本发明涉及一种新型含氮杂环配体、 膦配体过渡金属络合物及其制备， 在不对称催化 氢化和氢转移中的应用。 背景技术

潜手性酮或酯转化为手性醇是一类非常重要的 化学反应， 在工业上和学术界都具有非 常广泛的应用。 过渡金属催化的不对称反应是合成光学纯化合 物的重要工具， 对比其它工 艺具有非常明显的优势， 比如效率高、 选择性高、 污染小和原子经济性高。

自 Knowles、 Sabacky、 Kagan、 Dang、 Noyori和 Horner等学者发现的一系列划时代的 伟大成果以来， 已有数百种催化体系被成功开发。 值得注意的是， 没有一种催化剂是普适 的， 这主要是因为反应底物具有千差万别的结构。 比如， 受阻酮和酯就表现出与其它酮、 酯不同的结构特征， 许多催化剂都不能有效地进行催化， 其选择性也不高。 因此， 对受阻 酮或酯的高效高选择性不对称催化氢化， 目前是一个巨大的挑战。

美国专利 US7378560和 US2008/0249308报道了一些成功的实验， 两份专利都以 2-氨甲 基吡啶衍生物作为配体（ Fig. 1 )。尤其是 US7378560对有些叔丁基取代的酮表现非常高的选 择性。 而 US2008/0249308则提供了一种相对通用的催化剂， 表现出中等至良好的立体选择 性。

受此鼓舞， 我们通过研究， 开发了一系列优秀的催化剂， 在相对温和条件下， 可以实 现受阻酮或酯到光学纯手性醇的立体选择性转 化。 本发明提供一种新型的含氮杂环配体 (11)、 膦配体过渡金属络合物及其制备， 并在不对称催化氢化和氢转移中的应用。

II 发明内容

本发明旨在提供一种新型的过渡金属络合物， 其含有膦配体和氮杂环氨配体， 特征在 于氮杂环氨配体具有异喹啉的结构单元。

本发明的另一目的是提供上述过渡金属络合物 的合成方法。

本发明的目的还提供上述络合物的应用。 可以用于受阻酮或酯的催化不对称转移氢 化， 也可以受阻酮或酯的催化不对称氢化， 进一步描述为应用于叔丁基酮及其衍生物， 桥 环氮杂环及其衍生物， 以及其它芳基一烷基酮或酯。

本发明的目的还提供上述络合物的应用， 可以使用质子性溶剂， 也可使用非质子性溶 剂进行催化氢化或者氢转移。

本发明的目的还提供上述络合物在应用时增加 添加剂的工艺方法， 比如添加三苯基 膦， 可以改善立体选择性， 也可以增加反应速率。

本发明所涉及的过渡金属络合物的总结构式如 下：

[ML _n L'XY] ，

其中 L为膦配体， 选自以下结构：

a) 通式为 P i R ³ 的单齿膦配体， 其中 R ² 和 R ³ 可以相同也可以不同， 为 1〜6 个碳原子的脂肪烃或 6〜12个碳原子的芳香性基团；

b) 通式为 R ⁵ R ⁶ P-R ⁴ -PR ⁷ R ⁸ 的双齿膦配体，其中 R ⁴ 代表手性或非手性的有机碳氢基团； R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 和 R ⁸ 可以相同也可以不同， 为 1〜6个碳原子的脂肪烃或 6〜12个碳原子的 芳香性基团；

其中 n为 1或 2， 当 n为 2时， 膦配体为两个相同的选自上述 a)中的单齿膦配体； 当 n为 1时， 膦配体选自上述 b) 中的双齿膦配体；

L'是含氮杂环配体 QUIMA, 其具有式 II的结构通式：

II 以是形成 4〜6 元的芳香烃或非芳香烃化合物， 也可以是开环化合物 Z=(CH ₂ ) _n , n=0~12; R ⁹ 、 R ^1Q 可以单独为氢， 1〜12个碳原子的烃基， 并且， 当 R ⁹ 不是氢 时， 所说的氮杂氨配体 (Π)可以是具有 R或 S构型的手性配体， 也可以不具有手性； 上述 d_ ₁₂ 的烃基是甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 叔丁基、 环戊基、 环己基、

苯基. 一 „ .

分别是氢、 甲基、 甲氧基、 异丙基、 叔丁基、 环己基、 环庚基、 苯基、 苯氧基、 甲基苯氧 基、 3， 5-二甲基苯基、 苄基和萘基等；

RU, R ¹² ， R ¹³ 选自氢、 卤素原子、 硝基、 氨基， 磺酸基， 1〜4个碳原子的烷氧基， 1〜 8个碳原子的脂肪烃， 1〜3个碳原子的氯代脂肪烃或者 6〜12个碳原子的芳香烃。 1〜8个 碳原子的脂肪烃基选自甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 叔丁基、 环戊基、 环己基或环庚基； 1〜4个碳原子的烷氧基选自甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 叔丁 氧基或正丁氧基； 6〜12个碳原子的芳香烃选自苯基、 苄基、 3， 5-二甲基苄基、 1-萘基、

2-萘基或— ^R ¹⁵ 等。 R ¹⁴ 或 R ¹⁵ 的定义如前所示； 每一个基团都可以固定化在聚合物表 面；

上述的双齿含氮配体可以比较方便地通过有机 合成方法获得。

M可以是 Ru、 Rh或 Ir、 Pd、 Pt、 Co、 Ni Os等过渡金属。

X可以是氯、 溴、 碘或氢， Y可以是氯、 溴、 碘或 BH ₄ 、 （OTf) ₃ 、 Barf、 N(Tf) ₂ 。

上述过渡金属络合物可以是单齿膦配体或双齿 膦配体和双氮配体的金属络合物。 结构 式还进一步可以描述如下：

当采用双膦配体时， 催化剂结构可以进一步表示为 C2， 其中双膦配体包含但不限于 以下膦配体及其衍生物： Binap、 Biphep、 BPE、 DIPAMP、 DIOP、 Duphos、 Josiphos、 Tangphos、 Tunephos、 Segphos、 Chiraphos Skewphos、 Phanephos Norphos、

DuanPhos Cn-TunePhos禾 P CAMP及其它膦配体。

在所有结构式中， 络合物可以是顺式或反式

当双氮配体有一个手性中心时， 其绝对构型是 R构型或 S构型， 当双氮配体有二个手 性中心时， 其绝对构型既可以是 (R， R) 构型， 也可以是 S， S) 构型。

在结构式 C1和 C2中 M、 X、 Y和 R卜 ¹³ 的定义如前所述。

该类络合物的制备可以在有机溶剂中， 反应温度为 0°C -120°C下， 由过渡金属化合物、 双氮配体或单氮配体、和双膦配体或单膦配体 反应 0.5 20小时获得。其中过渡金属化合物 和双氮、 双膦配体或单膦配体的摩尔比为 1 : 1〜3： 1〜5。 当单膦配体时， 过渡金属化合 物和双氮、 单膦配体的摩尔比为 1 : 1〜3： 3〜5， 推荐 1 : 2： 4； 当采用双膦配体时， 过 渡金属化合物和双氮、 双膦配体的摩尔比为 1 : 1〜3： 1〜3， 推荐 1 : 2： 2。 所述的过渡 金属化合物是 Ru、 Rh或 Ir的卤化物或者是它们的络合物， 如 [RuX ₂ (C ₆ H ₆ )] ₂ 、 RuX ₃ 等， X的定义如前所述。

具体由下面的反应式表示， 以金属钌络合物为例：

以上所有催化 X和 γ是 Cl， 当 X为 H， Y为 BH ₄ 时， 催化剂 6的制备方法如下:

反应式中 -R ¹³ 基团的定义如前所述。

在本发明的上述方法中使用的有机溶剂可以是 苯、 甲苯、 二甲苯、 三甲苯、 乙腈、 乙 醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 三氯甲烷、 二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 N， N -二 甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜和 N-甲基吡咯烷酮等。

上述过渡金属络合物的催化活性可以通过加入 添加剂改善活性， 所添加的添加剂为三 苯基膦及其类似物。 我们发现加入添加剂以后， 上述过渡金属络合物的反应活性和立体选 择性得到了大大提高。 添加剂与过渡金属的摩尔比范围为： 3~1 : 1.

本发明的过渡金属络合物及手性含氮配体合成 方法简便， 可用于催化不对称转移氢化 发应， 也可以催化不对称氢化反应， 尤其应用于 α位是大位阻烷基的酮、 苯乙酮及其衍生 物、 二苯甲酮及其衍生物、 β _Ν，Ν-二甲氨基 - α苯乙酮及其衍生物和其它酮类化合物的催 化不对称氢化反应。

上述过渡金属络合物应用于催化氢化或催化转 移氢化时， 选用的碱可以是氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇盐、 叔丁醇钠、 叔丁醇锂、 叔丁醇铯、 碳酸铯、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸 氢钠、 碳酸氢钾、 磷酸钾、 磷酸氢钾、 磷酸二氢钾、 氟化钾、 氢化钠、 氢化钾、 氢化钙、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 四甲基乙二胺、 Ν， Ν-二甲基苯胺、 Ν， Ν-二乙基苯胺、 1， 4- 二氮杂二环 [2， 2， 2]辛烷 （DABCO)、 二氮杂二环十二烷 （DBU)、 1， 4-二甲基哌嗪、 1- 甲基哌啶、 1-甲基吡咯、 喹啉、 或吡啶等。 具体实施方式

通过下述实施例有助于进一步理解本发明， 但并不限制发明的内容。 催化剂的制备

本发明的制备方法可以进一步用代表性的化合 物的制备过程体现如下:

含氮配体包括但不限于以下 QUIMA化合物：

实施例 1: 催化剂 10 ( (R)-BINAPRuCl ₂ QUIMA)的制备

. . DMF OUIMA 7

(R)-BINAP + l RuCl ₂ benezel ₂ >-(R)-BINAPRuCl ₂ (dmf) ₂ 乂

CH Cl

(R)-BINAPRuCl ₂ QUIMA

将 16.3mg (R) -BINAP和 6.5mg RuCl ₂ beneze 放入 10mL schlenk中，抽换氩气，加入 3mL DMF, 脱气， 120°C反应 30min， 冷却到室温， 浓缩、 过滤、 干燥。 在氩气状态下， 将 4.2mg QUIMA 7 加入到上述 schlenk中， 抽换氩气， 加入 3mL 二氯甲烷， 常温搅拌 7h后将溶剂抽 至 0.5mL后加入 5mL正己烷， 析出固体， 过滤得到固体 20mg。 实施例 2催化剂 11 (S,S)-xylskewphosRuBr ₂ QUIMA的制备

Ru[CH ₂ C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ ] ₂ (cod) + (R,R)-xylskewphos ► Ru[CH ₂ C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ ] ₂ (R,R)-xylskewphos

► RuBr ₂ (R,R)-xylskewphos + QUIMA ^UMJ » (S,S)xylskewphosRuBr ₂ QUIMA ₂ 1

1.5g (S,S)-Skewphos禾 P 0.895g Ru[r| ³ -CH ₂ (CH ₃ )CH ₂ ] ₂ (cod)

(Bis(2-methylallyl)(l,5-cyclooctadiene)Ruthenium) (二 (2-甲基烯丙基) (1,5-环辛二烯）钌) 放入 lOOmL Schlenk中， 抽换氩气。 加入 70mL正庚烷， 脱气， 置换， 70°C反应 6h。 反 应毕， 过滤， 所得滤液浓缩除去溶剂。 加入丙酮 3mL和甲醇 15mL， 析出固体， 过滤， 洗 涤， 干燥。

2.2 在上述固体中加入 60mL丙酮， 溶解， 脱气， 置换。缓慢滴加 0.6mL HBr (48%水溶液）。 常温反应 0.5h后， 浓缩除去溶剂， 剩余物在常温下抽 15h， 得 1.8g RuBr ₂ (R,R)-xylskewphos。 2.3 在氩气状态下， 将 0.35g QUIMA 7 加入到上述 Schlenk中， 抽换氩气。加入 60mL DMF， 脱气， 常温搅拌 24h。 反应完毕后， 除去 DMF， 干燥， 加入 60mL二氯甲烷， 过滤， 浓缩， 析出固体， 再过滤， 20mL正庚烷洗涤， 干燥， 得 1.5g催化剂。 实施例 3~12催化剂 12~19及前催化剂的制备

参考实施例 2可制备以下催化剂及前催化剂。 表 1催化剂 12~19及前催化剂的制备

反应时间 温度 (°C) 序号 催化剂编号 氮配体 膦配体

(小时）

实施例 3 12 7 S-Binap 20 60 实施例 4 13 8 S-Tolbinap 4 110 实施例 5 14 7 S-Tolbinap 6 100 实施例 6 15 7 R-xylbinap 3 100 实施例 7 16 7 S-phanephos 10 70 实施例 8 17 7 Tunephos 5 100 实施例 9 18 7 Chiralphos 2 120 实施例 10 19 9 Segphos 5 100 实施例 11 前催化剂 Binap 20 20 实施例 12 前催化剂 S-Tolbinap 20 30 实施例 13〜19催化剂 10及 11的不对称催化氢化反应

以下所描述的是典型的受阻酮或酯催化氢化 工艺：

准确称量催化剂 (Ιμιηοΐ), 碱 C0.05mmol)， 有时可以增加一些添加剂 [如. PPh ₃ (0.3mg, Ιμιηοΐ)]加入 -120°C预干燥的 350mL氢化釜中。新鲜重蒸的溶剂，芳香酮 (lmmol, S/C=1,000) 加至一经过 120°C预干燥 Schlenk管中， 经过 Ar气氛下三个循环的脱气， 再转移至氢化釜 中。 导入 H ₂ 至 20atm， 驰气-充气反复数次， 然后稳定在反应所需压力和温度， 快速搅拌， 监控 H ₂ 的消耗量。 达到预设的反应时间， 小心释放 H ₂ ， 减压条件下硅胶过柱， 减压除去 溶剂。 取样， 由 GC或 HPLC确定转化率， 手性 GC或 HPLC进行产物 ee 的检测。 实验 结果如表 2所示：

表 2不对称催化氢化反应结果

a. 由手性气相柱分析检测

b. 由手性液相柱分析检测

c 由苯甲酰衍生化后液相分析检测 实施例 20〜

以下所描述的是典型的受阻酮或酯催化氢化 工艺：

准确称取 QUIMA氮配体 8 (盐酸盐）（0.5毫克)和叔丁醇钾 (8.0毫克)于 20毫升 schlenck管 中，加入无水乙醇 (3.0毫升)，室温搅拌 30分钟。然后加入无水无氧的底物叔丁基甲基� �� (0.18 毫升)， 脱气。 准确称量 RuCl ₂ [(S)-Tolbinap]dmf ₂ (1.4毫克)， 加入到 100毫升氢化反应釜中， 将所得到的乙醇溶液加入氢化釜中， 通入氢气。 首先将氢气压控制在 3个大气压以下， 驰 气一充气三次， 再将氢气压升至预设压力 (通常为 8个大气压)， 30°C剧烈搅拌反应 (通常 5小 时)。 氢气压力保持恒定不变时， 排空， 对反应液进行后处理， 加入活性碳搅拌 30分钟， 过 滤， 洗漆， 浓缩， 得到目标产物。 采用手性气相色谱柱分析转化率和 ee值。 表 3 原位催化剂及不对称催化氢化结果

。H

^R 1 ^R 2 ^{+ H} 2 " _R 人

压力 /H ₂ 转化率 ee% 序号 底物 催化剂组成 ^a S/C 反应时间

(atm) (%) ^c (构型）

0 S-Binap

实施例 20 1000 8 3 >99 98 (S)

+ 7

0 S-Tolbinap

实施例 21 1000 8 10 20 XX (S)

+ 8

0 S-Binap

实施例 22 1000 8 5 >99 97 (S)

+ 7 ^b

0 R-Xylbinap

实施例 23 1000 8 5 95 94 (R)

+ 7

0 S-Phanephos

实施例 24 1000 8 10 37.5 73 (S)

+ 7

0 S-Segphos

实施例 25 1000 8 5 85.6 94 (S)

+ 7 0 S-Binap

实施例 26 50000 30 20 98 97 (S)

+ 7

0 S-Tolbinap

实施例 27 1000 8 8 20.2 93.2 (S)

+ 7

S-Josiphos

实施例 28 1000 8 8 98 96 (R)

+ 9 a. 钌金属络合物： 磷配体： 氮配体 = 1:2:2

b. 钌金属络合物： 磷配体： 氮配体 = 1:2.5:3

c 根据手性气相柱分析