Nouvelles compositions vétérinaires pour la prévention et le traitement simultané des

endoparasites et ectoparasites

La présente invention se rapporte au domaine des compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire destinées à la prévention et au traitement des infestations parasitaires chez les animaux. Plus particulièrement, la présente invention est destinée aux animaux de compagnie, encore plus précisément aux chiens et aux chats, et s'adresse préférentiellement à ces derniers. ART ANTERIEUR

Les ectoparasites

Les animaux sont souvent infestés par un ou plusieurs parasites externes (ectoparasites) se nourrissant de sang ou de productions épidermiques tels que les puces, les tiques, les poux, les Trombicula, ou encore des acariens responsables de gales (Sarcoptes, Notoedres. Cheyletielles...).

Les puces sont des insectes dépourvus d'ailes, au cotps comprimé latéralement et aux pattes très développées et adaptées au saut, qui vivent dans la fourrure des animaux. Les quelques 2 000 espèces répertoriées appartiennent à l'ordre des siphonaptères. En Europe, deux espèces principales sont recensées : la puce du chat et du chien ( Cteno cephalides felis) et la puce du chien {Ctenocephalides c nis). Les piqûres de puces provoquent des démangeaisons, chez l'animal comme chez l'homme. La salive de la puce (sécrétée à chaque piqûre) peut aussi, selon les individus, entraîner des réactions allergiques. Ces réactions se traduisent par diverses lésions cutanées et démangeaisons. Les puces du genre Ctenocephalides sont par ailleurs des hôtes intermédiaires de Dipylidium canînum, qui est un ver parasite de l'intestin grêle du chien et du chat.

Les tiques (Rhipicephahis sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp ) sont des acariens, parasites occasionnels des animaux, plus rarement de l'Homme. Les morsures de tiques sont douloureuses et sont susceptibles de s'infecter. Une infestation massive peut causer une anémie. Mais le plus grave problème des tiques est qu'elles sont vecteurs d'agents pathogènes pouvant concerner l'animal autant que l'homme. Parmi les maladies majeures devant être évitées, on peut citer les Borellioses (maladie de Lyme à

FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) Borellia b rgdorferi), les Babésioses (piroplasmoses à Babesia sp.), Ehrlichiose (Ehrlichia canis) et les Rickettsioscs.

Les maliophages ou poux broyeurs sont des petits insectes qui ne piquent pas les animaux, mais se nourrissent du tégument de leur hôte. Parmi eux, l'espèce

FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) Trichodectes canis est particulièrement néfaste car elle est vecteur d'infestation par les vers de l'espèce Dipylidium caninum. Les poux de l'espèce Felicola subrostratus sont les seuls poux parasites du chat.

La gale est une maladie générée par la présence de minuscules parasites dans l'épidémie, de type Notoedres sp, Sarcoptes sp ou Otodectes sp. En particulier, le parasite Otodectes cynotis vit dans le conduit auditif et est responsable de la maladie appelée « gale des oreilles ». La gale est particulièrement difficile à combattre; elle requiert des traitements réitérés.

Pour se débarrasser de ces ectoparasites, différents traitements ont été mis au point afin de détruire à la fois les parasites adultes et les œufs.

En particulier, le fipronil, de formule chimique 5-amino-l-[2,6-dichloro-4- (trifluorométhyl)phényl]-4-(trifluorométhylsulfinyl)-lH-p yrazole-3-carbonitrile, est un puissant antiparasitaire permettant de lutter contre les infestations par les puces et les tiques. Cette molécule appartient à la famille des phénylpyrazolés.

Avantageusement, le fipronil peut être formulé de manière à être administré par voie topique, et avoir un effet rémanent, comme cela est présenté dans la demande WO 2010/070210.

Le produit commercial Front line® combo est une solution organique de fipronil et de S-méthoprène, permettant des applications en « spot-on », c'est-à-dire en application topique en un seul point sur la peau de l'animal. Ce produit permet de traiter les infestations par les puces, les tiques et les poux broyeurs (notamment ceux de l'espèce Felicola subrostatus).

Les endoparasites

Les animaux peuvent également être infestés par un ou plusieurs parasites internes (endoparasites) tels que les vers du cœur, les vers intestinaux comme le ténia (Taenia taeniaeformis), les dipylidium (Dipylidium caninum), les ankylostomes (Ancylostoma tubaeforme, Ancylostoma braziliense, Uncinaria stepnocephala), les ascaris (Toxocara canis, Toxocara cati, Toxascaris leonina), les trichures (Trichuris sp), les échinocoques (Echinococcus sp), ou encore les vers pulmonaires.

La dirofïlariose, également appelée maladie des vers du cœur, est une maladie parasitaire affectant principalement les chiens et les chats, causée par Dirofilaria immitis, un nématode (ou ver rond) du genre Dirofilaria. Les vers se trouvent principalement dans les artères pulmonaires, le cœur droit et la veine cave.

Les ténias ou Tœnias sont de longs vers plats rubanés et segmentés, appartenant à la classe des Cestodes, parasites du tube digestif des vertébrés. Certaines espèces {Taenia pisiformis par exemple) affectent spécifiquement le chien ou le chat. Les tasniases peuvent entraîner des douleurs abdominales, des nausées, des troubles du transit intestinal ou encore des troubles de l'appétit.

Les vers ronds (nématodes) sont également des parasites courants. Parmi eux, l'ankylostome est un ver parasite qui vit dans le duodénum de son hôte, qui peut être un mammifère comme un chien ou un chat. Les espèces de A. braziliense et A. tubaeforme infestent les chats, alors que A. caninum infeste les chiens. Les ankylostomes sont beaucoup plus petits que d'autres vers ronds. Le principal symptôme d'une infestation par l'ankylostome est l'anémie, consécutive à la perte de fer et de protéines dans l'intestin. En effet, ces vers sucent le sang et endommagent la muqueuse.

Parmi les vers ronds, les ascaris (tels que Toxocara canis et Toxocara cati) sont des nématodes parasites, qui provoquent l'ascaridiose. Les symptômes provoqués par ces parasites sont notamment une croissance des petits (tels que les chiots, chatons) ralentie; une maigreur, un appétit irrégulier ou un manque d'appétit; un pelage terne et piqué; une perte de poils; de la diarrhée; et un prurit anal. Le diagnostic est généralement posé lors de l'examen des selles par un laboratoire.

Ces endoparasites sont traités par l'administration de vermifuges qui permettent d'éradiquer les parasites gastro-intestinaux. Parmi les vermifuges couramment utilisés, on peut citer les produits commerciaux tels que le Profender ^® contenant une combinaison d'emodepside et de praziquantel, et le Stronghold ^® contenant de la sélamectine.

Le praziquantel est un dérivé de la pyrazinoisoquinoléine et est efficace contre les vers plats (Cestodes) tels que Dipylidium caninum, Echinococcus multilocularis, Echinococcus granulosus, Taenia taeniaforms et Taenia spp.

Le produit commercial Profender ^® existe sous forme de solution pour application topique en « spot-on », destinée aux chats, ainsi que sous forme de comprimés à libération modifiée, destinés aux chiens. La sélamectine est un composé semi-synthétique de la classe des avermectines. Elle agit en paralysant et/ou tuant un grand nombre de parasites invertébrés. La sélamectine a une activité adulticide, ovicide et larvicide contre les puces.

Le produit commercial Stronghold ^® est indiqué, chez les chiens et les chats, pour le traitement et la prévention des infestations par les puces {Ctenocephalides spp.) par une administration unique. Il est également indiqué dans la prévention de la dirofilariose (due à Dirofilaria immitis) par administration mensuelle du médicament, ainsi que pour le traitement de la gale des oreilles (due à Octodectes cynotis).

Chez les chats uniquement, Stronghold ^® est indiqué dans le traitement des infestations par les poux broyeurs {Felicola subroptatus), le traitement des ascaridoses (Toxocara cati) et des ankylostomidoses intestinales.

Chez les chiens uniquement, Stronghold ^® est indiqué dans le traitement de la gale sarcoptique, des infestations par les poux broyeurs (dues à Trichodectes canis), et le traitement des ascaridoses intestinales dues à Toxocara canis.

Traitements utilisés pour lutter contre les infestations parasitaires

Afin de lutter efficacement contre les parasites internes ou externes des animaux de compagnie, et de diminuer les prises médicamenteuses, des travaux sont actuellement menés pour proposer aux propriétaires des animaux des compositions pharmaceutiques comportant des associations de différents actifs. Ces combinaisons permettent notamment de traiter de façon concomitante les animaux infestés à la fois par des endoparasites et des ectoparasites.

La demande internationale WO 2010/109214 décrit des combinaisons comprenant quatre composés : un insecticide de type phenyl pyrazole (fïpronil), une lactone macrocylique (moxidectine), un régulateur de croissance des insectes (méthoprène), et un dérivé d'isoquinoline 2-acyl-4-oxo-l, 2, 3, 6, 7, llb-4H- pyrazino [2 , la] (praziquantel). Ces principes actifs sont dilués dans un solvant tel que la N-méthyl pyrrolidone.

La demande internationale WO 2011/123773 décrit des combinaisons comprenant quatre composés : un agent 1-arylpyrazole (fïpronil), une lactone macrocylique (éprinomectine), un régulateur de croissance des insectes (méthoprène), et un agent anthelmintique (praziquantel). Ces principes actifs sont dilués dans un solvant tel que l'alcool benzylique ou la N-méthyl pyrrolidone ou leurs combinaisons. Cette composition peut être administrée de manière topique sous une forme en « spot-on ».

Bien que ces compositions quaternaires comprennent toutes une lactone macrocylique, le choix de cette lactone est indifférent pour réaliser ces combinaisons pharmaceutiques .

Or, de façon surprenante, dans leur recherche d'une combinaison plus efficace pour la prévention et le traitement des endoparasites et des ectoparasites des animaux, notamment des animaux domestiques, les inventeurs ont mis en évidence qu'une lactone macrocylique particulière, la sélamectine, présente une synergie d'action in vivo avec le fïpronil en augmentant ses effets sur les puces, notamment en prolongeant son action dans le temps.

L'invention présente ainsi un produit pour la prévention et le traitement des infestations par des endoparasites et des ectoparasites chez les animaux, qui présente un large spectre d'action, qui soit facile à administrer, ayant une action à la fois rapide et rémanente.

L'invention présente également une composition vétérinaire stable, dont la conservation ne nécessite pas de précaution particulière, tout en garantissant un maintien de l'activité des principes actifs.

RESUME DE L'INVENTION

L'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques vétérinaires pour une administration par voie topique, comprenant, dans un véhicule pharmaceutique acceptable, une combinaison de fïpronil, de sélamectine et de praziquantel.

L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique vétérinaire pour une administration par voie topique, qui consiste en une combinaison de fïpronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable.

Selon un aspect préféré de l'invention, ladite composition vétérinaire comprend, en tant que véhicule pharmaceutique acceptable, un solvant choisi parmi les solvants suivants : N-méthyl pyrrolidone (NMP), alcool benzylique, Dowanol PM (2- Butoxyethanol), glycofurol, diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), isopropylidène glycérol (Solketal), diméthyl isosorbide (DMI), propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) ou l'un de leurs mélanges. L'invention a également pour objet la composition vétérinaire telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament vétérinaire.

L'invention a également pour objet la composition vétérinaire telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations par des endoparasites et ectoparasites.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique vétérinaire pour application topique comprenant, dans un véhicule pharmaceutique acceptable, une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel.

L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique vétérinaire pour une administration par voie topique, qui consiste en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés additionnels choisis parmi les agents antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, les agents colorants et/ou opacifiants, les substance inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés odorants.

La Demanderesse s'est donné pour objectif d'associer trois principes actifs chimiquement différents, ayant des modes d'actions différents, au sein d'une composition chimiquement et physicochimiquement stable pendant plusieurs mois, qui soit formulée de manière à obtenir une activité optimale des principes actifs, sans préjudice de la qualité organoleptique du produit lorsqu'il est appliqué (notamment, l'absence de coulures intempestives ou de cristallisation importante des actifs à la surface de la peau ou des poils).

Les termes ci-dessous sont définis pour aider à une meilleure compréhension de l'invention.

La molécule « Fipronil » agit en inhibant le complexe GABA des cellules nerveuses des arthropodes, bloquant ainsi le transfert des ions chlore au travers de la membrane aux niveaux pré- et post-synaptiques en se fixant dans le canal chlore. Elle provoque ainsi une activité incontrôlée du système nerveux central et la mort des insectes et des acariens. Elle agit principalement par contact avec les parasites. De numéro CAS 120068-37-3, elle existe sous la forme de deux énantiomères, dont les formules chimiques développées sont présentées ci-dessous (S, en haut et R, en bas) :

La molécule « Sélamectine » paralyse et tue un large éventail de parasites invertébrés, en modifiant la perméabilité des membranes cellulaires aux ions chlorures, ce qui perturbe la neurotransmission. Par conséquent, l'activité électrique des cellules nerveuses des nématodes et celle des cellules musculaires des arthropodes sont inhibées, d'où la paralysie et/ou la mort des parasites concernés. Elle agit principalement par voie systémique, les parasites étant touchés suite à leur consommation de sang de l'animal.

De numéro CAS 220119-17-5 elle présente la formule chimique suivante :

La molécule « Praziquantel » agit sur les parasites en modifiant la perméabilité de leurs membranes cellulaires aux ions calcium, ce qui bloque les fonctions neuromusculaires du parasite, entraînant ainsi une paralysie suivie de la mort du parasite. Elle agit par voie systémique, les parasites étant touchés suite à leur consommation de sang de l'animal. De numéro CAS 55268-74-1, elle présente la formule chimique suivante :

Le terme « combinaison » désigne une association de plusieurs principes actifs, agissant de manière complémentaire et/ou synergique sur les endoparasites et/ou les ectoparasites infestant les animaux, notamment les animaux domestiques.

Selon un aspect particulier de l'invention, la composition pharmaceutique vétérinaire consiste en une combinaison de fïpronil, de sélamectine et de praziquantel. Cette composition ne comprend donc pas, outre le véhicule pharmaceutique acceptable, d'autres principes actifs.

Il est entendu que la composition selon l'invention peut être conservée sous forme de combinaison des trois principes actifs, et qu'elle peut être également préparée extemporanément par mélange des trois principes actifs conservés de manière séparée.

Par l'expression « de manière synergique », il est entendu au sens de l'invention que ladite synergie est observée dans des tests réalisés in vivo sur des animaux infectés. En effet, même s'il a été rapporté une synergie d'action entre deux composés in vitro sur la viabilité de puces de l'espèce D. immitis traitées par incubation avec lesdits composés, ceci ne peut être comparé à une action au cours du temps lorsque lesdits composés sont déposés par application topique sur la peau de l'animal. Il est en effet bien connu de l'homme du métier que des résultats in vitro ne peuvent être extrapolés dans la plupart des cas à des applications in vivo, c'est-à-dire dans un environnement complexe car dépendant d'un grand nombre de facteurs physiques et physico-chimiques, susceptibles d'altérer de manière indépendante l'activité de chacun des principes actifs utilisés en combinaison.

Le terme « infestation » désigne l'envahissement d'un organisme vivant par des parasites, notamment des endoparasites et/ou des ectoparasites. Compositions vétérinaires

Les compositions selon l'invention délivrent une quantité efficace de trois composés actifs agissant de concert pour la prévention et le traitement des infestations parasitaires, en particulier agissant de façon simultanée pour la prévention et le traitement des infestations par des endoparasites et des ectoparasites.

Par "quantité efficace", on entend une quantité suffisante d'une composition de l'invention pour éradiquer ou réduire le nombre de parasites infestant l'espèce hôte. Dans certains modes de réalisation, une quantité efficace de l'agent actif atteint au moins 80 % d'efficacité contre le parasite cible infestant l'espèce hôte. Dans d'autres modes de réalisation, une quantité efficace de la substance active atteint au moins 90 % d'efficacité contre les parasites cibles. De préférence, une quantité efficace de l'agent actif permet d'atteindre au moins 95 %, au moins 98 % ou même 100 % d'efficacité contre le ou les parasites cibles.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition selon l'invention comprenant du fipronil, de la sélamectine et du praziquantel, a une efficacité contre les puces pendant au moins environ 36 jours, au moins environ 43 jours, au moins environ 50 jours, ou au moins environ 57 jours.

La composition vétérinaire est destinée à être administrée par voie topique. Les compositions destinées à une administration topique comprennent notamment les solutions cutanées telles que les solutions pour application en « pour-on » ou en « spot-on », les sprays, les compositions auriculaires, les shampoings, les crèmes, les pommades, les patchs et les bains. De préférence, les actifs présents dans chacune de ces formulations sont solubilisés.

En médecine vétérinaire, l'administration d'un principe actif par voie topique présente de nombreux avantages par rapport aux administrations orale et parentérale. En effet, outre que l'application d'une telle composition est extrêmement aisée, elle est, par ailleurs, exempte de toute contrainte d'asepsie et ne provoque chez les animaux ni douleur, ni stress ; enfin, elle présente l'avantage sur la forme orale de garantir la prise effective du principe actif par les animaux.

Néanmoins, l'administration topique sur l'animal nécessite dans certains cas certaines précautions: il est notamment nécessaire d'immobiliser l'animal pendant au moins une minute après l'application afin que le produit ne se déverse pas. Pour le confort de l'animal et de son maître, il est naturellement préférable de ne pas répéter l'opération trop souvent.

Selon une mise en œuvre particulière de l'invention, la composition est adaptée pour une application locale cutanée en « spot-on ».

Selon cet aspect de l'invention, la composition se présente sous la forme d'une composition liquide ou solution cutanée, à appliquer en une seule fois, en un ou plusieurs points directement sur la peau de l'animal, généralement entre les omoplates, notamment chez le chien.

La composition liquide peut alors être conditionnée dans des récipients permettant le dosage de la composition, et dont le volume est inférieur ou égal à 25 ml, et de préférence compris entre 0,1 à 10 ml et plus préférentiellement compris entre 0,25 à 10 ml.

Selon ce mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique vétérinaire adaptée à une application en « spot-on » est de préférence conditionnée en pipettes mono-doses. Les pipettes peuvent être constituées d'un ou de plusieurs films dont le matériau constitutif peut être choisi parmi le polypropylène (PP), le polychlorure de vinyle 30 (PVC), le polychlorure de vinylidène, le cyclo-oléfïne copolymère (COC), le polychlortrifluoroethylène (PCTFE), ou leurs dérivés, pris seuls ou en mélange.

Selon cet aspect préféré de l'invention, la composition vétérinaire comprend les doses d'agents actifs suivantes :

• Fipronil : de 6 à 25 % en poids/volume ;

• Sélamectine : de 4 à 8 % en poids/volume ;

• Praziquantel : de 10 à 14 % en poids/volume.

Dans la présente description, sauf indication contraire, les gammes de pourcentage sont exprimées en poids par rapport au volume total de la composition. Il est à noter que les valeurs présentées sont entendues comme étant des valeurs approximatives ; ainsi « de 6 % à 25 % en poids/volume » signifie « de environ 6 % à environ 25 % ». Par ailleurs, il est entendu que les gammes incluent les bornes inférieures et supérieures telles qu'indiquées.

Selon un premier aspect, la composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention comprend de 6 à 25 %; ou bien de 6 à 20 % ; de 6 à 17 % ; de 6 à 15 % ; de 6 à 12 % ; ou de 6 à 10 % en poids/volume de fipronil. Selon un deuxième aspect, la composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention comprend de 4 à 8 %; ou bien de 5 à 7 % en poids/volume de sélamectine.

Selon un troisième aspect, la composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention comprend de 10 à 14 %; ou bien de 11 à 13 % en poids/volume de praziquantel.

La composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention peut être composée avantageusement des doses d'agents actifs suivantes :

• Fipronil : environ 8 % en poids/volume ;

• Sélamectine : environ 6 % en poids/volume ;

• Praziquantel : environ 12 % en poids/volume.

Solubilisation des composés

Un des principaux avantages de la composition vétérinaire selon l'invention est que les trois actifs sont solubilisés dans la composition. Chaque principe actif est en effet sous forme dissoute, c'est à dire dans un état moléculaire favorisant le passage transcutané et permettant l'effet systémique, notamment du praziquantel et de la sélamectine.

Le fipronil, dont l'activité réside dans le contact avec le parasite cible, est quant à lui est solubilisé afin de limiter les dépôts et de faciliter sa diffusion à la surface de la peau de l'animal, lui permettant ainsi d'avoir une efficacité optimale.

Cette forme solubilisée des trois principes actifs est obtenue grâce à un choix particulier de solvants, comme cela est décrit ci-dessous.

La composition peut être sous la forme d'une solution ou d'un mélange de deux phases non miscibles entre elles où les actifs seraient solubilisés dans une des phases. En particulier, une composition sous forme de shampooing comprendra comme solvant principal de l'eau, et la présence de tensio-actifs permettra de solubiliser les principes actifs dans ce solvant.

Selon un aspect préféré de l'invention, la composition vétérinaire est caractérisée en ce que le fipronil, la sélamectine et le praziquantel sont tous trois sous forme so lubie dans la composition.

Le terme « so lubie » désigne le fait que le principe actif est complètement sous forme dissoute dans son solvant, pour former un mélange homogène appelé solution. Selon cette appellation, il ne reste pas de résidu du principe actif sous forme solide. Un des principaux avantages de l'invention réside dans le fait que plusieurs principes actifs sont réunis dans une même composition et qu'ainsi, par une seule administration topique sur un animal, de nombreux parasites, à la fois internes et externes, peuvent être détruits partiellement voire complètement à différents stades de leur développement.

Le terme « véhicule pharmaceutique acceptable » désigne un véhicule permettant de garantir à la fois la solubilité des trois principes actifs, une stabilité au cours du temps y compris dans des conditions de conservation aléatoires, et de permettre une application par voie topique de ces principes actifs qui devront se répartir de manière uniforme sur la peau et dans le pelage de l'animal, et/ou pénétrer dans la circulation sanguine de l'animal pour permettre le traitement des endoparasites.

Les compositions selon l'invention sont en effet destinées à une administration cutanée avec un passage systémique de deux principes actifs; lors de cette administration, la sélamectine et le praziquantel traversent la barrière cutanée et rejoignent le système sanguin.

Il est donc essentiel de choisir de manière adéquate le véhicule pharmaceutique de la composition selon l'invention, qui doit présenter les avantages suivants :

- permettre une parfaite dissolution des trois principes actifs ;

- garantir la stabilité des principes actifs au cours du temps ;

- permettre le passage de la barrière cutanée du praziquantel et de la sélamectine, destinés à rejoindre le système sanguin de l'animal traité ;

- permettre la diffusion et la répartition du fïpronil sur le pelage de l'animal ;

- ne pas présenter de caractère toxique et en particulier ne pas irriter la peau de l'animal.

II est connu que la stabilité de certains principes actifs peut être affectée lorsque ces principes actifs sont conditionnés à plusieurs dans une seule solution. Ceci est particulièrement vrai pour les avermectines, dont fait partie la sélamectine. Ces molécules sont en effet peu so lubies dans l'eau et ne supportent pas des pH acides. Au contraire, de nombreux antiparasitaires nécessitent d'être conservés dans un milieu aqueux à pH acide pour présenter une stabilité optimale. Ainsi, le choix d'un véhicule adapté pour garantir la stabilité au cours du temps des trois principes actifs de la présente composition vétérinaire est une étape délicate et non prédictible. De manière surprenante, un choix particulier de solvants permet non seulement la conservation des modes d'actions de ces trois actifs, mais aussi leur solubilisation et leur stabilisation dans la formulation.

Selon un aspect de l'invention, la composition vétérinaire est caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique acceptable est un solvant, préférentiellement un solvant organique.

Ce solvant organique pourra avantageusement être choisi parmi les solvants pharmaceutiquement acceptables ou leurs mélanges, tels que : la N-méthyl pyrrolidone (NMP), l'alcool benzylique, le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, la NN diméthylacétamide, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), l'isopropylidène glycérol (Solketal), le diméthyl isosorbide (DMI), le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) ou l'un de leurs mélanges.

Avantageusement, le solvant organique sera un mélange d'au moins deux solvants choisis parmi la N-méthyl pyrrolidone (NMP), l'alcool benzylique, le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, la NN diméthylacétamide, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), l'isopropylidène glycérol (Solketal), le diméthyl isosorbide (DMI), et le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90).

Selon un aspect particulier de l'invention, le solvant sera constitué d'un mélange d'alcool benzylique et d'au moins un autre solvant organique, notamment choisi parmi la N-méthyl pyrrolidone (NMP), le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, et la NN diméthylacétamide.

Selon un mode de réalisation préféré, le solvant est choisi parmi l'une des combinaisons de solvants organiques suivantes :

- alcool benzylique et N-méthyl pyrrolidone ;

- alcool benzylique et Dowanol PM ;

- alcool benzylique et glycofurol ;

- alcool benzylique et transcutol ;

- DMI et solketal ;

- glycofurol, capryol 90 et solketal ;

- capryol 90 et solketal.

Les proportions de chacun des solvants pourront varier et seront notamment comprises entre 20 % de solvant 1/ 80 % de solvant 2, ou bien 30 % de solvant 1/ 70 % de solvant 2, ou bien 40 % de solvant 1 / 60 % de solvant 2, ou bien encore 50 % de chaque solvant, étant entendu que les pourcentages sont calculés sur le volume total de solvant, et non sur le volume de la composition vétérinaire.

Selon un mode de réalisation préférentiel, le solvant est constitué d'un mélange d'alcool benzylique et de N-méthyl pyrrolidone (NMP).

Les proportions préférées respectives de ces solvants sont les suivantes :

- 50 % alcool benzylique / 50 % NMP ; ou bien

- 20 % alcool benzylique / 80 % NMP.

Une composition préférée selon l'invention comprend :

• Fipronil : de 6 à 25 % en poids/volume ;

• Sélamectine : de 4 à 8 % en poids/volume ;

• Praziquantel : de 10 à 14 % en poids/volume ;

• Alcool benzylique : de 10 % à 40 % en poids/volume ; et

• au moins un autre solvant organique, en quantité de 10 % à 60 % en poids/volume.

Avantageusement, l'autre solvant organique est choisi parmi la N-méthyl pyrrolidone (NMP), le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, la NN diméthylacétamide, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), l'isopropylidène glycérol (Solketal), le diméthyl isosorbide (DMI), et le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90).

L'invention a donc pour objet principal une composition pharmaceutique vétérinaire pour une administration par voie topique, qui consiste en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable.

Cependant, les compositions selon l'invention pourront avantageusement comprendre, en vue d'élargir ou de compléter les spectres d'action des actifs déjà présents dans les compositions selon l'invention, un ou plusieurs agents actifs supplémentaires, choisis préférentiellement parmi d'autres composés endoparasiticides et/ou ectoparasiticides.

L'homme du métier saura adapter les quantités efficaces des actifs en fonction de la forme galénique de la composition. La composition vétérinaire selon l'invention, adaptée pour une application topique, peut également comprendre des excipients et autres composés bien connus de l'homme du métier, tels que des antioxydants et des conservateurs.

La composition vétérinaire selon l'invention peut notamment comprendre au moins un composé additionnel choisi parmi :

- des agents antioxydants, destinés à inhiber l'oxydation à l'air dans la composition ;

- des agents solubilisants qui permettent la solubilisation des actifs, le nettoyage, ou encore qui permettent d'éviter les dépôts du fîpronil sous forme de cristaux ;

- des promoteurs de pénétration cutanée pour favoriser le passage de la barrière cutanée et l'effet systémique du produit ;

- des agents viscosants utilisés en vue de faciliter l'étalement du produit et améliorer la répartition du produit ;

- des agents conservateurs ; utilisés afin de lutter contre une éventuelle prolifération bactérienne ;

- des agents colorants et/ou opacifiants utilisés en vue de marquer l'animal traité ou en vue de masquer une évolution de la couleur du produit au cours du temps ;

- une substance inappétante ou répulsive qui évite le léchage par les animaux, lors d'une application topique ;

- des parfums ou des composés odorants, particulièrement utiles lorsque la composition sera un shampooing ou un bain.

A titre d'exemple préférés non limitatif, le solvant utilisé dans la composition selon l'invention au titre de véhicule pharmaceutique acceptable est choisi parmi :

· les pyrrolidones tels que le 2-pyrrolidone, ou la N-méthylpyrrolidone ;

• les carbonates cycliques tels que l'éthylène carbonate, le propylène carbonate, le butylène carbonate, ou la glycérine carbonate ;

• les éthers de glycol tels que l'éthylène glycol monoéthyl éther, l'éthylène glycol monométhyl éther, le dipropylène glycol monométhyl éther, le dipropylène glycol monoéthyl éther, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol®), le diéthylène glycol monométhyl éther (Dowanol DPM), propylène glycol monoethyl éther, le propylène glycol monomethyl éther (Dowanol PM), le dipropylène glycol n-butyl éther, ou le diéthylène glycol monoéthyl éther acétate ;

• les alcools tels que l'alcool benzylique, l'éthanol, le méthanol, le propanol, le 2-propanol, le 1-butanol, le 2-butanol, le 1-pentanol, le 2-pentanol, ou le 3-pentanol ;

· les polyéthylènes glycols tels que le PEG 200, le PEG 300, ou encore le

PEG 400 ;

• le diméthylsulfoxyde ;

• l'acétone, l'acétonitrile ;

• le butyldiglycol ;

· le diméthylacétamide, le monométhylacétamide, Péthylacétamide ;

• le diméthylformamide ;

• le propylène glycol, Péthylène glycol, le butylène glycol ;

• le diéthylphthalate ;

• la triacétine ;

· le méthyl acétate, l'éthyl acétate, le butyl acétate ;

• le diisobutyl adipate, le diisopropyl adipate ;

• le glycérol ;

• l'isopropylidène glycérol (Solketal) ;

• le triéthyl acétate glycérol ;

· le glycérol formai ;

• le diméthyl isosorbide (DMI), l'isosorbide dicaprylate ;

• le benzoate de benzyle, le benzoate d'éthyle, le C12-C15 alkyl benzoate ;

• l'éthyl lactate, l'éthyl oleate, l'éthyl heptanoate ;

• l'acide oléique ;

· les caprylocaproyl macrogol-8 glycérides, les oleoyl macrogol-6 glycérides ;

• le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90 ou Capryol PGMC), propylène glycol monolaurate ;

• l'isopropyl myristate, l'isopropyl palmitate ;

• le Néopentyl glycol dicaprylate/dicaprate ;

· le PEG-4 diheptanoate ;

• le glycofurol ; • l'eau ;

• les huiles végétales telles que l'huile de soja, l'huile de coton, les triglycérides capriques/capryliques (Miglyol 812 ou 8 ION) ;

• les huiles minérales telles que l'huile de vaseline ;

· les huiles semi-synthétiques ;

• les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba...

ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.

La composition peut aussi comprendre un agent antioxydant. A titre d'exemple non limitatif, on citera les agents antioxydants suivants :

• le butylhydroxyanisole ;

• le butylhydroxytoluène ;

• l'acide ascorbique, l'ascorbyl palmitate ;

• le métabisulphite de sodium ;

· le gallate de propyle ;

• le thiosulphate de sodium ;

• l'alpha tocophérol ;

• le monothioglycérol ;

ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.

Comme solubilisants utilisables dans l'invention, on citera à titre d'exemple non limitatif :

• les agents fïlmogènes tels que le polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyl et de vinylpyrrolidone ;

· les polyéthylènes glycols ;

• l'alcool benzylique ;

• le mannitol, le glycérol, le sorbitol ;

• les esters de sorbitan polyoxyéthylénés ;

• la lécithine ;

· le sodium carboxymethylcellulose ;

• les dérivés d'acrylate tels que le méthacrylate ; • les cyclodextrines

• les surfactants anioniques: les stéarates alcalins (sodium, potassium, ammonium, calcium, triéthano lamine), le sodium abietate, les sulphates d'alkyle (sodium lauryl sulphate, sodium diotylsulphosuccinate, le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le cétylsulfate de sodium) ;

• les acides gras dérivés d'huile de coco ;

• les surfactants cationiques: ions ammonium quaternaires, le bromide de cétyltrimethylammonium, l'hydrochloride d'octadécylamine ;

• les surfactants non- ioniques: les esters de sorbitan, en particulier les esters de sorbitan polyoxyéthylénés (polysorbate 80, éthers d'alkyle polyoxyethylénés, stéarate de polyéthylène glycol, dérivés polyéthylénés d'huile de ricin, esters de polyglycérol, alcools gras polyoxyéthylénés, acides gras polyoxyéthylénés, copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ;

• les surfactants amphotères tels que les composés à base de bétaïne lauryl- substituée ;

ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.

Comme promoteurs de pénétration cutanée utilisables dans l'invention, on peut notamment citer, à titre d'exemple non limitatif :

· les glycérides polyglycolysés (Labrasol) ;

• le limonène, α-pinène or Π-carène, qui sont des composés odorants ;

• les alcools terpéniques tels que l'a -terpineol, le terpine-4-ol ou le carveol ;

• les cétones terpéniques telles que le carvone, le pulegone, le piperitone ou le menthane ;

· les oxydes terpéniques tels que l'oxyde de limonène, l'oxyde d'à -pinene, le

1,8-cineol et les composés liés ;

• l'oxyde de cyclohexène ou l'oxyde de cyclopentène ;

• l'éthyl 3-[acetyl(butyl)amino]propanoate (IR3535), le N,N-diéthyl-3- méthylbenzamide (DEET) et leurs dérivés ;

· l'alcool caprylique, le décyl-alcool, le 2-lauryl-alcool, l'alcool myristique, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, l'alcool isostéarylique, l'alcool oléique, l'alcool linolique et l'alcool linolénique ; • Le diméthylacétamide ;

• le Transcutol® (Diéthylène glycol monoéthyl éther) ;

• le diméthylsulfoxyde ;

• le diméthyl isorbide ;

· les agents chélatants ;

ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.

Comme agents viscosants utilisables dans l'invention, on peut citer en particulier :

· les polymères de polybutène ;

• La povidone ;

• la maltodextrine ;

• le polydextrate, les dextrates (EMDEX) ;

• le carboxypolyméthylène (Carbomer®) ;

· les polyéthylènes glycols tels que le PEG 200, le PEG 300, ou encore le

PEG 400 ;

• les celluloses, comme les hydroxypropyl celluloses ;

ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. Comme conservateurs utilisables dans l'invention, on peut citer en particulier, à titre d'exemple non limitatif :

• le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium ;

• l'acide benzoïque, l'alcool benzylique ;

• le bronopol ;

· le butylparabène, Péthylparabène, le méthylparabène, le propylparabène ;

• le cétrimide, la chlorhexidine, le chlorobutanol, le chlorocresol, le crésol, l'imidurée ;

• le phénol, le phenoxyéthanol, l'alcool phényléthylique ;

• l'acétate de phenylmercure, le thimerosal, borate de phenylmercure, le nitrate de phenylmercure ; • le sorbate de potassium, le benzoate de sodium, le propionate de sodium, l'acide sorbique ;

ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.

Comme colorants et/ou opacifiants utilisables dans l'invention, on peut citer en particulier :

• les colorants ou teintures ;

• la laque d'aluminum ;

• le caramel ;

• les colorants à base d'oxyde de fer ;

· l'oxyde de zinc ;

• le dioxyde de titane ;

ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.

Il existe de nombreux autres composés remplissant ces fonctions bien connus de l'homme du métier. Par ailleurs, l'homme du métier, en s'appuyant sur ces connaissances générales, saura sélectionner les excipients nécessaires aux différentes formes galéniques envisagées dans la présente invention.

Kits vétérinaires

De manière préférentielle, la composition vétérinaire selon l'invention sera fournie à l'utilisateur sous la forme d'un kit comprenant ladite composition vétérinaire, ou les compositions décrites ci-dessus, conditionnée(s) de manière à être administrée(s) aisément, et comprenant également une notice indiquant les quantités à administrer en fonction du poids et de la condition de l'animal.

L'invention concerne également des kits vétérinaires comprenant, dans des conditionnements séparés, les composés fïpronil, sélamectine et praziquantel, pouvant être combinés directement sur la peau de l'animal, afin de réaliser extemporanément la composition selon l'invention.

Ainsi, selon un mode de réalisation de l'invention, le praziquantel et le fïpronil sont formulés ensemble dans une même composition, et appliqués de façon concomitante à une autre formulation comprenant de la sélamectine directement sur la peau de l'animal. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la sélamectine et le fïpronil sont formulés ensemble dans une même composition, et appliqués de façon concomitante à une autre formulation comprenant du praziquantel directement sur la peau de l'animal.

Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la sélamectine et le praziquantel sont conditionnés ensemble dans une même composition, et appliqués de façon concomitante à une autre formulation comprenant du fïpronil directement sur la peau de l'animal.

Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le fïpronil est formulé et appliqué de façon concomitante à une formulation comprenant de la sélamectine et éventuellement à une autre formulation comprenant du praziquantel, directement sur la peau de l'animal.

L'invention est relative à l'action combinée de ces trois actifs, optionnellement avec un autre actif ayant une activité sur les ectoparasites ou les endoparasites.

Selon ce mode de réalisation de l'invention, une formulation comprenant la combinaison de fïpronil, de praziquantel et de sélamectine et en outre une autre formulation comprenant au moins un actif supplémentaire ayant une activité sur les ectoparasites, dans un véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés additionnels choisis parmi les agents antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, les agents colorants et/ou opacifiants, les substances inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés odorants, est appliquée sur la peau de l'animal.

Selon autre mode de réalisation de l'invention, une formulation consistant en une combinaison de fïpronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés additionnels choisis parmi les agents antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, les agents colorants et/ou opacifiants, les substances inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés odorants, d'une part et en outre une autre formulation comprenant au moins un actif supplémentaire ayant une activité sur les endoparasites, sont appliquées de façon concomitante sur la peau de l'animal. Utilisations de la composition vétérinaire

La composition vétérinaire décrite ci-dessus a notamment pour but d'être utilisée en tant que médicament vétérinaire. Ainsi, la présente invention concerne également ladite composition vétérinaire, pour son utilisation en tant que médicament vétérinaire.

En particulier, cette composition vétérinaire pourra être utilisé dans toutes sortes d'applications thérapeutiques et sur toutes les populations d'animaux, notamment les mammifères, tels que notamment des mammifères domestiques, et plus particulièrement des chats, chiens, hamsters, lapins, cochons d'inde, furets, et autres espèces mammifères listés dans l'arrêté du 11 août 2006, émanant du ministère de l'écologie et du développement durable (Ref DEVN0650509A - Journal Officiel de la République Française n° 233 du 7 octobre 2006, p.14920).

La présente composition peut être utilisée pour le traitement et/ou la prévention d'infestation de parasites chez les animaux, ce qui comprend les mammifères, les oiseaux, et les poissons. Préférentiellement, parmi les mammifères sont compris les ruminants, les équidés, les camélidés, les chiens, les chats, ainsi que les nouveaux animaux de compagnie (NAC), qui comprennent notamment les furets ou encore les rongeurs.

Il est entendu que la quantité de médicament à administrer peut varier en fonction du poids de l'animal considéré et de l'effet désiré, ainsi que de la posologie à adapter selon la fréquence du traitement. Ces dosages sont bien connus de l'homme du métier et seront aisément déterminables par celui-ci, en s 'appuyant sur ses connaissances générales.

Selon un aspect particulier de l'invention, la composition vétérinaire décrite ci- dessus est utilisée dans la prévention et/ou le traitement des infestations par des endoparasites et ectoparasites.

En particulier, le terme « ectoparasites » désigne les puces du chat (Ctenocephalides felis) et du chien (Ctenocephalides canis), les poux broyeurs, les tiques (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp.,...) et les parasites responsables de la gale, de type Demodex sp., Sarcoptes sp. ou Otodectes sp.

En particulier, le terme « endoparasites » désigne les ascaris (Toxocara cati, Toxocara canis), les vers du cœur, les ankylostomes et le ténia. La composition vétérinaire pour son utilisation en tant que médicament est notamment caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée à des animaux domestiques, notamment des chiens ou des chats.

La composition vétérinaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations par des endoparasites et ectoparasites est notamment caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée à des animaux domestiques, notamment à des chiens ou des chats. En particulier, la composition vétérinaire ou les composés faisant partie du kit vétérinaire sont caractérisés en ce que les composés sont administrés selon les doses suivantes :

· Fipronil : entre 0.1 et 100 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 20 mg/kg ; entre 2 et 17 mg/kg ; entre 3 et 15 mg/kg ; entre 3 et 10 mg/kg et encore plus préférentiellement à une dose d'environ 5 mg/kg de poids vif d'animal ;

• Sélamectine : entre 0.1 et 100 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 12 mg/kg ; encore plus préférentiellement à une dose d'environ 6 mg/kg de poids vif d'animal ;

• Praziquantel : entre 0.1 et 600 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 200 mg/kg ; ou entre 5 et 100 mg/kg et plus préférentiellement à une dose comprise entre 12 et 60 mg/kg de poids vif d'animal.

Le poids vif d'un animal désigne le poids d'un animal vivant, sur pied, en conditions standardisées (le matin, à jeun depuis la veille).

La présente invention se rapporte également à une méthode destinée à traiter et/ou prévenir les infestations parasitaires, ou parasitoses, des animaux domestiques, consistant à administrer une composition selon l'invention à des animaux infestés ou bien à des animaux sains afin d'éviter leur infestation. La méthode selon l'invention permet également de réduire le taux d'infestation et de le maintenir bas.

EXEMPLES

La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples présentés ci- dessous. Il est entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1. Traitement contre les puces : effet synergique in vivo du fipronil et de la sélamectine

Des effets synergiques de l'administration conjointe de fipronil et de sélamectine sont observés dans le traitement de chats infestés par des puces (C. felis).

24 chats bien portants ont été infectés par une administration de puces (100 puces adultes) au jour (-2), puis divisés en quatre groupes :

1) chats infestés, non-traités ;

2) chats traités par fipronil : utilisation du produit commercial FIPROTEC, générique du FRONTLINE, commercialisé par CIPLA VET ;

3) chats traités par sélamectine : utilisation du produit commercial

REVOLUTION, commercialisé par PFIZER ;

4) chats traités par la combinaison de fipronil et sélamectine.

L'administration des produits traitants se fait en une fois au Jour 0, par application en 'spot-on' sur la peau de l'animal. Les chats des groupes (2) et (3) ont reçu une dose en un seul site entre les omoplates ; les chats du groupe (4) sont traités par dépôt sur deux sites, entre les omoplates et sous la tête.

Les solutions spot-on sont déposées dans la même zone sur l'animal, mais pas exactement au même endroit dans le but d'éviter d'éventuelles interactions entre les différents solvants présents dans chacun des deux produits, et qui auraient pu advenir si l'application avait eu lieu exactement au même point.

Les doses administrées, telles que recommandées par les notices d'utilisation des fabricants, sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1 Les chats sont ensuite ré-infestés une fois par semaine (Jour 7, Jour 14, Jour 28, Jour 35, Jour 42, Jour 49 et Jour 56).

Les puces sont ensuite retirées grâce à un peigne fin, par au moins deux passages complets du peigne sur la fourrure de l'animal ; et le nombre de puces vivantes est comptabilisé au Jour 1 (24 heures post-traitement) puis 24 heures après chaque ré-infestation, pour chaque groupe de chats.

Les résultats de dénombrement (comptage) de puces vivantes, présentées dans le tableau 2 ci-dessous, indiquent que :

- dans le groupe 1 non traité, le nombre de puces vivantes est compris entre

57.3 et 80.5, quel que soit le jour de comptage ;

- les groupes 2, 3 et 4 présentent de manière statistiquement significative moins de puces vivantes que le groupe 1.

Les résultats d'efficacité ont été calculés en pourcentage de puces vivantes par rapport au groupe contrôle (1) de chats non traités, et sont présentés dans le tableau 2 ci- dessous :

Tableau 2 Le tableau 3 ci-dessous présente la synthèse des résultats d'efficacité du traitement par rapport au groupe non-traité :

Tableau 3

Il ressort de ces résultats que :

- l'efficacité du fipronil (groupe 2) varie entre 31,1 % (50 ^eme jour) et 89,2 %

(8 ^ème jour) ;

- l'efficacité de la sélamectine (groupe 3) varie entre 20,9 % (50 ^eme jour) et 96,6 % (8 ^ème jour) ;

- l'efficacité de la combinaison fipronil et sélamectine (groupe 4) varie entre 54,4 % (57 ^ème jour) et 100 % (8 ^ème et 15 ^ème jours).

Il apparaît donc que l'efficacité de la combinaison fipronil et sélamectine est supérieure, quel que soit le jour de comptage des puces, à l'efficacité observée pour les produits utilisés séparément. En particulier, aux 36 ^eme et 50 ^eme jours, le pourcentage d'efficacité est supérieur à celui observé avec le fipronil ou la sélamectine utilisés seuls.

L'effet synergique entre ces deux composés, en termes d'efficacité du traitement contre les puces du chat, est donc démontré expérimentalement in vivo par les résultats des tableaux 2 et 3.

Exemple 2. Choix d'un solvant adapté

La solubilité de ces trois molécules chimiques : fipronil, sélamectine et praziquantel, a été testé dans différents solvants afin de déterminer le solvant idéal pour obtenir la solubilité complète des doses souhaitées des principes actifs. Dans le tableau 4 ci-dessous, le + indique que la dose indiquée en titre est soluble, le - qu'elle ne l'est pas, le +/- indiquant une solubilité partielle, et NM signifie non mesuré.

Praziquantel Fipronil Sélamectine

N° CAS

12 % 8.4 % 6 %

Alcool benzylique 100-51-6 + +/- +

NMP 872-50-4 + + +

Isopropylidène glycérol (Solketal) 100-79-8 + +/- +

Ethanol 64-17-5 +/- +/- +

Alcool isopropylique 67-63-0 - - +

Propylène carbonate 108-32-7 - + +/-

Transcutol (Diéthylène glycol

111-90-0 - + + monoéthyl éther)

Propylène glycol monométhyl

éther 107-98-2 - + + (Dowanol PM)

Diéthylène glycol monoéthyl

112-15-2 - + NM éther acétate

NN diméthylacétamide (DMAC) 127-19-5 + + +

NN Diméthylisosorbide (DMI) 5306-85-4 - + +

Isopropyl myristate (IPM) 110-27-0 - - NM

57-55-6

Monopropylène glycol (MPG)

(racémique) - - NM

Butylène glycol 107-88-0 - - NM

Dipropylène glycol méthyl éther

34590-94-8 - - + (Dowanol DPM)

Glycérine 56-81-5 + - -

Glycérol formai 99569-11-6 + + -

Glycofurol (tétraglycol) 31692-85-0 +/- + +

Isopropyl palmitate (Liponate

142-91-6 - - +/- IPP)

Isosorbide dicaprylate (Synovea 64896-70-4 - - + DOI)

C12-C15 alkyl benzoate

68411-27-8 - - +/- (Liponate NEB)

Néopentyl glycol

dicaprylate/dicaprate (Liponate 70693-32-2 - - +

NPGC2)

PEG-4 di eptanoate (Liponate 2-

70729-68-9 - +/- + DH)

Caprylocaproyl macrogol-8

73398-61-5 - +/- + glycérides (Labrasol)

Propylène glycol monocaprylate

85883-73-4 +/- - + (Capryol 90)

Propylène glycol monocaprylate

85883-73-4 - - + (Capryol PGMC)

Propylène glycol monolaurate 27194-74-7

(Lauroglycol 90) or 142-55-2 - - +

Propylène glycol monolaurate 27194-74-7

(Lauroglycol FCC) or 142-55-2 - - +

Oleoyl macrogol-6 glycérides

69071-70-1 - - - (Labrafil M1944CS)

Eau - NM NM

Triglycérides

73398-61- capriques/capryliques (Miglyol - NM NM

5

810N)

Ethanol / Eau 1 : 1 - - NM

Alcool isopropylique/Eau 1 : 1 - - NM

Tableau 4

Il apparaît à la lecture de ce tableau que les deux solvants permettant une solubilisation efficace des trois principes actifs sont :

- la N-méthyl pyrrolidone, et

- la NN diméthylacétamide.

L'alcool benzylique semble être également un bon solvant, à améliorer pour obtenir le fîpronil sous une forme complètement soluble.

Des combinaisons de différents solvants peuvent néanmoins permettre d'obtenir une solubilisation et une stabilité des principes actifs dans la composition. Le tableau 5 ci-dessous présente des compositions comprenant des combinaisons de solvants, qui permettent toutes d'obtenir les trois composés actifs sous forme so lubie.

Pour chaque mélange de solvants, les aspects suivants ont été testés :

- tolérance cutanée : le test est réalisé avec les formules sans actifs (placebo) puis, si pas de problème identifié, avec les formules avec actifs et mesure des réactions observées (3 animaux testés pour chaque formule). Le terme 'à optimiser' signifie qu'un animal sur trois présente des effets cutanés sans gravité.

- « Crash test » : test de stabilité, effectué en 'conditions accélérées' en plaçant les compositions à 50 °C pendant 14 jours.

- Cristallisation à 5 °C : mesure de la précipitation éventuelle après mise en solution dans le solvant : le test est réalisé en plaçant la composition une nuit à 5 °C, pour mettre en évidence les solutions non stables.

- Risque cancérigène (statut CMR des solvants).

Les résultats sont indiqués ainsi : V/C : validé et/ou conforme ; NV ou NC : non validé ou non conforme ; A optimiser. Les chiffres indiquent les pourcentages en poids/volume.

Tableau 5 Il ressort de ce tableau que les combinaisons de solvants et de principes actifs, aux doses présentées, permettent d'obtenir les compositions selon l'invention présentant les avantages mentionnés dans la présente description.

Exemple 3. Exemples de formulations selon l'invention

Les chiffres dans le tableau 6 ci-dessous indiquent les pourcentages en poids/volume.

Tableau 6

REFERENCES BREVETS

WO 2010/070210

WO 2010/109214

WO 2011/123773