基又 アルキルアミノカルボニル基を置換基とし 有する場合、それらの置換基は保護基で保 されていてもよい。また、非芳香族複素環 遊離の窒素原子を有する場合も、該窒素原 は保護基で保護されていてもよい。
『遊離のアミノ基、遊離のシクロアルキ アミノ基、遊離のアルキルカルボニルアミ 基、遊離のアルキルオキシカルボニルアミ 基、遊離のアルキルアミノカルボニル基又 遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基 保護基』とは、アリル基等の無置換アルケ ル基;ホルミル基等のヒドロカルボニル基; セチル基、トリクロロアセチル基、トリフ オロアセチル基、ベンゾイル基、4-クロロベ ンゾイル基、ピコリノイル基等の置換若しく は無置換アルキルカルボニル基、置換若しく は無置換アリールカルボニル基、又は無置換 芳香族複素環カルボニル基;メトキシカルボ ル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブト キシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシ カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基 、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノ キシカルボニル基、m-ニトロフェノキシカル ニル基等の置換若しくは無置換アルキルオ シカルボニル、又は置換若しくは無置換ア ールオキシカルボニル基;メチルスルホニル 基、ベンジルスルホニル基、フェニルスルホ ニル基、4-クロロフェニルスルホニル基、ト ルスルホニル基、2,4,6-トリメチルフェニル ルホニル基等の置換若しくは無置換アルキ スルホニル基、又は置換若しくは無置換ア ールスルホニル基;等の遊離のアミノ基、遊 離のシクロアルキルアミノ基、遊離のアルキ ルカルボニルアミノ基、遊離のアルキルオキ シカルボニルアミノ基又は遊離の窒素原子を 有する非芳香族複素環基の保護基として汎用 されるものを示す。
前記の置換アルキル基、置換アルキルカ ボニル基、置換アリールカルボニル基、置 アルキルオキシカルボニル基、置換アリー オキシカルボニル基、置換アルキルスルホ ル基又は置換アリールスルホニル基は、そ ぞれ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アル ル基、アリール基、ハロゲノアリール基、 ルコキシアリール基及びニトロ基から選択 れる1又は複数の基で置換された、アルキル 基、アルキルカルボニル基、アリールカルボ ニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリ ールオキシカルボニル基、アルキルスルホニ ル基又はアリールスルホニル基を示す。
本発明でいう『複数の基』は、それぞれ 基が同一でも異なっていてもよく、又、好 しくは2又は3の基を、より好ましくは2の基 示す。
また、本発明でいう『基』には、水素原 、ハロゲン原子及びオキソ配位子も含まれ 。
本発明化合物における『塩』とは、医薬 して許容される塩であれば特に制限はなく 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、 酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマ 酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒 酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプ 酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタン ルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2-エタンジスル ホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オ レイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ス テアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トル ンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫 メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサ チル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨ 化メチル等の四級アンモニウム塩、臭素イ ン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロ ンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、 リウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ 、マグネシウム等のアルカリ土類金属との 、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの 、トリエチレンジアミン、2-アミノエタノ ル、2,2-イミノビス(エタノール)、1-デオキシ -1-(メチルアミノ)-2-D-ソルビトール、2-アミノ -2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール プロカイン、N,N-ビス(フェニルメチル)-1,2-エ タンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げ られる。
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性 が存在する場合は、それらの異性体も本発 の範囲に含まれる。
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和 の形態をとっていてもよい。
さらに、本発明化合物にプロトン互変異 が存在する場合には、それらの互変異性体 本発明の範囲に含まれる。
(a)本発化合物における好ましい例として、一
般式(I’)で示される化合物において、各基が
下記に示す基である化合物又はその塩が挙げ
られる。
(a1)環Aは
を示し;及び/又は
(a2)R a
は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又は
アルコキシ基を示し;及び/又は
(a3)Dは
を示し;及び/又は
(a4)環B’は
を示し;及び/又は
(a5)R 3
は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アル
キル基、カルボキシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基、シクロアルキルアミノ基、アル
キルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカ
ルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニ
ル基、非芳香族複素環基又は
を示し;及び/又は
(a6)R 3
が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素
環基はアルキル基、ハロゲノアルキル基及び
ヒドロキシアルキル基から選択される1又は
数の置換基を有してもよく;及び/又は
(a7)R 4
は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アル
キル基、カルボキシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基、シクロアルキルアミノ基、アル
キルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカ
ルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニ
ル基、非芳香族複素環基又は
を示し;及び/又は
(a8)R 4
が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素
環基はアルキル基、ハロゲノアルキル基及び
ヒドロキシアルキル基から選択される1又は
数の置換基を有してもよく;及び/又は
(a9)R 5
は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アル
キル基、カルボキシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基、シクロアルキルアミノ基、アル
キルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカ
ルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニ
ル基、非芳香族複素環基又は
を示し;及び/又は
(a10)R 5
が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素
環基はアルキル基、ハロゲノアルキル基及び
ヒドロキシアルキル基から選択される1又は
数の置換基を有してもよく;及び/又は
(a11)ZはCH 2
又は酸素原子を示し;及び/又は
(a12)Wは単結合、NH又は酸素原子を示し;及び/
は
(a13)R b
は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示
し;及び/又は
(a14)R b
がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香族
複素環基及び非芳香族複素環基から選択され
る1又は複数の置換基を有してもよく;及び/又
は
(a15)R b
がフェニル基の場合、該フェニル基は芳香族
複素環基及び非芳香族複素環基から選択され
る1又は複数の置換基を有してもよく;及び/又
は
(a16)Z’はCH 2
又は酸素原子を示し;及び/又は
(a17)W’は単結合、NH又は酸素原子を示し;及び
/又は
(a18)R b
’は水素原子、アルキル基又はフェニル基を
示し;及び/又は
(a19)R b
’がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香
族複素環基及び非芳香族複素環基から選択さ
れる1又は複数の置換基を有してもよく;及び/
又は
(a20)R b
’がフェニル基の場合、該フェニル基は芳香
族複素環基及び非芳香族複素環基から選択さ
れる1又は複数の置換基を有してもよく;及び/
又は
(a21)R 2
とR 2
’は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロ
ゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基又は
アルキルカルボニルアミノ基を示し;及び/又
(a22)R 2
又はR 2
’がアミノ基の場合、該アミノ基はフェニル
カルボニル基及びハロゲノフェニルカルボニ
ル基から選択される1又は複数の置換基を有
てもよい。
すなわち、一般式(I’)で示される化合物 おいて、上記(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6) (a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)、(a13)、(a14) 、(a15)、(a16)、(a17)、(a18))、(a19)、(a20)、(a21)及 び(a22)から選択される1又は2以上の各組合せ らなる化合物又はその塩。
(b)本発明化合物におけるより好ましい例と して、上記(a)で定義された一般式(I’)で示さ れる化合物において、各基が下記に示す基で ある化合物又はその塩が挙げられる。
(b1)環Aは
を示し;及び/又は
(b2)R a
は水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基
を示し;及び/又は
(b3)Dは
を示し;及び/又は
(b4)環B’は
を示し;及び/又は
(b5)R 3
は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アル
キルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカ
ルボニルアミノ基又は非芳香族複素環基を示
し;;及び/又は
(b6)R 3
が非芳香族複素環基の場合、該非芳香族複素
環基はアルキル基又はヒドロキシアルキル基
から選択される1又は複数の置換基を有して
よく;
(b7)R 4
は水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基を示
し;及び/又は
(b8)R 5
は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、カ
ルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基
又は
を示し;及び/又は
(b9)ZはCH 2
又は酸素原子を示し;及び/又は
(b10)Wは単結合、NH又は酸素原子を示し;及び/
は
(b11)R b
は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示
し;及び/又は
(b12)R b
がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香族
複素環基及び非芳香族複素環基から選択され
る1又は複数の置換基を有してもよく;及び/又
は
(b13)R b
がフェニル基の場合、該フェニル基は芳香族
複素環基及び非芳香族複素環基から選択され
る1又は複数の置換基を有してもよく;及び/又
は
(b14)Z’は酸素原子を示し;及び/又は
(b15)W’はNH又は酸素原子を示し;及び/又は
(b16)R b
’は水素原子、アルキル基又はフェニル基を
示し;及び/又は
(b17)R b
’がアルキル基の場合、該アルキル基は芳香
族複素環基及び非芳香族複素環基から選択さ
れる1又は複数の置換基を有してもよく;及び/
又は
(b18)R 2
とR 2
’は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロ
ゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基又は
アルキルカルボニルアミノ基を示し;及び/又
(b19)R 2
又はR 2
’がアミノ基の場合、該アミノ基はフェニル
カルボニル基及びハロゲノフェニルカルボニ
ル基から選択される1又は複数の置換基を有
てもよい。
すなわち、上記(a)で定義された一般式(I )で示される化合物において、上記(b1)、(b2) (b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b 11)、(b12)、(b13)、(b14)、(b15)、(b16)、(b17)、(b18) び(b19)から選択される1又は2以上の各組み合 わせからなる化合物又はその塩。
(c)本発明化合物におけるより好ましい例と して、上記(b)で定義された一般式(I’)で示さ れる化合物において、各基が下記に示す基で ある化合物又はその塩が挙げられる。
(c1)環Aは
を示し;及び/又は
(c2)R a
は水素原子、臭素原子又はメトキシ基を示し
;及び/又は
(c3)Dは
を示し;及び/又は
(c4)環B’は
を示し;及び/又は
(c5)R 3
は水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミノ
基、メチルカルボニルアミノ基、tert-ブトキ
カルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イル基
は4-(2-ヒドロキシ)エチルピペラジン-1-イル
を示し;及び/又は
(c6)R 4
は水素原子、塩素原子又はアミノ基を示し;
び/又は
(c7)R 5
は水素原子、フッ素原子、メチル基、カルボ
キシル基、メトキシカルボニル基、フェニル
アミノカルボニル基又は2-モルホリン-4-イル
チルアミノカルボニル基を示し;及び/又は
(c8)ZはCH 2
又は酸素原子を示し;及び/又は
(c9)Wは単結合、NH又は酸素原子を示し;及び/又
は
(c10)R b
は水素原子、メチル基、エチル基又はフェニ
ル基を示し;及び/又は
(c11)R b
がメチル基又はエチル基の場合、該メチル基
又は該エチル基はピリジン-2-イル基、ピリジ
ン-3-イル基、ピリジン-4-イル基及びモルホリ
ン-4-イル基から選択される1又は複数の置換
を有してもよく;及び/又は
(c12)R b
がフェニル基の場合、該フェニル基はピリジ
ン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-
イル基及びモルホリン-4-イル基から選択され
る1又は複数の置換基を有してもよく;及び/又
は
(c13)R 2
とR 2
’は同一又は異なって水素原子、塩素原子、
臭素原子、ニトロ基、アミノ基、メチル基、
トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキ
シ基、メチルカルボニルアミノ基、2-ブロモ
ェニルカルボニルアミノ基、3-ブロモフェ
ルカルボニルアミノ基又は4-ブロモフェニル
カルボニルアミノ基を示す。
すなわち、上記(b)で定義された一般式(I )で示される化合物において、上記(c1)、(c2) (c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c 11)、(c12)及び(c13)から選択される1又は2以上の 各組み合わせからなる化合物又はその塩。
(d)本発明化合物における特に好ましい具体 例として、下記の化合物又はその塩が挙げら れる。
・N‐フェニル‐5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
ル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ
ール‐2‐アミン(化合物1‐1)
・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフ
ェニル)‐N‐(4‐トリフルオロメチルフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
合物1‐2)
・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(2‐(ヒ゜リ
゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐
アシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐3)
・(4‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)
メトキシフェニル) ‐N‐フェニル‐5 ‐1,3,4
‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐
4)
・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐フ゛ロ
‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェ
ル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン
(化合物1‐5)
・5‐(5-フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
)メトキシフェニル)‐N‐(3,5‐シ゛メチルフ
ニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミ
ン(化合物1‐6)
・5‐(5-メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チ
アシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐7)
・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5-メトキシ
2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニ
ル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
合物1‐8)
・N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(5-メトキシ‐2
‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
物1‐9)
・N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐5‐(5-メト
シ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフ
ニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミ
ン(化合物1‐10)
・N‐フェニル‐5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
ル)メトキシチオフェン‐2‐イル)‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐11)
・N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐5‐(3‐(ヒ
リシ゛ン‐4‐イル)メトキシチオフェン‐2
イル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミ
(化合物1‐12)
・N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(3‐(ヒ゜リシ
ン‐4‐イル)メトキシチオフェン‐2‐イル)
‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
物1‐13)
・N‐フェニル‐5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
ル)メトキシヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)‐1,3,4‐
アシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐14)
・5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ
゜リシ゛ン‐2‐イル)‐N‐(3‐トリフルオロ
チルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール
2‐アミン(化合物1‐15)
・5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ
゜リシ゛ン‐2‐イル)‐N‐(4‐クロロフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
合物1‐16)
・N‐フェニル‐5‐(2‐(キノリン‐4‐イル)
トキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ー
‐2‐アミン(化合物1‐17)
・N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(2‐(ヒ゜リシ
ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐18)
・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフ
ェニル)‐N‐(m‐トリル)‐1,3,4‐チアシ゛ア
゛ール‐2‐アミン(化合物1‐19)
・5‐(2‐(2-アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐
ル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐
チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐20)
・N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐5‐(2‐(ヒ
リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4
‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐
21)
・5‐(2‐(2‐アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐
イル)メトキシフェニル)‐N‐(3,5‐シ゛メチ
フェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐
ミン(化合物1‐22)
・5‐(2‐(2‐アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐
イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェ
ル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン
(化合物1‐23)
・5‐(2‐(2‐アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐
イル)メトキシフェニル)‐N‐(3‐トリフルオ
メチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ー
‐2‐アミン(化合物1‐24)
・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフ
ェニル)‐N‐(3‐トリフルオロメチルフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
合物1‐25)
・5‐(2‐(キノリン‐4‐イル)メトキシフェニ
ル)‐N‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)‐1
,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物
1‐26)
・N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(2‐(キノリン
4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ
アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐27)
・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフ
ェニル)‐N‐(o‐トリル)‐1,3,4‐チアシ゛ア
゛ール‐2‐アミン(化合物1‐28)
・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフ
ェニル)‐N‐(4‐トリフルオロメトキシフェ
ル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
化合物1‐29)
・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐フ゛ロ
‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェ
ル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン
(化合物1‐30)
・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イ
ル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
合物1‐31)
・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
ル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
合物1‐32)
・5‐(2‐ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(
4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛
ル‐2‐アミン(化合物1‐33)
・5‐(2‐ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(
4‐トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐34)
・5‐(2‐ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(
3,5‐シ゛メチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛ア
ソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐35)
・5‐(2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルア
ノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニ
)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛
ソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐36)
・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(2‐(2‐(t‐
゛トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン
‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ
アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐37)
・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐3‐イル)メトキシフ
ェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ
ール‐2‐アミン(化合物1‐38)
・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフ
ェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ
ール‐2‐アミン(化合物1‐39)
・5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフ
ェニル)‐N‐(4‐トリフルオロメトキシフェ
ル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
化合物1‐40)
・5‐(4‐メチルヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル
)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール
2‐アミン(化合物1‐41)
・5‐(4‐フルオロヘ゛ンシ゛ルオキシフェニ
ル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ー
‐2‐アミン(化合物1‐42)
・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐メトキ
‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ
)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合
1‐43)
・N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐メトキ
‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェ
ル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン
(化合物1‐44)
・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イ
ル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐
アシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐45)
・5‐(5‐メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イ
ル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐
アシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐46)
・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカ
ホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ
゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐47)
・5‐(5‐メトキシ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカ
ホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ
゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐48)
・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカ
ホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐N‐(4‐フ゛ロモフェニル)
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合
1‐49)
・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカ
ホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,
3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1
‐50)
・5‐(2‐アリルオキシフェニル)‐N‐フェニ
‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
合物1‐51)
・エチル 2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐
チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)酢
酸(化合物1‐52)
・5‐(2‐(6-クロロヒ゜リミシ゛ン‐4‐イル
キシ)フェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ
゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐53)
・5‐(2‐アミノヒ゜リミシ゛ン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ
゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐54)
・5‐(2-ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(4
トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チア
゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐55)
・5‐(2‐(2-フルオロヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)
トキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チア
シ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐56)
・N‐(4-クロロフェニル)‐5‐(5‐メトキシ‐2
‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニル
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
物1‐57)
・5‐(5‐メトキシ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカ
ホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,
3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1
‐58)
・5‐(2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルア
ノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニ
)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール
2‐アミン(化合物1‐59)
・メチル 4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐
チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)メ
チル)安息香酸(化合物2‐1)
・N‐(2-メチル-5-ニトロフェニル)‐5‐(2‐(ヒ
゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3
,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物3
1)
・5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)
トキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸
(化合物4‐1)
・5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)
トキシフェニル)‐N‐(4‐フ゛ロモフェニル)
‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩
塩(化合物4‐2)
・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛
ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニ
‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩
酸塩(化合物4‐3)
・5‐(5‐メトキシ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛
ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニ
‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩
酸塩(化合物4‐4)
・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛
ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐フ゛
ロモフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐
2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐5)
・5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛
ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロ
ロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2
アミン 塩酸塩(化合物4‐6)
・5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)
トキシ‐5‐メトキシフェニル)‐N‐(4-クロ
フェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐
ミン 塩酸塩(化合物4‐7)
・5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)
トキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チア
゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4
8)
・5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)
トキシ‐5‐メトキシフェニル)‐N‐(4-フ゛
モフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2
アミン 塩酸塩(化合物4‐9)
・4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ
アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)メチル)安
香酸(化合物5‐1)
・2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ
アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)酢酸(化合
5‐2)
・6-メチル-N 1
-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イルメトキシ)フェニル
)-1,3,4-チアシ゛アソ゛ール-2-イル)ヘ゛ンセ゛
ン-1,3-シ゛アミン(化合物6‐1)
・N‐(2‐モルホリノエチル)‐4‐(2‐(5‐フェ
ニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐
イル)フェノキシ)メチル)ヘ゛ンス゛アミト゛
(化合物7‐1)
・N‐フェニル‐4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノ
シ)メチル)ヘ゛ンス゛アミト゛(化合物7‐2)
・N‐(2‐モルホリノエチル)‐2‐(2‐(5‐フェ
ニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐
イル)フェノキシ)アセタミト゛(化合物7‐3)
・N‐フェニル‐2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノ
シ)アセタミト゛(化合物7‐4)
・2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ
アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ヒ゜
リシ゛ン‐4‐イル)メチルアセタミト゛(化合
物7‐5)
・N‐(4‐モルホリノフェニル)‐2‐(2‐(5‐フ
ェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2
‐イル)フェノキシ)アセタミト゛(化合物7‐6)
・(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メチル 2‐(2‐(5
フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール
‐2‐イル)フェノキシ)酢酸(化合物7‐7)、及
・N-(4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イル)メ
キシフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ゛ール-2-イ
ルアミノ)フェニル)アセタミト゛(化合物8‐1
)
・2-フ゛ロモ-N-(4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン
-4-イル)メトキシフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ
゛ール-2-イルアミノ)フェニル)ヘ゛ンス゛ア
ト゛(化合物8‐2)、
・3-フ゛ロモ-N-(4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン
-4-イル)メトキシフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ
゛ール-2-イルアミノ)フェニル)ヘ゛ンス゛ア
ト゛(化合物8‐3)、
・4-フ゛ロモ-N- (4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛
-4-イル)メトキシフェニル)-1,3,4-チアシ゛ア
゛ール-2-イルアミノ)フェニル)ヘ゛ンス゛
ミト゛(化合物8‐4)、
・5‐(2‐(2‐(4-(2-ヒト゛ロキシエチル)ヒ゜ヘ
゜ラシ゛ノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシ
フェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛ア
゛ール‐2‐アミン(化合物9‐1)、及び
・N‐フェニル‐5‐(2‐(2‐ヒ゜ヘ゜リシ゛ノ
ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合
9‐2)
本発明化合物は、以下の3つの一般的な方法
A、B及びCにより製造することができる。尚、
個々の具体的な製造方法については、後述の
実施例[製造例の項]で詳細に説明する。また
下記の合成経路中で使用されているR alkyl
はメチル基やエチル基などのアルキル基を示
し、Halは臭素などのハロケ゛ン原子を示す。
本発明化合物(I)は、R 1
基やR 2
基などの種類によって一般的合成経路Aによ
て合成することが出来る。以下に一般的合
経路Aの具体的方法(A-1~4)を示す。
本発明化合物(I)は、合成経路A-1に従い製造
ることができる。すなわち化合物(II)をエタ
ノール等の有機溶媒中、濃硫酸と、室温から
100℃で、1時間から24時間反応させることで化
合物(I)を得ることが出来る。
化合物(II)は、合成経路A-2に従い製造するこ
とができる。すなわち、化合物(III)をメタノ
ル等の有機溶媒中、室温から100℃で、イソ
オシアナート(IV)と1時間から24時間反応させ
ることで化合物(II)が得られる。
化合物(III)は、合成経路A-3に従い製造する
とができる。すなわち、化合物(V)とヒト゛
シ゛ン水和物(VI)を塩化メチレン、メタノー
等の有機溶媒中、室温又は還流条件下で、1
時間から24時間反応させることで化合物(III)
得ることが出来る。
化合物(V)は、合成経路A-4に従い製造するこ
ができる。すなわち、化合物(VII)と化合物(V
III)をテトラヒト゛ロフラン等の有機溶媒中
炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から100
にて、1時間から24時間反応させることで化
物(V)を得ることが出来る。
本発明化合物(I)の一部は、R 1
基やR 2
基などの種類によって一般的合成経路Bによ
て合成することが出来る。以下に一般的合
経路Bの具体的方法(B-1~4)を示す。
本発明化合物(I)は、合成経路B-1に従い製造
ることができる。すなわち、化合物(IX)と化
合物(VIII)をテトラヒト゛ロフラン等の有機溶
媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温か
ら100℃にて、1時間から24時間反応させること
で化合物(I)を得ることが出来る。
化合物(IX)は、合成経路B-2に従い製造するこ
とができる。すなわち化合物(X)をエタノール
等の有機溶媒中、濃硫酸と、室温から100℃で
、1時間から24時間反応させることで化合物(XI
I)を得ることが出来る。
化合物(X)は、合成経路B-3に従い製造するこ
ができる。すなわち、化合物(XI)をメタノー
ル等の有機溶媒中、室温から100℃でイソチオ
シアナート(IV)と1時間から24時間反応させる
とで化合物(X)が得られる。
化合物(XI)は、合成経路B-4に従い製造するこ
とができる。すなわち、化合物(XII)とヒト゛
シ゛ン水和物(VI)をメタノール等の有機溶媒
中、室温又は還流条件下で、1時間から24時間
反応させることで化合物(XI)を得ることが出
る。
本発明化合物(I)の一部は、R 1
基やR 2
基などの種類によって一般的合成経路Bによ
て合成することが出来る。以下に一般的合
経路Bの具体的方法(C-1、2)を示す。
本発明化合物(I)は、合成経路C-1に従い製造
ることができる。すなわち化合物(XIII)をエ
ノール等の有機溶媒中、塩化鉄等と、室温
ら100℃で、1時間から24時間反応させること
化合物(I)を得ることが出来る。
化合物(XIII)は、合成経路C-2に従い製造する
とができる。すなわち、化合物(XIV)をシ゛
チルホルムアミト゛等の有機溶媒中、室温
ら100℃で、チオセミカルハ゛シ゛ト゛(IV)と1
時間から24時間反応させることで化合物(XIII)
得られる。
さらに上記一般的合成法で製造した本発明
合物(I)の、R 1
基やR 2
基などは、通常行われる一般的な方法で種々
の官能基へと変換することが出来る。
前記の合成経路により製造した本発明化合
は、汎用されている技術により、前述した
、水和物又は溶媒和物の形態とすることも
きる。
本発明化合物の有用性を見出すため、薬物
薬理効果を評価する方法であるELISA法によ
キナーセ゛(Abl)阻害活性の評価系を使用して
、本発明化合物のキナーセ゛(Abl)阻害効果試
を実施し、その薬理効果を評価した。その
細については、後述の実施例[薬理試験の項
]で説明するが、本発明化合物は優れたキナ
セ゛(Abl)阻害作用を示し、薬理効果を有する
ことを見出した。
前述したようにキナーセ゛は癌、関節リウマ
チ、慢性骨髄性白血病、加齢黄斑変性、糖尿
病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、
ホ゜リーフ゜状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮
腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患と深
く関係していることが報告されている。した
がって、本発明化合物は、キナーセ゛が関与
するそれら疾患の治療剤として非常に期待さ
れるものである。
本発明はまた、患者(特にヒト)に本発明化
物又はその塩の治療上有効な量を投与する
とからなるキナーゼが関与する疾患の治療
法に関する。
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与
ることができる。投与剤型として、錠剤、
フ゜セル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏
点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、それらは汎
される技術を使用して製剤化することがで
る。
例えば、錠剤、カフ゜セル剤、顆粒剤、散
等の経口剤は、乳糖、マンニトール、テ゛
フ゜ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸
炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等
賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マク
ネシウム、タルク等の滑沢剤、テ゛ンフ゜
、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース、
ト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース
ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン等の結合剤
カルホ゛キシメチルセルロース、低置換度
ト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース
クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒト゛ロ
シフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース、マクロ
゛ール、シリコーン樹脂等のコーティンク
剤、ハ゜ラオキシ安息香酸エチル、ヘ゛ン
゛ルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸
料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて
用して、調製することができる。
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩
ナトリウム、濃ク゛リセリン、フ゜ロヒ゜
ンク゛リコール、ホ゜リエチレンク゛リコ
ル、塩化カリウム、ソルヒ゛トール、マン
トール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、
ン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ク
ン酸,氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤
、ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タンモノオ
レート、ステアリン酸ホ゜リオキシ40、ホ゜
オキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性
、クエン酸ナトリウム、エテ゛ト酸ナトリ
ム等の安定化剤、塩化ヘ゛ンサ゛ルコニウ
、ハ゜ラヘ゛ン、塩化ヘ゛ンソ゛トニウム
ハ゜ラオキシ安息香酸エステル、安息香酸
トリウム、クロロフ゛タノール等の防腐剤
、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
リウム等のpH調整剤、ヘ゛ンシ゛ルアルコ
ル等の無痛化剤等を必要に応じて使用し、
製することができる。
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤
等により適宜選択して使用することができ
。例えば、経口剤では通常1日当たり0.01~1000
mg、好ましくは1~100mgを1回又は数回に分けて
与することができる。また、点眼剤は通常0.
0001%~10%(w/v)、好ましくは0.01%~5%(w/v)の濃度のも
のを1回又は数回に分けて投与することがで
る。
[製造例]
参考例1
2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシ安息香
メチル(参考化合物1‐1)
サリチル酸メチル(10g、66mmol)と4‐クロロメ
ルヒ゜リシ゛ン塩酸塩(11g、67mmol)のN,N‐シ
メチルホルムアミト゛溶液(150mL)に、氷冷下
炭酸カリウム(19g、140mmol)を加え、室温に昇
して一晩攪拌した。反応液を氷水にあけ、
酸エチル(150mL、2回)で抽出した。酢酸エチ
層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
リウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得
れる残渣をシリカケ゛ルカラムクロマトク
ラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製
、乾燥させ標記参考化合物12gを無色固体と
て得た(75%)。
1
H‐NMR(300MHz,CDCl 3
)
δ3.93(s,3H),5.19(s,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),7.04(t,J=7.5Hz,1H
),7.43‐7.50(m,3H),7.87(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),8.63(d,J=6.1Hz,2
H)
以下、既知化合物及び市販化合物から選択
れる化合物を用いて、参考化合物1‐1の製
方法に準じ、参考化合物1‐2~5と2‐1を得た
3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシチオフ
ン‐2‐カルホ゛ン酸 メチル(参考化合物1‐
2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.77(s,3H),5.36(s,2H),7.15(d,J=5.5Hz,1H),7.46(d,J=5.3Hz,2H
),7.84(d,J=5.5Hz,1H),8.59(dd,J=5.3,1.5 Hz,2H)
5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシ安息香酸 メチル(参考化合物1‐3)
1
H‐NMR(300MHz,CDCl 3
)
δ3.93(s,3H),5.17(s,2H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),7.44(d,J=6.1Hz,2H
),7.55(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.99(d,J=2.6Hz,1H),8.64(d,J=6.1Hz,
2H)
5‐メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシ安息香酸 メチル(参考化合物1‐4)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.74(s,3H),3.84(s,3H),5.20(s,2H),7.10-7.24(m,3H),7.48(d,J=
5.3Hz,2H),8.59(d,J=5.1Hz,2H)
3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ゜コ
ン酸 メチル(参考化合物1‐5)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.88(s,3H),5.34(s,2H),7.43(d,J=5.3Hz,2H),7.54-7.63(m,1H),7
.70(d,J=8.6Hz,1H),8.22(d,J=4.2Hz,1H),8.60(d,J=5.3Hz,2H)
2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヘ゛ン
゛アルテ゛ヒト゛(参考化合物2‐1)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.38(s,2H),7.10-7.15(m,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=5.3
Hz,2H),7.64-7.70 (m,1H),7.76(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),8.60-8.62(m
,2H),10.55(s,1H)
参考例2
2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヘ゛ン
゛ヒト゛ラシ゛ト゛(参考化合物3‐1)
2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシ安息香
酸 メチル(5.8g、24mmol、参考化合物1‐1)のメ
ノール溶液(20mL)に室温にてヒト゛ラシ゛ン
水和物(4.6g、92mmol)を加え、7時間加熱還流し
。反応溶液を濃縮して得られる残渣をメタ
ールで縣濁させ、固体をろ取した。固体を
圧下乾燥し、標記参考化合物3.7gを無色固体
として得た(63%)。
1
H‐NMR(300MHz,CDCl 3
)
δ4.17(brs,2H),5.27(s,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),7.14(t,J=7.7Hz,
1H),7.33(d,J=5.9 Hz, 2H),7.43(m,1H),8.22(dd,J=7.7,1.7Hz,1H
),8.67(d,J=5.9Hz,2H),8.78(brs,1H)
以下、参考化合物1‐2~5、既知化合物及び市
販化合物から選択される化合物を用いて、参
考化合物3‐1の製造方法に準じ、参考化合物3
‐2~5を得た。
3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシチオフ
ン‐2‐カルホ゛ヒト゛ラシ゛ト゛(参考化合
物3‐2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ4.50(brs,2H),5.38(s,2H),7.05(d,J=5.5Hz,1H),7.46(d,J=5.3Hz,
2H),7.84(d,J=5.5Hz,1H),8.58‐8.60(m,3H)
5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシヘ゛ンソ゛ヒト゛ラシ゛ト゛(参考化合
物3‐3)
1
H‐NMR(300MHz,CDCl 3
)
δ4.16(d,J=4.0Hz,2H),5.25(s,2H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=
5.9Hz,2H),7.50(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),8.33(d,J=2.6Hz,1H),8.68(d,
J=5.9Hz,2H),8.72(brs,1H)
5‐メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イルメ
キシ)ヘ゛ンソ゛ヒト゛ラシ゛ト゛(参考化合
物3‐4)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.72(s,3H),4.54(s,2H),5.23(s,2H),6.45-7.05(m,2H),7.13(m,1H
),7.44(d,J=4.2Hz,2H),8.56(d,J=4.2Hz,2H),9.33(s,1H)
3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ゜コ
ノヒト゛ラシ゛ト゛(参考化合物3‐5)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ4.51(s,2H),5.29(s,2H),7.42-7.48(m,3H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),8
.16(d,J=4.2Hz,1H),8.58(d,J=5.9Hz,2H),9.53(s,1H)
参考例3
1‐(2‐ヒト゛ロキシヘ゛ンソ゛イル)‐4‐フ
ニルチオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合物
4‐1)
サリチルヒト゛ラシ゛ト゛(3.0g、20mmol)の塩
メチレン溶液(20mL)に室温にてイソチオシア
酸フェニル(2.7g、20mmol)を加え、1時間攪拌し
た。析出する固体をろ取し、減圧下乾燥して
標記参考化合物4.0gを無色固体として得た(70%)
。
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.90‐6.98(m,2H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),7.34(t,J=7.9Hz,2H),7.
42‐7.48(m,3H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),9.88(brs,3H),11.89(s,1H)
以下、参考化合物3‐1~5、既知化合物及び市
販化合物から選択される化合物を用いて、参
考化合物4‐1の製造方法に準じ、参考化合物4
‐2~15、5‐1~16を得た。
4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(2‐ヒト゛ロキ
ヘ゛ンソ゛イル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(
参考化合物4‐2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.96(d,J=8.3Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.38‐7.60(m,3H),7.
89(d,J=7.7Hz,1H),9.92 (brs,2H),11.88(brs,1H)
1‐(2‐ヒト゛ロキシヘ゛ンソ゛イル)‐4‐(m
トリル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合
物4‐3)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.29(s,3H),6.80‐7.00(m,3H),7.18‐7.44(m,4H),7.88(d,J=7.
2Hz,1H),9.81(brs,2H),11.88(brs,1H)
1‐(2‐ヒト゛ロキシヘ゛ンソ゛イル)‐4‐(3
トリフルオロメチルフェニル)チオセミカル
゛シ゛ト゛(参考化合物4‐4)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.92-6.98(m,2H),7.43-7.60(m,3H),7.81-7.88(m,3H),10.05(brs,
2H),11.86(brs,1H)
4‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐1‐(2‐ヒト゛
ロキシヘ゛ンソ゛イル)チオセミカルハ゛シ
ト゛(参考化合物4‐5)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.25(s,6H),6.79(s,1H),6.91-6.97(m,2H),7.08(s,2H),7.45(m,1H
),7.88(d,J=7.7Hz,1H),9.75(s,1H),11.89(s,1H)
1‐(2‐ヒト゛ロキシヘ゛ンソ゛イル)‐4‐(o
トリル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合
物4‐6)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.20(s,3H),6.90-6.96(m,2H),7.16-7.21(m,4H),7.45(m,1H),7.89
(d,J=7.9Hz,1H),9.63(brs,1H),9.74(brs,1H),10.75(brs,1H),11.93
(brs,1H)
1‐(2‐ヒト゛ロキシヘ゛ンソ゛イル)‐4‐(4
トリフルオロメチルフェニル)チオセミカル
゛シ゛ト゛(参考化合物4‐7)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.93-6.99(m,2H),7.45(m,1H),7.68-7.89(m,6H),10.06(brs,1H),1
0.75(brs,1H),11.86(s,1H)
4‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐1‐(2‐ヒト゛ロ
シヘ゛ンソ゛イル)チオセミカルハ゛シ゛ト
(参考化合物4‐8)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.92-6.98(m,2H),7.43-7.53(m,6H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),9.92(br
s,1H),10.73(brs,1H),11.88(s,1H)
1‐(2‐ヒト゛ロキシ‐5‐メトキシヘ゛ンソ
イル)‐4‐フェニルチオセミカルハ゛シ゛ト
゛(参考化合物4‐9)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.74(s,3H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),7.07(dd,J=5.7,4.6Hz,1H),7.16
(t,J=7.3Hz,1H),7.33(t,J=7.7Hz,2H),7.44-7.53(m,3H),9.89(brs,2
H),10.97(brs,1H),11.43(s,1H)
4‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐1‐(2‐ヒト゛ロ
シ‐5‐メトキシヘ゛ンソ゛イル)チオセミカ
ルハ゛シ゛ト゛(参考化合物4‐10)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.74(s,3H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),7.08(dd,J=2.8,2.9Hz,1H),7.44
-7.53(m,5H),9.92(brs,1H),10.71(brs,1H),11.42(s,1H)
1‐(5‐フ゛ロモ‐2‐ヒト゛ロキシヘ゛ンソ
イル)‐4‐フェニルチオセミカルハ゛シ゛ト
゛(参考化合物4‐11)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.95(d,J=8.8Hz,1H),7.16(t,J=7.3Hz,1H),7.34(t,J=7.8Hz,2H),7
.45(s,2H),7.60(dd,J= 2.6,2.6Hz,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),9.86(
s,1H),11.79(brs,1H),11.95(s,1H)
1‐(5‐フ゛ロモ‐2‐ヒト゛ロキシヘ゛ンソ
イル)‐4‐(4‐フ゛ロモフェニル)チオセミカ
ルハ゛シ゛ト゛(参考化合物4‐12)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.95(d,J=8.8Hz,1H),7.46-7.62(m,6H),8.05(d,J=2.6Hz,1H),9.88
(brs,1H),10.74(brs,1H),11.93(s,1H)
1‐(5‐フ゛ロモ‐2‐ヒト゛ロキシヘ゛ンソ
イル)‐4‐(4‐クロロフェニル)チオセミカル
ハ゛シ゛ト゛(参考化合物4‐13)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.95(d,J=8.8Hz,1H),7.39(dd,J=2.0,2.0Hz,2H),7.49(brs,2H),7.
60(dd,J=2.6,2.4Hz,1H),8.05(d,J=2.6Hz,1H),9.90(brs,1H),10.76(
brs,1H),11.94(s,1H)
1‐(2‐ヒト゛ロキシヘ゛ンソ゛イル)‐4‐(4
トリフルオロメトキシフェニル)チオセミカ
ハ゛シ゛ト゛(参考化合物4‐14)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.92-6.98(m,3H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.45(t,J=7.0Hz,1H),7.58
(s,2H),7.89(d,J=6.4Hz,2H),9.96(brs,1H),10.74(brs,1H),11.87(s
,1H)
4‐(4‐クロロフェニル) ‐1‐(2‐ヒト゛ロキ
シ‐5‐メトキシヘ゛ンソ゛イル)チオセミカ
ハ゛シ゛ト゛(参考化合物4‐15)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.74(s,3H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),7.08(dd,J=2.9,3.1Hz,1H),7.37
-7.50(m,5H),9.93(brs,1H),10.72(brs,1H),11.42(s,1H)
4‐フェニル‐1‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル
)メトキシヘ゛ンソ゛イル)チオセミカルハ゛
゛ト゛(参考化合物5‐1)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.36(s,2H),7.05‐7.16(m,3H),7.31(dd,J=7.7,7.7Hz,2H),7.45
7.53(m,5H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),8.52(d,J=5.5Hz,2H),9.42‐10
.39(m,3H)
1‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヘ゛
ンソ゛イル)‐4‐(4‐トリフルオロメチルフ
ニル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合物
5‐2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.38(s,2H),7.10(t,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=6.4Hz,1H),7.46‐7.
55(m,3H),7.67‐7.88(m,5H),8.50‐8.55(m,2H),9.80(brs,1H),10
.20(m,2H)
4‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐1‐(2‐(ヒ゜リシ
ン‐4‐イル)メトキシヘ゛ンソ゛イル)チオ
ミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合物5‐3)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.37(s,2H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),7.40‐7.
58(m,7H),7.86(d,J=7.7Hz,1H),8.53(d,J=5.3Hz,2H),9.60‐10.60(
m,3H)
4‐(フェニル)‐1‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リ
゛ン‐4‐イル)メトキシヘ゛ンソ゛イル)チ
セミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合物5‐4)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.35(s,2H),7.10-7.20(m,2H),7.34(t,J=7.7Hz,2H),7.38-7.50(m,
2H),7.50(d,J=5.3Hz,2H),7.65(dd,J=9.0,2.8 Hz,1H),7.97(m,1H),
8.54(d,J= 5.3Hz,2H),10.00(m,3H)
4‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐1‐(5‐フ゛ロモ
2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヘ゛ン
゛イル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考化
物5‐5)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.35(s,2H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),7.44-7.54(m,6H),7.66(dd,J=2.
4,2.4Hz,1H),7.96(s,1H),8.54(d,J=4.8Hz,2H),9.69(s,1H),10.06(s
,1H),10.31(s,1H)
1‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル
)メトキシヘ゛ンソ゛イル)‐4‐(3,5‐シ゛メ
ルフェニル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考
化合物5‐6)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.25(s,6H),5.42(s,2H),6.66(s,1H),7.22(s,2H),7.30(d,J=9.0Hz
,1H),7.52(d,J=5.3Hz,2H),7.65(dd,J=2.4,2.4Hz,1H),8.32(d,J=2.0
Hz,1H),8.63(d,J=5.3Hz,2H),10.32(brs,1H)
1‐(5‐メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル
)メトキシヘ゛ンソ゛イル)‐4‐フェニルチオ
セミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合物5‐7)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO-d 6
)
δ3.75(s,3H),5.31(s,2H),7.04-7.17(m,3H),7.30-7.51(m,7H),8.53
(d,J=4.6Hz,2H),9.61(s,1H),9.95(s,1H),10.25(s,1H)
4‐(4-フ゛ロモフェニル)‐1‐(5‐メトキシ‐2
‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヘ゛ンソ
゛イル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合
5‐8)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO-d 6
)
δ3.75(s,3H),5.31(s,2H),7.07(m,2H),7.41-7.50(m,7H),8.53(d,J=
5.3Hz,2H)
4‐(4-クロロフェニル)‐1‐(5‐メトキシ‐2‐
(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヘ゛ンソ゛
イル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合物5
‐9)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.75(s,3H),5.31(s,2H),7.04-7.12(m,2H),7.37-7.51(m,7H),8.53
(d,J=5.3Hz,2H),9.66(s,1H),10.03(s,1H),10.21(s,1H)
4‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐1‐(5‐メトキ
シ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヘ
ンソ゛イル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考
化合物5‐10)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.23(s,6H),3.75(s,3H),5.31(s,2H),6.79(s,1H),7.06(m,4H),7.3
9(s,1H),7.50(d,J=4.8Hz,2H),8.53(d,J=4.8Hz,2H)
4‐フェニル‐1‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル
)メトキシチオフェン‐2‐カルホ゛ニル)チオ
セミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合物5‐11)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.44(s,2H),7.10(brs,1H),7.14(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.33(dd,J=
7.9,7.9Hz,2H),7.44‐7.55(m,4H),7.78(d,J=5.5Hz,1H),8.55(dd,J
=4.4,1.5Hz,2H),9.84(brs,3H)
4‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐1‐(3‐(ヒ゜
シ゛ン‐4‐イル)メトキシチオフェン‐2‐
ルホ゛ニル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考
化合物5‐12)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.25(s,6H),5.44(s,2H),6.79(s,1H),7.07-7.13(m,3H),7.54(d,J=
5.9Hz,2H),7.78(d,J=5.5Hz,1H),8.56(d,J=5.9 Hz,2H),9.70(br,3H
)
4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(3‐(ヒ゜リシ゛
‐4‐イル)メトキシチオフェン‐2‐カルホ
ニル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合
5‐13)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.44(s,2H),7.09(m,1H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.50-7.60(m,4H),7
.78(d,J=5.5Hz,1H),8.56(d,J=5.7Hz,2H),9.60-10.00(m,3H)
1‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ゜
コリノイル)‐4‐フェニルチオセミカルハ゛
゛ト゛(参考化合物5‐14)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.33(s,2H),7.14(t,J=7.3Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,2H),7.46-7.61
(m,5H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=4.2Hz,1H),8.53(t,J=5.5Hz,
2H),9.57(brs,1H),9.92(brs,1H),10.50(s,1H)
1‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ゜
コリノイル)‐4‐(3‐トリフルオロメチルフ
ニル)チオセミカルハ゛シ゛ト゛(参考化合物
5‐15)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.35(s,2H),7.37-7.44(m,6H),7.83(brs,1H),8.09(brd,J=6.7Hz,1
H),8.25(dd,J=4.2,1.3Hz,1H),8.62(d,J=6.1Hz,2H),10.20(br,1H),1
2.21(brs,2H)
1‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ゜
コリノイル)‐4‐(4‐クロロフェニル)チオセ
カルハ゛シ゛ト゛(参考化合物5‐16)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.32(s,2H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),7.46-7.62(m,5H),7.71(d,J=8.6
Hz,1H),8.26(d,J=4.4Hz,1H),8.54(d,J=5.5Hz,2H),9.64(brs,1H),9.
97(brs,1H),10.49(brs,1H)
参考例4
2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ
ール‐2‐イル)フェノール(参考化合物6‐1)
1‐(2‐ヒト゛ロキシヘ゛ンソ゛イル)‐4‐
ェニルチオセミカルハ゛シ゛ト゛(1.2g、4.2mmo
l、参考化合物4‐1)のエタノール溶液(12mL)に
温にて濃硫酸(4.0mL)を加え、30分間加熱還流
た。反応溶液を氷水にあけ、析出する固体
ろ取した。固体を減圧下60℃にて乾燥し、標
記参考化合物850mgを無色固体として得た(75%)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.94‐7.04(m,3H),7.30‐7.39(m,3H),7.66(d,J=7.9Hz,2H),8.0
3(d,J=7.5Hz,1H),10.38(brs,1H),11.00(brs,1H)
以下、参考化合物4‐2~15及び市販化合物か
選択される化合物を用いて、参考化合物6‐1
の製造方法に準じ、参考化合物6‐2~15を得た
2‐(5‐(4‐クロロフェニルアミノ)‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノール(参考
合物6‐2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.97(t,J=8.0Hz,1H),7.02(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7
.41(d,J=9.0Hz,2H),7.71(d,J=9.0Hz,2H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),10.5
0(s,1H),10.99(s,1H)
2‐(5‐(m‐トリルアミノ)‐1,3,4‐チアシ゛ア
゛ール‐2‐イル)フェノール(参考化合物6‐
3)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.23(s,3H),6.81(d,J=7.3Hz,1H),7.20‐7.60(m,6H),8.02(d,J=7
.9Hz,1H),10.70(brs,1H),10.90(brs,1H)
2‐(5‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)アミ
ノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フ
ノール(参考化合物6‐4)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.95-7.05(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.59(m,1H),7.79(d,J=8.4Hz,
1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),8.27(s,1H),10.71(s,1H),11.02(s,1H)
2‐(5‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)アミノ‐1,3,
4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノール
(参考化合物6‐5)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.19(s,6H),6.65(s,1H),6.78(m,1H),6.87(s,2H),7.10(m,1H),7.2
6(m,1H),8.01(dd,J=1.5,1.7Hz,1H),10.22(s,1H),10.93(s,1H)
2‐(5‐(o-トリル)アミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ
゛ール‐2‐イル)フェノール(参考化合物6‐6)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.96(s,3H),6.71(m,1H),6.85(d,J=7.5Hz,1H),6.92-7.06(m,2H),7
.19-7.46(m,2H),7.89-8.00(m,2H),9.47(s,1H),10.93(s,1H)
2‐(5‐(4‐フ゛ロモフェニル)アミノ‐1,3,4‐
アシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノール(参
化合物6‐7)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.77-6.84(m,2H),7.23-7.27(m,5H),7.65-7.68(m,2H),10.06(s,1H
)
5‐メトキシ‐2‐(5‐(4‐フ゛ロモフェニル)
ミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)
ェノール(参考化合物6‐8)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.76(s,3H),6.95(d,J=1.3Hz,2H),7.51-7.70(m,5H),10.50(s,1H),
10.55(s,1H)
5‐メトキシ‐2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐
チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノール(参
考化合物6‐9)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.76(s,3H),6.95-7.03(m,3H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.58-7.67(m,
3H),10.35(s,1H),10.51(s,1H)
5‐フ゛ロモ‐2‐(5‐(4‐フ゛ロモフェニル)
ミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)
ェノール(参考化合物6‐10)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.99(d,J=8.8Hz,1H),7.46-7.56(m,3H),7.63-7.70(m,2H),8.18(d,
J=2.6Hz,1H),10.54(s,1H),11.34(s,1H)
5‐フ゛ロモ‐2‐(5‐(4‐クロロフェニル)ア
ノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フ
ノール(参考化合物6‐11)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.99(d,J=8.8Hz,1H),7.40-7.50(m,3H),7.70(d,J=9.0Hz,2H),8.18
(d,J=2.6Hz,1H),10.54(s,1H),11.33(s,1H)
2‐(5‐(4‐トリフルオロメトキシフェニル)ア
ミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)
ェノール(参考化合物6‐12)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ7.03(s,2H),7.37(d,J=7.9Hz,2H),7.78(d,J=9.2Hz,2H),8.04-8.07
(m,2H),10.55(s,1H),10.99(s,1H)
5‐フ゛ロモ‐2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐
チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノール(参
考化合物6‐13)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.98-7.03(m,2H),7.34-7.39(m,2H),7.48(m,1H),7.64-7.67(m,2H)
,8.18(d,J=2.4Hz,1H),10.40(s,1H),11.30(s,1H)
2‐(5‐(4‐クロロフェニル)アミノ‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐イル) ‐ 5‐メトキシ
フェノール(参考化合物6‐14)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.76(s,3H),6.95(d,J=1.7Hz,2H),6.96-7.43(m,2H),7.59-7.60(m,
1H),7.68-7.73(m,2H),10.50(s,1H),10.55(s,1H)
2‐(5‐(4‐トリフルオロメチルフェニル)アミ
ノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル) フ
ェノール(参考化合物6‐15)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ6.95-7.05(m,2H),7.32-7.38(m,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.87(d,
J=8.8Hz,2H),8.09(dd, J=1.5,1.5Hz,1H),10.78(s,1H),10.04(s,1H
)
参考例6
(E)-N-(2-メチル-5-ニトロフェニル)-2-(2-(ヒ゜リ
゛ン-4-イルメトキシ)ヘ゛ンシ゛リテ゛ン)
ト゛ラシ゛ンカルホ゛チオアミト゛(参考化
物7‐1)
室温にてN-(2-メチル-5-ニトロフェニル)ヒト
ラシ゛ンカルホ゛チオアミト゛(500mg、2.2mmol
、CAS#120403‐51‐2; WO2006/064375)のN,N‐シ゛メチ
ルホルムアミト゛溶液(5.0mL)に2‐(ヒ゜リシ゛
ン‐4‐イル)メトキシヘ゛ンス゛アルテ゛ヒ
゛(470mg、2.2mmol、参考化合物2‐1)を加え、一
晩撹拌した。反応液を、減圧下、濃縮後得ら
れる残渣に、エーテル(適量)を加えた。不溶
をろ取し、氷冷したエタノールで洗浄し、
圧下乾燥して、標的化合物840mgを無色固体
して得た(90%)。
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.37(s,3H),5.29(s,2H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H
),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.53-7.60(m,3H),8.09(dd,J=2.4,2.4Hz,1H)
,8.25-8.29(m,2H),8.63(d,J=5.5Hz,2H),8.75(s,1H),10.14(s,1H),1
2.15(s,1H)
実施例1
N‐フェニル‐5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル
)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛
ル‐2‐アミン(化合物1‐1)
4‐フェニル‐1‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
)メトキシヘ゛ンソ゛イル)チオセミカルハ
シ゛ト゛(250mg、0.66mmol、参考化合物5‐1)に氷
冷下にて濃硫酸(2.0mL)を加え、室温に昇温し2
間撹拌した。氷冷下にて反応液に4M水酸化
トリウム(15mL)を加え、析出した固体をN,N‐
゛メチルホルムアミト゛に溶解させた。N,N
シ゛メチルホルムアミト゛溶液に酢酸エチ
を加え、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して
られる固体をろ取し、減圧下乾燥し、標的
合物36mgを無色固体として得た(15%)。
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ 5.41(s,2H),6.99(dd,J = 7.3,7.3 Hz,1H),7.15(m,1H),7.33
(m,3H),7.48(m,1H),7.54(dd, J=4.4,1.5Hz,2H),7.60(d,J=7.5Hz,2
H),8.24(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.64(dd,J=4.4,1.7Hz,2H),10.39(s,1
H)
以下、参考化合物5‐2~16及び市販化合物か
選択される化合物を用いて、化合物1‐1の製
造方法に準じ、化合物1‐2~16を得た。
5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェ
ニル)‐N‐(4‐トリフルオロメチルフェニル)
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合
物1‐2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.43(s,2H),7.17(t,J=7.0Hz,1H),7.33(d,J=7.0Hz,1H),7.50(d,J=
7.0Hz,1H),7.55(d,J=5.9Hz,2H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.84(d,J=8.8
Hz,2H),8.26(d,J=7.0Hz,1H),8.65(d,J=5.9Hz,2H),10.82(s,1H)
N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(2‐(ヒ゜リシ
ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐3)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.42(s,2H),7.16(t,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.45‐7.
60(m,5H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),8.24(d,J=7.7Hz,1H),8.63(d,J=5.3H
z,2H),10.53(s,1H)
(4‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
トキシフェニル)‐N‐フェニル‐5‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐4)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.42(s,2H),7.01(t,J=7.3 Hz,1H),7.28-7.38(m,3H),7.54(d,J=5
.9Hz,2H),7.60(d,J=7.5 Hz,2H),7.66(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),8.33(d
,J=2.6Hz,1H),8.64(d,J=5.9Hz,2H),10.49(s,1H)
N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐フ゛ロモ
2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
合物1‐5)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.43(s,2H),7.31(d,J=9.0Hz,1H),7.51-7.69(m,7H),8.32(d,J=2.4
Hz,1H),8.64(d,J=5.5Hz,2H),10.64(brs,1H)
5‐(5-フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)
トキシフェニル)‐N‐(3,5‐シ゛メチルフェ
ル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン
(化合物1‐6)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.25(s,6H),5.42(s,2H),6.66(s,1H),7.22 (s,2H),7.30(d,J=9.0
Hz,1H),7.52(d,J=5.3 Hz,2H),7.65(dd,J=2.4,2.4Hz,1H),8.32(d,J
=2.0Hz,1H),8.63(d,J=5.3Hz,2H),10.32(brs,1H)
5‐(5-メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)
トキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チア
シ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐7)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.80(s,3H),5.35(s,2H),6.98-7.10(m,2H),7.25-7.37(m,3H),7.52
-7.61(m,4H),7.77(s,1H),8.63 (d,J=3.6Hz,2H),10.41(s,1H)
N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5-メトキシ‐2
‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
物1‐8)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.80(s,3H),5.35(s,2H),7.08(dd,J=3.1,3.1Hz,1H),7.27(d,J=9.0
Hz,1H),7.50-7.53(m,4H),7.61(d,J=9.0Hz,2H),7.76(d,J=3.1Hz,1H)
,8.63(d,J=5.9Hz,2H),10.55(s,1H)
N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(5-メトキシ‐2‐
(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合
1‐9)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.80(s,3H),5.35(s,2H),7.08(dd,J=3.1,3.1Hz,1H),7.27(d,J=9.0
Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,2H),7.52(d,J=5.5Hz,2H),7.66(d,J=9.0Hz,
2H),7.76(d,J=3.1Hz,1H),8.63(d,J=5.5Hz,2H),10.54(s,1H)
N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐5‐(5-メトキ
‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェ
ル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン
(化合物1‐10)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.25(s,6H),3.80(s,3H),5.35(s,2H),6.64(s,1H),7.07(dd,J=3.1,
3.1Hz,1H),7.23-7.28(m,3H),7.51(d,J=5.5Hz,2H),7.76(d,J=3.1Hz,
1H), 8.61(d,J=5.5Hz,2H),10.26(s,1H)
N‐フェニル‐5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル
)メトキシチオフェン‐2‐イル)‐1,3,4‐チア
゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐11)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ4.91(s,2H),6.90(d,J=5.5Hz,1H),7.12(d,J=6.0Hz,2H),7.27(m,2H
),7.40‐7.51(m,3H),7.61(d,J=5.5Hz,1H),8.51(dd,J=4.4,1.5Hz,2
H)
N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐5‐(3‐(ヒ゜
シ゛ン‐4‐イル)メトキシチオフェン‐2‐
ル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
化合物1‐12)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.26(s,6H),5.43(s,2H),6.64(s,1H),7.23(s,2H),7.24(d,J=5.5Hz
,1H),7.52(d,J=5.3Hz,2H),7.68(d,J=5.5Hz,1H), 8.64(d,J=5.3Hz,
2H),10.21(s,1H)
N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(3‐(ヒ゜リシ゛
‐4‐イル)メトキシチオフェン‐2‐イル)‐
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合
1‐13)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.43(s,2H),7.25(d,J=5.5Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,2H),7.52(d,J=
5.7Hz,2H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.70(d,J=5.5Hz,1H),8.64(d,J=5.7
Hz,2H),10.50(s,1H)
N‐フェニル‐5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル
)メトキシヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐14)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.44(s,2H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),7.38(t,J=7.8Hz,2H),7.50(m,1H
),7.60-7.70(m,4H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),8.30(d,J=4.4Hz,1H),8.62
(d,J=5.5Hz,2H),10.56(s,1H)
5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ゜
リシ゛ン‐2‐イル)‐N‐(3‐トリフルオロメ
ルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2
‐アミン(化合物1‐15)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.46(s,2H),7.37(brd,J=8.1Hz,1H),7.51(dd,J=8.6,4.6Hz,1H),7.
63(m,3H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.
31(d,J=4.6Hz,1H),8.62(d,J=4.8Hz,2H),10.90(s,1H)
5‐(3‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシヒ゜
リシ゛ン‐2‐イル)‐N‐(4‐クロロフェニル)
‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
物1‐16)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.44(s,2H),7.43(d,J=9.0Hz,2H),7.50(dd,J=8.6,4.8Hz,1H),7.64
(d,J=5.7Hz,2H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),8.30(d,
J=4.8Hz,1H),8.62(d,J=5.7Hz,2H),10.69(s,1H)
実施例2
N‐フェニル‐5‐(2‐(キノリン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール
2‐アミン(化合物1‐17)
2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛ア
゛ール‐2‐イル)フェノール(140mg、0.51mmol、
考化合物6‐1)と4‐クロロメチルキノリン(10
0mg、0.55mmol)のN,N‐シ゛メチルホルムアミト゛
溶液(5.0mL)に、室温にて炭酸カリウム(140mg、1.
0mmol)を加え、60℃にて14時間攪拌した。反応
液を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)と水(3
0mL)を加え析出した固体をろ取した。固体を
圧下60℃にて乾燥し標的化合物97mgを淡褐色
体として得た(47%)。
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.89(s,2H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.29(t,J=
7.5Hz,2H),7.44(d,J=7.5Hz,2H),7.48‐7.54(m,2H),7.67(t,J=7.0H
z,1H),7.76(d,J=4.4Hz,1H),7.82(t,J=7.0Hz,1H),8.12(d,J=7.7Hz,1
H),8.22(d,J=7.7Hz,1H),8.25(d,J=7.7Hz,1H),8.97(d,J=4.4Hz,1H),
10.33(s,1H)
以下、参考化合物6‐1~15、既知化合物、4-ク
ロロメチルキノリン(CAS#5632‐17‐7;WO2006/09325
3)及び2-アセタミト゛-4-メタンスルホニルオ
シメチルヒ゜リシ゛ン(CAS#864461-12-1;WO2005/08520
1)、2‐アミノ‐4 ‐メタンスルホニルオキシ
メチルヒ゜リミシ゛ン(CAS#912470‐43‐0;WO2006/10
6914)、2-フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ-4-メ
ンスルホニルオキシメチルヒ゜リシ゛ン(CAS#
639091-76-2;WO2004/000813)、4‐クロロメチル‐2‐
ルオロヒ゜リシ゛ン(CAS#864 461‐12‐1;WO2005/08
5201)及び市販化合物から選択される化合物を
いて、化合物1‐17の製造方法に準じ、化合
1‐18~59を得た。
N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(2‐(ヒ゜リシ゛
‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チア
゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐18)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.42(s,2H),7.16(dd,J=7.7,7.3Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.38
(d,J=8.8Hz,2H),7.50(m,1H),7.54(d,J=6.1Hz,2H),7.69(d,J=8.8Hz,
2H),8.23(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),8.64(d,J=6.1Hz,2H),10.68(s,1H)
5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェ
ニル)‐N‐(m‐トリル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ
ール‐2‐アミン(化合物1‐19)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.30(s,3H),5.41(s,2H),6.82(d,J=7.3Hz,1H),7.16(t,J=7.9Hz,1H
),7.22(t,J=7.9Hz,1H),7.29‐7.39(m,2H),7.46‐7.52(m,2H),7.5
4(d,J=5.9Hz,2H),8.23(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.63(d,J=5.9Hz,2H),1
0.31(s,1H)
5‐(2‐(2-アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チ
アシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐20)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.06(s,3H),5.39(s,2H),6.98(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.13(dd,J=7.
9,7.3Hz,1H),7.20‐7.29(m,4H),7.45(m,1H),7.57(d,J=7.9Hz,2H),
8.22(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.33(d,J=5.1Hz,1H),10.38(
s,1H),10.56(s,1H)
N‐(3,5‐シ゛メチルフェニル)‐5‐(2‐(ヒ゜
シ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐
チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐21)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.25(s,6H),5.42(s,2H),6.64(s,1H),7.15(t,J=7.1Hz,1H),7.24-7
.32(m,3H),7.45-7.55 (m,3H),8.23(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),8.63(dd,
J=1.5,1.5Hz,2H),10.28(s,1H)
5‐(2‐(2‐アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
ル)メトキシフェニル)‐N‐(3,5‐シ゛メチル
ェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐ア
ン(化合物1‐22)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.06(s,3H),2.25(s,6H),5.41(s,2H),6.64(s,1H),7.15(m,1H),7.2
1-7.29(m,4H)7.46(m,1H),8.21-8.25(m,2H),8.33(d,J=5.1Hz,1H),10
.22(s,1H),10.55(s,1H)
5‐(2‐(2‐アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
ル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
合物1‐23)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.07(s,3H),5.41(s,2H),7.12-7.17(m,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),7
.29(d,J=7.9Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.47(m,1H),7.66(d,J=8.8
Hz,2H),8.22-8.26(m,2H),8.33(d,J=5.0Hz,1H),10.50(s,1H),10.57(
s,1H)
5‐(2‐(2‐アセタミト゛ヒ゜リシ゛ン‐4‐イ
ル)メトキシフェニル)‐N‐(3‐トリフルオロ
チルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール
2‐アミン(化合物1‐24)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.07(s,3H),5.42(s,2H),7.13-7.23(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.46
-7.57(m,2H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),8.26(s,3H),8.34(d,J=4.9Hz,1H)
,10.55(s,1H),10.72(s,1H)
5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェ
ニル)‐N‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合
物1‐25)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.43(s,2H),7.17(t,J=7.7Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.48-7.60
(m,4H),7.76(d,J=6.6Hz,1H),8.24-8.27(m,2H),8.64(d,J=6.0Hz,2H)
,10.74(s,1H)
5‐(2‐(キノリン‐4‐イル)メトキシフェニル
)‐N‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,
4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1
26)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.91(s,2H),7.21(t,J=7.1Hz,1H),7.31(d,J=7.1Hz,1H),7.51-7.58
(m,3H),7.65-7.70(m,2H),7.76(d,J=4.4Hz,1H),7.82(t,J=7.6Hz,1H)
,8.11(d,J=8.1Hz,1H),8.21(d,J=7.9Hz,2H),8.27(d,J=7.0Hz,1H),8.
97(d,J=4.4Hz,1H),10.65(s,1H)
N‐(4‐クロロフェニル)‐5‐(2‐(キノリン‐4
‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛
ソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐27)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.89(s,2H),7.28(m,1H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,4H
),7.63-7.87(m,3H),8.11-8.28(m,3H),8.98(d,J=4.4Hz,1H),10.44(s
,1H)
5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェ
ニル)‐N‐(o‐トリル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ
ール‐2‐アミン(化合物1‐28)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.34(s,3H),5.22(s,2H),6.96(m,1H),7.11-7.16(m,2H),7.23-7.26
(m,3H),7.36-7.44(m,4H),8.40(dd,J=1.5,1.7Hz,1H),8.62 (d,J=6.
1Hz,2H)
5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェ
ニル)‐N‐(4‐トリフルオロメトキシフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
合物1‐29)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ 5.43(s,2H),7.15(m,1H),7.32-7.51(m,5H),7.61(d,J=7.7Hz,1H)
,7.72-7.79(m,2H), 7.888(m,1H),8.23(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),8.62(
d,J=4.6Hz,1H),10.56(s,1H)
N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐フ゛ロモ
2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
合物1‐30)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.43(s,2H),7.33(d,J=9.0Hz,H),7.41(m,1H),7.52(d,J=9.0Hz,2H)
,7.59-7.66(m,4H),7.89(td,J=7.7,1.8Hz,1H),8.31(d,J=2.6Hz,1H),
8.62(d,J=4.0Hz,1H),10.66(s,1H)
5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル
)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)
‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
物1‐31)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.43(s,2H),7.14(brs,1H),7.31-7.43(m,4H),7.59-7.69(m,4H),7.
89(m,1H),8.35(d,J=2.6Hz,1H),8.62(d,J=4.8Hz,1H)
5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル
)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)
‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
物1‐32)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.43(s,2H),7.31(d,J=9.0Hz,1H),7.38-7.41(m,2H),7.53(d,J=5.9
Hz,2H),7.65-7.74(m, 3H),8.32 (d,J=2.6 Hz,1H),8.65(d,J=5.9
Hz,2H),10.76(s,1H)
5‐(2‐ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(4
クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ー
‐2‐アミン(化合物1‐33)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.35(s,2H),7.12(m,1H),7.35-7.56(m,9H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),8
.21-8.23(m,1H),10.51(s,1H)
5‐(2‐ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(4
トリフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チア
゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐34)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.36(s,2H),7.03(m,1H),7.31-7.60(m,9H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),8
.23-8.26(m,2H),10.51(s,1H)
5‐(2‐ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(3,5
‐シ゛メチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ
゛ール‐2‐アミン(化合物1‐35)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.25(s,6H),5.35(s,2H),6.63(s,1H),7.12-7.15(m,1H),7.25(m,2H
),7.34-7.47(m,6H),7.55(d,J=6.8 Hz,1H),8.21(dd,J=1.8,1.7Hz,1
H),10.22(s,1H)
5‐(2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミ
)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)
N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛ア
゛ール‐2‐アミン(化合物1‐36)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.42(s,9H),5.39(s,2H),7.13-7.18(m,2H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7
.38(d,J=8.8Hz,2H),7.49(t,J=8.7Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),8.01
(s,1H),8.22-8.29(m,2H),9.87(s,1H),10.58(s,1H)
N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(2‐(2‐(t‐フ
トキシカルホ゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐
4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛
ソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐37)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.41(s,9H),5.39(s,2H),7.13-7.18(m,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7
.40-7.55(m,3H),7.60(d,J=8.8Hz,4H),7.95(s,1H),8.01(s,1H),8.22
-8.28(m,2H),9.88(s,1H),10.57(s,1H)
5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐3‐イル)メトキシフェ
ニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛
ル‐2‐アミン(化合物1‐38)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.38(s,2H),6.99(t,J=7.3Hz,1H),7.16(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.42
(m,3H),7.47-7.59(m,4H),7.99(d,J=4.6Hz,1H),8.23(d,J=7.7Hz,1H)
,8.49(d,J=7.7Hz,1H),8.80(s,1H),10.39(s,1H)
5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェ
ニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛
ル‐2‐アミン(化合物1‐39)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.42(s,2H),6.99(t,J=7.3Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.31-7.50
(m,5H),7.58-7.67(m,3H),7.89(t,J=7.5Hz,1H),8.23(d,J=7.9Hz,1H)
,8.62(d,J=4.6Hz,1H),10.96(s,1H)
5‐(2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェ
ニル)‐N‐(4‐トリフルオロメトキシフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化
合物1‐40)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.43(s,2H),7.12-7.17(m,1H),7.32-7.51(m,5H),7.61(d,J=7.7Hz,
1H),7.72-7.79(m,2H),7.85-7.91(m,1H),8.23(dd,J=1.7,1.7 Hz,1H
),8.62(d,J =4.6Hz,1H),10.56(s,1H)
5‐(4‐メチルヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)
N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2
アミン(化合物1‐41)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.34(s,3H),5.29(s,2H),6.99(t,J=7.1Hz,1H),7.12(t,J=7.3Hz,1H
),7.24(d,J=7.7Hz,3H),7.30-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,3H),7.58(d,
J=8.1Hz,2H),8.22(d,J=7.7Hz,1H),10.37(s,1H)
5‐(4‐フルオロヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル
)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール
2‐アミン(化合物1‐42)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.32(s,2H),6.99(t,J=7.3Hz,1H),7.13(t,J=7.5Hz,1H),7.25-7.37
(m,5H),7.46-7.64(m,5H),8.23(dd,J=1.3,1.5Hz,1H),10.37(s,1H)
N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐メトキシ
2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミノ)
゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,
3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1
‐43)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.41(s,9H),3.80(s,3H),5.33(s,2H),7.09(td,J=9.0,3.7Hz,2H),7
.26(d,J=9.2Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=9.0Hz,2H),7.76
(d,J=3.1Hz,1H),7.99(s,1H),8.27(d,J=5.1Hz,1H),9.84 (s,1H),10
.60(s,1H)
N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐5‐(5‐メトキシ
2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニ
)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(
合物1‐44)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.79(s,3H),5.36(s,2H),7.06(dd,J=3.1,3.1Hz,1H),7.28(d,J=9.2
Hz,1H),7.39(t,J=6.2Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.60(t,J=9.1,9.
1Hz,3H),7.75(d,J=2.9Hz,1H),7.88(m,1H),8.61(d,J=4.4Hz,1H),10.
57(s,1H)
5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル
)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐45)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.43(s,2H),7.00(m,1H),7.31-7.44(m,5H),7.57-7.66(m,4H),7.88
(td,J=7.7,1.7Hz,1H),8.31(d,J=2.6Hz,1H),8.62(d,J=4.8Hz,1H)
5‐(5‐メトキシ‐2‐(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル
)メトキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐46)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.79(s,3H),5.35(s,2H),6.97-7.08(m,2H),7.26-7.42(m,4H),7.60
(dd,J=1.1,1.1Hz,3H),7.75(d,J=3.1Hz,1H),7.88(td,J=7.7,1.3 Hz
,1H),8.61(m,1H),10.42(s,1H)
5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカル
゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メト
シフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛
アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐47)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.41(s,9H),5.40(s,2H),7.00(t,J=7.3Hz,1H),7.14(d,J=5.1Hz,1H
),7.28-7.37(m,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.66(dd,J=2.6,2.6Hz,1H)
,8.00(s,1H),8.28(d,J=5.0Hz,1H),8.32(d,J=2.6Hz,2H),9.88(s,1H)
,10.52(s,1H)
5‐(5‐メトキシ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカル
゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メト
シフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛
アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐48)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.42(s,9H),3.80(s,3H),5.32(s,2H),6.99(t,J=7.4Hz,1H),7.07(d
d,J=3.3,3.1Hz,1H),7.13(d,J=4.2Hz,1H),7.26(d,J=9.2Hz,1H),7.33
(t,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.76(d,J =3.1Hz,1H),7.99(
s,1H),8.27(d,J=5.1Hz,1H),9.84(s,1H),10.43(s, 1H)
5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカル
゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メト
シフェニル)‐N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐1,
3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1
‐49)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.41(s,9H),5.40(s,2H),7.12(d,J=6.2Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H
),7.46-7.53(m,2H),7.59-7.78(m,3H),7.99(m,1H),8.27(d,J=5.1Hz,
1H),8.32(d,J=2.6Hz,1H),9.88(s,1H),10.65(s,1H)
5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカル
゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メト
シフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4
‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐
50)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.41(s,9H),5.41(s,2H),7.13(d,J=5.1Hz,1H),7.30(d,J=9.2Hz,1H
),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.64-7.68(m,3H),7.99(s,1H),8.27-8.32(m,
2H),9.88(s,1H),10.67(s,1H)
5‐(2‐アリルオキシフェニル)‐N‐フェニル
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合
物1‐51)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ4.80(d,J=5.5Hz,2H),5.36(dd,J=1.3,1.3Hz,1H),5.52(dd,J=1.5,1
.5Hz,1H),6.10-6.23(m,1H),6.99(t,J=7.3,7.3Hz,1H),7.12(d,J=7.6
,7.6Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.35(t,J=7.9 Hz,2H),7.48(m,1H
),7.68(d,J=7.9 Hz,2H),8.21(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),10.39(s,1H)
エチル 2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チ
アシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)酢酸
(化合物1‐52)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.22(t,J=7.1Hz,3H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),5.05(s,2H),7.00(t,J=
7.4Hz,1H),7.02-7.20(m,2H),7.35(t,J=7.9Hz,2H),7.46(t,J=7.8Hz,
1H),7.67(d,J=7.9Hz,2H),8.21(m,1H),10.46(s,1H)
5‐(2‐(6-クロロヒ゜リミシ゛ン‐4‐イルオ
シ)フェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛
アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐53)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ7.00(t,J=7.4Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,2H),7.43-7.52(m,2H),7.57
-7.66(m,4H),8.24(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),8.67(d,J=0.7Hz,1H),10.46
(s,1H)
5‐(2‐アミノヒ゜リミシ゛ン‐4‐イル)メト
シフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛
アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐54)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.18(s,2H),6.71-6.74(m,3H),7.00(t,J=7.3Hz,1H),7.15(t,J=7.6
Hz,1H),7.24(d,J =8.4 Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,2H),7.44-7.50(m
,1H),7.64(d,J=7.7Hz,2H),8.22(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.28(d,J=5.1
Hz,1H),10.45(s,1H)
5‐(2-ヘ゛ンシ゛ルオキシフェニル)‐N‐(4‐
リフルオロメチルフェニル)‐1,3,4‐チアシ
アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐55)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.18(s,2H),6.71-6.74(m,3H),7.00(t,J=7.3Hz,1H),7.15(t,J=7.6
Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,2H),7.44-7.50(m,1H)
,7.64(d,J=7.7Hz,2H),8.22(dd,J=1.7,1.8Hz,1H),8.28(d,J=5.1Hz,1
H),10.45(s,1H)
5‐(2‐(2-フルオロヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ
゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐56)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.46(s,2H),7.00(t,J=7.3Hz,1H),7.17(t,J=7.3Hz,1H),7.30-7.40
(m,4H),7.46-7.54(m,2H),7.60(d,J=7.7Hz,2H),8.24(d,J=6.1Hz,1H)
,8.32(d,J=5.1Hz,1H),10.40(s,1H)
N‐(4-クロロフェニル)‐5‐(5‐メトキシ‐2‐
(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メトキシフェニル)
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合
1‐57)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.79(s,3H),5.36(s,2H),7.07(dd,J=3.1,9.2Hz,1H),7.28(d,J=9.2
Hz,1H),7.38-7.41(m,3H),7.57-7.68(m,3H),7.75(d,J =3.1Hz,2H),
7.87(td,J =7.7,1.8 Hz,1H),10.53(s,1H)
5‐(5‐メトキシ‐2‐(2‐(t‐フ゛トキシカル
゛ニルアミノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メト
シフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3,4
‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物1‐
58)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.42(s,9H),3.80(s,3H),5.33(s,2H),7.05-7.13(m,2H),7.26(d,J=
9.2Hz,1H),7.28-7.40 (m,2H),7.64-7.67(m,2H),7.75(d,J=3.1Hz,1
H),7.99(s,1H),8.27(d,J=5.1Hz,1H),9.85(s,1H),10.59(s,1H)
5‐(2‐(2‐(t‐フ゛トキシカルホ゛ニルアミ
)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)
N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2
‐アミン(化合物1‐59)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.42(s,9H),5.39(s,2H),6.99(t,J=6.6 Hz,1H),7.13-7.18(m,2H)
,7.29-7.36(m,3H),7.48 (t,J=7.3 Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),8
.01(s,1H),8.23-8.29(m,2H),9.86 (s,1H),10.39(s, 1H)
実施例3
メチル 4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チ
アシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)メチ
ル)安息香酸(化合物2‐1)
室温にて2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノール(300mg、
1.1mmol、化合物6‐1)のテトラヒト゛ロフラン
液(1.5mL)にメチル p‐(ヒト゛ロキシメチル)
息香酸(190mg、1.1mmol)、シ゛イソフ゜ロヒ゜ル
アソ゛シ゛カルホ゛キシレート(260μL,1.3mmol)
トリフェニルホスフィン(290mg、1.1mmol)を加え
、一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(適
)を加え、飽和食塩水(適量)で洗浄した。こ
とき析出した固体をろ取し、標的化合物124mg
を無色固体として得た。また有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して
析出する固体をエタノール(適量)を用いてろ
し、標的化合物124mgを無色固体としてた(全
率84%)。
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.88(s,3H),5.43(s,2H),6.99(t,J=7.3Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H
),7.32(t,J=8.3Hz,3H),7.56-7.59(m,3H),7.71(d,J=8.3Hz,2H),8.04
(d,J=8.4Hz,2H),8.24(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),10.35(s,1H)
実施例4
N‐(2-メチル-5-ニトロフェニル)‐5‐(2‐(ヒ゜
リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,4
チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物3‐1
)
窒素雰囲気下、(E)-N-(2-メチル-5-ニトロフェ
ル)-2-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イルメトキシ)ヘ゛
シ゛リテ゛ン)ヒト゛ラシ゛ンカルホ゛チオ
アミト゛(300mg、0.71mmol、参考化合物7‐1)のエ
ノール溶液(10mL)に無水塩化鉄(III)(230mg、1.4mm
ol)を加え、一晩加熱還流した。減圧下、反応
液を濃縮して得られる残渣に適量の酢酸エチ
ルとシ゛メチルスルオキシト゛を加え、アン
モニア水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マク゛ネシウムで乾燥後、
減圧下、溶媒留去して、標的化合物160mgを無
固体として得た(収率54%)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.44(s,3H),5.47(s,2H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H
),7.47-7.52(m,4H),7.84(dd,J=2.4,2.4Hz,1H),8.27(d,J=7.9Hz,1H)
,8.62(brs,2H),9.31(d,J=2.2Hz,1H),9.81(s,1H)
実施例5
5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐N‐(4‐クロロフェニル)‐1,3
,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(
化合物4‐1)
室温にて2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チ
シ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノール(160mg、
0.32mmol、化合物1‐36)のシ゛オキサン溶液(1.5mL
)に4M塩化水素‐シ゛オキサン溶液(2.4mL,9.7mmol)
を加え、一晩攪拌した。析出した固体をろ取
し、標的化合物124mgを無色固体として得た(収
率84%)。
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.47(s,2H),6.92(d,J=6.4Hz,1H),7.22-7.28(m,2H),7.29(d,J=8.3
Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.54(m,1H),7.76(d,J=8.8Hz,2H)
,7.99(d,J=6.4Hz,1H),8.24-8.34(m,3H),10.99(s,1H),13.64(s,1H)
以下、化合物1‐37、1‐43、1‐47~50、既知化
物及び市販化合物から選択される化合物を
いて、化合物4‐1の製造方法に準じ、化合
4‐2~9を得た。
5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐N‐(4‐フ゛ロモフェニル)‐
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸
(化合物4‐2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.47(s,2H),6.92(d,J=6.6Hz,1H),7.17-7.30(m,3H),7.49-7.54(m,
3H),7.71(d,J=9.0Hz,2H),8.00(d,J=6.6Hz,1H),8.24-8.31(m,3H),10
.96(s,1H),13.62(brs,1H)
5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン
‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸
塩(化合物4‐3)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.47(s,2H),6.90(d,J=6.8Hz,1H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),7.19(s,1H
),7.29(d,J=9.2Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,2H),7.67-7.72(m,4H),8.00
(d,J=6.4Hz,1H),8.34-8.39(m,2H),10.95(s,1H),13.74(brs,1H)
5‐(5‐メトキシ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン
‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐フェニル
1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸
塩(化合物4‐4)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.81(s,3H),5.39(s,2H),6.90-6.92(m,1H),7.00(t,J=7.3Hz,1H),7
.09(dd,J=3.1,3.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.24(d,J=9.2Hz,1H),7.35(t,
J=8.0Hz,2H),7.68(d,J=7.7Hz,2H),7.78(d,J=3.1Hz,1H),7.98(d,J=6
.6Hz,1H),8.29(brs,2H),10.74(s,1H)
5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン
‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐フ゛ロ
モフェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2
アミン 塩酸塩(化合物4‐5)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.48(s,2H),6.90(dd,J=1.3,1.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.28(d,J=9.2
Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.65-7.75(m,3H),7.70(dd,J=2.2,2.2H
z,1H),7.99(d,J=6.6Hz,1H),8.31-8.34(m,2H),11.06(s,1H)
5‐(5‐フ゛ロモ‐2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン
‐4‐イル)メトキシフェニル)‐N‐(4‐クロロ
フェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐
ミン 塩酸塩(化合物4‐6)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.48(s,2H),6.90(d,J=6.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.29(d,J=9.0Hz,1H
),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.70(dd,J=9.0,2.6Hz,2H),7.76(d,J=8.8Hz,
2H),7.99(d,J=6.4Hz,1H),8.34(d,J=2.6Hz,2H),11.15(s,1H),13.69(
s,1H)
5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシ‐5‐メトキシフェニル)‐N‐(4-クロロ
ェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐ア
ン 塩酸塩(化合物4‐7)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ
アソ゛ール‐2‐アミン 塩酸塩(化合物4‐8)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
5‐(2‐(2‐アミノヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メ
キシ‐5‐メトキシフェニル)‐N‐(4-フ゛ロ
フェニル)‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐
ミン 塩酸塩(化合物4‐9)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.81(s,3H),5.39(s,2H),6.90(m,1H),7.10(dd,J=3.1,3.1Hz,1H),7
.20-7.27(m,2H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.78(d,
J=3.1Hz,1H),7.98(d,J=6.6Hz,1H),8.35(brs,2H),11.05(s,1H)
実施例6
4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛
ソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)メチル)安息
酸(化合物5‐1)
メチル 4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐
アシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)メ
ル)安息香酸(310mg、0.74mmol、化合物2‐1)のテ
ラヒト゛ロフラン(3.0mL)-N,N-シ゛メチルホル
アミト゛(5.5 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリ
ム水溶液(3.7mL)を滴下し、室温にて一晩攪拌
た。反応溶液にクロロホルム(適量)を加え
水(適量)で洗浄した。水層を1M塩酸で中和し
析出した固体をろ取し、標的化合物161mgを
色固体として得た(収率54%)。
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.42(s,2H),6.95-7.02(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.30-7.36(m,4H)
,7.47-7.52(m,1H),7.57(d,J=7.7Hz,2H),7.68(d,J=7.9Hz,2H),8.01(
d,J=8.3Hz,2H),8.23-8.25(m,1H),10.36(s,1H)
以下、化合物1‐52、既知化合物及び市販化
物から選択される化合物を用いて、化合物5
‐1の製造方法に準じ、化合物5‐2を得た。
2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛
ソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)酢酸(化合物5
‐2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ 4.94(s,2H),7.00(t,J=7.1Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.35(t,J=7
.6Hz,2H),7.46(t,J= 7.9 Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),8.20(d,J=
7.2Hz,1H),10.41(s,1H)
実施例7
6-メチル-N 1
-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イルメトキシ)フェニル
)-1,3,4-チアシ゛アソ゛ール-2-イル)ヘ゛ンセ゛
ン-1,3-シ゛アミン(化合物6‐1)
N‐(2-メチル-5-ニトロフェニル)‐5‐(2‐(ヒ
リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3,
4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(380mg、0.90
mmol、化合物3‐1)のエタノール溶液(15mL)に塩
スス゛(II)‐二水和物(1.4g、6.3mmol)を加え、2
間還流した。減圧下、反応液を濃縮して得
れる残渣に適量の酢酸エチル(適量)を加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(適量)で洗浄
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧下、溶媒留去して、標的化合物270mgを
色固体として得た(収率76%)。
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.08(s,3H),4.99(s,2H),5.39(s,2H),6.31(m,1H),6.86(d,J=8.1Hz
,1H),7.03(d,J=2.2Hz,1H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H
),7.42-7.48(m,3H),8.19(d,J=7.2Hz,1H),8.59(d,J=5.1Hz,2H),9.30
(s,1H)
実施例8
N‐(2‐モルホリノエチル)‐4‐(2‐(5‐フェニ
ルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イ
ル)フェノキシ)メチル)ヘ゛ンス゛アミト゛(
合物7‐1)
室温にて4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐
チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)メ
チル)安息香酸(80mg、0.20mmol、化合物5‐1)のN,N
シ゛メチルホルムアミト゛溶液(1.5mL)に4‐(2
‐アミノエチル)モルホリン(26μL,0.20mmol)、シ
イソフ゜ロヒ゜ルエチルアミン(69μL,0.40mmol)
、HCTU(110mg、0.26mmol)を加え、一晩攪拌した。
応溶液を酢酸エチル(適量)で希釈し、飽和食
塩水(適量)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
で乾燥した。減圧下溶媒留去して得られる
渣をエタノール(適量)を用いて固体成分を
取し、標的化合物55mgを無色固体として得た(
全収率52%)。
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.40-2.50(m,4H),3.30-3.43(m,4H),3.57(t,J=4.7Hz,4H),5.39(s,
2H),6.94-6.99(m,1H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),7.29-7.36(m,3H),7.45-
7.48(m,1H),7.57(d,J=7.7Hz,2H),7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.90(d,J=8.
4Hz,2H),8.23(dd,J=1.8,1.8Hz,1H),8.48(s,1H),10.40(s,1H)
以下、化合物5‐1、5‐2、既知化合物及び市
販化合物から選択される化合物を用いて、化
合物4‐1の製造方法に準じ、化合物7‐2~7を得
た。
N‐フェニル‐4‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3
,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキ
)メチル)ヘ゛ンス゛アミト゛(化合物7‐2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ3.88(s,1H),5.44(d,J=3.7Hz,2H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),7.11-7.17
(m,2H),7.30-7.39(m,5H),7.46-7.62(m,4H),7.70-7.79(m,3H),8.03(
dd,J=3.0,2.3Hz,2H),8.24(d,J=7.0Hz,1H),10.28(s,1H)
N‐(2‐モルホリノエチル)‐2‐(2‐(5‐フェニ
ルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イ
ル)フェノキシ)アセタミト゛(化合物7‐3)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ 2.32-2.41(m,6H),3.25-3.31(m,2H),3.48(t,J=4.5Hz,4H),4.74(
s,2H),7.00(t,J=7.4 Hz, 1H),7.15(t,J=7.7Hz,2H),7.36(t,J=7.5
Hz,2H),7.47(td,J=8.4,1.0Hz,1H),7.66(d,J =8.6Hz,2H),8.06(t,J
=5.6Hz,1H),8.15(dd,J=1.2Hz,1H),10.42(s,1H)
N‐フェニル‐2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3
,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐イル)フェノキ
)アセタミト゛(化合物7‐4)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ4.95(s,2H),7.00(t,J=7.3Hz,1H),7.08-7.24(m,3H),7.35(td,J=8.
6,2.2Hz,4H),7.49(m,1H),7.68(d,J=2.2Hz,2H),7.78(d,J=7.7Hz,2H)
,8.11(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),10.51(d,J=8.1Hz,2H)
2‐(2‐(5‐フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛
ソ゛ール‐2‐イル)フェノキシ)‐N‐(ヒ゜リ
シ゛ン‐4‐イル)メチルアセタミト゛(化合物
7‐5)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ4.38(d,J=6.4Hz,2H),4.86(s,2H),7.00(m,1H),7.14-7.17(m,2H),7
.26(d,J=5.7Hz,2H),7.35(d,J=7.9,7.9Hz,2H),7.49(m,1H),7.65(d,J
=8.1Hz,2H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),8.47(d,J=5.9Hz,2H),9.86(m,1H),
10.40(s,1H)
N‐(4‐モルホリノフェニル)‐2‐(2‐(5‐フェ
ニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐
イル)フェノキシ)アセタミト゛(化合物7‐6)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ 3.06(t,J=4.8Hz,4H),3.74(t,J=4.9Hz,4H),4.89(s,2H),6.92(d,
J=9.2Hz,2H),7.00(t,J =7.3Hz,1H),7.13-7.23(m,2H),7.34(t,J=8.
0Hz,2H),7.46-7.52(m,1H),7.60-7.68(m,4H),8.12(dd,J=1.7,1.7 H
z,1H),10.22(s,1H),10.47(s,1H)
(ヒ゜リシ゛ン‐2‐イル)メチル 2‐(2‐(5‐
フェニルアミノ‐1,3,4‐チアシ゛アソ゛ール
2‐イル)フェノキシ)酢酸(化合物7‐7)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ5.21(s,2H),5.30(s,2H),6.99(t,J=7.4Hz,1H),7.16(t,J=7.4Hz,1H
),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.32-7.50(m,5H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.79
-7.84(m,1H),8.21(d,J=6.4Hz,1H),8.56(d,J=4.2Hz,1H),10.42(s,1H
)
実施例9
N-(4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イル)メト
シフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ゛ール-2-イル
アミノ)フェニル)アセタミト゛(化合物8‐1 )
氷冷下、6-メチル-N 1
-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-イルメトキシ)フェニル
)-1,3,4-チアシ゛アソ゛ール-2-イル)ヘ゛ンセ゛
ン-1,3-シ゛アミン(54mg、0.14mmol、化合物6‐1)の
テトラヒト゛ロフラン(3mL)―N,N‐シ゛メチル
ルムアミト゛(0.5mL)混合溶液に無水酢酸(26μL
、0.28mmol)とトリエチルアミン(58μL、0.42mmol)を
加え、反応溶液を室温にて2時間攪拌した。
応溶液に酢酸エチル(適量)を加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(適量)と飽和食塩水(適
量)で洗浄し。有機層を無水硫酸ナトリウム
乾燥後、減圧下、溶媒留去して得られる残
をテトラヒト゛ロフラン(2mL)に溶解し、1.0M
酸化ナトリウム水溶液(280μL、0.28mmol)を加え
。この溶液を室温にて2時間攪拌し、減圧下
濃縮した。残渣に水(適量)と1.0M塩酸を加え、
pH7にし、析出する固体をろ取し、標的化合物
55mgを無色固体として得た(収率92%)。
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.02(s,3H),2.21(s,3H),5.41(s,2H),7.14(m,1H),7.29(m,1H),7.4
6-7.50(m,4H),8.10-8.22(m,3H),8.57(d,J=5.1Hz,2H),9.47(s,1H),9
.96(s,1H)
2-フ゛ロモ-N-(4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-
イル)メトキシフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ゛
ール-2-イルアミノ)フェニル)ヘ゛ンス゛アミ
゛(化合物8‐2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.24(s,3H),5.41(s,2H),7.10-7.28(m,3H),7.41-7.55(m,7H),7.70
(d,J=7.7Hz,1H),8.20 (d,J =7.9 Hz,1H),8.26(s,1H),8.57(d,J
=4.8Hz,2H),9.52(s,1H),10.52(s,1H)
3-フ゛ロモ-N-(4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-4-
イル)メトキシフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ゛
ール-2-イルアミノ)フェニル)ヘ゛ンス゛アミ
゛(化合物8‐3)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.25(s,3H),5.42(s,2H),7.11-7.29(m,3H),7.43-7.51(m,5H),7.79
(d,J=8.1Hz,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),8.14(s,1H),8.21(d,J=6.6Hz,
1H),8.33(s,1H),8.56(brs,2H),9.53(s,1H),10.39(s,1H)
4-フ゛ロモ-N- (4-メチル-3-(5-(2-(ヒ゜リシ゛ン-
4-イル)メトキシフェニル)-1,3,4-チアシ゛アソ
ール-2-イルアミノ)フェニル)ヘ゛ンス゛ア
ト゛(化合物8‐4)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.25(s,3H),5.44(s,2H),7.12-7.29(m,3H),7.43-7.55(m,4H),7.74
(d,J=8.4Hz,2H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),8.21(d,J=7.7Hz,1H),8.33(s,
1H),8.57(s,2H),9.53(s,1H),10.36(s,1H)
実施例10
5‐(2‐(2‐(4-(2-ヒト゛ロキシエチル)ヒ゜ヘ゜
ラシ゛ノ)ヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフ
ェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チアシ゛アソ
ール‐2‐アミン(化合物9‐1)
5‐(2‐(2-フルオロヒ゜リシ゛ン‐4‐イル)
トキシフェニル)‐N‐フェニル‐1,3,4‐チア
゛アソ゛ール‐2‐アミン (50mg、0.13mmol、化
合物1‐56)のN,N-シ゛メチルホルムアミト゛(1.0
mL)溶液に1-(2-ヒト゛ロキシエチル)ヒ゜ヘ゜ラ
シ゛ン(170mg、1.3mmol)を加え、130℃にて1時間攪
拌した。反応溶液を酢酸エチル(15mL)で希釈し
飽和食塩水(15mL)で洗浄した。有機層を無水硫
酸マク゛ネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒留
去して得られる残渣をシリカケ゛ルカラムク
ロマトク゛ラフィーにて精製し、標的化合物
26mgを無色固体として得た(収率40%)。
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ2.36-2.42(m,2H),2.43-2.54(m,4H),3.42-3.54(m,6H),4.42(m,2H)
,5.27(s,2H),6.77(d, J=5.3Hz,1H),6.96-7.03(m,2H),7.14(t,J=7.
3Hz,1H),7.28-7.38(m,3H),7.49(m,1H),7.60 (d,J=7.7Hz,2H),8.14
(d,J=5.0Hz,1H),8.20(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),10.41(s,1H)
以下、化合物1‐56及び市販化合物から選択
れる化合物を用いて、化合物9‐1の製造方
に準じ、化合物9‐2を得た。
N‐フェニル‐5‐(2‐(2‐ヒ゜ヘ゜リシ゛ノヒ
゜リシ゛ン‐4‐イル)メトキシフェニル)‐1,3
,4‐チアシ゛アソ゛ール‐2‐アミン(化合物9
2)
1
H‐NMR(300MHz,DMSO‐d 6
)
δ1.45-1.62(m,6H),3.46-3.54(m,4H),5.27(s,2H),6.71(d,J=5.1Hz,
1H),6.95(s,1H),7.00 (t,J=7.3Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.28-
7.38(m,3H),7.50(m,1H),7.60(d,J=7.7Hz,2H), 8.12(d,J=5.1Hz,1H
),8.21(m,1H),10.40(s,1H)
[製造例]
本発明化合物の代表的な製造例を以下に示す
。
1)錠剤
処方1 100mg中
本発明化合物 1mg
乳糖 66.4mg
トウモロコシテ゛ンフ゜ン 20
mg
カルホ゛キシメチルセルロースカルシウム
6mg
ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース
4mg
ステアリン酸マク゛ネシウム
0.6mg
上記処方の錠剤に、コーティンク゛剤(例え
ば、ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロ
ース、マクロコ゛ール、シリコーン樹脂等の
通常のコーティンク゛剤)2mgを用いてコーテ
ンク゛を施し、目的とするコーティンク゛
を得る。また、本発明化合物並びに添加物
種類及び量を適宜変更することにより、所
の錠剤を得ることができる。
2)カフ゜セル剤
処方2 150mg中
本発明化合物 5mg
乳糖 145mg
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更す
ことにより、所望のカフ゜セル剤を得るこ
ができる。
3)点眼剤
処方3 100mL中
本発明化合物 100mg
塩化ナトリウム 900mg
ホ゜リソルヘ゛ート80 200mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物並びに添加物の種類及び量を
宜変更することにより、所望の点眼剤を得
ことができる。
[薬理試験]
キナーセ゛活性阻害効果の評価試験
薬物のキナーセ゛活性阻害効果を評価する
用される方法の一つとして、ELISA法が知ら
ている。そこで、市販のELISA法によるキナー
セ゛(Abl、KDR)阻害活性測定キット(カルナハ゛
イオ社製)を用いて本発明化合物のキナーセ
AblとKDRの活性阻害効果を評価した。
(被験化合物溶液の調製)
被験化合物(2mg)をシ゛メチルスルホキシト
(以下、DMSO)に溶解して2mg/mlストック溶液を
製した。これを2μL容器に移し8μLのDMSOで希
した。この溶液(化合物濃度0.4mg/ml)をアッセ
ハ゛ッファーで25倍希釈し被験化合物溶液
調製した。対照として化合物を添加しない
ェル用に溶媒(4%DMSO/アッセイハ゛ッファー)
調製した。
(ATP/基質溶液の調製)
市販のATP/基質(カルナハ゛イオ社製)を解凍
て250μL取り、これに1mLのアッセイハ゛ッフ
ーを添加し攪拌してATP/基質溶液とした。調
製後のATP/基質溶液は氷冷下で保存し、使用
前に室温に戻して用いた。
(酵素溶液の調製)
市販のキナーセ゛(カルナハ゛イオ社製)を5
L(Abl)取り、これに25μLのアッセイハ゛ッファ
ーを添加してX1000 Abl溶液とした。X1000 Abl溶
を3μL取り、アッセイハ゛ッファーを3mL添加
して酵素溶液とした。調製後の酵素溶液は氷
冷下で保存し、使用直前に室温に戻して用い
た。
(フ゛ロッキンク゛ハ゛ッファーの調製)
BSA(Sigma,A‐7030)を10%の濃度になるようウォッ
シュハ゛ッファー(50mMTris‐HCl(pH7.5), 150mM NaCl
,0.2%Tween-20)に溶解させ、X100BSA溶液を調製し、
-80℃で保存した。使用前に解凍したX100BSA溶
を400μL取り、これをウォッシュハ゛ッファ
40mLに添加し、フ゛ロッキンク゛ハ゛ッファ
とした。
(検出抗体溶液の調製)
市販のHRP標識抗体(カルナハ゛イオ社製)30μL
をフ゛ロッキンク゛ハ゛ッファー12mLに添加
、検出抗体溶液とした。
(試験方法及び測定方法)
1)ELISAフ゜レート(ストレフ゜トアヒ゛シ゛ン
ート96穴フ゜レート、PerkinElmer,4009‐0010)の
定のウェルに被験化合物溶液10μL、ATP/基質
液を10μLずつ添加し、さらに酵素溶液20μLず
を添加して反応を開始し、室温にて1時間反
応させた(化合物濃度4μg/ml、15mMTris‐HCl(pH7.5),
0.01%Tween-20,2mM DTT,基質濃度:250nM,1μM ATP,5mM Mg)
。なお反応コントロールとして使用するウェ
ルには、上述した4%DMSO/アッセイハ゛ッファ
を被験化合物の代わりに添加した。
2)反応終了後、ウェル内の溶液を捨て、直ち
ウェルあたり200μLのウォッシュハ゛ッファ
でウェル内の残存物を4回洗浄した。
3)各ウェルに200μLのフ゛ロッキンク゛ハ゛ッ
ァーを添加して、室温にて30分間反応させ
。
4)ウェル内の溶液を捨て、検出抗体溶液を100
Lずつ各ウェルに添加し、室温にて30分間反
させた。
5)反応後ウェル内の溶液を捨て、直ちにウェ
あたり200μLのウォッシュハ゛ッファーでウ
ル内の残存物を4回洗浄した。
6)各ウェルに100μLの発色試薬を添加した。室
にて5分間反応させたのち、発色停止液を100
μLずつ添加して反応を止めた。
7)フ゜レートリータ゛ーで450nmの吸光度を測
した。
(キナーセ゛活性阻害率の算出)
酵素を添加した反応陽性コントロールウェ
を0%阻害、酵素の代わりにアッセイハ゛ッ
ァーを添加した反応陰性コントロールウェ
を100%阻害とし、それらの吸光度から化合物
液添加ウェルの阻害率を計算した。
(計算式)
A; 反応陰性コントロールウェルの吸光度
B; 反応陽性コントロールウェルの吸光度
C; 化合物溶液添加ウェルの吸光度
キナーセ゛活性阻害率(%)
=100[1-(C-A)/(B-A)]
同様の方法でKDRに対する阻害効果も測定した
(化合物濃度4μg/ml、15mMTris‐HCl (pH7.5),0.01%Tween
-20,2mM DTT,基質濃度:250nM,100μM ATP,40mM Mg)。
(試験結果及び考察)
試験結果の一例として、被験化合物(化合物1
1、1‐3、1‐4、1‐5、1‐7、1‐8、1‐9、1‐18
、1‐23、1‐39、4‐1及び4‐2)のチロシンキナ
セ゛(Abl)活性阻害率(%阻害率)、及び、被験
合物(化合物1‐4、1‐5、1‐7、1‐8、1‐9、1
23、1‐39、4‐1及び4‐2)のチロシンキナーセ
(KDR)活性阻害率(%阻害率)を表1に示す。
表1に示されるとおり、本発明化合物は優れ
キナーセ゛(Abl、KDR)活性阻害作用を示した。
よって、本発明化合物は優れたキナーゼ阻害
効果を有する。
本発明化合物はキナーセ゛によるタンハ ク質リン酸化を介した細胞内シク゛ナル伝 が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リ マチ、慢性骨髄性白血病、加齢黄斑変性、 尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞 、ホ゜リーフ゜状脈絡膜血管症、糖尿病黄 浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療 として有用である。