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Title:
NOVEL THIAZOLIDONE-2 DERIVATIVES, 4-DIKETONE SUBSTITUTED, METHOD FOR OBTAINING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1997/047612
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to the field of chemistry and more particularly to that of therapeutic chemistry. The invention more precisely features novel 5-phenoxyalkyl 2,4-thiazolidinediketones of general formula (I): in which A represents one linear or branched alkylene group comprising 2 to 16 carbon atoms D represents one monocyclic, bycyclic or tricyclic, homocarbonaceous or heterocarbonaceous aromatic structure capable of enclosing one or several heteroatoms X represents the aromatic structure substituent and is as defined in claim 1 n is one integer ranging from 1 to 3 with the restriction that if A represents one butyl radical, (a) does not represent the 4-chlorophenyl group. The invention also disclosed tautomer, enantiomer, diastereoisomer and epimer forms of general formula (I) compounds, in free or salified form. The invention also discloses methods for obtaining general formula (I) compounds, their use as antidiabetic agents, and in the insulin resistance metabolic syndrome, as well as in the pharmaceutical compositions that contain general formula (I) compounds.

Inventors:
Moinet
G�rard, Botton
G�rard, Prugnard
Etienne, Doare
Liliane, Kergoat
Micheline, Mesangeau
Didier
Application Number:
PCT/EP1997/002851
Publication Date:
December 18, 1997
Filing Date:
June 02, 1997
Export Citation:
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Assignee:
MERCK PATENT GMBH MOINET
G�rard, Botton
G�rard, Prugnard
Etienne, Doare
Liliane, Kergoat
Micheline, Mesangeau
Didier
International Classes:
C07D277/20; A61K31/00; A61K31/425; A61K31/426; A61K31/427; A61P3/00; A61P3/10; A61P5/50; A61P9/00; A61P9/12; A61P39/00; A61P39/02; A61P39/06; C07C55/02; C07D277/34; C07D277/36; (IPC1-7): C07D277/34
Domestic Patent References:
WO1996005186A1
Foreign References:
EP0612743B1
EP0643050A1
EP0008203A1
Other References:
CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 30, no. 10, Octobre 1982, TOKYO JP, pages 3580-3600, XP002024759 TAKASHI SOHDA ET AL: "Studies on antidiabetic agents." cité dans la demande
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Les nouvelles 5phénoxyalcoyl2,4thiazolidinediones de formule générale dans laquelle A représente un groupe alcoylene linéaire ou ramifié comprenant de.
2. à 16 atomes de carbone D représente une structure aromatique mono, bi ou tricyclique, homo ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes X représente un substituant de la structure aromatique choisi parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoyle dans lequel les groupements alcoxy et alcoyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle, un groupe aralcoyle dans lequel le groupement alcoyle est défini comme précédemment et le groupe aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe aralcoylaryle dans lequel les groupements aralcoyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyle, un alcoylsufonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy n est un nombre entier allant de 1 à.
3. vec la restriction que si A représente le radical butyle, (X)π— f D '; ne représente pas le groupe 4chlorophényle, sous forme libre ou salifiée.
4. 2 Les formes tautomères des composés de formule générale I selon la revendication 1.
5. 3 Les énantiomères des composés de formule générale I selon la revendication 1.
6. Les diastéréoisomères des composés de formule générale I selon la revendication 1 .
7. Les épimères des composés de formule générale I selon la revendication 1.
8. Les solvates avec de l'eau ou un solvant organique des composés de formule générale I selon la revendication 1.
9. Les sels basiques pharmacologiquement acceptables des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 5.
10. Un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 , dans lequel on soumet un composé de formule IV tel que défini précédemment, à l'action du dianion de la thiazolidine2,4dione obtenu par action d'un dérivé alcalin sur la thiazolidine2,4dione, pour former le composé de formule générale I.
11. Un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 dans lequel on soumet le composé aldéhydique de formule générale XII : dans laquelle B représente un groupe alcoylene, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, X, D et n sont définis comme précédemment, à l'action du dianion de la thiazolidine2,4dione obtenu par action d'un dérivé alcalin sur la thiazolidine2, 4dione, pour former le composé de formule générale XIII : dans laquelle X, D, n et B sont définis comme précédemment, que l'on convertit en dérivé deshydroxyle de formule générale I selon les méthodes connues.
12. Un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 , dans lequel on soumet un composé oxiranique de formule générale XIV : dans laquelle B' représente un groupe alcoylene, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 14 atomes de carbone, X, D et n sont définis comme précédemment, formé par réaction d'une épihalohydπne sur un dérivé aromatique, avec le dianion de la thιazolιdine2,4dione obtenu par action d'un dérivé alcalin sur la thιazolιdιne24dione, pour former le composé de formule générale XV y y <χv) que l'on convertit en dérivé deshydroxyle de formule générale I selon les méthodes connues.
13. Un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 , dans lequel on soumet une cétone de formule générale XVI dans laquelle R' représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, ou un groupe aryle ou aralcoyle, substitués ou non, X, D, n et B sont définis comme précédemment, à l'action de la thιazolιdιne2,4dione en présence d'une base organique puis d'un milieu acide pour former le composé de formule générale XVII dans laquelle X, D, n et B sont définis comme précédemment, dans laquelle la double liaison est ensuite hydrogénée par l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour former le composé de formule générale I, dans laquelle la chaîne alcoylene est une chaîne ramifiée : dans laquelle X, D, n, B et R' sont définis comme précédemment .
14. A titre de produits nouveaux, les composés intermédiaires formés au cours de la synthèse répondant à la formule générale VII dans laquelle X, D, n, A, Hal, Ri et R'i ont les significations fournies précédemment .
15. A titre de produits nouveaux, les composés intermédiaires formés au cours de la synthèse repondant à la formule générale VIII : dans laquelle X, D, n, A et Hal ont les significations fournies précédemment .
16. A titre de produits nouveaux, les composés intermédiaires formés au cours de la synthèse répondant à la formule générale IX dans iaquelle X, D, n et A ont les significations fournies précédemment .
17. A titre de produits nouveaux, les composés intermédiaires formes au cours de la synthèse, choisis dans le groupe constitué par les composes repondant à la formule générale XIII dans laquelle B représente un groupe alcoylene linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, X, n et D ont les significations fournies précédemment, et les composés répondant à la formule générale XV . dans laquelle B' représente un groupe alcoylene linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 14 atomes de carbone, X, n et D ont les significations fournies précédemment.
18. A titre de produits nouveaux, les composés intermédiaires formés au cours de la synthèse répondant à la formule générale XVII : dans laquelle X, n, B, D et R' ont les significations fournies précédemment.
19. Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I selon la revendication 1 : dans laquelle A représente un groupe aicoylène linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, D représente une structure aromatique mono, bi ou tricyclique, homo ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, X représente le substituant de la structure aromatique choisi parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aicoxyalcoyle dans lequel les groupements alcoxy et alcoyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle, un groupe aralcoyle dans lequel le groupement alcoyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe aralcoylaπyle ?ans lequel les groupements aralcoyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un 5 sulfamoyle, un alcoysulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 3, avec la restriction que si A représente le radical butyle, (X)n r D ' ne représente pas le groupe 4chiorophényle, sous forme libre ou salifiée, 1 0 en association ou en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Une composition pharmaceutique selon la revendication 20 dans laquelle le véhicule ou l'excipient sont un de ceux qui conviennent pour l'administration par I 5 voie parentérale, digestive, rectale, permuqueuse ou percutanée.
20. Une composition pharmaceutique selon la revendication 20 ou la revendication 21 dans laquelle la teneur en principe actif varie de 1 à 200 mg par prise unitaire.
Description:
NOUVEAUX DERIVES DE THIAZOL1DINE-2,4 DIONE

SUBSTITUES, LEURS PROCEDES D'OBTENTION

ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique.

La présente invention a plus précisément pour objet de nouveaux dérivés de la thiazolidιne-2,4-dione, à savoir les 5-phénoxyatcoyl-2,4-thiazolidinedιones, leurs procédés d'obtention, leur utilisation en tant qu'agents antidiabétiques et dans le traitement du syndrome métabolique de l'insulinorésistance, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

De nombreux dérivés de la thιazolιdιne-2,4-dιone ont déjà décrits en tant qu agents antidiabétiques (Takeda, brevet EP 193 256, Sankyo brevet EP 207 581).

Les composés décrits précédemment étaient pnnαpalement des thiazolidines dioneε substituées en position 5 par un radical benzyle, c'est-à-dire des composés ayant une chaîne aicoyiène ne comportant qu'un seul atome de carbone entre le noyau thiazolidine et un groupement aryle. La structure de ces composés comportait en général des variations sur le substituant porté par le cycle aryle du radical benzyle.

Des composés possédant les structures antérieurement décrites et présentant des activités hypoglycémiantes et hypotrigiycéridemiantes notables, avaient pour enchaînement en position 5 le groupement R-O-Ar-CH 2 -. Ces variations portaient exclusivement sur le substituant R porté par l'oxygène en position para du phényle.

Certains de ces composés à côté de leurs propriétés pharmacologiques manifestent des phénomènes d'hépatotoxicité. (Takashi Sohda, Chem. Pharm. Bull 30 (1982) 3580)

On sait que dans le diabète non-insulmodépendant, une diminution de l'efficacité de l'insuline conduit à l'hyperglycémie.

La diminution de « l'activité » de l'insuline est liée, d'une part, à un défaut pancréatique de réponse insuiinique au glucose et, d'autre part, à une insuiinorésistance hépatique et périphérique (muscles - tissus adipeux)

Certaines thérapeutiques antidiabétiques πctuelle? stimulent pr.nαpalement la sécrétion d'insuline, sans améliorer l'insulinoresistance, et ont pour défaut majeur, a long terme, d'aggraver le diabète par épuisement des ceilules β pancréatiques D'autres antihyperglycémiants améliorent la sensibilité a I insuline tels que la Metformine et les composés possédant la structure thιazolιdιne-2,4-dιone

Ces thiazoiidmediones abaissent la glycémie sans stimuler la sécrétion d'insuline et s'avèrent plus actives dans l'insulmoresistance avec hypeπnsulinisme

Les composes de la présente invention sont nouveaux et, se différencient des autres dérives de la thιazolιdιne-2,4-dιone par des propriétés que les composes de la littérature antérieure ne possédaient pas absence d'effet sur la sécrétion d'insuline, action sur l'insuiinorésistance, absence d'effet hépatonocif, activité chez les diabétiques dans le cas de diabète sans hypeπnsulinisme

La présente invention a spécifiquement pour objet les nouvelles 5-phenoxyalcoyl-2,4- thiazolidmediones répondant à la formule générale I

dans laquelle A représente un groupe alcoylene linéaire ou ramifié comprenant de 2 a 16 atomes de carbone

D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homo- ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes X représente un substituant de la structure aromatique, choisi parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoyle dans lequel les groupements alcoxy et alcoyle sont définis comme précédemment un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phenyle ou un α- ou un β naphtyle, un groupe aralcoyle dans lequel le groupement alcoyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe aralcoylaryle dont les fractions aralcoyle et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un tnfluoromethyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un

carboxamide, un sulfonyle, un sulfone, un sulfor.amide, un sulfamoyle, un alcoylsulfonylamino, un acylamino, un tπfluorométhoxy n est un nombre entier allant de 1 à 3 avec la restriction que si A représente le radical butyle, (X)?τ — D ne représente pas le groupe 4-chlorophényle.

Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques D, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, α-naphtyie, β-naphtyle ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyle, le cycle quinoléinyle ou carbazolyle.

Pour autant que l'invention est concernée, un groupe alcoyle est défini comme ayant de 1 à 6 atomes de carbone et notamment un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle un groupe alcoxy est défini comme ayant de 1 à 6 atomes de carbone et notamment un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy..., un groupe halogène est défini comme étant le fluor, le chlore, le brome, l'iode.

La chaîne alcoyiène A est une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou une ou plusieurs fois éthylénique, éventuellement substituée par un radical hydroxyle ou par un radical phényle. Un exemple d'une telle chaîne sera un radical éthylène ou propylène.

La présente invention se rapporte également aux formes tautomères des composés de formule générale I, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi qu'à leurs solvates.

On peut concevoir que les fonctions cétones portées par le cycle thiazolidine peuvent s'énoliser et donner naissance à des mono-énois.

Les dérivés de thiazolidinedione de formule générale I qui possèdent un proton acide sur l'azote du cycle thiazolidinedione peuvent dans ce cas être salifiés et se présenter sous forme de sels basiques.

Des exemples de sels basiques des composés de formule générale I incluent les sels pharmacologiquement-acceptabies, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'aminé et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc.). Les sels d'aminé qui ne sont pas pharmacologiquement-acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublemnt.

Parmi les composés de formule générale I selon l'invention on citera plus particulièrement, à titre de composés actuellement préférés .

- la 5-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] thιazolιdιne-2,4-dιone

- la 5-(2-phénoxyéthyl) thιazolιdιne-2,4-dιone - la 5-[2-(4-fiuorophénoxy)ethyl] thιazolιdιne-2,4-dιone

- la 5-{ [1-hydroxy-2-(4-fluorophénoxy)] éthyl î* thιazolidιne-2,4-dιone

- la 5--! [2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)3 propyl r thιazolidine-2,4-dione

- la 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thιazotιdιne-2,4-dιone

- la 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl] thιazolidιne-2,4-dione - la 5-[2-(2-fluorophénoxy)ethyl] thιazolidine-2,4-dione

- la 5-[2-(2-naphtyloxy)ethyl] thiazolidine-2,4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables.

L'invention concerne également les procédés pour obtenir les 5-phénoxyalcoyl-2,4- thiazolidinedione de formule générale I.

Un procédé de synthèse selon l'invention, (voie A), est une synthèse malonique, qui consiste en ce que l'on soumet un composé de formule II :

dans lequel X, D et n sont définis comme précédemment, à l'action d'un dihalogénoalcoyle de formule III -

dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, A est un radical alcoylène tel que défini précédemment, en présence d'un agent basique, pour former un composé de formule générale IV

dans laquelle X, D, n et A sont définis tels que précédemment, que l'on soumet à l'action d'un maionate de dialcoyle, de formule V

dans laquelle Ri et R'i sont des radicaux alcoyle, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, pour former un compose de formule générale VI

dans laquelle X, D, n, A, Ri et R' 1 sont définis comme précédemment, qui est soumis à une halogénation par action d'un agent halogenant pour former le composé de formule générale VII COOR,

dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, X, D, n, A, Ri et R'1 sont définis comme précédemment

Le composé malonique VI peut être halogène par un N - halogénoamide ou un N - haiogénoimide après formation de l'anion, comme par exemple par action de l'hydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne.

Le diester dialcoyiique de formule générale VII est décarboxylé et saponifié par chauffage dans un mélange acide formé notamment d'acide chlorhydrique et d'acide acétique pour obtenir l'α-halogénoaαde de formule générale VIII

dans laquelle Hal, X, D, n et A sont définis comme précédemment, qui est mis en réaction avec la thiourée pour former une 2-ιmιno-4-thιazolιdιnone de formule générale IX

dans laquelle les groupements X, D, n et A sont définis comme précédemment, qui, sans être nécessairement isolée, est hydrolysée en thιazolιdιne-2,4-dιone de formule générale I, en ajoutant un mélange acide comme de l'acide chlorhydrique Cette hydrolyse s'effectue de préférence en chauffant à reflux. Dans ce procédé, l'agent basique utilisé pour former le composé de formule générale IV est de préférence un hydroxyde de métal alcalin et notamment la soude

De même, l'halogénoamide pourra être la N-chloroacétamide, le N-bromoacétamide ou la N-bromobenzamide et l'halogénoimide pourra être la N-chlorosuccmimide ou la N- chlorophtalimide.

Un autre procédé de synthèse par la voie malonique (voie B) consiste à soumettre un composé de formule X :

dans laquelle R représente un groupe alcoyle, X, D, n et A sont tels que définis précédemment, à une halogénation pour former l'ester α-halogéné de formule générale XI .

dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, X, D, n et A sont tels que définis précédemment, puis à mettre en réaction ce dernier avec la thiouree en présence d'un agent tampon comme l'acétate de sodium pour former la 2-imino-4-thiazolidinone de formule IX

dans laquelle X, D, n et A sont tels que définis précédemment, qui est hydrolysée par chauffage à reflux dans l'acide chlorhydrique, pour former la thiazolidinedione de formule gén

dans laquelle D représente une structure aromatique mono-, bi- ou tricyclique, homo- ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, X représente un substituant de la structure aromatique et est défini comme précédemment, A représente un groupe alcoylène linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 16 atomes de carbone

Un autre procédé de synthèse, selon l'invention (voie C), consiste en ce que l'on soumet un composé halogène de formule IV

dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome,

X, D, n et A sont définis comme précédemment, à l'action du dianion de la thιazolιdιne-2,4-dιone obtenu par action d'un dérivé alcalin comme le butyllithium sur la thιazolidιne-2,4-dιone pour former un composé de formule générale I

Dans un autre procédé selon l'invention (voie D), la synthèse part d'un aldéhyde aryloxyalcoylique et consiste en ce que l'on soumet le composé aldéhydique de formule

XII

dans laquelle B représente un groupe alcoylene linéaire ou ramifié, comportant de 1 à

15 atomes de carbone

X, D et n sont tels que définis précédemment, à l'action du dianon de la thιazolιdιne-2,4-dιone obtenu par action d'un dérivé alcalin sur la thιazolιdιne-2,4-dιone, pour former un composé de formule générale XIII

dans lequel B, X, D et n sont tels que définis précédemment

Ce composé est ensuite transforme en compose déshydroxylé de formule I, par déshydratation puis hydrogénation sélective, ou bien encore par réduction de la fonction alcool en dérivé sature

L'invention concerne également un autre procédé de préparation des composes de formule générale I (voie E), dans lequel on soumet un oxirane de formule XIV

dans laquelle B' représente un groupe alcoylene, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à

14 atomes de carbone, X, D et n sont définis comme précédemment, formé par réaction d'une épihalohydriπe sur un dérivé aromatique avec le dianion de la thiazolidine-2,4-dione, obtenu par action d'une base forte telle que le butyllithium pour former le composé de formule générale XV :

^ <xv )

dans lequel X, D, n et B' sont définis comme précédemment.

Le composé de formule XV est ensuite converti en composé deshydroxyle de formule générale I par déshydratation et hydrogénation.

Un autre procédé d'obtention des composés de formule générale I (voie F), consiste au départ d'une cétone à soumettre ladite cétone de formule générale XVI o

dans laquelle R' représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, ou un groupe aryle ou aralcoyle, substitués ou non, X, D, π et B sont définis comme précédemment, à l'action de la thιazolidine-2,4-dione en présence d'une base organique pour former, après déshydratation du carbinol intermédiaire en milieu acide, le composé de formule générale XVII

dans laquelle X, D, n, B et R' sont définis comme précédemment,

puis à réduire la double liaison par hydrogénation en présence d'un catalyseur, pour former le composé de formule générale I, dans laquelle la chaîne alcoylene est une chaîne ramifiée :

X, D, n, B et R' sont définis comme précédemment.

L'hydrogénation catalytique du composé XVII s'effectue de préférence en présence d'un métal de la famille du platine sur un support inerte comme par exemple le charbon palladié, le charbon platiné ou le palladium sur carbonate de calcium.

A titre de récapitulation, dans les procédés de synthèse C, D, E et F, les composés de formule générale I sont obtenus par action de différents agents électrophiles tels que décrits ci-après, de manière non limitative sur le dianion de la thiazolidine-2,4-dione, de préférence à basse température.

Ce dianion peut être obtenu par action d'une base forte telle que le diéthylamidure de lithium, l'amidure de lithium, le diisopropylamidure de lithium, le n-BuLi, sur la thiazolidine-2,4dione.

R représente :

D est défini comme précédemment,

X représente le substituant de la structure aromatique et est défini comme précédemment, B représente un groupe alcoylene, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone,

B' représente un groupe alcoylene, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 14 atomes de carbone,

Y représente un atome de brome ou de chlore ou un radical méthylsulfonyloxy ou p.toluène sulfonyloxy,

R' représente un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, ou bien R' représente un groupement aryle ou aralcoyle, substitués ou non,

Xi représente un hydrogène ou un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, ou bien Xi représente un groupement aryle ou aralcoyle, substitués ou non, X 2 représente un hydrogène ou un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, ou bien X 2 représente un groupement aryle ou aralcoyle, substitués ou non.

L'invention comprend également à titre de produits nouveaux les composés intermédiaires formés au cours des différents procédés de synthèse et notamment les composés de formule générale : VII, VIII, IX, XIII, XV et XVII.

Les composés selon l'invention manifestent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et trouvent, de ce fait, un emploi en thérapeutique.

Les composés selon l'invention se différencient des autres dérivés de la thiazolidine- 2,4-dione par l'intensité de leur activité antidiabétique dans des modèles de diabète sans hyperinsulinisme où les composés de l'art antérieur, comme par exemple la troglitazone, s'avèrent peu actifs.

Ainsi les composés de l'invention sont utilisables dans !e traitement des états diabétiques non insulinopéniques, permettant d'obtenir un meilleur contrôle de la glycémie en ayant un taux d'insuline circulant, diminué.

La prévention de cet hypeπnsulinisme relatif, associée à une amélioration des dyslipidemies et à une activité antioxydante, peut concourir à une réduction des πsques micro et macroangiopathiques.

Les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement du syndrome métabolique de l'insulinorésistance, impliquant un effet thérapeutique bénéfique sur le diabète πon-insulmodépendant, l'hypeπnsulinisme, l'hypertension et les dyslipidemies - mais également dans les diabètes non-insulmodépendants avec hypoinsuiinisme

Les composés trouvent, de plus, une utilisation dans le traitement de l'hypertension des sujets insulinorésistants, associés ou non à d'autres anomalies métaboliques

L'activité diurétique et la diminution de la capture du Ca 2+ observée sur l'aorte de rat peuvent engendrer une activité antihypertensive pour certains des composés de formule générale I.

Certains des composés possèdent, en outre, des activités antiradicaiaires vis-à-vis de l'anion hydroxyle et superoxide, mises en évidence à l'aide d'un modèle d'investigation dit cellulaire

A ces fins, les composés selon l'invention sont employés sous forme de compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, permuqueuse ou percutanée

Ils seront donc présentés sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de

capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage psrcutané dans un solvant polaire, ou, pour l'usage permuqueux.

Les excipients qui conviennent sont les dérivés de la cellulose ou la cellulose micro¬ cristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés ou le lactose pour les formes solides.

Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéréates de polyethylene glycol sont les excipients préférés.

Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés.

La posologie peut varier dans des limites importantes en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet.

En règle générale, la posologie unitaire pourra s'échelonner de 1 à 200 mg par prise et la posologie journalière pourra s'échelonner de 2 à 500 mg.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

EXEMPLE 1 : 5-[3-(4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione (I) (selon la voie A)

STADE A

Préparation du 1-(3-bromo propoxy)-4-fluoro benzène (IV)

On chauffe à 60°C un mélange de 58,9 g de 4-fluorophénol, 137 g de 1,3- dibromopropane et 65 ml d'eau. On ajoute alors 58 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10N, puis on porte 72 h. au reflux sous agitation. On ajoute le milieu réactionnel à 500 ml d'eau et 500 ml de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée 3 fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide poussé, pour donner 120 g d'une huile qu'on purifie sur une colonne de silice en éluant avec de l'éther de pétrole. On obtient 67,5 g de 1-(3-bromopropoxy)-4-fluoro benzène sous forme d'huile.

R.M.N. : (CDCI 3 ) δppm 2,25 (2H, m, CH 2 ) ; 3,55 (2H, t, CH 2 Br) ; 4,05 (2 H, t, CH 2 O), 6,7-6,9 (4H, m, protons phényle)

STADE B :

Préparation du diester éthylique de l'acide f3-(4-fluorophénoxy) propyl] propanedioique ûfll

On chauffe à 50°C une solution d'éthylate de sodium (2,68 N dans l'éthanol) et on ajoute, goutte à goutte, 35 ml de malonate de diethyle. On agite pendant 20 mn, puis on ajoute 53,6 g de 1-(3-bromo propoxy)-4-fluoro benzène. On chauffe ensuite 2 h. au reflux.

On concentre le milieu réactionnel sous vide et le résidu est repris dans 500 ml d'acétate d'ethyle et 500 ml d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide poussé.

On obtient 67,5 g de diester éthylique de l'acide [3-(4-fiuorophénoxy) propyl] propanedioique sous forme d'une huile, utilisée sans purification supplémentaire lors de l'étape suivante :

I.R. : 1731 cm "1 (C=O ester)

R.M.N. : (CDCI3) δppm 1 ,2 (6H, t, 2 CH 3 ) ; 1 ,4-2,2 (4H, m, 2 CH 2 ) ;

3,3 (1H, m, CH) ; 3,7-4,3 (6H, m, 2 CH 2 O + CH 2 -O-Ar)

STADE C

Préparation du diester éthylique de l'acide chloro [3-(4-fluorophénoxy) propyll propanedioique (VII)

Sous atmosphère inerte on ajoute, par petites fractions, 7,4 g d'hydrure de sodium (80 % en suspension dans l'huile) à 70,3 g du diester éthylique de l'acide [3-(4- fluorophénoxy) propyl] propanedioique dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La réaction est exothermique.

On ajoute 1 h. après retour du milieu réactionnel à température ambiante et on ajoute par fractions, 33 g de N-chiorosuccinimide. La réaction est faiblement exothermique.

On agite ensuite 20 h à 20°C. On ajou τ e 500 ml d'eau et 600 ml d'acétate d'ethyle au milieu réactionnel. On décante la phase organique qu'on lave avec 3 fois 400 ml d'eau La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, évaporée sous vide pour donner 71 g (Rdt . 91 %) du diester éthylique de l'acide chloro [3-(4-fluorophénoxy) propyl] propanedioique sous forme d'une huile utilisée sans purification supplémentaire lors de l'étape suivante

I R 1747 cm- 1 (C=O ester)

R.M N. (DMSO) δppm 1,2 (6H, t, 2 CH 3 -CH 2 ), 1,75 (2H, m, CH 2 ), 2,3 (2H, m, CH 2 ), 4 (6H, m, CH 2 esters + CH 2 )

STADE D -

Préparation de l'acide 2-chtoro-5-(4-fluorophénoxy) pentanoique (VIII)

On chauffe au reflux pendant 20 h 70 g du diester éthylique de l'acide chloro [3-(4- fluorophénoxy) propyl] propanedioique dans un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique 6N et 200 ml d'acide acétique glacial

On ajoute ensuite 600 ml d'eau et 400 ml d'acétate d'ethyle. La phase organique est lavée 5 fois avec 500 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée pour donner 56 g d'acide 2-chloro-5-(4-fluorophénoxy) pentanoique sous forme d'huile utilisée sans purification supplémentaire.

R.M.N. . (DMSO) δppm 1 ,4-2,3 (4H, m, 2 CH 2 ) , 3,9 (2H, t, CH 2 -O) , 4,6 (1 H, t, CH) ; 6,8-7, (4H, m, protons phényle)

STADE E

Préparation de la 5-f3-(4 fluorophénoxy) propyl] thιazolidιne-2,4-dιone (!)

On chauffe à 110°C pendant 3 h 56 g d'acide 2-chloro-5-[4-fluorophénoxy)] pentanoique et 23 g de thiouree dans 410 ml de 2-méthoxy éthanol On ajoute ensuite 410 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe au reflux pendant 20 h Après retour à température ambiante, on ajoute 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'ethyle. On décante la phase organique qu'on lave avec 3 fois 400 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide. On obtient 48 g

N

d'huile purifiée sur silice en éluant avec un mélangs dichlorométhaπε/acέtone (97/3 en volume).

On obtient 21 g de solide que l'on recristallise dans un mélange dichlorométhane/heptane. On obtient ainsi 13 g de 5-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] thiazolidine-2,4-dione sous forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 119- 121°C.

EXEMPLE II : 5-(2-phénoxy éthyl) thiazolidine-2,4-dione (I) (selon la voie B)

STADE A

Préparation du 2-imino-5-(2-phénoxy éthyl)-4-thiazolidinone (IX)

On chauffe au reflux pendant 3 h. 18,5 g de l'ester éthylique de l'acide 2-bromo-4- phéπoxybutanoîque, 6 g de thiouree et 5 g d'acétate de sodium dans 100 ml de 2- méthoxyéthanol. On refroidit et concentre le milieu réactionnel sous vide et le résidu obtenu est repris dans 75 ml d'eau déminéralisée et 75 ml de dichlométhane. La phase organique est décantée, lavée et séchée sur sulfate de sodium pour donner une huile. Par cristallisation dans l'acétonitrile cette huile donne 6 g de 2-imino-5-(2- phénoxyéthyl)-4-thiazolidinone sous forme d'un solide qui se décompose au-dessus de 250°C.

STADE B :

Préparation du 5-(2-phénoxy éthyl) thiazolidine-2,4-dione (I)

On chauffe au reflux pendant 8 h. 6 g de 2-imino-5-(2-phénoxy éthyl) 4-thiazolidinone dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. Un solide cristallise. Ce solide est filtré et lavé à l'eau, puis purifié par recristallisation dans un mélange cyclohexane/acétate d'ethyle pour donner 3 g de 5-(2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2,4-dione hémihydrate, fondant à 105-107X.

La 5-(2-phénoxy éthyl) thiazolidine-2,4-dione a également été obtenu par le procédé de synthèse selon la voie C. Ce composé est obtenu anhydre et fond alors à 81-83°C.

EXEMPLE III : 5-[2-{4-fluorophénoxy)éthyl] thiazolidine-2,4-dione (I) (selon la voie C)

Sous atmosphère inerte on dissout 334 g de 2,4-thιεzoiιcïnedιcne dans 1700 ml de tétrahydrofuranne et en maintenant la température du milieu réactionnel à -78°C on ajoute, goutte à goutte, 228 ml de butyllithium (2,5 M hexane) On laisse remonter a 20°C et agite 2 h a cette température On refroidit à -78°C et on ajoute, goutte à goutte, 31 ,2 g de 1-(2-bromo éthoxy)-4fluoro benzène en solution dans 600 ml de tétrahydrofuranne On laisse ensuite remonter a température ambiante et agite 20 h. à cette température On coule le milieu réactionnel sur 2300 ml d'acide chlorhydrique 2N La phase organique est décantée et concentrée Le résidu est repris dans 800 ml d'acétate d'ethyle et 1000 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée 4 fois a l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée pour donner une huile qu'on purifie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone (97/3 en volume). Le produit obtenu est recπstaliisé dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient 8,5 g de 5-[2-(4- fluorophénoxy)éthyl] thιazolιdιne-2,4-dιone sous forme d'un solide blanc, dont le point de fusion est 94-96°C

EXEMPLE IV : 5-{[1-hydroxy-2-(4-fluorophénoxy)] éthyl} thiazolldine-2,4-dione (XIII) (selon la voie D)

STADE A

Préparation du 4-fluorophénoxyacétaldéhvde (XII)

A 50 g de 4-fluorophénol en solution dans 180 ml de tertiobutanol, on ajoute 42,9 g de tertiobutylate de sodium, puis 53 mi de diméthyl acétal de brσmo acétaldéhyde et on porte le milieu réactionnel à reflux pendant 96 h sous atmosphère inerte.

On concentre sous vide et reprend le résidu dans de l'éther éthylique. On lave la phase organique à l'eau, puis avec une solution aqueuse de soude 2N jusqu'à disparition totale du phénol de départ. La phase organique est à nouveau lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et ensuite concentrée sous vide. Le résidu est solubilisé dans un mélange de 1000 ml de THF et 700 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 5 %, puis porté au reflux pendant 3 h

Après avoir refroidi, on ajoute 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'ethyle au milieu réactionnel La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner une huile purifiée sur une colonne de silice en éluant

avec du dichlorométhane. On obtient 36 g de 4-flucrophέncxvscétald3hyde sous forme d'huile qu'on utilise sans purification supplémentaire. I.R. : 1739 cm -1 (C=O)

R.M.N. (CCI 4 ) δppm 4,35 (2H, d, CH 2 ), 6,4-7,1 (4H, m, protons phényle), 9,8 (1H, t, CHO)

Ces données sont identiques avec celles décrites dans la littérature (J.Med. Chem. 1977, 20, n° 4, p.540-6).

STADE B : Obtention du 5-{ri-hvdroxy-2-(4-ffluorophénoxy)1 éthyl } thiazolidine-2.4-dione (XIII)

Sous atmosphère inerte on prépare une solution de 13,7 g de 2,4-thiazolidinedione dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Goutte à goutte, on ajoute à -78°C, 94 ml de butyllithium (2,5 M dans hexane). On agite ensuite le milieu réactionnel pendant 3 h. à 20°C, puis refroidit à nouveau à - 78°C et ajoute, doucement, 36 g de 4-fluorophénoxyacétaldéhyde en solution dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 30 mn à -78°C, puis 20 h. à température ambiante. Le milieu réactionnel est repris dans 250 ml d'un mélange glace/acide chlorhydrique 1N. La phase organique est décantée, concentrée sous vide et reprise dans 400 ml d'acétate d'ethyle et 400 ml d'eau.

La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous vide pour donner une huile purifiée sur une colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone (90/10 en volume). On obtient 12,2 g d'une huile qui cristallise. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange dichlorométhane/heptane pour donner 7,6 g de 5-{[1-hydroxy-2-(4-(fluorophénoxy)] éthyl} thiazolidine-2,4-dione sous forme d'un solide blanc dont le point de fusion est 131-133°C.

EXEMPLE V : 5-{[2-hydroxy-3-(4-(fluorophénoxy)] propyl} thiazolidine-2,4-dione (XV) (selon la voie E)

STADE A :

Préparation du (4-fluorophénoxy) méthyl oxirane (XIV)

On porte au reflux pendant 20 h. 45 g de 4 fluorophénol, 94 m! d'épichlorhydπne et 56 g de carbonate de potassium dans 800 ml d'acétonitrile anhydre, sous atmosphère inerte. On ajoute 400 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'ethyle au milieu réactionnel.

La phase organique est décantée, lavée 2 fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifiée sur une colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/heptane (50/50 en volume) pour donner 40 g de (4- fiuorophénoxy) méthyl oxirane sous forme d'huile utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.

R.M.N. (DMSO) δppm 2,8 (2H, m, CH 2 ), 3,3 (1H, m, CH) 3,8 (1H, dd, CH 2 ), 4,3 (1H, dd, CH 2 ), 6,7-7,3 (4H, m, protons phényle)

Ces données sont identiques avec celles décrites dans la littérature (J.Med Chem 1978, 21, π° 10, p.1073-6).

STADE B .

Obtention de la 5-{f2-hvdroxy-3-(4-(fluorophénoxy)l propyl} thiazolidine-2,4-dιone (XV)

Sous atmosphère inerte on prépare une solution de 28 g de 2,4-thιazolidinedione dans 450 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Goutte à goutte, on ajoute à -78°C, 191 ml de butyllithium (2,5 M dans hexane). On agite ensuite le milieu réactionnel pendant 3 h. à 20°C, puis refroidit à nouveau à -78°C et ajoute, doucement, 40 g de (4-fiuorophénoxy) méthyl oxirane en solution dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 30 mn à -78°C, puis 20 h. à température ambiante.

Le milieu réactionnel est repris dans 600 ml d'un mélange glace/acide chlorhydrique 1N. La phase organique est décantée et concentrée sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'ethyle et la solution obtenue est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone (90/10 en volume) pour donner 15,2 g d'une huile qui cristallise.

Ce solide est recπstallisé dans un mélange dichlorométhane/heptane pour donner 10,5 g de 5-{[2-hydroxy-3-(4-fluorophénoxy)] propyl} thιazolidine-2,4-dιone sous forme d un solide blanc dont le point de fusion est 96-98°C.

EXEMPLE VI : 5-[1-méthyJ-2-phénoxymôthyl] thiazolid∑nε 2,4-dicne (I) (selon la voie F)

STADE A : Préparation du 5-ri-méthyl-2-phénoxyéthylidène1 thiazolidine-2,4-dione (XVII)

29,3 g de thiazolidine-2,4-dione et 34,2 ml de phénoxy-2 propanone sont portés au reflux dans 500 ml de toluène pendant 20 h. en présence de 2,5 ml de pipéridine et 1,3

1 d'acide acétique. On ajoute 4,75 g d'acide paratoluène sulfonique monohydrate et on porte à nouveau au reflux pendant 20 h. en éliminant l'eau formée à l'aide d'un appareil de Dean-Stark. On ajoute ensuite 1000 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, et évaporée. Le résidu est purifié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone (90/10 en volume). Le solide est repris dans de l'oxyde de diisopropyle et donne, après filtration, 17 g de 5-[1- méthyl-2-phénoxyéthylidène] thiazolidine-2,4-dione sous forme d'un solide jaune dont le point de fusion est 153-155°C.

STADE B : Obtention de la -5-ri-méthyl-2-phénoxyéthvπ thiazolidine-2,4-dione (I)

9 g de 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthylidène] thiazolidine-2,4-dione sont hydrogénés à 100°C sous 40-50 bars de pression, pendant 100 h. dans le dioxanne, en présence de 9 g de charbon palladié à 10 %. Le milieu réactionnel est filtré sur Célite et évaporé sous vide pour donner 5,5 de 5-[1- méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2,4-dione dont le point de fusion est 106-108° C.

EXEMPLE VII : ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION

1 - BUT DE L'EXPERIMENTATION

Déterminer une activité antidiabétique par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine.

2 - PROTOCOLE Méthode d'obtention du modèle rat nOSTZ

Le modèle de diabète non insulinodépendant es. obtenu chez h rat par une injection néonatale (le jour de la naissance) de Streptozotocine. Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines.

La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22° C, et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7H à 19H) et d'obscurité de (19H à 7H). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien ; eau et nourriture ont été fournies « ad libitum », à l'exception du jeûne de 2 heures précédant les tests où la nourriture est retirée.

METHODE

Le jour de l'expérimentation, les rats sont traités par voie orale avec le produit à tester, puis 90' après, sont anesthésiés au Nembutal. 2 heures après l'administration du produit, un prélèvement sanguin de 500 μl est effectué au niveau de la queue.

RECUEIL DES ECHANTILLONS

Le sang est recueilli sur Héparine. Tous les tubes sont placés dans la glace au moment du recueil des prélèvements. Ces derniers sont ensuite centrifugés 10 minutes à 3000 tours/minute pour séparer les éléments figurés le plus rapidement possible. Le plasma obtenu est réparti en 2 aiiquotes :

=>l'un pour le dosage de la glycémie et de la lactatémie ; ces dosages sont réalisés immédiatement

=->l'autre pour le dosage de l'insulinémie - est stocké au congélateur à -20° C j usqu'au jour du dosage

PROCEDURE ANALYTIQUE

- Glucose et lactate

Ils sont déterminés par la technique de la glucose-oxydase et de la lactate oxydase

(Eppendorf Ebio 6666) - L'insuline

L'insuline plasmatique est dosée par une méthode radioimmunologique

3 - RESULTATS

Le tableau I rassemble les principaux résultats obtenus.

TABLEAU I

Ces résultats montrent l'efficacité des composés selon l'invention pour faire diminuer la glycémie spontanée et le taux d'insuline circulant chez les animaux rendus diabétiques.

ACTION SUR LES PPARv

Les dérivés de thiazolidinedione sont des agents antidiabétiques qui augmentent la sensibilité à l'insuline des tissus cibles dans des modèles animaux de diabète non insulinodépendant. Les thiazolidinediones sont connues pour favoriser in vitro la différentiation en adipocytes des lignées cellulaires préadipocytes et mésenchymateuses ; cependant, la base moléculaire de cet effet adipogénique reste incertain. Les thiazolidinediones sont des activateurs puissants et sélectifs du récepteur γ activé par un proliférateur de peroxisome (= PPARγ : « Peroxisome Proliferator - activated Receptor γ »), un membre de la « super » famille des récepteurs nucléaires dont on a récemment démontré l'action dans l'adipogénèse. Le plus puissant de ces agents, la thiazolidinedione BRL 49653, se lie à PPARγ avec une constante de dissociation Kd approximativement égaie à 40 nM. Le traitement de la lignée cellulaire C3H10T1/2 par BRL 49653 a pour résultat une différentiation efficace en adipocytes. Ceci démontre la grande affinité du ligand PPAR et prouve que PPARγ est une cible moléculaire pour les effets adipogéniques des thiazolidinediones.

A la différence des autres thiazolidinediones connues (troglitazone, pioglitazone, BRL 49653), les thiazolidinediones de la présente invention n'ont aucune activité sur la transactivation du PPARγ. De même, les thiazolidinediones de fa présente invention n'ont aucune activité sur la transactivation des autres récepteurs nucléaires PPARs, PPARα, et PPARδ. Les thiazolidinediones de la présente invention sont peu ou pas adipogéniques au niveau des cellules 3T3-L1, contrairement aux thiazolidinediones de l'art antérieur qui favorisent la différentiation des cellules 3T3-L1 en adipocytes.

Ainsi, les composés de la présente invention présentent des propriétés que les composés de la littérature antérieure ne possédaient pas.

EXEMPLE VIII

Les composés suivants répondant à la formule générale I, ont été préparés par l'une des méthodes de synthèse A, B, C, D, E, ou F. Leurs constantes sont énumérées dans le tableau II ci-après.

TABLEAU II

EXEMPLE IX

Comprimés de 5-[3-(4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione à

100 mg

• Principe actif 100 g

• Amidon de blé 45 g

• Amidon de maïs 55 g

• Cellulose microcristalline 12 g

• Ethyl cellulose 8 g • Stéarate de magnésium 5 g

pour 1.000 comprimés terminés au poids moyen de 0,225 g

EXEMPLE X Gélules de 5-(2-phénoxy éthyl) thiazolidine-2,4-dione à 50 mg

• Principe actif 50 g

• Lactose 75 g

• Stéarate de magnésium 5 g

pour 1.000 gélules terminées au poids moyen de 0,130 g

EXEMPLE XI

Comprimés enrobés de 5-[2-(2-naphtoxy) éthyl] thiazolidine-2,4-dione à 75 mg

• Principe actif 75 g

• Silice 39 g

• Lactose 112 g • Carboxyméthyl amidon en tant que sel de sodium .. 9 g

• Talc 8 g

• Stéarate de magnésium 7 g

pour 1.000 noyaux pesant en moyenne 250 g

Enrobage : Gomme laque

Gélatine

Gomme arabique Saccharose Dioxyde de titane Cire d'abeille Cire de Carnauba Ethyl vanilline

pour 1.000 comprimés enrobés terminés au poids moyen de 0,400 g.