La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique de dérivés du pyrrole de formule générale :

dans laquelle

- Het représente un cycle condensé avec le pyrrole tel qu'il forme un cycle pyrrolothiazole, tétrahydro-5,6,7,8-mdolιzιne, dihydro- pyrrolothiazme ou dihydropyrrolizine,

- R-| est un radical carboxamide, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, acyle ou imidazolylcarbonyle,

- R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle, alcényle, tnhalogénométhyle ou cyano,

- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical hydroxy ou alcoyle, et

- Het' est un radical pyridyle, pyridyle N-oxyde ou thiazolyle,

étant entendu que les radicaux alcoyle ou acyle sont droits c_ ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radιcau> alcényle sont droits ou ramifiés et contiennent 2 à 4 atomes αe carbone, ainsi que de ses sels lorsqu'ils existent.

II est également entendu que lorsque R ₂ et /ou R ₃ sont halogène, ils peuvent être choisis parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode.

Dans les demandes européennes EP 118 321, EP 147 317 et EP 124 384 et dans la demande française 2 539 417 ont été décrit des dérivés du pyrrole ayant une activité antithrombotique ou servant d'intermé- diaires pour la préparation de dérivés antithrombotiques.

Il a maintenant été trouvé que les dérivés de formule générale (I) inhibent les effets du TNF (Tumour Necrosis Factor) et peuvent de ce fait trouver une application dans tous les domaines ou intervient ce médiateur. La présente invention concerne donc l'application des dérivés du pyrrole de formule générale (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dans lesquelles intervient le TNF.

Le TNF est notamment responsable de l'activation du virus VIH notamment dans les cellules chroniquement infectées.

De ce fait les produits de formule générale (I) peuvent être utiles pour l'obtention d'un médicament destiné à la prophylaxie et/ou au traitement thérapeutique des infections à retrovirus, et plus particulièrement du SIDA (syndrome d'immuno-défîcience acquise) et de syndromes associés [ARC (AIDS related complex) ] .

Par prophylaxie nous sous-entendons le traitement des su ets qui ont été exposés aux virus VIHs (virus de l'immunodéficience humaine), en particulier les séropositifs asymptomatiques, qui présentent le risque de développer la maladie dans les mois et les années à venir après la primo-infection.

L'activité des produits de formule générale (I) a été mise en évidence de la manière suivante :

Les effets des dérivés de formule générale (I) sur l'induction du virus VIH-1 ont été étudiés sur des lignées cellulaires chroniquement infectées.

On utilise des lignées cellulaires U1 obtenues après infection de la lignée promonocytaire, U937, par le virus VIH-1 et sélectionnée selon la capacité à augmenter la production virale en réponse au Phorbol Myristate Acétate (PMA), au TNF et à d'autres médiateurs [Folks et al., Science, 238, 800 (1987)]. L'activité de la reverse transcriptase est utilisée comme un indicateur de la production virale. On analyse ainsi l'effet de concentrations croissantes du produit à étudier sur des lignées cellulaires stimulées.

Etude expérimentale

Le produit à étudier est mis en solution dans le diméthylformamide (DMF). Les solutions mères sont préparées le jour de l'essai et conservées à une température de 4°C. Les dilutions sont réalisées de telle manière que la concentration en DMF soit constante (0,1 %) .

Les cultures cellulaires sont prélevées en phase de croissance exponantielle et remises en culture à raison d'une concentration finale de 2x10^ cellules/ml, en présence de différentes concentra¬ tions du produit à étudier. 30 minutes après, l'ensemble des cultures est ^' additionné de TNFα ou de PMA.

Chaque essai est fait en triple, y compris les contrôles. Trois jours après, une fraction de surnageant des cultures est prélevée, et congelée en vue de la mesure de la reverse transcriptase.

La mesure de l'activité de la reverse transcriptase est faite par les techniques connues, en double exemplaire [Strebel et al., Nature, 328, 728 (1987) ] .

Les dérivés de formule générale (I) sont étudiés à des concentrations de 0, 1 nM à 10 μM.

Le TNFα est additionné à raison de 10 Unités/ml et le PMA à 10 ^"8 M (concentration finale) .

Certains contrôles ne reçoivent pas l'activateur. D'autres contrôles ne reçoivent pas le produit à étudier. D'autres ne reçoivent ni le produit, ni l'activateur.

Résultats :

La diminution de la production virale par les dérivés de formule générale (I) est significative et dose-dépendante dans le cas de cellules U1 traitées par le TNFα ou par le PMA. Le jour 3, on observe une diminution d'au moins 50 % de la production de la reverse transcriptase pour les cellules U1 traitées par 10 Unités/ml de TNFα et additionnées d'une concentration de 10uM des produits.

Par ailleurs les dérivés de formule générale (I) sont sans effet sur la viabilité des cellules aux concentrations actives.

A titre d'exemple les résultats de certains produits figurent dans le tableau I ci-après.

Tableau I

^Û

La préparation des produits de formule générale (I) s'effectue selon les méthodes décrites dans les demandes de brevets citées ci-dessus notamment selon les méthodes décrites dans la demande européenne EP 147 317 ou selon les exemples qui suivent, ou par analogie avec ces méthodes.

Lorsque R- _| est un radical carboxamide, cyano, carboxy, acyle ou alcoyloxycarbonyle ou îmidazolylcarbonyle, on fait agir un dérivé acrylique de formule générale :

Hal

/

R ₂ -CH=C (II)

\

R',

dans laquelle R ₂ est défini comme précédemment et R'i est un radical cyano ou acyle et Hal est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, sur un acide de formule générale :

dans laquelle Het et Het ' -R3 sont définis comme précédemment, puis hydrolyse éventuellement le produit obtenu soit en amide ou en acide selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule, puis transforme éventuellement l'acide obtenu en un ester pour obtenir un dérivé pour lequel R-j est alcoyloxycarbonyle, ou transforme éventuellement l'acide obtenu en un dérivé imidazole par action du carbonyldumidazole, pour obtenir un dérivé pour lequel R-]

est imidazolylcarbonyle, puis éventuellement oxyde le radical pyridyle représentant Het', lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel Het' représente pyridyl N-oxyde.

La réaction du produit de formule générale (II) avec l'acide de formule générale (III) s'effectue généralement dans l'anhydride acétique à une température comprise entre 80 et 130°C.

L'hydrolyse en amide s'effectue selon les méthodes connues, notamment par chauffage en milieu alcalin dans un solvant organique comme par exemple le t.butanol à une température comprise entre 30 et 85°C, ou en milieu acide concentré à une température comprise entre 20 et 100°C.

L'hydrolyse en acide s'effectue selon les méthodes connues, notamment en milieu basique dans un alcool à haut point d'ébullition par exemple en présence de potasse dans l'éthylèneglycol, à une température comprise entre 100°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

La transformation de la fonction acide en un radical alcoyloxycarbo¬ nyle s'effectue par les méthodes habituelles d'estérification α-i n'altèrent pas le reste de la molécule.

La transformation de la fonction acide en un radical îmidazc-é s'effectue dans un solvant comme le tetrahydrofuranne à ' u:.~ température comprise entre 20 et 40°C.

L'oxydation du radical pyridyle s'effectue par toute méthode d'oxydation qui n'altère pas le reste de la molécule. Notamment on opère au moyen d'un peracide comme l'acide m.chloroperbenzoïque, en milieu alcoolique (ethanol par exemple) .

Parmi les produits de formule générale (I) les produits pour lesquels a) Het, Het', R ₂ et R3 sont définis comme précédemment, et R- _| est alcoyloxycarbonyle, acyle contenant 1 , 3 ou 4 atomes de carbone) , ou imidazolylcarbonyle,

b) Het, Het", R- _| et R3 sont définis comme précédemment, et R ₂ est alcényle, trihalogénométhyle ou cyano, c) Het, R- _] , R ₂ et R3 sont définis comme précédemment, et Het' est pyrιdyle-4 ou pyrιdyle-2 ou bien Het, R- _| , et R ₂ sont définis comme précédemment, R3 est halogène ou hydroxy et Het' est pyrιdyle-3 ou thιazolyle-5, d) Het', R ₂ et R3 sont définis comme précédemment, R- _] est un radical carboxy ou acétylé et Het condensé avec le noyau pyrrole représente un cycle dιhydro-2,3-1H-pyrrolιzιne, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent sont des produits nouveaux.

Parmi les produits de formule générale (I) les produits pour lesquels a) Het est défini comme précédemment, Het' est pyrιdyle-3 ou thιazolyle-5, R- _] est cyano, R ₂ est hydrogène, halogène ou alcoyle et R3 est hydrogène, ou b) Het', R ₂ et R3 sont définis comme ci-dessus en a), R- _| est un radical carboxy ou acétylé et Het condensé avec le noyau pyrrole représente un cycle 1H, 3H-pyrrolo[1 ,2-c] thiazole, tétrahydro-5,6,7,8- mdolizine, dιhydro-1 ,2-4H-pyrrolo[1 ,2-c] thiazine, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, sont des produits connus poUr lesquels aucune activité pharmaceutique n'avait été trouvée jusqu'à présent.

Parmi les produits de formule générale (I), les produits suivants, pour lesquels Ri est carboxamide, cyano, carboxy ou acétylé et R3 est hydrogène :

3- (pyrιdιn-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1-carboxamide ;

2-bromo-3-pyrιdιn-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydro-mdolιzme-1-carboxamide ; 6-bromo-5- (pyrιdιn-3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carbo- nitrile ; 6-méthyl-5- (thιazol-5-yl) -1H, 3H-pyrrolo[1 ,2-c] thiazole-7- carboxamide ; 2-bromo-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne- 1-carbonitrile ; 2-bromo-3- (pyndm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdo- lιzιne-1-carboxamide ; 2-ιodo-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydro- ιndolιzme-1 -carboxamide ; 2-méthyl-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétra- hydromdolιzιne-1 -carbomtrile ; 2-méthyl-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydroιndolιzme-1-carboxamide ; 2-éthyl-3- (pyrιdm-3-yl) -

5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1-carbonitrile ; 2-chloro-3- (pyndm-3- yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1-carboxamide ; acide 6-méthyl-5-

(pyrιdm-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c]thιazole-7-carboxylιque ; 3-

(thιazol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-7-carbonι trιle ; acide 2- méthyl-3-(pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carboxylique ; acide 2-chloro-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1- carboxylique ; acide 2-bromo-3- (pyrιdιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro- ιndolιzme-1-carboxylique ; 6-chloro-5- (pyrιdιn-3-yl) -2,3-dιhydro- pyrrolιzιne-7-carboxamιde ; 1-acétyl-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétra- hydroindolizine ; 1-acétyl-2-bromo-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétra- hydromdolizme n'avaient jamais été décrits auparavant.

Il est entendu que la présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant un produit de formule générale (I) ou la préparation de ces compositions. Dans ces compositions le produit de formule générale (I) éventuellement sous forme de sel, est à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont notamment capables d'inhiber la réplication des retrovirus et donc de réduire la progression vers la maladie ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés.

En particulier, dans le cas des infections par le VIH, en inhibant la réplication de ce virus, elles sont capables de réduire la progres- sion vers le SIDA ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont susceptibles d'empêcher ou de ralentir l'évolution des sujets infectés par retrovirus vers un stade aggravé de la maladie.

Elles peuvent être utilisées à titre préventif ou curatif. Par "préventif" on entend le fait de prévenir l'évolution chez des sujets présentant une immunodéfîcience et/ou infectés par retrovirus.

Bien entendu, la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif des îmmunodéprimés.

Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale.

Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple 1Oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.

Comme compositions solides pour l'administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compa¬ tible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que des diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour l'administration orale, on peut utiliser des emulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi- synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

D'une manière générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et des facteurs propres au produit et au sujet à traiter. Généralement chez l'adulte les doses sont comprises entre 25 et 1000 mg par jour.

L'exemple suivant donné à titre non limitatif illustre une composi- tion selon l'invention.

Exemple

- 2-chloro-3-(pyridιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro- ιndolιzιne-1-carboxamide 25 mg

- Stéarate de magnésium : 1% 2 mg - ACDISOL : 1% 2 mg

- Silice colloïdale : 0,5% 1 mg

- Lactose 170 mg

La présente invention concerne également les associations constituées d'un ou plusieurs dérivés de formule générale (I) , et/ou le cas échéant leurs sels, et d'un autre principe actif connu pour son activité anti-rétrovirus, éventuellement en présence d'excipients pharmaceutiquement acceptables.

Les agents anti-rétrovirus pouvant être associés sont choisis parmi des agents compatibles et inertes vis-à-vis du dérivé de formule générale (I) . A titre non limitatif ces agents sont choisis parmi des inhibiteurs de la reverse transcriptase [zidovudme (AZT) , didanosme (DDI) , didéoxycytidine (DDC) , lamivudine (3TC) , TIBO, névirapme, PMEA ... ] , parmi des inhibiteurs de la protéase [comme par exemple le Saqumavir, le ABT-538, le MK 639 ...], ou parmi des inhibiteurs des protéines tat et rev.

Par ailleurs l'activité anti-TNF est particulièrement intéressante du fait qu'elle permet une application au traitement des maladies dans

le mécanisme desquelles intervient également ce facteur. A titre d'exemple peuvent être cités notamment : les désordres du système nerveux central et périphérique, les traumas cérébraux et spinaux, l'ischémie cerbrale, la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntmgton, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaque, les dyskinésies tardives, le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire, l'asthme et les autres maladies chroniques respiratoires y compris les infections à mycobactéries, les maladies de résorption osseuse, les réactions de greffon contre l'hôte, le rejet d'allogreffe, la fièvre et les myalgies liées à des infections, la maladie de Crohn, les . colites ulcérantes, la malaria et les formes cérébrales de la malaria, la cachexie.

Les exemples suivants îllustent la préparation des produits selon l'invention ou utilisés selon l'invention.

EXEMPLE 1

A une solution de 5,16 g de chlorure de paratoluène sulfonyle dans 120 cm^ de 1 ,2-dιchloroéthane, on ajoute 3,75 g de 2-chloro- crotononitrile. La solution obtenue est limpide. On ajoute sous agitation 4 g de sel de sodium de l'acide N- (2-chloronιcotmoyl) - pιpérιdιne-2-carboxylιque. L'addition provoque une montée de la température de 20°C à 28°C, et le mélange est maintenu sous agitation pendant une heure à température ambiante. 3,8 cm^ de triéthylamine sont ajoutés ensuite goutte à goutte et la température augmente jusqu'à 35°C. La solution est chauffée à 40°C pendant une heure et 30 minutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi un mélange de produits que l'on chromatographie sur une colonne de 1,8 cm de diamètre contenant 90 g de silice (0,04-0,0063). On élue par du chloroforme sous une pression de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 2,81 g de 2-méthyl-3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1- caroonitrile sous forme de cristaux crèmes fondant vers 134°C.

Le sel de sodium de l'acide N- (2-chloronιcotιnoyl) -pipéridme- 2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :

Une solution de 27,6 g de N- (2-chloronιcotιnoyl)-pιpéπdme-2- carboxylate d'éthyle dans un mélange de 276 cm^ d'acetonitrile et 27 cirP d'ethanol est agitée à une température voisine de 20°C. Une solution aqueuse de hydroxyde de sodium est préparée à partir de 3,72 g de pastilles d'hydroxyde de sodium et 27 cm-^ d'eau et ajoutée à la solution précédente. Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 48 heures. Le précipité est filtré sur verre fritte n°4 et lavé par 3 fois 20 cm^ d'acetonitrile puis séché à l'air pendant 24 heures. On obtient ainsi 14,5 g de sel de sodium de l'acide N- (2-chloronιcotmoyl) -pιpérιdme-2-carboxylιque fondant à une température supérieure à 260°C.

Le 2-chlorocrotononιtrιle peut être préparé selon J.C POMMELET, C.NYNS, F.F. LAHOUSSE, R. MERENYL et H.G VIEHE, Angew. Chem. Int. Ed. 2J[,585 (1981).

Le N- (2-chloronιcotιnoyl) -pιpéπdme-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 124384, mais à partir de 44,7 g de pιpérιdιne-2- carboxylate d'éthyle et 50 g de chlorure de-2-chloronιcotιnoyle. On obtient ainsi 86,4 g de N- (2-chloronιcotmoyl) -pιpérιdιne-2- carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile orange. (Rf=1,59 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle) .

EXEMPLE 2

Une solution de 2,81 g de 2-méthyl-3- (2-chloropyrιdιn-3-yl) - 5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1 -carbonitrile dans 56,2 cirP d'acide chlorhydrique 12N (d=1,19) est chauffée sous agitation à une température d'environ 90°C pendant 1 heure et 30 minutes. La solution obtenue de couleur verte est ensuite concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. L'huile résiduelle est

dissoute dans 150 crn-^ de chloroforme et agitée fortement avec 100 cπH d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. La solution obtenue est décolorée. La phase organique est lavée 3 fois par 40 cm-' d'eau. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi une huile translucide reprise dans 20 cm^ d'isopropanol. La solution est refroidie à environ 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés par 3 fois 2 cm^ d'isopropanol à 0°C. On recueille ainsi 1,71 g de 2-méthyl-3- (2-chloropyndιn-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile, n'ayant pas réagi. Le filtrat et les solutions de lavages sont réunis et séchés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 1,1 g de produit que l'on chromatographie sur une colonne de 1,4 cm de diamètre contenant 60 g de silice (0,04-0,0063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar, en recueillant des fractions de 20 cm^. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 0,32 g de 2-méthyl-3- (2-chloropyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carboxamide sous forme de de cristaux blancs fondant vers 202°C.

EXEMPLE 3

Le 3- (2-chloropyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-l- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 10 g de sel de sodium de l'acide N- (2-chloronιcotmoyl) -pιpérιdme-2- carboxylique et 5,94 g de 2-chloroacrylonιtrιle. On obtient ainsi 6,6 g de 3- (2-chloropyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1- carbonitrile sous forme de poudre blanche fondant à 164°C.

Le sel de sodium de l'acide N- (2-chloronιcotιnoyl) -pipéridme- 2-carboxylique peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1.

EXEMPLE 4

Le 3- (2-chloropyrιdιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1- carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 3 g de 3- (2-chloropyrιdιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1- carbo- nitrile. On obtient ainsi 2,29 g de 3- (2-chloropyndm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydroιndolιzιne-1-carboxamide sous forme de poudre beige fondant à 199°C.

EXEMPLE 5

Le 3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1- carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 1,7 g de 3- (2-fluoropyπdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1- carbonitrile. On obtient ainsi 1,2 g de 3- (2-fluororopyrιdιn-3-yl)- 5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carboxamide sous forme de poudre beige fondant à 190°C.

Le 3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzιne-1- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 4 g de sel de sodium de l'acide N- (2-fluoromcotmoyl) -pιpéndme-2- carboxylique et 1,31 g de 2-chloroacrylonιtrιle. On obtient ainsi 3,2 g de 3- (2-fluoropyndm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1- carbonitrile sous forme d'huile orange qui cristallise. (Rf=0,72 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle) .

Le sel de sodium de l'acide N- (2-fluoromcotmoyl)-pipéndme- 2-carboxylιque peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 11,48 g de N- (2-fluoromcotmoyl) -pιpérιdιne-2-carboxylate d'éthyle. On obtient ainsi 9 g de sel de sodium de l'acide N-(2- fluoromcotmoyl) -pιpérιdme-2-carboxylιque sous forme de poudre blanche fondant à une température supérieure à 260°C.

Le N- (2-fluoromcotmoyl) -pιpérιdιne-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante:

A une solution de 21,15 g d'acide 2-fluoronicotinique dans 500 cm ³ de tetrahydrofuranne, on ajoute sous agitation 23 cm ³ de triéthylamine. Le mélange est refroidi par un bam de glace et d'acétone à -8°C. On coule goutte à goutte, pendant 15 minutes, 20,48 g de chloroformiate d'isobutyle en maintenant la température à -5°C. Le mélange est agité pendant 15 minutes à -5°C puis on laisse remonter la température jusqu'à 5°C. Une solution de 23,58 g de pιpérιdιne-2-carboxylate d'éthyle dans 100 cm^ de tetrahydrofuranne est ajoutée, pendant 15 minutes, goutte à goutte. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5°C puis 12 heures à température ambiante. Un insoluble est filtré sur verre fritte n° 3, le gâteau est lavé par 3 fois 25 cm ³ de chloroforme. Le filtrat et les phases de lavage sont réunis et évaporés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. Le résidu est repris par 250 cm ³ d'acétate d'éthyle et lavé 3 fois par 200 cm ³ d'eau. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 35 g d'un mélange de produits que l'on chromatographie sur une colonne de 8,5 cm de diamètre contenant 1 kg de silice (0,04-0,0063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm ³ . Les fractions de 4 à 16 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 12,8 g de N ^L (2- fluoromcotmoyl) -pιpéπdme-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. (Rf=0,42 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle).

EXEMPLE 6

Le 2-méthyl- 3- ( 2-f luoropyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8-tétrahydromdo- lιzme-1 -carboxamide est préparé comme décrit dans l ' exemple 2 à partir de 2 , 77 g de 2-méthyl-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8- tétrahydromdolιzιne-1 -carbonitrile . On obtient ainsi 1 , 7 g de 2-méthyl-3- (2-f luororopyrιdm-3-yl ) -5 , 6 , 7 , 8-tétrahydroιndolιzme- 1 - carboxamide sous forme de poudre beige fondant à 1 97°C .

Le 2-méthyl-3-(2-fluoropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdo- lizine-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 4,13 g de sel de sodium de l'acide N- (2-fluoronicotmoyl)- pipéridme-2-carboxylιque et 1,47 g de 2-chlorocrotononitrile. On obtient ainsi 3,35 g de 2-méthyl-3- (2-chloropyridin-3-yl)-5,6,7,8- tétrahydroindolizιne-1-carbonitrile sous forme d'huile orange qui cristallise. (Rf-0,47 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle) .

. Le sel de sodium de l'acide N- (2-fluoromcotmoyl)-pipéridme- 2-carboxylique peut être préparé comme décrit dans l'exemple 5.

EXEMPLE 7

Le 3-(pyridιn-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1-carboxami de est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 3,35 g de 3-(pyπdm-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1-carbonitril e. On obtient ainsi 1,65 g de 3- (pyridin-4-yl)-5,6,7,8- tétrahydroιndolιzιne-1-carboxamide sous forme de poudre blanche fondant à 205°C.

Le 3- (pyrιdm-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 5,5 g de sel de sodium de l'acide N- (carbonyl-4-pyrιdyl) -pιpérιdιne-2-carboxylιque et 1,97 g de 2-chloroacrylomtrile. On obtient ainsi 4,1 g ^» de 3-(pyrιdm-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carbonitri le sous forme d'huile brune qui cristallise. (Rf=0,20 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle) .

Le sel de sodium de l'acide N- (carbonyl-4-pyrιdyl) -pipéridme- 2-carboxylιque est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 40,1 g de N-(carbonyl-4-pyrιdyl) -pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle. On obtient ainsi 10,6 g de sel de sodium de l'acide N- (carbonyl-4- pyridyl) )-pipéridine-2-carboxylique sous forme d'huile orange (Rf=1,54 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant chloroforme, méthanol, ammoniaque 12/ 6/1 en volumes).

Le N- (carbonyl-4-pyridyl) -pipéridine-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 29,5 g de pipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 18,5 g d'acide pyridyl-4- carboxylique. On obtient ainsi 12,8 g de N- (carbonyl-4-pyridyl) - pipéridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. (Rf=0,42 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle) .

EXEMPLE 8

Le 2-méthyl-3- (pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 3,5 g de 2-méthyl-3- (pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile. On obtient ainsi 1,57 g de 2-méthyl-3- (pyridin-4-yl) - 5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carboxamide sous forme de poudre crème fondant à 268"C.

Le 2-méthyl-3- (pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 5,4 g de sel de sodium de l'acide N- (carbonyl-4-pyridyl) -pipéridine- 2-carboxylique et de 2,13 g de 2-chlorocrotononitrile. On obtient ainsi 3,5 g de 2-méthyl-3- (pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindo- lizine-1-carbonitrile sous forme d'huile marron. (Rf=0, 17 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle) .

Le sel de sodium de l'acide N- (carbonyl-4-pyridyl) -pipéridine- 2-carboxylique est préparé comme décrit dans l'exemple 7.

EXEMPLE 9

A une solution de 3,5 g de 3- (2-chloropyridin-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-carbonitrile dans 50 cm ³ de 1 ,2-dichloroéthane est ajouté sous agitation 2,42 g de N-bromosuccinimide. Le mélange est porté au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. Le résidu est repris par 100 cm3

d'acétate d'éthyle et lavé 3 fois par 70 cm ³ d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C.On obtient ainsi un mélange de produits que l'on chromatographie sur une colonne de 1,8 cm de diamètre contenant 90 g de silice (0,04- 0,0063). On élue par du dichlorométhane sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 20 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 2,79 g de 2-bromo-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carbonitrile sous forme de cristaux blancs fondant à 188°C.

Le 3- (2-chloropyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1 - carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 3.

EXEMPLE 10

Une solution de 1,8 g de 2-bromo-3- (2-fluoropyrιdιn-3-yl) - 5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carbonitrile dans 8 cm ³ d'acide sulfurique à 60 % est chauffée sous agitation à une température d'environ 80°C pendant 5 heures. La solution obtenue est coulée dans 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 cm ³ de dichlorométhane..Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 1,7 g de produit que l'on chromatographie sur une colonne de 1,8 cm de diamètre contenant 90 g de silice (0,04-0,0063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 20 cm ³ . Les fractions de 17 à 32 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 0,88 g de 2-bromo-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) - 5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1-carboxamide sous forme de de cristaux blancs fondant à 202°C.

Le 2-bromo-3- (2-fluoropyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindo- lizine-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 1,6 g de 3- (2-fluoropyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindo- lizine-1-carbonitrile et 1,3 g de N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 1,8 g de 2-bromo-3- (2-fluoropyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydro- indolizine-1-carbonitrile sous forme de poudre beige fondant à 172°C.

Le 3- (2-fluoropyridin-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 5.

EXEMPLE 11

A une solution de 3 g de 2-bromo-3- (pyridin-4-yl)-5,6,7,8- tétrahydroindolizine-1-carbonitrile dans 30 cm ³ d'isopropanol est ajouté 2,3 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 85 %. Le mélange est porté au reflux pendant 5 jours. La solution obtenue est coulée dans 50 cm ³ d'eau. Le mélange est filtré sur verre fritte n°3 et le gâteau est lavé par 3 fois 15 cm ³ d'eau puis séché à 100°C. On obtient ainsi 1,1 g de produit que l'on recristallise dans un mélange de 80 cm ³ de méthanol et de 3 cm ³ de diméthylformamide. On obtient ainsi 0,63 g de 2-bromo-3- (pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydro- indolizine-1-carboxamide sous forme de cristaux jaunes pâles fondant à une température supérieure à 260°C. (Rf=0,25 ; chromatographie su: couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle/métrrancl 9/1 en volumes) .

Le 2-bromo-3- (pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1 - carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 2,2 g 3- (pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile et 2,26 g de N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 2,5 g de 2-bromo-3- (pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1 -carbonitrile sous forme de poudre beige-orange fondant à 120°C.

Le 3- (pyridin-4-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 7.

EXEMPLE 12

Le 5- (2-chloropyrιdm-3-yl)-2,3-dιhydropyrrolo[2, 1-b] thiazole- 7-carbonιtrile est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 147317, mais à partir de 32,3 g de l'acide N-(2- chloronicotmoyl) -thιazolιdme-2-carboxylιque. On obtient ainsi 11,6 g de 5- (2-chloropyrιdm-3-yl)-2,3-dιhydropyrrolo[2, 1-b]thiazole- 7-carbonιtrile sous forme d'une poudre rosée fondant à 172°C.

L'acide N- (2-chloronιcotιnoyl) -thιazolιdιne-2-carboxylιque est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 147317, mais à partir de 21,31 g d'acide thιazolιdme-2- carboxylique et 28,8 g de chlorhydrate de chlorure de 2-chloro- mcotmoyle. On obtient ainsi 40,1 g d'acide N- (2-chloronιcotmoyl) - thιazolιdme-2-carboxylιque sous forme de meringue blanche.

EXEMPLE 13

Le 5- (2-chloropyrιdm-3-yl)-2,3-dιhydropyrrolo[2,1-b]thiazole- 7-carboxamιde est préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 3 g de 5- (2-chloropyrιdm-3-yl) -2, 3-dιhydropyrrolo[2,1-b] thιazole-7-carbom- trile. On obtient ainsi 2,75 g de 5- (2-chloropyrιdm-3-yl) -2,3- dihydropyrrolo[2, 1-b]thiazole-1-carboxamide sous forme de cristaux blancs fondant à 244°C.

EXEMPLE 14

Le 6-bromo-5- (pyrιdm-3-yl) -1H, 3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7- carbomtrile est préparé comme dans l'exemple 9 à partir de 5 g de 5- (pyrιdm-3-yl)-IH, 3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carbomtrιle et 4,1 g de N-bromosuccimmide. On obtient ainsi 2,07 g de 6-bromo-5- (pyridm- 3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carbomtrιle sous forme de poudre blanche fondant à 190°C.

Le 5- (pyrιdm-3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carbomtrιle est décrit dans la demande de brevet européen EP 147317.

EXEMPLE 1 5

A une suspension de 22,7 g de 5-(pyrιdm-3-yl) -1H,3H- pyrrolo[1 ,2-c]thιazole-6-carbonιtrile dans 1500 cm ³ d'acetonitrile, refroidie par un bam de glace et d'acétone à -10°C et sous atmosphère d'argon, est ajouté une solution de 42,4 g de chlorure de sulfonyl isocyanate dans 150 cm ³ d'acetonitrile. La coulée s'effectue pendant 40 minutes et la température est maintenue à 5°C. Le mélange devient homogène et l'agitation est maintenue pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite hydrolyse dans un erlenmeyer de 3 litres contenant de la glace pilée. Le pH de la solution est amené à pH 9 avec de l'hydroxyde de sodium à 30 % en masse. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 500 cm ³ d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 12,8 g de produit que l'on chromatographie sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 800 g de silice (0,04-0,0063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm ³ . Les fractions de 70 à 90 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 0,24 g d'un produit qui est repris par 35 cm ³ de dichlorométhane et du charbon végétal. La solution est filtrée sur verre fritte n°4 puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,21 g de 6-cyano-5- (pyrιdιn-3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2- c] thιazole-7-carboxamιde sous forme d'une poudre beige fondant à 217°C.

Le 5- (pyrιdιn-3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c]thιazole-6-carbomtrιle est obtenu à partir du mélange 85/15 de 5- (pyrιdm-3-yl)-1H,3H- pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carbonιtrιle et de 5- (pyridm-3-yl) -1H,3H- pyrrolo[1 ,2-c]thιazole-6-carbonιtrιle dont la préparation est décrite dans la demande de brevet européen EP 147317. Un mélange de 28,47 g de 5- (pyrιdιn-3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c]thιazole-7-carbonitrile et 6-carbonιtrιle est chromatographie sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 800 g de silice (0,04-0,0063). On élue par de

l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm ³ . Les fractions de 70 à 90 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 2,65 g de 5- (pyrιdm-3- yl)-1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-6-carbomtrιle (Rf=0,38 ; chromato¬ graphie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle), 19,5 g d'un mélange 93/7 de 7-carbomtrιle et de 6-carbonιtrιle.

EXEMPLE 16

Le 6-méthyl-5-(thιazol-5-yl)-1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c]thιazole-7- carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 4,5 g d'un mélange 65/35 de 6-méthyl-5- (thιazol-5-yl)-1H,3H- pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carbonιtrιle et de 7-méthyl-5-(thιazol-5- yl)-1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c thιazole-6-carbomtrιle. On obtient ainsi 0,35 g de 6-méthyl-5- (thιazol-5-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7- carboxamide sous forme de poudre blanche fondant à 247°C.

Le mélange de 6-méthyl-5- (thιazol-5-yl)-1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carbonιtrιle et de 7-méthyl-5- (thιazol-5-yl)-1H,3H- pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-6-carbonιtrιle est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 48,8 g d'acide N- (carbonylthιazol-5-yl) thιazolιdιne-4-carboxylιque et de 40,6 g de 2-chlorocrotononιtrιle. On obtient ainsi un mélange 65/35 de 6-méthyl-5- (thιazol-5-yl) -1H,3H- pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carbomtrιle et de 7-méthyl-5- (thiazol—5- yl)-1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-6-carbomtrιle (d'après le spectre RMN) (Rf=0,72 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle).

L'acide N- (carbonylthιazol-5-yl) thιazolιdιne-4-carboxylιque est décrit dans la demande de brevet européen EP 147317.

EXEMPLE 17 Le 6-méthyl-5- (2-chloropyrιdm-3-yl)-1H-2,3-dιhydropyrrolιzιne- 7-carbomtrιle est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 4,36 g d'acide

N- (2-chloromcotmoyl)prolιne-4-carboxylιque et 17,25 g de 2-chlorocroto-nonιtrιle. On obtient ainsi 40 mg de 6-méthyl-5- (2- chloro-pyrιdιn-3-yl) -1H-2,3-dιhydropyrrolιzme-7-carbonιtrιle sous forme d'un solide jaunâtre fondant vers 136°C.

L'acide N- (2-chloronιcotιnoyl)-L-prolιne-4-carboxylique est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 3,65 g d'acide L-prolme-4-carboxylιque et 5 g d'acιde-2-chloromcotιnιque. On obtient ainsi 5,36 g d'acide N- (2-chloronιcotmoyl) prolιne-4- carboxylique sous forme d'huile jaune. (Rf=0,25 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle/acide acétique 80/20 en volumes) .

EXEMPLE 18

Le 6-méthyl-5- (2-hydroxypyrιdm-3-yl) -1H-2 , 3-dιhydropyrrolι- zme-7-carboxamιde est préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 1 , 5 g de 6-méthyl-5- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -1H-2, 3-dιhydropyrro- lιzme-7-carbonιtrιle. On obtient ainsi 0,22 g de 6-méthyl-5- (2- hydroxypyrιdιn-3-yl) -1H-2, 3-dιhydropyrrolιzιne-7-carboxamιde sous forme de poudre blanche fondant à 315°C.

Le 6-méthyl-5- (2-f luoropyrιdιn-3-yl) -1H-2, 3-dιhydropyrrolιzme- 7-carbomtrιle est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 7,63 g d'acide N- (2-f luoromcotmoyl) prolme-4-carboxylιque et 6,5 g de 2-chlorocrotononιtrιle. On obtient ainsi 1,4 g de 6-méthyl-5- (2- f luoropyrιdιn-3-yl) -1H-2, 3-dιhydropyrrolιzme-7-carbomtrιle sous forme de cristaux blancs fondant à 100°C.

L'acide N- (2-f luoromcotmoyl) -L-prolιne-4-carboxylιque est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 5 g d'acide 2-fluoromcotιmque et de 4,07 g de L-proline. On obtient ainsi 5,15 g d'acide N- (2-f luoromcotmoyl) -L-prolιne-4-carboxylιque mis en oeuvre tel quel dans la réaction suivante.

EXEMPLE 19

Le 6-méthyl-5- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carbonitrιle est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 4 g d'acide N-(2-fluoromcotmoyl)-thιazole-4-carboxylιque et de 2,95 g de 2-chlorocrotononιtrιle. On obtient ainsi 1,56 g de 6-méthyl-5- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7- carbonitrile sous forme de cristaux jaunes fondant à 132°C.

L'acide N- (2-fluoromcotmoyl) -thιazole-4-carboxylιque est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 11,03 g d'acide thιazole-4-carboxylιque et 11,7 g d'acide 2-fluoronιcotιnιque. On obtient ainsi 8,7 g d'acide N- (2-fluoromcotmoyl) -thιazole-4- carboxylique sous forme d'un solide crème. (Rf=0,33 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle/acide acétique 90/10 en volumes).

EXEMPLE 20

Le 7-méthyl-6- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -1 , 2-dιhydro-4H-pyrrolo

[1 , 2-c] -1 , 3-thιazιne-8-carboxamιde est préparé comme décrit dans l'exemple 10 à partir de 3,85 g de 7-méthyl-6- (2-f luoropyrιdm-3-yl - 4H-1 , 2-dιhydro-pyrrolo [1 , 2-c] -1 , 3- thiazine- 8 -carbonitrile. On obtier. ^* ainsi 1,5 g de 7-méthyl-6- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -4H-1 , 2-dιhydrc- pyrrolo [1 , 2-c] -1 , 3-thιazιne-8-carboxamιde sous forme de cnsta-/ jaune clair fondant à 213°C.

Le 7-méthyl-6- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -1 , 2-dιhydro-4H-pyrrolo

[1 ,2-c] -1 , 3-thιazme-8-carbonιtrιle est préparé comme décrit dans l'exemple 1 mais à partir de 6,6 g d'acide N- (2-f luoromcotmoyl) -2H- 3,4, 5, 6-tétrahydro-1 , 3-thιazιne-4-carboxylιque et 4,95 g de 2-chloro- crotononitrile. On obtient ainsi 3,4 g de 7-méthyl-6- (2-f luoro- pyrιdm-3-yl) -1 , 2-dιhydro-4H-pyrrolo [ 1 , 2-c] -1 , 3-thιazme-8- carbonitrile sous de cristaux blancs fondant à 122°C.

L'acide N- (2-f luoromcotmoyl) -2H-3 , 4 , 5, 6-tétrahydro-1 , 3- thιazme-4-carboxylιque est préparé par la méthode décrite dans la

demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 8,2 g N-(2- fluoromcotmoyl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H-1 , 3-thιazιne-4-éthylcarbo- xylate. On obtient ainsi 6,6 g d'acide N- (2-fluoromcotmoyl)- 3,4,5,6-tétrahydro-2H-1 ,3-thιazιne-4-carboxylιque sous forme de cristaux jaunes fondant à 179°C.

Le N- (2-fluoromcotmoyl)-2H-3,4, 5,6-tétrahydro-1 ,3-thιazme-4- carboxylate d'éthyle est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 12,5 g de chlorhydrate de 2H-3,4, 5,6-tétrahydro-1 ,3-thιazιne-4-carboxylate d'éthyle et 13,5 g d'acide 2-fluoronicotimque. On obtient ainsi 8,2 g de N- (2-fluoronιcotιnoyl) -2H-3,4,5,6-tétrahydro-1 ,3-thιazme-4- carboxylate d'éthyle sous forme d'huile jaune claire utilisé tel quel dans la réaction suivante.

Le chlorhydrate de 2H-3,4, 5,6-tétrahydro-1 ,3-thιazιne-4- carboxylate d'éthyle est décrit dans la demande de brevet européen EP 118321.

EXEMPLE 21

Le 7-méthyl-6- (2-chloropyrιdιn-3-yl) -1 , 2-dιhydro-4H-pyrrolo

[1 ,2-c] -1 , 3-thιazιne-8-carboxamιde est préparé comme décrit dans l'exemple 10 à partir de 3,2 g de 7-méthyl-6- (2-chloropyrιdm-3-yl) - 4H-1 , 2-dιhydro-pyrrolo [1 ,2-c]-1 , 3-thιazιne-8-carbomtrιle. On obtient ainsi 0,7 g de 7-méthyl-6- (2-chloropyπdιn-3-yl) -4H-1 , 2-dιhydro- pyrrolo [1 , 2-c] -1 , 3-thιazιne-8-carboxamιde sous forme de poudre beige clair fondant à 215°C.

Le 7-méthyl-6- (2-chloropyrιdm-3-yl) -4H-1 , 2-dιhydro-pyrrolo

[1 , 2-c] -1 , 3-thιazme-8-carbonιtrιle est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 14,3 g d'acide N- (2-chloromcotmoyl) - 3, 4, 5, 6-tétrahydro-2H-1 , 3-thιazιne-4-carboxylιque et de 10 g de 2-chlorocrotonomtrιle. On obtient ainsi 3,8 g de 7-méthyl-6- (2- chloropyrιdm-3-yl) -4H-1 , 2-dιhydro-pyrrolo [1 ,2-c]-1 , 3-thιazme-8- carbonitrile sous forme de poudre crème fondant à 168°C.

L'acide N-(2-chloronιcotmoyl) -3,4,5,6-tétrahydro-2H-1 ,3- thιazιne-4-carboxylιque est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 16 g de N-(2- chloromcotmoyl) -3,4,5,6-tétrahydro-2H-1 ,3-thιazme-4-éthylcar- boxylate. On obtient ainsi 12,7 g d'acide N- (2-chloromcotmoyl) - 3,4,5,6-tétrahydro-2H-1 ,3-thιazιne-4-carboxylιque sous forme de poudre blanche fondant à 200°C.

Le N- (2-chloronιcotmoyl) -2H-3,4,5,6-tétrahydro-1 ,3-thιazme-4- carboxylate d'éthyle est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 16,5 g de chlorhydrate de 2H-3,4,5,6-tétrahydro-1 ,3-thιazιne-4-carboxylate d'éthyle et 18,8 g d'acide 2-chloronιcotmιque. On obtient ainsi 8,2 g de N- (2-fluoromcotmoyl) -2H-3,4,5,6-tétrahydro-1 ,3-thιazιne-4- carboxylate d'éthyle sous forme d'huile jaune claire utilisé tel quel dans la réaction suivante.

Le chlorhydrate de 2H-3,4, 5,6-tétrahydro-1 , 3-thιazme-4- carboxylate d'éthyle est décrit dans la demande de brevet européen EP 118321.

EXEMPLE 22

Le 5- (2-chloropyrιdm-3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c]thιazole-7- carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 11 à partir de 4,7 g de 5- (2-chloropyrιdιn-3-yl) -1H, 3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7- carbomtrile. On obtient ainsi 3 g de 5- (2-chloropyrιdm-3-yl)-1H,3H- pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carboxamιde sous forme de poudre crème fondant à 264°C.

Le 5- (2-chloropyrιdm-3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c]thιazole-7- carbonitrile est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 147317, mais à partir de 19 g d'acide N-(2- chloromcotmoyl) -thιazolιdιne-4-carboxylιque et de 61 g de 2-chloroacrylomtrιle. On obtient ainsi 4,7 g de 5- (2-chloropyrιdm- 3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carbomtrιle sous forme de poudre ocre fondant à 167°C.

L ' acide N- (2-chloronιcotmoyl) thιazolιdme-4-carboxylιque est préparé comme décrit dans l ' exemple 5 à partir de 27 g de N- (2- chloronicotmoyl) thιazolιdιne-4-carboxylate d ' éthyle . On obtient ainsi 1 9 , 3 g d ' acide N- (2-chloronιcotmoyl ) thιazolιdme-4-carboxy- lique sous forme d'une résine orangée utilisée brute.

Le N- (2-chloronιcotιnoyl) thιazolιdme-4-carboxylate d'éthyle est préparé comme décrit dans l'exemple 5 à partir de 23 g de chlorhydrate de L-thιazolιdιne-4-carboxylate d'éthyle et 20,4 g de chlorure de 2-chloronιcotιnoyle. On obtient ainsi 27 g de N-(2- chloronicotmoyl) thιazolιdιne-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune utilisée brute.

EXEMPLE 23

Un mélange de 18,5 g de 3- (pyndιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro- ιndolιzme-1-carbonitrile et de 14,8 g de N-bromosuccmimide dans 400 cm ³ d'acétate d'éthyle est agité à une température voisine de 20°C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est alors concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C et 40,95 g de résidu sont chromatographies sur une colonne de 8 cm de diamètre contenant 1 kg de silice (0,04-0,0063). On élue avec un mélange 98/2 en volume, de dichlorométhane et de méthanol, sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 28,3 g d'un solide blanc qui est alors battu dans 200 cm ³ d'éther ethylique. Après filtration, lavage à l'éther ethylique puis au pentane du solide insoluble, on obtient 21,5 g de 2-bromo-3- (pyπdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1 -carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 167°C.

Le 3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans la demande de brevet européen EP 124383.

EXEMPLE 24

Une suspension de 3,0 g de 2-bromo-3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8- tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile préparée à partir de 4,2 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 60 cm ³ d'alcool tertiobutylique est chauffée à 90°C pendant 20 heures. On ajoute alors au mélange réactionnel 120 cm ³ d'eau et 120 cm ³ d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 100 cm ³ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 100 cm ³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 40°C, pour donner un résidu solide (1,7 g). Celui-ci est battu dans un mélange éther ethylique(10 cm ³ )/pentane (10 cm ³ ). Après filtration, lavage au pentane de la fraction insoluble, on obtient 1,35 g de 2-bromo-3- (pyndm-3-yl)-5,6,7,8- tétrahydromdolιzιne-1-carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 220°C.

EXEMPLE 25

Un mélange de 1,1 g de 3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydroιndolιzme-1-carbonitrile et de 1 , 1 g de N-iodosuccimmide dans 20 cm ³ de 1 ,2-dιchloroéthane est chauffé à reflux pendant 18 heures. On ajoute alors au mélange réactionnel 1,1 g de N-iodosuccmimide et le mélange résultant est chauffé à reflux pendant 24 heures supplémentaires. On ajoute au mélange réactionnel 20 cm ³ d'eau. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 20 cm ³ de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 50 cm ³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 40°C, pour donner un résidu solide (1,5 g). Celui-ci est battu dans 50 cm ³ d'éther. Après filtration, lavage au pentane de la fraction insoluble, on obtient 1,19 g de solide. Ce résidu est chromatographie sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 140 g de silice (0,04-0,0063). On élue avec un mélange 98/2 en volume de dichlorométhane et de méthanol, sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 50 cm ³ . Les fractions

homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,77 g de solide jaune qui est alors recristallisé dans 25 cm ³ d'acétate d'éthyle pour donner, après filtration et lavage des cristaux par de l'acétate d'éthyle (5 cm ³ ) puis par 2 fois 10 cm ³ de pentane, 0,39 g de 2-ιodo- 3- (pyπdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1-carbonitril e sous forme d'une poudre jaune pâle fondant à 208°C.

Le 3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile est préparé comme décrit dans la demande de brevet européen EP 124383.

EXEMPLE 26

Une quantité de 2,45 g de 2-ιodo-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydroιndolιzme-1-carbonitrile est hydrolysée suivant l'exemple 24 en utilisant 3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 50 cm ³ d'alcool tertiobutylique. On obtient ainsi, après purification par chromatographie (diamètre de colonne 4 cm ; 125 g de silice ; fractions 50 cm ³ ; élution par un mélange dichlorométhane/méthanol 97/3), 0,91 g de 2-ιodo-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndc- lιzme-1-carboxamide sous forme d'une poudre fondant à 243°C.

EXEMPLE 27

Le 2-méthyl-3- (pyrιdιn-3-yl) -5, 6,7,8-tétrahydromdolιzιne- - carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir α~ 11,7 g d'acide N-nicotinoyl pιpérιdme-2-carboxylιque (préparé selon la demande de brevet européen EP 118321), de 10 g de chlorure de para-toluène sulfonyle, de 24,6 cm ³ de triéthylamine et de 4,8 cm ³ de 2-chloro crotonitrile. On obtient ainsi 4,3 g de 2-méthyl-3- (pyridm- 3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 125°C. On obtient également 1,7 g d'un mélange 70/30 de ce composé et de son régioisomère le 1-méthyl-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-2-carbonitrile.

EXEMPLE 28

Une quantité de 1,7 g d'un mélange de régioisomères est hydrolyse suivant l'exemple 24 en utilisant 3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 34 cm ³ d'alcool tertiobutylique. On obtient finalement, après purification par chromatographie (diamètre de colonne 4 cm ; 150 g de silice ; fractions 50 cm ³ ; élution par l'acétate d'éthyle), 0,88 g de 2-méthyl-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydromdolιzιne-1-carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 209°C.

EXEMPLE 29

Un mélange de 21,1 g de 2-bromo-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydro ιndolιzme-1-carbonitrile, de 45,9 cm ³ d'allyltributyl étam, de 1,2 g de tétrakis triphénylphosphme palladium dans 70 cm ³ de diméthylformamide est chauffé à 100°C pendant 18 heures. On ajoute alors au mélange réactionnel 350 cm ³ d'eau et 280 cm ³ de dichlorométhane. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 150 cm ³ de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 150 cm ³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 40°C, pour donner un résidu solide (45 g) . Celui-ci est chromatographie sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice (0,04-0,0063). On élue avec un mélange 98/02 en volume de dichlorométhane et de méthanol, sous une pression totale de 1 ,5 bar et en recueillant des fractions de 50 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 11 g de 2-allyl-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1 - carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 106°C.

Le 2-bromo-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 23.

EXEMPLE 30

Une quantité de 8,7 g de 2-allyl-3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8- tétrahydroιndolιzme-1-carbonitrile est hydrolysee suivant l'exemple 24 en utilisant 13,9 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 174 cm ³ d'alcool tertiobutylique. On obtient ainsi, après purification par chromatographie (diamètre de colonne 6 cm ; 350 g de silice ; fractions 50 cm ³ ; élution par l'acétate d'éthyle) et recristallisation dans l'éthanol, 2,6 g de 2- (1-propényl) -3- (pyridin- 3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 195°C.

EXEMPLE 31

Un mélange de 0,3 g de 2-bromo-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile, de 1,58 cm ³ de vinyltributyl étam, de 1,2 g de tétrakis triphénylphosphine palladium dans 1 cm ³ de diméthylformamide est chauffé à 80°C pendant 18 heures. On ajoute alors au mélange réactionnel 6 cm ³ d'eau et 3 cm ³ de dichlorométhane. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 5 cm ³ de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 5 cm ³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 40°C, pour donner un résidu solide. Celui-ci est battu dans un mélange éther éthylique/pentane (5 cm ³ /5 cm ³ ) . Après filtration, lavage au pentane de la fraction insoluble, on obtient 0,165 g de 2-vmyl-3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1- carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 157°C.

Le 2-bromo-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1- carbonitrile est préparé comme décrit dans l'exemple 23.

EXEMPLE 32

9,7 g de 2-vmyl-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne- 1 -carbonitrile sont hydrolyses suivant l'exemple 24 en utilisant

16,35 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 200 cm ³ d'alcool

tertio butylique. On obtient ainsi, après purification par chromatographie (diamètre de colonne 6 cm ; 400 g de silice ; fractions 50 cm ³ ; élution par l'acétate d'éthyle), 5,6 g de 2-vιnyl- 3-(pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1-carboxamid e sous forme d'une poudre blanche fondant à 184°C.

EXEMPLE 33

Une quantité de 2 g de 2-vmyl-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydromdolιzme-1-carboxamide est hydrogéné sous pression (1 atmosphère) , à une température proche de 20°C, dans 80 cm ³ d'ethanol absolu en présence de 0,2 g de palladium sur charbon à 10 %. Après cinq heures de réaction, le mélange réactionnel est purgé à l'azote puis filtré sur célite. Le gâteau insoluble est relavé par 3 fois 20 cm ³ de dichlorométhane et les filtrats rassemblés sont concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 40°C, pour donner 2,45 g d'un résidu solide. Celui-ci est agité dans 50 cm ³ d'éther. Après filtration, lavage au pentane de la fraction insoluble, on obtient 1,8 g de 2-éthyl-3- (pyrιdm-3-yl)- 5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 200°C.

EXEMPLE 34

Une quantité de 2,3 g d'un mélange, contenant environ 85 % molaire de 2-chloro-3-(pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1- carboxamide, 10 % molaire de 3- (pyrιdm-3-yl) 5,6,7,8-tétrahydroιhdo- lιzme-1-carboxamide et 5 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6- dιhydroιndolιzme-1-carboxamide, sont hydrogénés, comme décrit dans l'exemple 33, dans 70 cm ³ d'ethanol absolu, en présence de 0,23 g de palladium sur charbon à 10 %, pendant trois heures. On obtient ainsi, après trois battages successifs du résidu final, au reflux de 20 cm ³ d'acetonitrile, 1,4 g de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétra- hydromdolιzme-1-carboxamide, sous forme d'une poudre beige fondant à 240°C.

Une quantité de 3,45 g d'un mélange contenant environ 80 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdιn-3-yl) 5,6,7,8-tétrahydromdolιzme- ¹ - carbonitrile, 15 % molaire de 3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydro-

mdolιzme-1-carbonitrile et 5 % molaire de 2-chloro-3-(pyrιdm-3- yl) -5,6-dιhydromdolιzιne-1-carbonitrile, est hydrolyse comme dans l'exemple 24 en utilisant 3,75 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 70 cm ³ de tertio butanol. On obtient ainsi 2,4 g d'un mélange contenant environ 85 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl)- 5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carboxamide, 10 % molaire de 3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carboxamide et 5 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6-dιhydromdolιzme-1- carboxamide, sous forme d'une poudre blanche fondant à 235°C.

Un mélange de 11 g de 3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndo- lιzme-1-carbonitrile, préparé comme décrit dans la demande de brevet européen EP 124383, et de 6,6 g de N-chlorosuccmimide dans 220 cm ³ de 1 ,2-dιchloroéthane est agité à une température voisine de 20°C, pendant environ 5 jours. On ajoute au mélange réactionnel 100 cm ³ d'eau. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 50 cm ³ de 1 ,2-dιchloroéthane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 50 cm ³ d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 40°C, pour donner un résidu solide (11,95 g). Ce résidu est chromatographie sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice (0,04-0,0063). On élue avec un mélange 50/50 en volume de cyclohexane et d'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1 , 5 bar et en recueillant des fractions de 50 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 3,5 g d'un mélange contenant environ 80 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile, 15 % molaire de 3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tëtrahydroιndolιzme-1-carbo¬ nitrile et 5 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6- dιhydroιndolιzme-1-carbonitrile, sous forme d'une poudre blanche fondant à 145°C.

EXEMPLE 35

Une quantité de 0,45 g de 2-trιfluorométhyl-3-(pyrιdιn-3-yl)- 5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1-carbonitrile, est hydrolysee suivant l'exemple 24 en utilisant 0,43 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 9 cm ³ d'alcool tertiobutylique. Le résidu obtenu (0,25 g) est réuni à 1,75 g de produit préparé de la même façon dans une opération antérieure puis purifié par chromatographie (diamètre de colonne 4 cm ; 150 g de silice ; fractions 50 cm ³ ; élution par l'acétate d'éthyle). On obtient ainsi 0,95 g de solide blanc qui est alors battu dans 50 cm ³ d'éther. Après filtration, lavage à l'éther ethylique puis au pentane de la fraction insoluble, on obtient 0,85 g de 2-trιfluorométhyl-3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1- carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 216°C.

Le 2-trιfluorométhyl-3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndo- lιzιne-1-carbonitrile est préparé selon la méthode suivante :

Un mélange de 6 g de 2-ιodo-3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétra- hydroιndolιzme-1-carbonitrile, de 14 g de trifluoro acetamide de sodium et de 6,9 g d'iodure cuivreux dans 150 cm ³ de N-méthyl pyrrolidone est chauffé, sous argon, à une température voisine de 160°C pendant 6,5 heures. Le mélange réactionnel est alors filtré et la fraction insoluble lavée par 50 cm ³ de dichlorométhane. Le filtrat est dilué par 500 cm ³ d'eau et 200 cm ³ de dichlorométhane. Le précipité qui apparaît est alors filtré et le filtrat décanté. La phase organique est séparé de la phase aqueuse et celle-ci extraite au dichlorométhane (100 cm ³ ). Les phases organiques rassemblées sont relavées à l'eau (100 cm ³ , , séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 40°C, pour donner 24 g d'une huile noire. Ce résidu est chromatographie sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 500 g de silice (0,04-0,0063). On élue avec de l'acétate d'éthyle, sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2," kPa) à une température voisine αe 40°C. On obtient ainsi 5,5 g de solide qui alors battu dans 150 cm ³ d'éther

ethylique. Après filtration et lavage à l'éther ethylique puis au pentane, on obtient 3,8 g de 2-trifluoro-méthyl-3- (pyridin-3-yl) - 5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 180°C.

Le 2-iodo-3- (pyridιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroindolizine-1- carbonitrile est préparé comme dans l'exemple 25.

EXEMPLE 36

A la suspension de 1,0 g d'acide 6-méthyl-5- (pyridιn-3-yl) - 1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carboxylιque dans 40 cm ³ de méthanol à température ambiante on fait buller du gaz chlorhydrique jusqu'à saturation, puis le mélange est chauffé à ébullition pendant 3 heures. On obtient alors une solution marron. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 40°C, pour donner un résidu solide qui est trituré dans de l'éther ethylique pour donner 1,06g d'une poudre marron. Le solide est repris dans 20 cm ³ d'eau et extrait avec 6 fois 50 cm ³ d'éther ethylique, tout en maintenant la phase aqueuse à pH 3-4 par adjonction éventuelle d'une solution aqueuse -de bicarbonate de sodium (à 8 %) . Les phases organiques sont réunies et la solution est lavée successivement avec 25 cm ³ d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 30 cm ³ d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 30°C pour donner un solide blanc (0,65 g). Celui-ci est relavé sur verre fritte avec 3 fois 2 cm ³ d'éther ethylique pour donner 0,407 g de 6-méthyl-5- (pyrιdιn-3-yl) -1H,3H-pyrrolo[1 ,2- c] thιazole-7-carboxylate de méthyle sous forme de poudre blanche qui fond à 91 °C.

EXEMPLE 37

Une suspension de 5,2 g d'acide 6-méthyl-5- (pyridm-3-yl) - 1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carboxylιque et de 4,9 g de 1,1'- carbonyldumidazole dans 100 cm ³ de tetrahydrofuranne est agitée pendant 20 heures à environ 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite

concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 40°C et le résidu est repris dans 100 cm ³ d'eau. Le solide formé est essoré sur verre fritte et lavé à l'eau, puis recristallise dans 60 cm ³ d'acetonitrile. Ainsi, 4,38 g de 7- [ (îmidazo- lyl)carbonyl] -6-méthyl-5- (pyrιdιn-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c]thiazole sont obtenus sous forme de cristaux beiges, qui fondent à 172°C.

EXEMPLE 38

«

Une suspension de 5,0 g de 6-méthyl-5- (pyrιdm-3-yl) -1H,3H- pyrrolo[1 ,2-c]thιazole-7-carbomtrιle et de 4,1 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 40 cm ³ d'éthylène glycol est chauffée à reflux pendant 16 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite (14 Pa) , à une température voisine de 80°C, pour donner un résidu solide. Le solide est repris dans 40 cm ³ d'eau et acidifié à pH=4 avec 4 cm ³ d'acide chlorhydrique (12N). Le précipité résultant est filtré, lavé avec de l'eau et séché (4,3 g). Une partie du solide (1,24 g) ainsi obtenu est recristallise dans 125 cm ³ d'acetonitrile pour donner 0,49 g d'acide 6-méthyl-5- (pyrιdm-3-yl)- 1H,3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7-carboxylιque sous forme de cristaux de couleur crème, qui fondent à 235°C (décomposition) .

Le 6-méthyl-5- (pyrιdm-3-yl) -1H, 3H-pyrrolo[1 ,2-c] thιazole-7- carbonitrile est décrit dans la demande de brevet européen EP 0147317.

EXEMPLE 39

A une solution de 2,8 g de 2,7-dιchloro-3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5,6- dιhydroιndolιzιne-1-carboxamide dans 300 cm ³ d'ethanol, on additionne ensuite 500 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 10 cm ³ d'ethanol. Le mélange est purgé par de l'argon et on laisse barboter de l'hydrogène pendant 6 heures. Le mélange est ensuite purgé à l'argon pendant 2 heures puis filtré sur verre fritte n°4. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est repris par 300 cm ³ d'eau (pH-2) puis le mélange est alcalinisé par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium (pH-8) . Le précipité blanc obtenu est filtré sur verre fritte n°4 et lavé avec 2x20 cm

d'eau. On obtient 2,19 g d'un solide blanc qui est recristallise dans 20 cm ³ d'isopropanol. On obtient ainsi 1,91 g de 2-chloro-3- (2- chloropyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carboxami de sous forme d'un solide blanc fondant à 179°C.

Le 2,7-dιchloro-3- (2-chloropyrιdιn-3-yl) -5,6-dιhydromdolιzme-1- carboxamide est préparé de la façon suivante :

Un mélange de 4,1 g de 3- (2-chloropyπdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydro- mdolιzme-1-carboxamide et 6,3 g de N-chlorosuccmimide dans 1 litre d'acetonitrile est agité au reflux de l'acétonitrile pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , On ajoute 200 cm ³ d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité est filtré sur verre fritte n°4, lavé par 2x50 cm d'eau et séché. Le solide obtenu est chromatographie sur une colonne de 8,5 cm de diamètre contenant 1,7 kg de silice (0,02-0,04). On élue avec un mélange 95/5 en volume de dichlorométhane et de méthanol sous une pression totale de 1 ,5 bar et en recueillant des fractions de 80 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C pour donner 1,4 g d'un solide qui est recristallise dans 80 cm ³ d'acetonitrile. On obtient ainsi 0,84 g de 2,7-dichloro-3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5,6-dιhydroιndolιzme-1- carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 262°C.

Le 3- (2-chloropyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1- carboxamide est décrit à l'exemple 4.

EXEMPLE 40

Le 2-chloro-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolι- zme-1-carboxamide est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 10 à partir de 1,8 g de 2-chloro-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydroιndolιzιne-1-carbonitrile et 30 cm ³ d'acide sulfurique à 60 %. On obtient ainsi 1,3 g de 2-chloro-3- (2-fluoropyndm-3-yl) - 5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 191°C.

Le 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolι- zme-1 -carbonitrile est préparé selon la méthode décrite à l'exemple

39 à partir de 3 g d'un mélange de produits contenant environ 60 % molaire de 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tétrahydro- mdolιzιne-1 -carbonitrile, 20 % de 2, 7-dιchloro-3- (2-f luoropyrιdm-3- yl) -5, 6-dιhydromdolιzme-1 -carbonitrile et 10 % de 2-chloro-3- (2- fluoropyrιdm-3-yl) -5, 6-dιhydroιndolιzme-1 -carbonitrile et 0,6 g de palladium sur charbon à 10 %. On obtient ainsi 1,86 g de 2-chloro-3-

(2-f luoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzιne-1 -carbonitrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 134°C.

Le mélange de produits à 60 % molaire de 2-chloro-3- (2- f luoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carbonitrile, 20 % de 2,7-dιchloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5, 6-dιhydroιndolιzme-1 - carbonitrile et 10 % de 2-chloro-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5, 6- dιhydroιndolιzme-1 -carbonitrile est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 39 à partir de 3 g de 3- (2-fluoropyndm-3-yl) -5, 6, 7, 8- tétrahydroιndolιzme-1 -carbonitrile et 2,48 g de N-chlorosuccimmide. On obtient ainsi 3 g d'un mélange à 60 % molaire de 2-chloro-3- (2- f luoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carbonitrile, 20 % de 2, 7 -dichloro- 3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5, 6-dιhydromdolιzme-1 - carbonitrile et 10 % de 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5, 6- dιhydroιndolιzme-1 -carbonitrile.

Le 3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzιne-1 - carbonitrile est préparé comme à l'exemple 5.

EXEMPLE 41

Le 2-bromo-3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolι- zme-1-carboxamide est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 2 à partir de 2,29 g de 2-bromo-3- (2-chloropyrιdm-3-yl)-5,6,7,8- tétrahydromdolιzιne-1-carbonitrile et 45 cm ³ d'acide chlorhydrique 12N (d=1,19). On obtient 0,55 g d'un mélange contenant à 50 % molaire du 2-chloro-3- (2-chlororopyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne- 1-carboxamide et 50 % de 2-bromo-3- (2-chloropyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydromdolιzme-1-carboxamide. Le mélange est séparé par

chromatographie en phase subcritique sur une colonne Kromasil de 5 μm avec du C0 ₂ à 150 bars à 35°C. On obtient ainsi 158 mg de 2-bromo-3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carboxamide sous forme d'un solide blanc avec Rf=0,21 (chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle) .

Le 2-bromo-3- (2-chloropyrιdιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro- mdolιzιne-1-carbonitrile est préparé comme à l'exemple 9.

EXEMPLE 42

Le 3- (thιazol-5-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-7-carboxamιde est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,5 g de

3- (thιazol-5-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-7-carbomtnle et

10 cm ³ d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 0,216 g d'une poudre beige fondant à 174°C.

Le 3- (thιazol-5-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-7-carbonιtrιle est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 5,1 g d'acide N- (carbonylthιazol-5-yl) -2-pιpécolιmque et de 3,67 g de 2-chloro- acrylomtrile. On obtient ainsi 0,6 g de 3- (thιazol-5-yl) -5,6,7,8- tétrahydroιndolιzιne-7-carbomtnle sous forme d'une huile. (Rf=0,76 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol 95/5) .

L'acide N- (carbonylthιazol-5-yl) -2-pιpécolιmque est préparé selon la méthode suivante:

A une solution de 1,15 g de soude en pastilles dans 150 cm ³ d'acetonitrile, 2 cm ³ d'eau, 2 cm ³ d'ethanol, on ajoute 7,7 g de N- (carbonylthιazol-5-yl) -pipécolinate d'éthyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) .Le résidu est repris par 50 cm ³ d'acétate d'éthyle et 40 cm ³ d'eau. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par 27 cm ³ d'acide chlorhydrique IN et extraite par 2x200 cm ³ d'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous pression réduite (2,7kPa).0n obtient ainsi 5,31 g d'acide N- (carbonylthιazol-5-yl)- pιpérιdme-2-carboxylιque sous forme d'huile (Rf=0,9 ;

chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant chloroforme/méthanol/ammoniaque 12/6/1) .

Le N- (carbonylthιazol-5-yl) -pipécolinate d'éthyle est préparé comme à l'exemple 1 à partir de 4,4 g de pipécolinate d'éthyle et 5,25 g de 5-chloroformyl-thιazole. On obtient ainsi 7,7 g de N8 (carbonylthιazol-5-yl) -pipécolinate d'éthyle sous forme d'huile brune. (Rf=0,51 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 55/45) .

Le 5-chloroformyl-thιazole est préparé à partir de 5 g d'acide 5-thιazole-carboxylιque dans 80 cm ³ 1 ,2-dιchloroéthane. Le mélange est porté au reflux et 34,2 g de chlorure de thionyle sont ajoutés goutte à goutte. Le refux est maintenu pendant 2 heures 30 minutes après l'addition et pendant 10 heures à température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient ainsi 5,25 g de 5-chloroformyl-thιazole utilisé brut.

L'acide 5-thιazole-carboxylιque est préparé selon Erlenmeyer, von Meyenburg, Helvetica Acta, 2_9, 204 (1937).

EXEMPLE 43

A la solution de 0,1 g de 3- (5-thιazolyl)-5,6,7,8-tétrahydro- ιndolιzme-1-carboxamide dans 10 cm ³ d'acetonitrile à 65°C on ajoute par portion de 0,05 g de N-chlorosuccinimide. Après 2 heures on observe la formation d'un précipité. Le mélange est laissé refroidir à environ 20°C, le solide est filtré et lavé avec deux fois 0,5 cm ³ d'acetonitrile. L'opération a été répétée deux autres fois sur 0,1 g de 3- (4-thιazolyl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carboxamide. Les solides obtenus dans les trois essais ont été réunis et chromatographies sur une colonne de 1 ,8 cm de diamètre contenant 40 g de silice (0,063-0,220). On élue par un mélange de dichlorométhane- méthanol 95/5 en recueillant des fractions de 2 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C pour donner un solide blanc qui est repris à l'éther ethylique puis filtré et séché à l'air. On obtient ainsi 0,12 g de 2-chloro-3- (5-thιazolyl) -5,6,7,8-tétrahydro-

mdolιzme-1-carboxamide, sous forme d'un solide blanc qui fond à 227°C.

Le 3- (5-thιazolyl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carboxamide est préparé comme à l'exemple 42.

EXEMPLE 44

L'acide 2-méthyl-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne- 1-carboxylique est préparé selon la méthode suivante :

A une solution de 1,2 g de 2-methyl-3- (pyndm-3-yl)-5,6,7,8- tétrahydroιndolιzιne-1-carboxylate de méthyle dans 20 cm d'ethanol

3 est ajouté 1,46 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 20 cm d'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu

3 3 huileux est repris par 100 cm d eau et lave par 4x20 cm de dichlorométhane. La phase aqueuse est filtrée puis refroidie et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH-3-4. Le solide est filtré sur verre fritte n°4 et lavé par

3 -,

4x30 cm d'eau. Le solide obtenu est recristallise dans 95 cm- ³ d'un mélange éthanol/eau 60/40. On obtient ainsi 0,71 g d'acide 2-méthyl-

3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1-carboxylique sous forme d'une poudre blanche fondant à 250°C.

Le 2-méthyl-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1- carboxylate de méthyle est préparé comme à l'exemple 1 à partir de 2,56 g de sel de sodium de l'acide N-nιcotιnoyl-pιpérιdme-2- carboxylique et 7,16 g de 2-bromo-2-méthyl-buténoate. On obtient ainsi 1,2 g de 2-méthyl-3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro- ιndolιzιne-1-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile orange (Rf=0,25 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2) .

Le sel de sodium de l'acide N-mcotmoyl-pιpérιdιne-2- carboxylique est préparé comme à l'exemple 1 à partir de 89 g de

N-nιcotmoyl-pιpérιdιne-2-carboxylate d'éthyle et 45 g d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi 16,2 g de sel de sodium de l'acide

7/00073 PCÏ7FR96/00887

42

N-nιcotιnoyl-pipéridme-2-carboxylιque sous forme d'une poudre crème (Rf=0,49 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque 12/6/1).

Le N-nιcotinoyl-pιpéridme-2-carboxylate d'éthyle est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen 118321.

EXEMPLE 45

A une suspension de 0,51 g de 3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydromdolιzιne-1-carboxylate de méthyle dans 10 cm ³ d'acétate d'éthyle est ajouté sous agitation 0,36 g de N-bromosuccinimide. Le mélange est laissé sous agitation pendant 5 jours. Le mélange réactionnel est filtré et la solution est concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. Le résidu est repris par 10 cm ³ d'eau. Le précipité ainsi formé est filtré, lavé à l'eau puis séché à l'air. On obtient ainsi 0,58 g de produit attendu sous forme de poudre beige fondant à 140°C.

Le 3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1-carboxylate de méthyle peut être préparé de la façon suivante :

A une solution de 3,01 g de chlorure de paratoluènesulfonyle dans 17 cm ³ de dichlorométhane, on ajoute 1,33 g de propionate de méthyle. On ajoute lentement sous agitation une solution de sel de triéthylamine de l'acide N-mcotιnoyl-pιpérιdme-2-carboxylιque dans 17 cm ³ de dichlorométhane, préparé à partir de 3,38 g d'acide N-nιcotιnoyl-pιpérιdme-2-carboxylιque et 2 cm ³ de triéthylamine. On ajoute ensuite lentement 2,3 cm ³ de triéthylamine. Le mélange est maintenu à 25°C sous agitation pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi un résidu qui est repris dans 25 cm ³ d'acétate d'éthyle et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Ce résidu est de nouveau repris dans 25 cm ³ d'acétate d'éthyle et filtré, puis le filtrat concentré à sec. Le résidu est cristallisé dans 15 cm ^J d'éther ethylique. Le solide est filtré et séché à l'air. On obtient ainsi 1,1 g de 3- (pyrιdm-3-

yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1-carboxylate de méthyle sous forme d'un solide crème fondant à 122°C, contenant environ 5 % de 3-(pyridιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-2-carboxyla te de méthyle.

L'acide N-nιcotinoyl-pipéridme-2-carboxylιque est préparé comme décrit dans la demande de brevet européen 118321.

EXEMPLE 46

L'acide 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme- 1-ca'rboxylique est préparé comme à l'exemple 44 à partir de 0,9 g de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carboxylate de méthyle. On obtient ainsi 0,72 g d'acide 2-chloro-3-(pyrιdm-3- yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1-carboxylique sous forme d'une poudre blanche (Rf=0,43 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol 9/1).

Le 2-chloro-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1- carboxylate de méthyle est préparé comme à l'exemple 39 à partir de 1,4 g de 2,7-dιchloro-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6-dιhydroιndolιzιne- carboxylate de méthyle et 0,28 g de palladium sur charbon à 10 %. On obtient ainsi 0,9 g de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydro- ιndolιzme-1-carboxylate de méthyle sous forme de poudre beige fondant à 111°C.

Le 2,7-dιchloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6-dιhydromdolιzιne-1- carboxylate de méthyle est préparé comme à l'exemple 39 à partir de 1 g de 3- (pyridιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1-carboxyla te de méthyle et 1 ,56 g de N-chlorosuccimmide. On obtient ainsi 0,7 g de 2,7-dιchloro-3- (pyrιdm-3-yl)-5,6-dιhydromdolιzιne-1-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile orange (Rf=0,33 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2) .

Le 3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1-carboxylate de méthyle est préparé comme à l'exemple 45.

EXEMPLE 47

A une solution de 0,34 g de 2-bromo-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydromdolιzιne-1-carboxylate de méthyle dans le méthanol à 20°C est ajouté sous agitation 1 cm ³ d'hydroxyde de sodium 5N. La solution orangée est chauffée à reflux pendant 15 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris par 10 cm ³ d'eau et acidifié à pH-3 avec 0,2 cm ³ d'acide chlorhydrique 12N et 0,5 cm ³ d'acide acétique 1N. Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché à l'air. On obtient ainsi 0,29 g d'acide 2-bromo-3- (pyrιdιn-3-yl) - 5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carboxylique sous forme d'une poudre crème qui fond à >260°C, avec décomposition.

EXEMPLE 48

Le 2-chloro-3- (N-oxyde-pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolι- zιne-1-carboxamide est préparé selon la méthode suivante :

A une suspension de 1 ,5 g de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydromdolιzme-1-carboxamide dans 300 cm ³ d'ethanol est ajouté 3,8 g d'acide métachloroperoxybenzoïque. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 5 heures puis lavé par 2x100 cm ³ d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est chromatographie sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 450 g de silice (0,04- 0,02). On élue par un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5 en recueillant des fractions de 25 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient ainsi 1,07 g d'un solide qui est recristallisé une fois dans 20 cm ³ d'oxyde d'isopropyle puis dans 80 cm ³ d'ethanol. On obtient ainsi 0,74 g de 2-chloro-3- (N-oxyde-pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolι- zme-1-carboxamide sous forme d'une poudre blanche (Rf=0,24 chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10).

EXEMPLE 49

Le 6-chloro-5- (pyrιdm-3-yl) -2,3-dιhydropyrrolιzιne-7- carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 45 à partir de

0,45 g de 5- (pyrιdm-3-yl) -2,3-dιhydropyrrolιzme-7-carboxamιde et 0,29 g de N-chlorosuccimmide. On obtient ainsi 0,27 g de produit attendu sous forme de poudre crème qui fond à 215°C.

L'acide 5- (pyrιdm-3-yl) -2,3-dιhydropyrrolιzme-7-carboxylιque peut être préparé de la façon suivante :

Une suspension de 2,5 g de 5- (pyrιdιn-3-yl) -2,3-dιhydropyrrolι- zιne-7-carbomtrιle et de 3,4 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 25 cm ³ de tertio butanol est chauffée à reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite refroidi à environ 25°C et dilué avec 50 cm ³ d'eau, on observe alors une lente cristallisation. Après 15 heures les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'eau et séchés à l'air. On obtient ainsi 1,14 g d'acide 5- (pyrιdm-3-yl) -2,3-dιhydropyrrolιzme- 7-carboxylιque sous forme d'un solide blanc qui fond à 210°C.

Le 5- (pyrιdιn-3-yl) -2,3-dιhydropyrrolιzιne-7-carbonιtrιle est préparé par la méthode décrite à l'exemple 45, à partir de 5,0 g de

N-mcotinoyl-proline et 2,19 g de 2-chloroacrylomtrιle. On obtient ainsi 2,6 g de produit attendu sous forme d'un solide beige fondant vers 136°C.

EXEMPLE 50

Le 1-acétyl-3- (pyrιdιn-3-yl)-5,6, 7,8-tétrahydroιndolιzme est préparé selon la méthode suivante :

A une solution de 8,1 g de 2- (méthoxycarbonyl)-3-oxo-3- [3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydro-1-mdolizmyl]-propionate de méthyle dans 20 cm ³ d'eau distillée, on ajoute au goutte à goutte 9,3 cm ³ d'acide acétique suivis de 1,2 cm ³ d'acide sulfurique concentré. Le mélange est ensuite chauffé à reflux pendant 20 heures, puis il est refroidi à température ambiante, dilué avec 60 cm ³ d'eau distillée et filtré sur papier. Le filtrat est refroidi dans un bam

de glace et traité au goutte à goutte avec 27,5 cm ³ de soude 10 N jusqu'à pH 11. Le mélange biphasique résultant est extrait 4 fois avec 100 cm ³ d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et lavés avec 70 cm ³ d'eau distillée, puis ils sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) . Le solide obtenu est chromatographie sur une colonne contenant 200 g de silice (0,02-0,05). On élue avec un mélange 50/50 en volume d'acétate d'éthyle et de cyclohexane sous une pression totale de 1,4 bar et en recueillant des fractions de 40 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,3 g d'un solide blanc qui est recristallise dans 20 cm ³ d'éther d'isopropyle et 3 cm ³ d'ethanol. On obtient ainsi 2,1 g de 1-acétyl-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne sous forme de cristaux blancs fondant à 109°C.

Le 2- (méthoxycarbonyl) -3-oxo-3- [3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétra- hydro-1-mdolizmyl] -propionate de méthyle est préparé selon la méthode suivante :

A une suspension de 1 ,4 g de chlorure de magnésium dans 16 cm ³ d'acetonitrile sous argon, on ajoute au goutte à goutte 6,8 cm ³ de triéthylamine suivis après 5 minutes de 2,9 cm ³ de diméthyl malonate. La suspension blanche résultante est ensuite agitée à température ambiante sous argon pendant 1 heure. A cette suspension est additionnée, via une cannule, une suspension préalablement préparée à partir de 6,3 g de chlorure d'acide 3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydromdolιzιne-1 -carboxylique dans 36 cm ³ d'acetonitrile sous argon auquel on a ajouté 2,8 cm ³ de triéthylamine. La suspension rouge brique résultante est agitée à température ambiante sous argon pendant 18 heures, puis elle est refroidie à 0°C et traitée au goutte à goutte avec 7 cm ³ d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange résultant est dilué avec 15 cm ³ d'eau distillée et décanté, puis la phase aqueuse est extraite 6 fois avec 50 cm ³ de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient ainsi 8,1 g de 2- (méthoxycarbonyl) -3-oxo-3- [3- (pyndm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydro 1-mdolizinyl] -propionate de méthyle sous forme d'un

solide cristallin beige fondant à 146-150°C (Rf=0,65 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant mélange 10/90 en volume de méthanol et de dichlorométhane).

Le chlorure d'acide 3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydro ιndolιzme-1-carboxylique est préparé selon la méthode suivante :

A une suspension de 4,8 g d'acide 3- (pyrιdιn-3-yl)-5,6,7,8- tétrahydro mdolιzme-1-carboxylique dans 120 cm ³ de chloroforme, on ajoute au goutte à goutte 4,3 cm ³ de chlorure de thionyle suivis de quelques gouttes de diméthylformamide. La suspension résultante est ensuite agitée à température ambiante pendant 16 heures (lent dégagement gazeux) , puis elle est chauffée à reflux (75°C) pendant 1 heure à l'issue de laquelle il n'y a plus de dégagement gazeux. Elle est ensuite refroidie à température ambiante puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) et reprise 2 fois dans le dichlorométhane exempt d'ethanol puis reconcentrée de la même façon. On obtient ainsi 5,4 g de chlorure d'acide 3- (3-pyrιdyl) -5,6,7,8- tétrahydro ιndolιzme-1-carboxylique sous forme d'un solide verdâtre. (Rf=0,44 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant mélange 10/90 en volume de méthanol et de dichlorométhane).

L'acide 3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-" - carboxylique est décrit dans la demande de brevet européen 147317.

EXEMPLE 51

Le 1 -acétyl-2-bromo-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndo- lizme est préparé comme décrit à l'exemple 23 à partir de 1,2 g de 1-acétyl-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydro indolizine et de 1,1 g de N-bromosuccmimide. On obtient ainsi 0,6 g de 1 -acétyl-2-bromo-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne sous forme de cristaux blancs fondant à 163°C.

EXEMPLE 52

La 1 -acétyl-2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdo- lizme est préparée comme décrit à l'exemple 39 à partir de 1,7 g de

1-acétyl-2,7-dιchloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6-dιhydromdolιzme et de 0,09 g de palladium sur charbon à 10 %. On obtient ainsi 0,05 g de 1-acétyl-2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydromdolιzme sous forme de solide cristallin blanchâtre fondant à 115°C.

Le 1-acétyl-2,7-dιchloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6-dιhydromdolιzme est préparé comme décrit à l'exemple 39 à partir de 1,2 g de 1-acétyl-3-(pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne et de 2,2 g de N-chlorosuccinimide. On obtient ainsi 1 ,7 g de 1-acétyl-2,7-dιchloro- 3- (pyrιdιn-3-yl)-5,6-dιhydromdolιzιne sous forme de solide cristallin jaune. (Rf=0,25 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant mélange 5/95 en volume de méthanol et de dichlorométhane) .

EXEMPLE 53

Le 2-méthoxy-3- (pyπdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1- carboxamide est préparé comme décrit à l'exemple 24 à partir de 1,4 g de 2-méthoxy-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1-carboni¬ trile et de 1,6 g d'hydroxyde de potassium. On obtient ainsi 1,1 g de 2-méthoxy-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1-carboxamide sous forme de cristaux jaunâtres fondant à 186°C.

Le 2-méthoxy-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-ι- carbonitrile est préparé comme décrit à l'exemple 1 à partir de 8,0 g d'acide N-nιcotιnoyl-pιpérιdιne-2-carboxylιque et de 31,6 g de 2-bromo-3-méthoxy-acrylomtrιle. On obtient ainsi 1,4 g de 2-méthoxy- 3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1-carbonitrile sous forme d'un solide cristallin blanchâtre fondant à 159°C.

L'acide N-nιcotmoyl-pιpérιdme-2-carboxylιque est préparé selon la demande de brevet européen 118321.

Le 2-bromo-3-méthoxy-acrylomtrιle est décrit dans le brevet japonais 116650.

EXEMPLE 54

Le 2-cyano-3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzιne-1- carboxamide est préparé selon la même méthode décrite à l'exemple 11 à partir de 2,12 g de 2-cyano-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8- tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile et 1,69 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. On obtient ainsi 0.72 g de 2-cyano-3- (pyrιdιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1 -carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 244°C.

Le 2-cyano-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1- carbonitrile est préparé selon la même méthode décrite à l'exemple 15 à partir de 19,3 g d'un mélange d'environ 35 % molaire de 3- (pyridm- 3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile et 65 % molaire de 3- (pyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-2-carbonιtrιle et de 36,6 g de chlorure de sulfonyl isocyanate. On obtient ainsi 2,8 g de 2-cyano-3-(pyrιdιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1- carbonitrile sous forme d'un solide blanc fondant à 178°C.

Le mélange d'environ 35 % molaire de 3- (pyrιdm-3-yl) -5, 6,7,8- tétrahydromdolιzme-1-carbonitrile et 65 % molaire de 3- (pyndm-3- yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-2-carbonιtnle est décrit dans la demande de brevet européen 124384.

EXEMPLE 55

A une solution de 3 g de 2,7-dιchloro-3- (2-méthylpyrιdιn-3-yl) - 5,6-dιhydromdolιzme-1-carboxamide dans 250 cm ³ d'ethanol, on ajoute 25 cm ³ d'acide acétique. On additionne ensuite 500 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 10 cm ³ d'ethanol. Le mélange est purgé par de l'argon et on laisse barboter de l'hydrogène pendant 1 heure 30. Le mélange est ensuite purgé à l'argon pendant 2 heures puis filtré sur verre fritte n°4. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est repris par 300 cm ³ d'eau (pH-4) puis le mélange est alcalmisé par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodim (pH-8) . Le précipité blanc obtenu est filtré sur verre fritte n°4 et lavé avec 2x20 cm ³ d'eau. On obtient 2,69 g d'un solide blanc qui est filtré sur une colonne de 3,6 cm de

diamètre contenant 45 g de silice (0,02-0,04). On élue par un mélange de dichlorométhane/méthanol 90/10 en recueillant des fractions de 10 cm ³ . Les fractions de 7 à 16 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 2,37 g d'un solide jaune pâle qui est recristallise dans 40 cm ³ d'isopropanol. On obtient ainsi 0,945 g de 2-chloro-3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydro- ιndolιzme-1-carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 195°C.

Le 2,7-dιchloro-3- (2-méthylpyrιdm-3-yl)-5,6-dιhydromdolιzιne- 1-carboxamide est préparé de la façon suivante:

Un mélange de 21,85 g 3- (2-méthylpyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétra- hydroιndolιzme-1-carboxamide et 34,24 g de N-chlorosuccimmide dans 1,5 litre d'acetonitrile est agité au reflux de l'acétonitrile pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , On ajoute 200 cm ³ d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité est filtré sur verre fritte n°4, lavé par 2x50 cm ³ d'eau et séché. Le solide obtenu est chromatographie sur une colonne de 8,5 cm de diamètre contenant 1,7 kg de silice (0,02-0,04). On élue avec un mélange 95/5 en volume de dichlorométhane et de méthanol sous une pression totale de 1 , 5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C pour donner 5,6 g d'un solide brun qui est recristallise dans 250 cm ³ d'acetonitrile. On obtient ainsi 5,42 g de 2,7-dιchloro-3- (2-méthylpyrιdιn-3-yl) -5,6-dιhydroιndolι- zιne-1-carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 223°C.

Le 3- (2-méthylpyrιdιn-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1- carboxamide est préparé comme décrit à l'exemple 11 à partir de 23,3 g de 3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1 - carbonitrile et 33 g d'hydroxyde de potassium. On obtient ainsi 21,85 g de 3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5,6,7,8-tétrahydromdolιzme-1- carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 244°C.

Le 3- (2-méthylpyrιdιn-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzιne-1 - carbonitrile est préparé comme à l'exemple 1 à partir de 39,66 g de sel de sodium de l'acide N- (2-méthylmcotιnoyl) -pιpérιdme-2- carboxylique et 14,1 g de 2-chloroacrylonιtrιle. On obtient ainsi 19,38 g de 3- (2-methylpyrιdm-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroιndolιzme-1- carbonitrile sous forme d'un solide blanc fondant à 154°C.

Le sel de sodium de l'acide N- (2-méthylnιcotmoyl) -pipéridine- 2-carboxylique est préparé comme à l'exemple 1 à partir de 56,24 g de N- (2-méthylmcotιnoyl) -pιpérιdιne-2-carboxylate d'éthyle et 8 g de soude. On obtient ainsi 39,66 g de sel de sodium de l'acide N-(2- méthylnicotinoyl) -pιpérιdme-2-carboxylιque sous forme d'un solide blanc fondant à 150°C.

Le N- (2-méthylnιcotmoyl)-pιpérιdιne-2-carboxylate d'éthyle est préparé selon la méthode suivante :

A une suspension de 82,4 g de pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle dans 500 cm ³ de dichlorométhane on ajoute 150,8 g de chlorhydrate de 1- (3-dιméthylamιnopropyl) -3-éthylcarbodιιmιde et 60,3 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole. La solution reste laiteuse et 45 g d'acide 2- méthylnicotinique sont ajoutés. La solution devient limpide et on additionne 161 cm ³ de triéthylamine. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante toute une nuit. On hydrolyse le mélange avec 1 litre d'eau et la phase organique est lavée par 2x1 litre d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite (2,7 kPa) . L'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne de 8 cm de diamètre contenant 900 g de silice (0,04-0,02). On élue par de l'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 70 cm ³ . Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient ainsi 81,86 g de N- (2-méthylemcotmoyl) - pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore (Rf=0,21 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle) .

EXEMPLE 56

En opérant comme aux exemples ci-dessus, on prépare les produits suivants :

• 2-fluoro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6, 7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 - carboxamide ;

• 2-fluoro-3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tétrahydromdolιzιne-1 - carboxamide ;

• 2-fluoro-3-(2-fluoropyrιdιn-3-yl) -5, 6, 7, 8-tétrahydromdolιzme-1 - carboxamide ; • 2-f luoro-3- (thιazol-5-y) 1-5,6,7, 8-tétrahydromdolιzιne-1- carboxamide ;

• 6-f luoro-5- (pyrιdιn-3-yl) -2 , 3-dιhydropyrrolιzme-7-carboxamιde ;

• 2-fluoro-3- (pyrιdm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -acétylé.