MAROLLEAU JEAN-PIERRE (FR)
JOSSE SOLEN (FR)
NGUYEN VAN NHIEN ALBERT (FR)
CHAGNAULT VINCENT (FR)
MARCQ INGRID (FR)
BOUHLAL HICHAM (FR)
UNIV CENTRE HOSPITALIER (FR)
CENTRE NAT RECH SCIENT (FR)
| US20050026902A1 | 2005-02-03 |
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| REVENDICATIONS 1. Composé pour son utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer, le composé étant dans une configuration de type ribo-, xylo- ou de type arabmo-, et de formule générale (I) suivante : dans laquelle A représente dans laquelle : - un trait en pointillé représente une liaison qui peut être présente ou absente ; - R1, s'il existe, représente un groupe R9 ou D-R13 ; et implique une simple liaison entre les atomes 3 et 4 et une double liaison entre l'atome 4 et R10, R10 représentant un atome d'oxygène et R9 représentant ■ un groupe alkyle en C6 à C12 ; ■ un cycloalkyle en C3 à C7 ; ■ un groupe alcényle en C6 à C12 ; ■ un groupe alcynyle en C6 à C12 ; ou ■ un groupe (het)Aryle ; et D, dans le groupe D-R13 lorsqu'il est présent, est directement lié à l'atome d'azote portant R1 et représente un groupe comprenant un atome de carbone ou de soufre choisi parmi S(O), S02, C(O), C(0)0, C(0)NH, C(S), C(S)0, C(0)S, ou C(S)NH afin d'obtenir un groupe S(0)R13, S(0)2R13, C(0)R13, C(0)OR13, C(0)NHR13, C(S)R13, C(S)OR13, C(0)SR13, ou C(S)NHR13; avec R13 représente ■ un groupe alkyle en C4 à C10 ; ■ un cycloalkyle en C3 à C7 ; ■ un groupe alcényle en C4 à C10 ; ■ un groupe alcynyle en C4 à C10 ; ou ■ un groupe (het)Aryle ; et si R1 n'existe pas, alors cela implique une double liaison entre les atomes 3 et 4 et une simple liaison entre l'atome 4 et R10, avec R10 représente ■ un groupement OH ; ■ un groupement SH ; ou ■ un groupement NH(R11) avec R11 désignant un groupement alkyle en C6 à C10 ou encore un groupement alkylcarbonyle ; - R2 représente - H ; ■ Halogène ; ■ un groupe alkyle en C1 à C10 ; ■ un groupe alcényle en C2 à C10 ; ■ un groupe alcynyle en C2 à C10 ; ou ■ un groupe (het)Aryle ; - X représente O ou NR5 ; - Y représente O ou N ; - R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre ■ H ; ■ un groupe alkyle en C1 à C10 ; ■ un groupe alkylcarbonyle ; ■ un cycloalkyle en C3 à C7 ; ■ un groupe -C(0)ZR12 avec Z désignant O ou NH et R12 désignant H ou un groupe alkyle en C1 à C9 ; ■ un groupe (het)Aryle ; ■ un groupe silyle ; ou ■ nitrile ; et si Y représente N alors : - si la liaison C1 -C2- est double alors la liaison C2--N est simple, n=1 , o=1 , la liaison C2--0(R3)m , n'existe pas et m=1 ; ou - si la liaison C1 -C2- est simple alors : - la liaison C2--N est double, n=1 , o=0, la liaison C2"-0(R3)m n'existe pas et m=1 ; - la liaison C2--N est double, n=0, o=1 , la liaison C2"-0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou - la liaison C2--N est simple, la liaison C2"-0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=1 ; et si Y représente O alors : - si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=1 , o=0, la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ; - si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=0, o=1 , la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou - si la liaison C1 -C2- est simple alors : - la liaison C2--0 est double, n=0, o=0, la liaison C2--0(R3)m n'existe pas et m=1 ; - la liaison C2--0 est simple et la liaison C2--0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=0 ; ou - la liaison C2--0 est simple et la liaison C2--0(R3)m existe et m=0 et n=0 et o=1 ; ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses stéréoisomères ou leurs mélanges. 2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que R9 représente un groupe alkyle linéaire en C6 à C12, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C6, C7, C8 ou C9. 3. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes : 4. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 à 3 dans le traitement ou la prévention des cancers du foie tels que les carcinomes hépatocellulaires, dans le traitement des syndromes lympho-prolifératifs tels que les leucémies lymphoïdes chroniques, les lymphomes, les myélomes, et dans le traitement ou la prévention des leucémies aiguës (leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), et dans le traitement ou la prévention du cancer du pancréas. 5. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé (I) ou une de ses variantes décrit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer, des pathologies hématologiques malignes (lymphomes non hodgkinien de tous types ou hodgkin, myélome, Waldenstrôm, syndromes myéloprolifératifs, leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques) ou des cancers solides. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 comprenant en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé (I) ou une de ses variantes décrit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4; et (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avantageusement pour la prévention ou le traitement du cancer. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale choisie parmi l'abraxane, l'abarelix, l'aldesleukine, l'alemtuzumab, l'alitretinoine, l'allopurinol, l'altrétamine, l'anastrozole, l'arsenic trioxide, l'asparaginase, l'azacitidine, le bevacizumab, le bexarotene, le bicalutamide, la bleomycine, le bortezomib, le busulfan intraveineux, le busulfan oral, la calustérone, la capécitabine, le carboplatin, la carmustine, le cetuximab, le chlorambucil, le cisplatine, la cladribine, la clofarabine, le cyclophosphamide, la cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la daltéparine sodium, la dasatinib, la daunorubicine, la décitabine, la dénileukine, la dénileukine diftitox, le dexrazoxane, le docetaxel, la doxorubicine, la dromostanolone propionate, l'eculizumab, l'epirubicine, l'erlotinib, l'estramustine, l'etoposide phosphate, l'etoposide, l'exemestane, le fentanyl citrate, le filgrastime, la floxuridine, la fludarabine, le 5- fluorouracyl, le fulvestrant, le gefitinib, la gemcitabine, le gemtuzumab ozogamicine, la gosereline acétate, l'histrelin acétate, l'ibritumomab tiuxetan, l'idarubicine, l'ifosfamide, l'imatinib mesylate, l'interferon alfa 2a, l'irinotecan, le lapatinib ditosylate, le lenalidomide, le letrozole, leucovorine, le leuprodile acétate, le levamisole, la lomustine, la meclorethamine, le megestrol acétate, le melphalan, la mercaptopurine, le methotrexate, le methoxsalen, la mitomycine C, le mitotane, mitoxantrone, la nandrolone phenpropionate, la nelarabine, le nofetumomab, l'oxaliplatine, le paclitaxel, le pamidronate, le panitumumab, la pegaspargase, le pegfilgrastim, le pemetrexed disodium, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, le rituximab, le sorafenib, la streptozocine, le sunitinib, le sunitinib maleate, le tamoxifène, le taxol, le taxotère, la temozolomide, le teniposide, la testolactone, la thalidomide, la thioguanine, le thiotepa, le topotecan, le toremifene, le tositumomab, le trastuzumab, le tretinoine, l'uracil moutarde, la valrubicine, la vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le vorinostat et le zoledronate. 10. Composé dans une configuration de type ribo-, xylo- ou de type arabino-, et de formule générale (I) suivante : dans laquelle A représente dans laquelle : un trait en pointillé représente une liaison qui peut être présente ou absente ; - X représente O ou NR5: - R1, s'il existe, représente un groupe R9 ou D-R13; et implique une simple liaison entre les atomes 3 et 4 et une double liaison entre l'atome 4 et R10, R10 représentant un atome d'oxygène et R9 représentant ■ un groupe alkyle en C6 à C12 ; ■ un cycloalkyle en C3 à C7 ; ■ un groupe alcényle en C6 à C12 ; ■ un groupe alcynyle en C6 à C12 ; ou ■ un groupe (het)Aryle ; et D dans le groupe D-R13 lorsqu'il est présent, est directement lié à l'atome d'azote portant R1 et représente un groupe comprenant un atome de carbone ou de soufre choisi parmi S(O), S02, C(O), C(0)0, C(0)NH, C(S), C(S)0, C(0)S, ou C(S)NH afin d'obtenir un groupe S(0)R13, S(0)2R13, C(0)R13, C(0)OR13, C(0)NHR13, C(S)R13, C(S)OR13, C(0)SR13, ou C(S)NHR13; avec R13 représente ■ un groupe alkyle en C4 à C10 à l'exclusion du ie/f-butyle ;; ■ un cycloalkyle en C3 à C7 ; ■ un groupe alcényle en C4 à C10 ; ■ un groupe alcynyle en C4 à C10 ; ou ■ un groupe (het)Aryle ; et si R1 n'existe pas, alors cela implique une double liaison entre les atomes 3 et 4 et une simple liaison entre l'atome 4 et R10, avec R10 représente ■ un groupement OH ; ■ un groupement SH ; ou ■ un groupement NH(R11) avec R11 désignant un groupement alkyle en C6 à C10 ou encore un groupement alkylcarbonyle ; - R2 représente ■ H ; ou ■ halogène ■ un groupe alkyle en C1 à C6 ■ un groupe alcényle en C2 à C10 ; ■ un groupe alcynyle en C2 à C10 ; ou ■ un groupe (het)Aryle ; - R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre ■ H ; ■ un groupe alkyle en C1 à C10 ; ■ un groupe alkylcarbonyle ; ■ un cycloalkyle en C3 à C7 ; ■ un groupe -C(0)ZR12 avec Z désignant O ou NH et R12 désignant H ou un groupe alkyle en C1 à C9 ; ■ un groupe (het)Aryle ; ou ■ un groupe silyle ; ■ nitrile ; et si Y représente N alors : - si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--N est simple, n=1 , o=1 , la liaison C2- 0(R3)m, n'existe pas et m=1 ; ou - si la liaison C1 -C2- est simple alors : - la liaison C2--N est double, n=1 , o=0, la liaison C2"-0(R3)m n'existe pas et m=1 ; - la liaison C2--N est double, n=0, o=1 , la liaison C2--0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou - la liaison C2--N est simple, la liaison C2--0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=1 ; et si Y représente O alors : - si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=1 , o=0, la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ; - si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=0, o=1 , la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou - si la liaison C1 -C2- est simple alors : - la liaison C2--0 est double, n=0, o=0, la liaison C2--0(R3)m n'existe pas et m=1 ; - la liaison C2--0 est simple et la liaison C2--0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=0 ; ou - la liaison C2--0 est simple et la liaison C2--0(R3)m existe et m=0 et n=0 et o=1 ; ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses stéréoisomères ; à l'exclusion des composés dans une configuration de type ribo- ou xylo- de formule générale (I) suivante dans laquelle A représent avec X=0, avec R1 représente (CH2)Ph ou (CH2)2Ph, avec R2 représente H ou CH3, avec R3 représente TBDMS, avec R4 représente TBDMS avec R6 représente H, avec R7 représente H, avec R8 représente H, avec R10 représente NH(R11) et R11 représente COCH3, Y représente N, n=1 , o=1 ou m=1 , ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses stéréoisomères. 1 1 . Composé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante : - R1 = nC6H13! R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13! R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = TBDMS, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O ; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = TBDMS, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 et R4 = TBDMS, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = TBDMS, R4 = Η, R6 = Η, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R4 = TBDMS, R3 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13, R2 = H, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O ; - R1 = nC6H13, R2 = I, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13, R2 = H, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R10 = NHR11, R11 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O ; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = Ph, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC7H15, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = Ac, Rs = CH3, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 ; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn , R4 = H, R5 = CH3 , R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = TBDMS, R5 = CH3, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 ; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 et R4 = TBDMS, R5 = CH3, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 ; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 et R4 = TBDMS, R5 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 ; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = H, Rs = Bn, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = N; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = CH3et R4 = H, R5 = Bn, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = N ; - R1 = nC7H15, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O ; - R1 = nCeH17, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC9H19, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - ou - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = (CO)C12H9, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 11 caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes : 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 1 1 caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes : 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 pour son utilisation comme médicament. 15. Composition pharmaceutique comprenant le composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13. 16. Composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13; et (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. |
ACTIVITE ANTIPROLIFERATIVE
La présente invention concerne de nouvelles molécules, appartenant à la famille des analogues de nucléosides, ayant une activité anti-tumorale. L'invention concerne également le procédé de synthèse de ces molécules et leur application dans le traitement du cancer.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde, à l'origine de 7,6 millions de décès en 2008. Le nombre de décès par cancer dans le monde entier devrait continuer à augmenter, pour atteindre près de 13 millions de décès en 2030. Il existe plus de 100 types différents de cancer ; les cinq cancers les plus mortels sont : le cancer du poumon, le cancer du côlon, le cancer du foie, le cancer de la prostate et le cancer du sein. Le cancer est une pathologie complexe caractérisée par la présence d'une (ou de plusieurs) tumeur maligne formée à partir de la transformation par mutation ou instabilité génétique (anomalies cytogénétiques) d'une cellule initialement normale. On distingue les cancers solides et les cancers liquides. Les cancers solides peuvent se développer dans n'importe quel tissu: peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisque, à eux seuls, ils représentent 90% des cancers humains. Les cancers liquides sont des cancers du système lymphatique (lymphomes), du sang (leucémies) et de la moelle osseuse.
Les leucémies touchent environ 6 500 personnes chaque année en France (les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont le premier cancer de l'enfant). Il convient de distinguer les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) et lymphoblastiques (LAL). Leurs traitements reposent classiquement sur des chimiothérapies intensives et peuvent être consolidés par une éventuelle allogreffe. D'autres pathologies lymphoïdes peuvent être considérées, il s'agit des leucémies lymphoïdes chroniques, des syndromes lympho-prolifératifs (leucémie lymphoïde chronique, lymphomes) et des myélomes. Ces différentes pathologies sont traitées par chimiothérapie conventionnelle, par des thérapies dites ciblées et/ou par immunothérapie ou combinaison immuno-chimiothérapie. Cependant il existe toujours actuellement une place à une chimiothérapie conventionnelle, seule ou en association.
En France, plus de 8 700 nouveaux carcinomes hépatocellulaires ont été diagnostiqués en 2012, dont 80% environ chez des hommes. L'âge médian des patients au moment du diagnostic est de 69 ans chez les hommes et de 74 ans pour les femmes. Le diagnostic est souvent tardif ce qui explique le mauvais pronostic de la maladie : la survie à cinq ans après le diagnostic est de 1 1 à 12 %. Il existe de nombreuses options thérapeutiques : chirurgie, cryochirurgie, ablation par radiofréquence, injection percutanée, chimiothérapie, radiothérapie ou transplantation hépatique. Le médecin choisit une option ou une combinaison de ces options en fonction de l'état de santé du patient ainsi que de la taille ou de l'étendue de la tumeur. Cependant la réponse est variable entre les individus, et on observe souvent un échappement au traitement.
On dénombre environ 1 1 600 nouveaux cancers du pancréas chaque année en France (sixième cancer le plus fréquent) et presque autant de décès. La maladie touche essentiellement des personnes de plus de 50 ans. Le diagnostic est généralement posé entre 60 et 70 ans à un stade évolué, ce qui explique le mauvais pronostic de la maladie. Le nombre de nouveaux cas de cancers du pancréas est en augmentation régulière depuis plusieurs années, en France comme dans le reste de l'Europe. Cette tendance s'explique principalement par le vieillissement de la population et les développements de l'imagerie qui permettent un meilleur diagnostic de la maladie. Pour ces cancers, les traitements thérapeutiques sont beaucoup plus limités. Ils varient selon le stade et le site de la tumeur. La chirurgie est le seul traitement qui peut mener à la guérison. Malheureusement, la majorité des tumeurs ne peuvent être retirées par chirurgie, car au moment où le diagnostic est posé, la tumeur est la plupart du temps trop avancée. Lorsque la chirurgie n'est pas possible, une chimiothérapie peut être envisagée mais avec très peu de résultats positifs à ce jour. Aucun agent antitumoral seul ou en combinaison n'a eu d'effets satisfaisants. Il est donc nécessaire de développer d'autres approches thérapeutiques pour le traitement de ces cancers.
Ces différents cancers sont des cancers de mauvais pronostique pour lesquels les traitements ne sont pas efficaces. De manière surprenante, les inventeurs ont découvert que des composés associant une unité nucléosidique à un hétérocycle spiranique présentaient une activité anti-proliférative de large spectre, en particulier sur les lignées tumorales dans les cancers cités ci-dessus.
DEFINITIONS
Le terme "halogène", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne les atomes de fluor, chlore, brome et iode. De manière avantageuse, il s'agira du fluor, du brome et du chlore et encore plus avantageusement du fluor ou du chlore.
Les expressions "alkyle en C 1 à C 10 ", "alkyle en C 2 à C 10 ", "alkyle en C 1 à C 9 ", "alkyle en C 4 à C 10 " et "alkyle en C 6 à C 12 " telles qu'utilisées dans la description de la présente invention, désignent tout groupe hydrocarboné saturé comportant respectivement de 1 à 10, de 2 à 10, de 1 à 9, de 4 à 10 et de 6 à 12 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, substitué ou non, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, / ' so-propyle, n-butyle, / ' so-butyle, sec-butyle, ie/f-butyle, pentyle et hexyle.
Le terme "alkylcarbonyle", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne tout groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle (C=0). Des exemples de groupe alkylcarbonyle sont les groupes acétyle, propionyle, n-butyryle, sec-butyryle. Le terme Ac, tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un groupe acétyle.
Les expressions "alcényle en C 2 à C 10 ", "alcényle en C 4 à C 10 " et "alcényle en C 6 à C 12 ", telles qu'utilisées dans la description de la présente invention, désignent tout groupe hydrocarboné comportant respectivement de 2 à 10, de 4 à 10 et de 6 à 12 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, et comportant au moins une double liaison, tel qu'un groupe vinyle (éthényle).
Les expressions "alcynyle en C 2 à C 10 ", "alcynyle en C 4 à C 10 ", "alcynyle en C 6 à C 12 ", telles qu'utilisées dans la description de la présente invention, désignent tout groupe hydrocarboné comportant respectivement de 2 à 10, de 4 à 10 et de 6 à 12 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, et comportant au moins une triple liaison, tel qu'un groupe éthynyle ou propynyle.
Le terme "(het)Aryle", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un aryle, un aralkyle, un arylcarbonyle ou hétéroaryle.
Le terme "aryle", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un ou plusieurs cycles aromatiques ayant de 5 à 10 atomes de carbone, substitué ou non, pouvant être accolés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, comme par exemple le groupe phényle ou naphtyle. Avantageusement, le groupe aryle est un phényle. Le terme Ph, tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un groupe phényle.
L'expression "arylalkyle en C 1 à C 6 " ou "aralkyle", telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne alkyle en C 1 à C 6 telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle. Le terme Bn, tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un groupe benzyle.
Le terme "arylcarbonyle", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle (CO). Un exemple de groupe arylcarbonyle est le groupe benzoyle. Le terme Bz, tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un groupe benzoyle.
Le terme "hétéroaryle", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes formant le cycle, substitué ou non. Les atomes formant le cycle comprennent des atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles accolés. De préférence, le groupe hétéroaryle sera un groupe indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle ou benzoimidazolyle. Le terme nitrile, tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un groupe - CN.
La formule "-C(0)YR"', telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne un acide ou un ester lorsque Y est O, un amide lorsque Y est NH.
L'expression "cycloalkyle en C 3 à C 7 ", telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique, comportant de 3 à 7 atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. De préférence, le groupe cycloalkyle sera un groupe cyclohexyle.
L'expression "alkylcycloalkyle en C 3 à C 7 ", telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique, comportant de 3 à 6 atomes de carbone formant le cycle, les atomes non impliqués dans le cycle formant un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié à ce cycle. A titre d'exemple, on peut citer le groupe méthylcyclohexyle.
Le terme "silyle" tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne tout groupe -SÎR G IRG2RG3, avec R G i , RG2 et R G 3 représentant indépendamment les uns des autres, un groupe alkyle ou (het)Aryle. A titre d'exemple, on peut citer les groupes triméthylsilyle (TMS), triéthylsilyle (TES), ie/f-butyldiméthylsilyle (TBS ou TBDMS) et ie/f-butyldiphénylsilyle (TBDPS).
Le terme ribo- tel qu'utilisé dans l'invention désigne la séquence de configuration des atomes de carbone asymétriques de l'unité furanose de A, conduisant à une orientation des liaisons C-hétéroatome du cycle furanosique conforme à celle constatée pour les liaisons C-OH du D-ribose pris comme référence.
Le terme xylo- tel qu'utilisé dans l'invention désigne la séquence de configuration des atomes de carbone asymétriques de l'unité furanose de A, conduisant à une orientation des liaisons C-hétéroatome du cycle furanosique conforme à celle constatée pour les liaisons C-OH du D-xylose pris comme référence.
Le terme arabino- tel qu'utilisé dans l'invention désigne la séquence de configuration des atomes de carbone asymétriques de l'unité furanose de A, conduisant à une orientation des liaisons C-hétéroatome du cycle furanosique conforme à celle constatée pour les liaisons C-OH du D-arabinose pris comme référence.
Pris deux à deux, les composés xylo- et ribo- sont deux épimères en position 3', et les composés arabino- et ribo- sont deux épimères en position 2'.
L'ensemble des épimères résultant des configurations xylo-, ribo- et arabino- sont envisagés et font partis de l'invention.
L'expression "pharmaceutiquement acceptable", telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire et/ou pharmaceutique humaine.
L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables", telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne des sels d'un composé qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme définis ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1 ) les hydrates et les solvates,
(2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphosulfonique, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide para- toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires.
Avantageusement, il s'agit de l'acide chlorhydrique ; ou les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, la /V-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Avantageusement, le proton acide est déplacé par un ion Na + , notamment en utilisant de l'hydroxyde de sodium. Les sels d'addition d'acide sont formés en particulier avec une fonction aminé ou avec une pyridine. Les sels d'addition de base sont formés en particulier avec une fonction acide carboxylique (-COOH), phosphate (-OP(0)(OH) 2 ) ou encore sulfate (-OS0 3 H).
Le terme "stéréoisomères", encore appelés « isomères optiques », tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères de configuration. Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par "diastéréoisomères", et les stéréoisomères qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par "énantiomères". Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un "centre chiral". Lorsqu'une molécule possède un tel centre chiral elle possède deux formes énantiomères et est dite "chirale". Lorsqu'une molécule possède plusieurs centres chiraux, alors elle possédera plusieurs formes diastéréoisomères et énantiomères. Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique.
DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 décrit l'effet du composé 6 sur la viabilité cellulaire des cellules Hep3B (pourcentage de la viabilité en ordonnée) en fonction de la concentration en composé 6 (1 - 2,5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 μΜ en abscisse) et selon la durée du temps de traitement (6, 12, 24 et 48h).
La figure 2 décrit l'effet du composé 6 sur la viabilité cellulaire des cellules Mia Paca-2 (pourcentage de la viabilité en ordonnée) en fonction de la concentration en composé 6 (1 - 2,5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 μΜ en abscisse) et selon la durée du temps de traitement (6, 12, 24 et 48h).
La figure 3 décrit l'effet du composé 18 sur la viabilité cellulaire des cellules U937 (pourcentage de la viabilité en ordonnée) en fonction de la concentration en composé 18 (1 - 2,5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 μΜ en abscisse) et selon la durée du temps de traitement (6, 12, 24 et 48h).
La figure 4 décrit l'effet du composé 18 sur la viabilité cellulaire des cellules HL60 (pourcentage de la viabilité en ordonnée) en fonction de la concentration en composé 18 (0,25 - 0,5 - 1 - 2,5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 μΜ en abscisse) et selon la durée du temps de traitement (6, 12, 24 et 48h).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Les inventeurs ont mis en évidence que les composés de la présente invention ont une activité antiproliférative sur des lignées cellulaires tumorales.
La présente invention se rapporte à des composés pour leurs utilisations dans le traitement ou la prévention du cancer, le composé étant dans une configuration de type ribo-, xylo- ou de type arabino-, et de formule générale (I) suivante :
dans laquelle A représente
dans laquelle :
- un trait en pointillé représente une liaison qui peut être présente ou absente ;
- R 1 , s'il existe, représente un groupe R 9 ou D-R 13 ; et implique une simple liaison entre les atomes 3 et 4 et une double liaison entre l'atome 4 et R 10 , R 10 représentant un atome d'oxygène et R 9 représentant
■ un groupe alkyle en C 6 à C 12 ;
■ un cycloalkyle en C 3 à C 7 ;
■ un groupe alcényle en C 6 à C 12 ;
■ un groupe alcynyle en C 6 à C 12 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et D, dans le groupe D-R 13 lorsqu'il est présent, est directement lié à l'atome d'azote portant R 1 et représente un groupe comprenant un atome de carbone ou de soufre choisi parmi S(O), S0 2 , C(O), C(0)0, C(0)NH, C(S), C(S)0, C(0)S, ou C(S)NH afin d'obtenir un groupe S(0)R 13 , S(0) 2 R 13 , C(0)R 13 , C(0)OR 13 , C(0)NHR 13 , C(S)R 13 , C(S)OR 13 , C(0)SR 13 , ou C(S)NHR 13 ;
avec R 13 représente
■ un groupe alkyle en C 4 à C 10 ;
■ un cycloalkyle en C 3 à C 7 ;
■ un groupe alcényle en C 4 à C 10 ;
■ un groupe alcynyle en C 4 à C 10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et si R 1 n'existe pas, alors cela implique une double liaison entre les atomes 3 et 4 et une simple liaison entre l'atome 4 et R 10 , avec
R 10 représente
■ un groupement OH ; ■ un groupement SH ; ou
■ un groupement N H(Rn ) avec R 11 désignant un groupement alkyle en C 6 à C 10 ou encore un groupement alkylcarbonyle ; - R 2 représente
■ H ;
■ Halogène ;
■ un groupe alkyle en C 1 à C 10 ;
■ un groupe alcényle en C 2 à C 10 ;
■ un groupe alcynyle en C 2 à C 10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ;
- X représente O ou N R 5 ;
- Y représente O ou N ;
- R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R7 et R 8 représentent indépendamment l'un de l'autre
■ H ;
■ un groupe alkyle en C 1 à C 10 ;
■ un groupe alkylcarbonyle ;
■ un cycloalkyle en C 3 à C 7 ;
■ un groupe -C(0)ZR 12 avec Z désignant O ou NH et R 12 désignant H ou
un groupe alkyle en C 1 à C 9 ;
■ un groupe (het)Aryle ;
■ un groupe silyle ; ou
■ nitrile ; et si Y représente N alors :
- si la liaison C 1 -C 2 - est double alors la liaison C 2 --N est simple, n=1 , o=1 , la liaison C 2 "-0(R 3 ) m , n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C 1 -C 2 " est simple alors :
- la liaison C 2 --N est double, n=1 , o=0, la liaison C 2 "-0(R 3 ) m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C 2 --N est double, n=0, o=1 , la liaison C 2 --0(R 3 ) m n'existe pas et m=1 ; ou
- la liaison C 2 --N est simple, la liaison C 2 --0(R 3 ) m existe, m=0, n=1 et o=1 ; et si Y représente O alors - si la liaison C 1 -C 2 " est double alors la liaison C 2 --0 est simple et n=1 , o=0, la liaison C 2 - 0(R 3 ) m n'existe pas et m=1 ;
- si la liaison C 1 -C 2 " est double alors la liaison C 2 --0 est simple et n=0, o=1 , la liaison C 2 - 0(R 3 ) m n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C 1 -C 2 - est simple alors :
- la liaison C 2 --0 est double, n=0, o=0, la liaison C 2 --0(R 3 ) m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C 2 --0 est simple et la liaison C 2 "-0(R 3 ) m existe, m=0, n=1 et o=0 ; ou
- la liaison C 2 --0 est simple et la liaison C 2 --0(R 3 ) m existe et m=0 et n=0 et o=1 ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses stéréoisomères ou leurs mélanges.
Les variantes décrites ci-après sont applicables dans le cas des composés pour leurs utilisations selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer.
Les variantes décrites ci-après peuvent être combinées entre-elles, et avec le composé de formule générale (I).
De préférence, selon une variante de l'invention, le composé de formule générale (I) est le composé de formule (la) ci-dessous :
Avantageusement selon une autre variante de l'invention, le composé de formule générale (I) est le composé de formule (Ib) ci-dessous :
D'une manière générale l'expression « formule générale (I) » telle qu'utilisée dans la description de la présente invention désigne aussi bien la formule générale (la) que la formule générale (Ib).
Avantageusement, le composé de formule générale (I) est dans une configuration de type ribo- ; en particulier dans une configuration de type ribo- avec A représentant A1 , les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Avantageusement, le composé de formule générale (I) est dans une configuration où A représente A1 ; en particulier dans une configuration où A représente A1 et le carbone 3' est dans une configuration Rectus (R), les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
De préférence, R 1 existe et représente un groupe R 9 .
Avantageusement R 9 , représente un groupe alkyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R 9 représente un groupe alkyle linéaire en C 6 à C 12 , préférentiellement en C 6 à Cn, plus préférentiellement en C 6 à C 10 , encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C 6 , C 7, C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 9 représente un groupe cycloalkyle en C 3 à C 7 , de préférence le cycloalkyle comporte de 5 à 7 atomes de carbone, en particulier un cycle comportant 6 atomes de carbone.
Avantageusement, R 9 représente un groupe alcényle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R 9 représente un groupe alcényle linéaire en C 6 à C-| 2 , préférentiellement en C 6 à Cn, plus préférentiellement en C 6 à C 1 0, encore plus préférentiellement en C 7 à C 9 , plus particulièrement un groupe alcényle linéaire en C 6 , C 7 , C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 9 représente un groupe alcynyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R 9 représente un groupe alcynyle linéaire en C 6 à C 12 , préférentiellement en C 6 à Cn, plus préférentiellement en C 6 à C 10 , encore plus préférentiellement en C 7 à C 9 , plus particulièrement un groupe alcynyle linéaire en C 6 , C 7 , C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 9 représente un groupe (het)aryle. En particulier R 9 représente un groupe benzyle ou benzoyle.
Dans une autre variante de l'invention R-ι existe et représente un groupe D-R 13 directement lié à l'atome d'azote portant R- \ ; en particulier D-R 13 représente C(0)-R 13 , C(0)-0- R13 ou C(0)-NH-R 13 , les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. Avantageusement R 13 représente un groupe alkyle en C 4 à C 10 , de préférence un groupe alkyle en C 5 à C 9 , plus préférentiellement un groupe alkyle en C 6 à C 8 . De préférence R 13 représente un groupe alkyle linéaire en C 4 à C1 0 , préférentiellement en C 5 à C 9 , plus préférentiellement en C 6 à C 9 , encore plus préférentiellement en C 7 à C 8 , encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C 6 , C 7, C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 13 représente un groupe cycloalkyle en C 3 à C 7 , de préférence le cycloalkyle comporte de 5 à 7 atomes de carbone, en particulier un cycle comportant 6 atomes de carbone.
Avantageusement, R 13 représente un groupe alcényle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R 13 représente un groupe alcényle linéaire en C 6 à C 12 , préférentiellement en C 6 à Cn, plus préférentiellement en C 6 à C1 0 , encore plus préférentiellement en C 7 à C 9 , plus particulièrement un groupe alcényle linéaire en C 6 , C 7, C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 13 représente un groupe alcynyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R 13 représente un groupe alcynyle linéaire en C 6 à C 12 , préférentiellement en C 6 à Cn, plus préférentiellement en C 6 à C 10 , encore plus préférentiellement en C 7 à C 9 , plus particulièrement un groupe alcynyle linéaire en C 6 , C 7, C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 13 représente un groupe (het)aryle. En particulier R 13 représente un groupe benzyle ou benzoyle. Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R 2 représente un hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 1 0 ; en particulier R 2 représente un alkyle en C 1 à C 4 , plus préférentiellement un groupe alkyle en C 1 , C 2 , C 3 ou C 4 , les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R 3 représente un hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 10 , un groupe (het)Aryle, un groupe silyle ou alkylcarbonyle ; en particulier R 3 représente un groupe alkylcarbonyle dont la chaîne alkyle est de préférence en C 1 à C 6 , plus préférentiellement en C 1 à C 4 ; en particulier R 3 représente un groupe acétyle, benzyle, benzoyle ou silyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R 4 représente un hydrogène, un groupe alkylcarbonyle ou un groupe silyle ; en particulier R 4 représente un groupe alkylcarbonyle dont la chaîne alkyle est de préférence en C 1 à C 6 , plus préférentiellement en C 1 à C 4 ; en particulier R 4 représente un groupe acétyle, benzyle, benzoyle ou silyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R 6 représente un hydrogène, un nitrile ou un groupe (het)Aryle, en particulier un phényle ou un phénylcarbonyle ; en particulier R 6 représente H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 ou benzyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R 7 et R 8 représentent un hydrogène ou un groupe arylcarbonyle étant entendu que lorsque R 7 représente un hydrogène alors R 8 représente un groupe arylcarbonyle, et lorsque R 7 représente un groupe arylcarbonyle alors R 8 représente un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. En particulier le groupe aryle de l'arylcarbonyle est de préférence un phényle.
Dans un mode de réalisation, X représente NR 5 .
Avantageusement R 5 représente un hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 10 ou un groupe (het)Aryle ; en particulier R 5 représente H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 ou benzyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. En particulier R 5 représente un groupe alkyle linéaire en C 1 à C 8 , préférentiellement en C 1 à C 6 , plus préférentiellement en C 4 à C 8 , encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C 4 , C 5, ou C 6 .
Les composés préférés pour leurs utilisations pour le traitement ou la prévention du cancer sont représentés dans les tableaux suivants pour X=N :
Dans un mode de réalisation préféré, X représente O.
En particulier selon une variante de l'invention X représente O et le carbone 3' est dans une configuration Rectus (R), les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R2 représente un groupe alkyle en C 1 à C 10 , R 3 représente un groupe (het)Aryle, R 4 représente un groupe alkylcarbonyle, et R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R2 représente un groupe alkyle en C 1 à C 10 , R 3 représente un groupe (het)Aryle et R 4 , R 6 , R7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R2 représente un groupe alkyle en C 1 à C1 0 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupe pentyle ou hexyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R2 représente un groupe alkyle en C 1 à C1 0 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R 3 représente un groupe (het)Aryle, R 4 représente un groupe silyle, R 6 , R7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci- dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , 2 représente un groupe alkyle en C 1 à C1 0 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R 3 et R 4 représentent un groupe silyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R2 représente un groupe alkyle en C 1 à C1 0 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R 3 représente un groupe silyle, R 4 , R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, R 3 représente un hydrogène, R 4 représente un groupe silyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, R 3 représente un groupe (het)Aryle, R 4 représente un groupe silyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R2 représente un groupe alkyle en C 6 à C1 0 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R 3 , R 4 , R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 2 représente un hydrogène, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R 3 représente un groupe (het)Aryle, R 4 représente un groupe alkylcarbonyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci- dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 2 représente un halogène, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 9 , R 3 représente un groupe (het)Aryle, R 4 représente un groupe alkylcarbonyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus. Les composés préférés avec X=0 pour leurs utilisations pour le traitement ou la prévention du cancer sont représentés dans les tableaux ci-dessous :
Les composés encore plus préférés pour leurs utilisations pour le traitement ou prévention du cancer sont représentés dans le tableau ci-dessous :
Les utilisations décrites ci-après sont aussi bien applicables dans le cas des composés décrits pour leur utilisation selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer, que pour les composés selon l'invention en tant que tels, y compris leurs variantes décrites ci- dessous. Dans certains aspects, l'invention porte sur les composés de formule générale (I) ou leurs variantes décrits ci-dessus pour leurs utilisations dans le traitement ou la prévention du cancer ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs stéréoisomères et leurs prodrogues.
Avantageusement, le composé de formule générale (I) ou une de ses variantes décrit ci- dessus, est utilisé dans le traitement ou la prévention des cancers du foie tels que les carcinomes hépatocellulaires, dans le traitement des syndromes lympho-prolifératifs tels que les leucémies lymphoïdes chroniques, les lymphomes, les myélomes, et dans le traitement ou la prévention des leucémies aiguës (leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), et dans le traitement ou la prévention du cancer du pancréas.
Avantageusement, le composé de formule générale (I), ou ses variantes décrites ci- dessus, sont utilisés dans le traitement du cancer liquide ou solide.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement ou de prévention du cancer comprenant l'administration d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus à un patient en ayant besoin.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement ou de prévention du cancer comprenant l'administration d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus à un animal en ayant besoin.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer.
Les compositions pharmaceutiques décrites ci-après concernent aussi bien le cas des composés décrits pour leur utilisation selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer, que pour les composés selon l'invention décrits en tant que tels, y compris leurs variantes décrites ci-dessus.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus pour son utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend un composé (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus dans le traitement ou la prévention du cancer, des pathologies hématologiques malignes (lymphomes non hodgkinien de tous types ou hodgkin, myélome, Waldenstrôm, syndromes myéloprolifératifs, leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques etc.) ou des cancers solides. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l'invention est utilisée dans le traitement ou la prévention du cancer, des pathologies hématologiques malignes (lymphomes non hodgkinien de tous types ou hodgkin, myélome, Waldenstrôm, syndromes myéloprolifératifs, leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques etc.) ou des cancers solides.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend :
(i) au moins un composé (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus; et
(ii) au moins un autre principe actif,
en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avantageusement pour la prévention ou le traitement du cancer.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend au moins un composé de formule (I) ou une de ses variantes décrites ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode préféré de réalisation, la composition pharmaceutique est en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale quelle que soit sa classe, son mécanisme d'action (conventionnel ou ciblé), en association ou non avec un traitement par immunothérapie.
Dans un mode préféré de réalisation, la composition pharmaceutique est en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale choisie(s) parmi l'abraxane, l'abarelix, l'aldesleukine, l'alemtuzumab, l'alitretinoine, l'allopurinol, l'altrétamine, l'anastrozole, l'arsenic trioxide, l'asparaginase, l'azacitidine, le bevacizumab, le bexarotene, le bicalutamide, la bleomycine, le bortezomib, le busulfan intraveineux, le busulfan oral, la calustérone, la capécitabine, le carboplatin, la carmustine, le cetuximab, le chlorambucil, le cisplatine, la cladribine, la clofarabine, le cyclophosphamide, la cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la daltéparine sodium, la dasatinib, la daunorubicine, la décitabine, la dénileukine, la dénileukine diftitox, le dexrazoxane, le docetaxel, la doxorubicine, la dromostanolone propionate, l'eculizumab, l'epirubicine, l'erlotinib, l'estramustine, l'etoposide phosphate, l'etoposide, l'exemestane, le fentanyl citrate, le filgrastime, la floxuridine, la fludarabine, le 5- fluorouracyl, le fulvestrant, le gefitinib, la gemcitabine, le gemtuzumab ozogamicine, la gosereline acétate, l'histrelin acétate, l'ibritumomab tiuxetan, l'idarubicine, l'ifosfamide, l'imatinib mesylate, l'interferon alfa 2a, l'irinotecan, le lapatinib ditosylate, le lenalidomide, le letrozole, leucovorine, le leuprodile acétate, le levamisole, la lomustine, la meclorethamine, le megestrol acétate, le melphalan, la mercaptopurine, le methotrexate, le methoxsalen, la mitomycine C, le mitotane, mitoxantrone, la nandrolone phenpropionate, la nelarabine, le nofetumomab, l'oxaliplatine, le paclitaxel, le pamidronate, le panitumumab, la pegaspargase, le pegfilgrastim, le pemetrexed disodium, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, le rituximab, le sorafenib, la streptozocine, le sunitinib, le sunitinib maleate, le tamoxifène, le taxol, le taxotère, la temozolomide, le teniposide, la testolactone, la thalidomide, la thioguanine, le thiotepa, le topotecan, le toremifene, le tositumomab, le trastuzumab, le tretinoine, l'uracil moutarde, la valrubicine, la vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le vorinostat et le zoledronate.
Les composés et compositions selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.
Avantageusement, la composition pharmaceutique peut être administrée par voie orale à une dose comprise de 0,1 mg/kg à 300 mg/kg.
Avantageusement, la composition pharmaceutique peut être administrée par voie parentérale, intraveineuse à une dose comprise de 0,1 mg/kg/jour à 200 mg/kg/jour.
COMPOSES
La présente invention se rapporte également aux composés en tant que tels dans une configuration de type ribo-, xylo- ou de type arabino-, et de formule générale (I)
dans laquelle A représente
dans laquelle :
un trait en pointillé représente une liaison qui peut être présente ou absente ;
- X représente O ou NR 5 :
- R 1 , s'il existe, représente un groupe R 9 ou D-R 13; et implique une simple liaison entre les atomes 3 et 4 et une double liaison entre l'atome 4 et R 10 , R 10 représentant un atome d'oxygène et R 9 représentant
■ un groupe alkyle en C 6 à C 12 ;
■ un cycloalkyle en C 3 à C 7 ;
■ un groupe alcényle en C 6 à C 12 ;
■ un groupe alcynyle en C 6 à C 12 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et D dans le groupe D-R 13 lorsqu'il est présent, est directement lié à l'atome d'azote portant R 1 et représente un groupe comprenant un atome de carbone ou de soufre choisi parmi S(O), S0 2 , C(O), C(0)0, C(0)NH, C(S), C(S)0, C(0)S, ou C(S)NH afin d'obtenir un groupe
S(0)R 13 , S(0) 2 R 13 , C(0)R 13 , C(0)OR 13 , C(0)NHR 13 , C(S)R 13 , C(S)OR 13 , C(0)SR 13 , ou C(S)NHR 13 ;
avec R 13 représente
■ un groupe alkyle en C 4 à C 10 à l'exclusion du ie/f-butyle ; ;
■ un cycloalkyle en C 3 à C 7 ;
■ un groupe alcényle en C 4 à C 10 ;
■ un groupe alcynyle en C 4 à C 10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et si R 1 n'existe pas, alors cela implique une double liaison entre les atomes 3 et 4 et une simple liaison entre l'atome 4 et R 10 , avec
R 10 représente ■ un groupement OH ;
■ un groupement SH ; ou
■ un groupement NH(R 11 ) avec R 11 désignant un groupement alkyle en C 6 à C 10 ou encore un groupement alkylcarbonyle ;
- R 2 représente
■ H ; ou
■ halogène
■ un groupe alkyle en C 1 à C 6
■ un groupe alcényle en C 2 à C 10 ;
■ un groupe alcynyle en C 2 à C 10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ;
- R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R7 et R 8 représentent indépendamment l'un de l'autre
- H ;
■ un groupe alkyle en C 1 à C 10 ;
■ un groupe alkylcarbonyle ;
■ un cycloalkyle en C 3 à C 7 ;
■ un groupe -C(0)ZR 12 avec Z désignant O ou NH et R 12 désignant H ou
un groupe alkyle en C 1 à C 9 ;
■ un groupe (het)Aryle ; ou
■ un groupe silyle ;
■ nitrile ; et si Y représente N alors :
- si la liaison C 1 -C 2 - est double alors la liaison C 2 --N est simple, n=1 , o=1 , la liaison C 2 "-0(R 3 ) m , n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C 1 -C 2 - est simple alors :
- la liaison C 2 --N est double, n=1 , o=0, la liaison C 2 "-0(R 3 ) m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C 2 --N est double, n=0, o=1 , la liaison C 2 --0(R 3 ) m n'existe pas et m=1 ; ou
- la liaison C 2 --N est simple, la liaison C 2 --0(R 3 ) m existe, m=0, n=1 et o=1 ; et si Y représente O alors :
- si la liaison C 1 -C 2 " est double alors la liaison C 2 --0 est simple et n=1 , o=0, la liaison C 2 - 0(R 3 ) m n'existe pas et m=1 ; - si la liaison C 1 -C 2 " est double alors la liaison C 2 --0 est simple et n=0, o=1 , la liaison C 2 0(R 3 ) m n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C 1 -C 2 - est simple alors :
- la liaison C 2 --0 est double, n=0, o=0, la liaison C 2 --0(R 3 ) m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C 2 --0 est simple et la liaison C 2 "-0(R 3 ) m existe, m=0, n=1 et o=0 ; ou
- la liaison C 2 --0 est simple et la liaison C 2 "-0(R 3 ) m existe et m=0 et n=0 et o=1 ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses stéréoisomères ; à l'exclusion des composés dans une configuration de type ribo- ou xylo- de formule général (I) suivante
dans laquelle A représent
avec X=0 ;
avec R 1 représente (CH 2 )Ph ou (CH 2 ) 2 Ph,
avec R 2 représente H ou CH 3 ,
avec R 3 représente TBDMS,
avec R 4 représente TBDMS
avec R 6 représente H,
avec R7 représente H,
avec R 8 représente H, avec R 10 représente NH(R 11 ) et R 11 représente COCH 3 ,
Y représente N,
n=1 , o=1 ou m=1 ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses stéréoisomères.
Les variantes décrites ci-après sont applicables pour les composés selon l'invention en tant que tels. Les variantes décrites ci-après peuvent être combinées entre-elles, et avec le composé de formule générale (I). Les variantes décrites ci-après sont aussi bien applicables dans le cas des composés pour leurs utilisations selon l'invention.
De préférence, le composé de formule générale (I) est le composé de formule (la) ci- dessous :
Avantageusement selon une variante de l'invention, le composé de formule générale est le composé de formule (Ib) ci-dessous :
D'une manière générale l'expression « formule générale (I) » telle qu'utilisée dans la description de la présente invention désigne aussi bien la formule générale (la) que la formule générale (Ib).
Avantageusement, le composé de formule générale (I) est dans une configuration de type ribo- ; en particulier dans une configuration de type ribo- avec A représentant A1 , les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. Avantageusement, le composé de formule générale (I) est dans une configuration où A représente A1 ; en particulier dans une configuration où A représente A1 et le carbone 3' est dans une configuration Rectus (R), les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
De préférence, R 1 existe et représente un groupe R 9 .
Avantageusement R 9 , représente un groupe alkyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R 9 représente un groupe alkyle linéaire en C 6 à C 12 , préférentiellement en C 6 à Cn, plus préférentiellement en C 6 à C 10 , encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C 6 , C 7, C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 9 représente un groupe cycloalkyle en C 3 à C 7 , de préférence le cycloalkyle comporte de 5 à 7 atomes de carbone, en particulier un cycle comportant 6 atomes de carbone.
Avantageusement, R 9 représente un groupe alcényle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R 9 représente un groupe alcényle linéaire en C 6 à C-| 2 , préférentiellement en C 6 à Cn, plus préférentiellement en C 6 à C1 0 , encore plus préférentiellement en C 7 à C 9 , plus particulièrement un groupe alcényle linéaire en C 6 , C 7 , C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 9 représente un groupe alcynyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R 9 représente un groupe alcynyle linéaire en C 6 à C 12 , préférentiellement en C 6 à Cn, plus préférentiellement en C 6 à C 10 , encore plus préférentiellement en C 7 à C 9 , plus particulièrement un groupe alcynyle linéaire en C 6 , C 7 , C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 9 représente un groupe (het)aryle. En particulier R 9 représente un groupe benzyle ou benzoyle.
Dans une autre variante de l'invention R-ι existe et représente un groupe D-R 13 directement lié à l'atome d'azote portant R- \ ; en particulier D-R 13 représente C(0)-R 13 , C(0)-0- R 13 ou C(0)-NH-R 13 , les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. Avantageusement R 13 représente un groupe alkyle en C 4 à C 10 , de préférence un groupe alkyle en C 5 à C 9 , plus préférentiellement un groupe alkyle en C 6 à C 8 . De préférence R13 représente un groupe alkyle linéaire en C 4 à C 10 , préférentiellement en C 5 à C 9 , plus préférentiellement en C 6 à C 9 , encore plus préférentiellement en C 7 à C 8 , encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C 6 , C 7 , C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 13 représente un groupe cycloalkyle en C 3 à C 7 , de préférence le cycloalkyle comporte de 5 à 7 atomes de carbone, en particulier un cycle comportant 6 atomes de carbone.
Avantageusement, R 13 représente un groupe alcényle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R 13 représente un groupe alcényle linéaire en C 6 à C-| 2 , préférentiellement en C 6 à Cn, plus préférentiellement en C 6 à C 10 , encore plus préférentiellement en C 7 à C 9 , plus particulièrement un groupe alcényle linéaire en C 6 , C 7 , C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 13 représente un groupe alcynyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R 13 représente un groupe alcynyle linéaire en C 6 à C 12 , préférentiellement en C 6 à Cn, plus préférentiellement en C 6 à C 10 , encore plus préférentiellement en C 7 à C 9 , plus particulièrement un groupe alcynyle linéaire en C 6 , C 7 , C 8 ou C 9 .
Avantageusement, R 13 représente un groupe (het)aryle. En particulier R 13 représente un groupe benzyle ou benzoyle.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R 2 représente un hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 10 ; en particulier R 2 représente un alkyle en C 1 à C 4 , plus préférentiellement un groupe alkyle en C 1 , C 2 , C 3 ou C 4 , les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R 3 représente un hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 10 , un groupe (het)Aryle, un groupe silyle ou alkylcarbonyle ; en particulier R 3 représente un groupe alkylcarbonyle dont la chaîne alkyle est de préférence en C 1 à C 6 , plus préférentiellement en C 1 à C 4 ; en particulier R 3 représente un groupe acétyle, benzyle, benzoyle ou silyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R 4 représente un hydrogène, un groupe alkylcarbonyle ou un groupe silyle ; en particulier R 4 représente un groupe alkylcarbonyle dont la chaîne alkyle est de préférence en C 1 à C 6 , plus préférentiellement en C 1 à C 4 ; en particulier R 4 représente un groupe acétyle, benzyle, benzoyle ou silyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R 6 représente un hydrogène, un nitrile ou un groupe (het)Aryle, en particulier un phényle ou un phénylcarbonyle ; en particulier R 6 représente H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 ou benzyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R 7 et R 8 représentent un hydrogène ou un groupe arylcarbonyle étant entendu que lorsque R 7 représente un hydrogène alors R 8 représente un groupe arylcarbonyle, et lorsque R 7 représente un groupe arylcarbonyle alors R 8 représente un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. En particulier le groupe aryle de l'arylcarbonyle est de préférence un phényle.
Dans un mode de réalisation X représente NR 5 .
Avantageusement R 5 représente un hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C ou un groupe (het)Aryle ; en particulier R 5 représente H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 ou benzyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. En particulier R 5 représente un groupe alkyle linéaire en C 1 à C 8 , préférentiellement en C 1 à C 6 , plus préférentiellement en C 4 à C 8 , encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C 4 , C 5, ou C 6 .
Les composés X=NR 5 en tant que tels qui sont préférés, répondent à l'une des formules suivantes avec :
Dans un mode de réalisation préféré, X représente O.
En particulier selon une variante de l'invention X représente O et le carbone 3' est dans une configuration Rectus (R), les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R2 représente un groupe alkyle en C 1 à C 10 , R 3 représente un groupe (het)Aryle, R 4 représente un groupe alkylcarbonyle, et R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R2 représente un groupe alkyle en C 1 à C 10 , R 3 représente un groupe (het)Aryle et R 4 , R 6 , R7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R 2 représente un groupe alkyle en C 1 à C 10 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupe pentyle ou hexyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R 2 représente un groupe alkyle en C 1 à C 10 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R 3 représente un groupe (het)Aryle, R 4 représente un groupe silyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci- dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R 2 représente un groupe alkyle en C 1 à C 10 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R 3 et R 4 représentent un groupe silyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , 2 représente un groupe alkyle en C 1 à C1 0 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R 3 représente un groupe silyle, R 4 , R6, R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, R 3 représente un hydrogène, R 4 représente un groupe silyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, R 3 représente un groupe (het)Aryle, R 4 représente un groupe silyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , R2 représente un groupe alkyle en C 6 à C1 0 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R 3 , R 4 , R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 2 représente un hydrogène, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 12 , en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R 3 représente un groupe (het)Aryle, R 4 représente un groupe alkylcarbonyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci- dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R 2 représente un halogène, R 1 représente un groupe alkyle en C 6 à C 9 , R 3 représente un groupe (het)Aryle, R 4 représente un groupe alkylcarbonyle, R 6 , R 7 et R 8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus.
Les composés avec X=0 en tant que tels qui sont encore plus préférés, répondent à l'une des formules suivantes :
Avantageusement les composés de formule générale (I) en tant que tels sont de préférence ceux qui répondent à la formule suivante :
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bz, R 4 = Ac, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (5) et xylo- (28) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bn, R 4 = Ac, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (16) et xylo- (85) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bz, R 4 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (6) et xylo- (27) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bn, R 4 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (17) et xylo- (84) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bz, R 4 = TBDMS, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (7) et xylo- (26) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bn, R 4 = TBDMS, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (18) et xylo- (83) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 et R 4 = TBDMS, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (9) et xylo- (24) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = TBDMS, R 4 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (11 ) et xylo- (30) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 4 = TBDMS, R 3 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (10) et xylo- (25) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = H, R 4 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (8) et xylo- (29) ; - R 1 = n C 6 H 13! R 2 = H, R 3 = Bz, R 4 = Ac, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (71 ) et xylo- (80) ;
- R 1 = nC 6 H 13! R 2 = I, R 3 = Bz, R 4 = Ac, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (72) et xylo- (81 ) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = H, R 3 = Bz, R 4 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration rlbo- (70) et xylo- (79) ;
- R 10 = NHR 11 , R 11 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bz, R 4 = Ac, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (73) et xylo- (82) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bz, R 4 = Ac, R 6 = Ph, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (75) et xylo- (87) ;
- R 1 = n C 7 H 15 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bz, R 4 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (74) et xylo- (86) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bn, R 4 = Ac, R 5 = CH 3 , R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = NR 5 de configuration ribo- (37) et xylo- (93) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bn , R 4 = H, R 5 = CH 3 , R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = NR 5 de configuration ribo- (38) et xylo- (92) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bn, R 4 = TBDMS, R 5 = CH 3 , R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = NR 5 de configuration ribo- (39) et xylo- (91 ) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 et R 4 = TBDMS, R 5 = CH 3 , R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = NR 5 de configuration ribo- (42) et xylo- (90) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 et R 4 = TBDMS, R 5 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = NR 5 de configuration ribo- (112) et xylo- (50) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bn, R 4 = H, R 5 = Bn, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = N de configuration ribo- (77) et xylo- (89) ;
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = CH 3 et R 4 = H, R 5 = Bn, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = N de configuration ribo- (76) et xylo- (88);
- R 1 = n C 7 H 15 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bn, R 4 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (138) et xylo- (140) ;
- R 1 = n C 8 H 17 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bz, R 4 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (145) et xylo- (147) ;
- R 1 = n C 9 H 19 , R 2 = CH 3 , R 3 = Bz, R 4 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (146) et xylo- (148) ;
- ou
- R 1 = n C 6 H 13 , R 2 = CH 3 , R 3 = (CO)C 12 H 9 , R 4 = H, R 6 = H, R 7 = H et R 8 = H et X = O de configuration ribo- (152) et xylo- (153). Il est entendu que chacune des variantes décrites ci-dessus peut être combinée avec une ou plusieurs autres variantes de la liste et avec A représentant (A2).
La présente invention se rapporte aussi aux composés en tant que tels décrits ci-dessus pour leurs utilisations comme médicament.
La présente invention se rapporte aussi aux compositions pharmaceutiques comprenant le composé en tant que tels décrit ci-dessus.
La présente invention se rapporte aussi aux compositions pharmaceutiques comprenant:
(i) au moins un composé en tant que tel décrit ci-dessus; et
(ii) au moins un autre principe actif,
en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
UTILISATION
Les utilisations décrites ci-après sont aussi bien applicables dans le cas des composés décrits pour leur utilisation selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer, que pour les composés selon l'invention en tant que tels, y compris leurs variantes décrites ci- dessus.
Dans certains aspects, l'invention porte sur les composés de formule générale (I) ou leurs variantes décrits ci-dessus pour leurs utilisations dans le traitement ou la prévention du cancer ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs stéréoisomères et leurs prodrogues.
Avantageusement, le composé de formule générale (I) ou une de ses variantes décrit ci- dessus, est utilisé dans le traitement ou la prévention des cancers du foie tels que les carcinomes hépatocellulaires, dans le traitement des syndromes lympho-prolifératifs tels que les leucémies lymphoïdes chroniques, les lymphomes, les myélomes, et dans le traitement ou la prévention des leucémies aiguës (leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou des leucémies aiguë lymphoblastiques (LAL), et dans le traitement ou la prévention du cancer du pancréas.
Avantageusement, le composé de formule générale (I), ou ses variantes décrites ci- dessus, sont utilisés dans le traitement du cancer liquide ou solide.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement ou de prévention du cancer comprenant l'administration d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus à un patient en ayant besoin.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement ou de prévention du cancer comprenant l'administration d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus à un animal en ayant besoin. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer.
Les compositions pharmaceutiques décrites ci-après concernent aussi bien le cas des composés décrits pour leur utilisation selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer, que pour les composés selon l'invention décrits en tant que tels, y compris leurs variantes décrites ci-dessus.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus pour son utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend un composé (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus dans le traitement ou la prévention du cancer, des pathologies hématologiques malignes (lymphomes non hodgkinien de tous types ou hodgkin, myélome, Waldenstrôm, syndromes myéloprolifératifs, leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques etc.) ou des cancers solides.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l'invention est utilisée dans le traitement ou la prévention du cancer, des pathologies hématologiques malignes (lymphomes non hodgkinien de tous types ou hodgkin, myélome, Waldenstrôm, syndromes myéloprolifératifs, leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques etc.) ou des cancers solides.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend :
(i) au moins un composé (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus; et
(ii) au moins un autre principe actif,
en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avantageusement pour la prévention ou le traitement du cancer.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend au moins un composé de formule (I) ou une de ses variantes décrites ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans un mode préféré de réalisation, la composition pharmaceutique est en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale quelle que soit sa classe, son mécanisme d'action (conventionnel ou ciblé), en association ou non avec un traitement par immunothérapie.
Dans un mode préféré de réalisation, la composition pharmaceutique est en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale choisie(s) parmi l'abraxane, l'abarelix, l'aldesleukine, l'alemtuzumab, l'alitretinoine, l'allopurinol, l'altrétamine, l'anastrozole, l'arsenic trioxide, l'asparaginase, l'azacitidine, le bevacizumab, le bexarotene, le bicalutamide, la bleomycine, le bortezomib, le busulfan intraveineux, le busulfan oral, la calustérone, la capécitabine, le carboplatin, la carmustine, le cetuximab, le chlorambucil, le cisplatine, la cladribine, la clofarabine, le cyclophosphamide, la cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la daltéparine sodium, la dasatinib, la daunorubicine, la décitabine, la dénileukine, la dénileukine diftitox, le dexrazoxane, le docetaxel, la doxorubicine, la dromostanolone propionate, l'eculizumab, l'epirubicine, l'erlotinib, l'estramustine, l'etoposide phosphate, l'etoposide, l'exemestane, le fentanyl citrate, le filgrastime, la floxuridine, la fludarabine, le 5- fluorouracyl, le fulvestrant, le gefitinib, la gemcitabine, le gemtuzumab ozogamicine, la gosereline acétate, l'histrelin acétate, l'ibritumomab tiuxetan, l'idarubicine, l'ifosfamide, l'imatinib mesylate, l'interferon alfa 2a, l'irinotecan, le lapatinib ditosylate, le lenalidomide, le letrozole, leucovorine, le leuprodile acétate, le levamisole, la lomustine, la meclorethamine, le megestrol acétate, le melphalan, la mercaptopurine, le methotrexate, le methoxsalen, la mitomycine C, le mitotane, mitoxantrone, la nandrolone phenpropionate, la nelarabine, le nofetumomab, l'oxaliplatine, le paclitaxel, le pamidronate, le panitumumab, la pegaspargase, le pegfilgrastim, le pemetrexed disodium, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, le rituximab, le sorafenib, la streptozocine, le sunitinib, le sunitinib maleate, le tamoxifène, le taxol, le taxotère, la temozolomide, le teniposide, la testolactone, la thalidomide, la thioguanine, le thiotepa, le topotecan, le toremifene, le tositumomab, le trastuzumab, le tretinoine, l'uracil moutarde, la valrubicine, la vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le vorinostat et le zoledronate.
Les composés et compositions selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.
Avantageusement, la composition pharmaceutique peut être administrée par voie orale à une dose comprise de 0,1 mg/kg à 300 mg/kg.
Avantageusement, la composition pharmaceutique peut être administrée par voie parentérale, intraveineuse à une dose comprise de 0,1 mg/kg/jour à 200 mg/kg/jour.
PROCEDE L'invention a également pour objet les procédés de synthèse des composés décrits pour leur utilisation selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer, que pour les composés selon l'invention en tant que tels, y compris leurs variantes décrites ci-dessus. Ces procédés sont compatibles avec les exigences industrielles.
En particulier, les composés ribo- selon l'invention peuvent être synthétisés de la manière suivante lorsque X = O et l'hétérocvcle spiranique est en position 3' :
le xylose est soumis à l'action de l'acétone dans des conditions classiques d'obtention du monoacétal correspondant à la structure furanosique. Ce dernier est ensuite soumis à la protection de sa fonction alcool primaire soit par alkylation (à l'exemple de la benzylation ou de la silylation) ou encore par acylation (à l'exemple de la benzoylation). Le composé ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction d'oxydation afin d'obtenir l'ulose correspondant. La cyanhydrine est ensuite obtenue par action d'un agent cyanogène (à l'exemple du cyanure de sodium) en milieu biphasique, en présence d'un solvant organique (à l'exemple de l'éther éthylique) et d'une solution aqueuse contenant une base faible (à l'exemple de NaHC0 3 ) puis le groupement mésyle est introduit par action du chlorure de mésyle dans un milieu basique (à l'exemple de la pyridine). Le groupement acétal est ensuite clivé puis les groupements hydroxyles sont acétylés de façon à permettre l'introduction de la base nucléosidique via une réaction de /V-glycosylation stéréosélective de type Vorbruggen. Le nucléoside ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction de cyclisation carbanionique donnant lieu à la formation de l'hétérocycle spiranique et d'alkylation de la position Λ/-3 de la base nucléosidique, conduites de façon « one-pot ». Les composés plateforme 5 et 16 sont ainsi obtenus.
Désacylation partielle : la désacylation partielle est conduite par aminolyse en utilisant l'ammoniaque aqueuse (NH 4 OH) sur le composé de type 5 ou encore 16 pour obtenir respectivement les composés présentant le groupement OH en position 2' libre 6 et 17.
Désacylation totale : la désacylation totale est conduite par aminolyse en utilisant le mélange ammoniac-méthanol (NH 3 /MeOH) sur le composé de type 5 pour obtenir le composé présentant les groupements OH en position 2' et 5' libres 8.
Silylation : l'introduction du groupement TBDMS est réalisée en traitant le composé présentant un ou plusieurs groupements hydroxyles libres par TBDMS-CI dans l'acétonitrile en présence de DMAP. Ainsi, un groupement TBDMS est introduit en 2' à partir de 6 et de 17, pour donner respectivement 7 et 18. Ainsi, un groupement TBDMS est introduit en 5' à partir de 8 pour donner 11 en contrôlant la cinétique de la réaction et en mettant à profit l'encombrement stérique lié au groupement TBDMS. Ainsi, un groupement TBDMS est introduit en 2' et 5' à partir de 8 pour donner 9 en absence de contrôle cinétique de la réaction.
Désilylation : le clivage d'un groupement TBDMS est réalisé en milieu alcoolique ou hydro-alcoolique par acidocatalyse. Ainsi le traitement de 9 dans le méthanol en présence d'HCI dilué (0,1 M) donne le composé 10 portant un groupement OH en 5' et un groupement TBDMS en 2'.
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = O, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant pour R1 étant un alkyl en C 6 -C 12 :
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = O, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant pour R1 étant un alkyl à 6 atomes de carbone :
En particulier, les composés xylo selon l'invention peuvent être synthétisés de la manière suivante lorsque X = O et l'hétérocvcle spiranique est en position 3' :
Le nucléoside, à l'exemple de la 5-méthyluridine, est soumis dans un premier temps à une étape d'alkylation de la base en position Λ/-3. Puis, le nucléoside Λ/-3 alkylé est soumis à l'action d'un agent protecteur silylant à l'exemple du chlorure de TBDMS pour conduire au nucléoside correspondant présentant une seule fonction alcool libre en position 3'. Le composé ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction d'oxydation afin d'obtenir l'ulose correspondant. La cyanhydrine est ensuite obtenue par action d'un agent cyanogène (à l'exemple du cyanure de sodium) en milieu biphasique, en présence d'un solvant organique (à l'exemple de l'éther éthylique) et d'une solution aqueuse contenant une base faible (à l'exemple de NaHC0 3 ) pour donner majoritairement une configuration de type xylo. L'épimère xylo est ensuite mésylé par action du chlorure de mésyle dans un milieu basique (à l'exemple de la pyridine). Le nucléoside ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction de cyclisation carbanionique donnant lieu à la formation de l'hétérocycle spiranique. Le composé 24 est ainsi obtenu. Ce dernier peut permettre également l'accès aux dérivés variablement fonctionnalisés en positions 2' et/ou 5' comme décrit ci-dessous.
Par désilylation : le clivage d'un groupement TBDMS est réalisé en milieu alcoolique ou hydro-alcoolique par acidocatalyse. Ainsi le traitement dans le méthanol en présence d'HCI dilué (0,1 M) donne le composé 25 portant un groupement OH en 5' et un groupement TBDMS en 2'.
Par acylation : la position 5' peut être estérifiée dans les conditions classiques de la littérature. Ainsi l'introduction d'un groupement benzoyle peut conduire au composé 26.
Ce dernier peut ensuite être soumis à des conditions de désilylation de la position 2' en utilisant de façon classique des agents fluorés. La déprotection conduit ainsi à la molécule 27 qui peut être soumise à des conditions d'acétylation du groupement OH libéré pour conduire à la molécule 28.
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = O, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant :
En particulier, les composés ribo- selon l'invention peuvent être synthétisés de la manière suivante lorsque X = N et l'hétérocvcle spiranique est en position 3' :
Le xylose est soumis à l'action de l'acétone dans des conditions classiques d'obtention du monoacétal correspondant avec une structure furanosique. Ce dernier est ensuite soumis à la protection de sa fonction alcool primaire soit par alkylation (à l'exemple de la benzylation ou de la silylation) ou encore par acylation (à l'exemple de la benzoylation). Le composé ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction d'oxydation afin d'obtenir l'ulose correspondant. L'aminonitrile est ensuite obtenu par action d'un agent cyanogène (à l'exemple du cyanure de triméthylsilyle) en milieu MeOH-NH 3 , et en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis (à l'exemple de Ti(OiPr) 4 ) puis le groupement mésyle est introduit par action de chlorure de mésyle dans un milieu basique (à l'exemple du mélange pyridine-DMAP). L'atome d'azote du groupement sulfonamide est ensuite alkylé (à l'exemple du groupement méthyle) en présence de l'iodure d'alkyle correspondant et de base (à l'exemple de K 2 C0 3 ) dans l'acétone. Le groupement acétal est ensuite clivé puis les groupements hydroxyles sont acétylés de façon à permettre l'introduction de la base nucléosidique via une réaction de /V-glycosylation stéréosélective de type Vorbruggen. Le nucléoside ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction d'alkylation de la position Λ/-3 de la base nucléosidique en présence d'un halogénure d'alkyle (à l'exemple de l'iodure d'hexyle) en présence d'une base (à l'exemple de K 2 C0 3 ) dans l'acétone. Le nucléoside ainsi obtenu est soumis à une réaction de cyclisation carbanionique en présence d'une base forte (à l'exemple du LDA) dans un solvant compatible (à l'exemple du THF). Les composés plateforme 37 et 38 sont ainsi obtenus. Ce mélange peut être traité dans des conditions par un agent acétylant de façon à convertir 38 en 37 et ainsi n'obtenir uniquement que 37 ou encore traité dans des conditions de désacylation par NH 3 /MeOH de façon à convertir 37 en 38 et ainsi à n'obtenir que 38.
Silylation : l'introduction du groupement TBDMS est réalisée en traitant le composé présentant un groupement hydroxyle libre 38 par TBDMS-CI dans l'acétonitrile en présence de DMAP pour donner 39.
Débenzylation : le groupement benzyle en position 5' peut être clivé par hydrogénolyse (à l'exemple de Pd(OH) 2 / cyclohexène / EtOH) pour donner le dérivé avec un groupement OH libre en 5' 40. Dans ce cas, le site OH peut spontanément faire une attaque nucléophile sur le carbone portant l'atome d'azote de l'énamine et ainsi conduire à l'hémiaminal 41. Selon le milieu, 40 et 41 peuvent être présents sous forme d'un équilibre. Les conditions de silylation appliquées à 40 ou encore 41 ou encore au mélange 40 et 41 conduisent au dérivé 42.
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = N, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant :
En particulier, les composés xylo- selon l'invention peuvent être synthétisés de la manière suivante lorsque X = N et l'hétérocycle spiranique est en position 3' : Le nucléoside, à l'exemple de la 5-méthyluridine, est soumis dans un premier temps à une étape d'alkylation de la base en position Λ/-3. Puis, le nucléoside Λ/-3 alkylé est soumis à l'action d'un agent protecteur silylant à l'exemple du chlorure de TBDMS pour conduire au nucléoside correspondant présentant une seule fonction alcool libre en position 3'. Le composé ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction d'oxydation afin d'obtenir l'ulose correspondant. L'aminonitrile est ensuite obtenu par action d'un agent cyanogène (à l'exemple du cyanure de triméthylsilyle) en milieu ammonical à l'exemple de MeOH-NH 3 et d'un catalyseur en vue de sur-polariser le carbonyle de l'ulose, tel un acide de Lewis à l'exemple de l'isopropoxyde de titane pour donner l'épimère de configuration xylo. L'épimère xylo est ensuite mésylé par action du chlorure de mésyle dans un milieu basique (à l'exemple de la pyridine). Le nucléoside ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction de cyclisation carbanionique donnant lieu à la formation de l'hétérocycle spiranique. Le composé 50 est ainsi obtenu.
Ce dernier peut permettre également l'accès aux dérivés variablement fonctionnalisés en positions 2' et/ou 5' comme décrit pour son analogue oxygéné 24.
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = N, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant :
En particulier, les composés arabino selon l'invention peuvent être synthétisés de la manière suivante lorsque X = O et l'hétérocvcle spiranique est en position 2' :
Le nucléoside, à l'exemple de la 5-méthyluridine, est soumis dans un premier temps à une étape de protection des positions 5' et 3' par silylation en utilisant du chlorure de tétra isopropylsilyle (TiPDSCI 2 ).
Le groupement OH resté libre en 2' est ensuite oxydé afin d'obtenir l'ulose correspondant. La cyanhydrine est ensuite obtenue par action d'un agent cyanogène (à l'exemple du cyanure de sodium) en milieu biphasique, en présence d'un solvant organique (à l'exemple de l'éther éthylique) et d'une solution aqueuse contenant une base faible (à l'exemple de NaHC0 3 ) pour donner une configuration de type arabino. Ce dernier est ensuite mésylé par action du chlorure de mésyle dans un milieu basique (à l'exemple de la pyridine). Le nucléoside ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction de cyclisation carbanionique donnant lieu à la formation de l'hétérocycle spiranique et d'alkylation de la position Λ/-3 de la base nucléosidique, conduites de façon « one-pot ». Ce dernier est ensuite soumis à une réaction de desilylation en présence d'ions fluorures pour donner le composé dihydroxylé 62.
62 est ensuite benzoylé en position 5' dans des conditions classiques pour conduire à 63. Ce dernier est également acétylé en position 3' pour donner 64.
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = O, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant :
EXEMPLES
Abréviations ou formules chimique d'usage : RMN : résonnance magnétique nucléaire
MS : spectrométrie de masse
ESI+ : ionisation par électrospray en mode positif ES : electrospray
MeOH : méthanol
Et 2 0 : diéthyléther AcOEt : acétate d'éthyle
DMF : diméthylformamide
DCM : dichlorométhane
THF : tétrahydrofurane
Et 3 N : triéthylamine
ACN : acétonitrile
DMAP : diméthylaminopyridine
Procédure générale
Lors des synthèses et des purifications, la détection et l'avancement des réactions ont été réalisés par chromatographie analytique sur couche mince sur un gel de silice avec support aluminium (Merck DC- Autofolien Kiesegel 60 F254) avec comme éluants des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle ou dichlorométhane-méthanol en proportions variables. La révélation est effectuée par observation en ultraviolet (λ = 254 nm) et par immersion de la plaque dans des révélateurs (ninhydrine, acide phosphomolybdique, p-anisaldéhyde, vanilline).
Les différents composés ont été purifiés par :
- Chromatographie flash sur gel de silice (Silica Gel 60) poussée par de l'air comprimé. Les éluants utilisés sont des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle ou méthanol-dichlorométhane en proportions variables.
- Système de flash chromatographie « Révéléris Prep » en mode « flash » sur gel de silice (colonnes Grâce Resolv) avec comme éluant des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle ou méthanol-dichlorométhane ou en mode « prep » en phase normale sur gel de silice (colonne Denali Si 5 μηη) avec comme éluant des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle ou méthanol- dichlorométhane en proportions variables ou en phase inverse (colonne Denali C18 5 μηη) avec comme éluant des mélanges méthanol-eau.
Les spectres de masse sont enregistrés sur un appareil simple quadrupôle (Micromass - Waters ZQ) équipé d'une source electrospray, d'une gamme de masse de 0 à 4000 Da.
Les spectres RMN ont été réalisés sur un spectromètre BRUKER AG 300 (300 MHz pour le 1 H, 75 MHz pour le 13 C) ou sur un spectromètre BRUKER 400 (400 MHz pour le 1 H, 100 MHz pour le 13 C) ou sur un spectromètre BRUKER 600 (600 MHz pour le 1 H, 150 MHz pour le 13 C). Les échantillons ont été mis en solution dans un solvant deutéré (CDCI 3 ou CD 3 OD). Les déplacements chimiques δ sont donnés en ppm. Les pics de solvant sont utilisés comme valeurs de référence (CDCI 3 77.16 ppm en RMN 13 C, CD 3 OD 49.00 ppm en RMN 13 C). Les composés ribo- portant X = O et l'hétérocyle spiranique en position 3' sont synthétisés selon les exemples de mise en œuvre suivants :
5-0-benzoyl-3-C-cvano-1 ,2-0-isopropylidène-a-D-ribofuranose (1 )
26.99 g (92.4 mmol) du composé 5-0-benzoyl-1 ,2-0-isopropylidene-a-D-érythro-penta-furan-3- ulose sont solubilisés dans 550 mL d'éther éthylique et 275 mL d'eau auxquels sont ajoutés 17.5 g (208.9 mmol) de NaHC0 3 ainsi que 10.2 g (208.9 mmol) de NaCN. Après 4h d'agitation à TA, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther éthylique, séchée sur MgS0 4 puis évaporée sous pression réduite pour conduire à 1 (24.28 g, 82%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 167.4 (CO), 133.6, 130.0, 128.6 (5C C 6 H 5 ), 129.4 (Cq C 6 H 5 ), 1 17.4 (CN), 1 12.0 (Cq), 104.9 (C-1 ), 85.2 (C-4), 78.6 (C-2), 74.6 (C-3), 61 .6 (C-5), 26.9, 26.2 (2 * CH 3 ).
5-0-benzoyl-3-C-cvano-3-mesyl-1 ,2-0-isopropylidene-a-D-ribofuranose (2)
24.28 g (76.1 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 150 mL de pyridine, puis 35 mL de chlorure de mésyle sont additionnés à 0°C. Après 2h de réaction de l'eau est ajoutée puis le milieu réactionnel est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de HCI 1 M, puis avec une solution de NaHC0 3 et enfin avec une solution de NaCI. La phase organique est ensuite séchée sur MgS0 4 puis évaporée pour donner le composé 2 (29.86 g, 98%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 166.3 (CO), 134.0, 130.4, 129.0 (5C C 6 H 5 ), 125.8 (Cq C 6 H 5 ), 1 15.4 (CN), 1 14.3 (Cq), 104.7 (C-1 ), 82.2 (C-4), 80.1 (C-3), 77.4 (C-2), 62.0 (C-5), 40.9 (CH 3 S0 2 ), 27.3, 26.8 (2 * CH 3 ).
1 ,2-di-0-acetyl-5-0-benzoyl-3-C-cvano-3-mesyl-D-ribofuranose (3)
29.86 g (75.2 mmol) de composé 2 sont solubilisés dans 180 mL d'une solution TFA eau 9/1 v/v. Après 2 h d'agitation, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est ensuite dissout dans la pyridine (265 mL) puis 120 mL d'Ac 2 0 sont ajoutés. Après une nuit, la pyridine est co-évaporée avec du toluène puis le résidu obtenu est séché sous vide. Le brut est ensuite chromatographié sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 v/v), pour conduire à 3 (25.92 g, 78%). 13 C NMR (101 MHz, CDCI 3 ) δ 175.9 (CO Bz), 169.1 , 168.7, 168.5, 168.4 (4COCH 3 ), 137.0, 133.8, 133.7, 130.0, 129.9, 128.8, 128.7 (10C C6H5), 129.1 , 129.0 (2Cq C 6 H 5 ), 1 13.0 (CN), 1 12.5 (CN), 98.0, 92.9 (2 * C-1 ), 83.0, 82.4 (2 * C-4), 78.7, 77.7 (2 * C-3), 77.6, 74.2 (2 * C-2), 62.7, 61.9 (2 * C-5), 40.5, 40.4 (2 * CH 3 S0 2 ), 21 .0, 20.9, 20.5, 20.28 (4 * CH 3 ).
1 -(2'-0-acetyl-5'-0-benzoyl-3'-C-cvano-3'-mesyl-S-D-ribofuran osyl)-thymine (4)
10.4 g de thymine (82.3 mmol) et 616 mg de (NH 4 ) 2 S0 4 sont mis en solution dans 170 mL d'HMDS. Le milieu est porté sous agitation à 125°C pendant une nuit sous atmosphère inerte. Après distillation de l'excès de HMDS, le composé 3 (25.92 g, 58.8 mmol) en solution dans l'acétonitrile (300 mL) est additionné, puis 1 1.7 mL de TMSOTf (64.7 mmol) sont ajoutés et le milieu est porté sous agitation à 120°C sous atmosphère inerte. Après 1 h, un second ajout (64.7 mmol) de TMSOTf est réalisé. Après 2h, le milieu est ramené à température ambiante puis dilué avec CH 2 CI 2 et lavé par une solution saturée en NaHC0 3 . La phase organique est séchée avec du MgS0 4 , filtrée puis concentrée sous vide. Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 40/60 v/v) pour conduire à 4 (23.79 g, 80%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 169.0, 165.6, 163.4 (2 * CO + C-4), 150.4 (C-2), 134.0, 133.7, 129.8, 129.0 (5C C 6 H 5 - C-6), 128.7 (Cq C 6 H 5 ), 1 13.2 (CN), 1 13.1 (C-5), 85.8 (C-1 '), 81.2 (C-2'), 77.6 (C-3'), 75.2 (C-4'), 62.1 (C-5'), 40.6 (CH 3 S0 2 ), 20.3 (CH 3 CO), 12.2 (CH 3 ).
[1 -[2'-0-acetyl-5'-0-benzoyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvm inel-3'-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"- oxathiole-2",2"-dioxide) (5)
Le composé 4 (23.79 g, 46.9 mmol) est solubilisé dans 550 mL d'acétone puis 10.38 g (75.1 mmol) de K 2 C0 3 et 20.8 mL d'iodohexane (140.9 mmol) sont ajoutés. Après une nuit de chauffage au reflux, le milieu est refroidi puis l'acétone évaporée sous vide. Le brut est repris dans de l'acétate d'éthyle puis filtré sur fritté. Le filtrat est concentré puis chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 70/30 v/v) pour conduire à 5 (15.92 g, 57%). 13 C NMR (151 MHz, CDCI 3 ) δ 169.7 (CO), 166.1 (CO), 162.7 (C-4), 152.9 (C-4"), 150.7 (C-2), 138.0 (C-6), 133.5-128.6 (5C, C 6 H 5 ), 129.3 (Cq C 6 H 5 ), 1 1 1 .9 (C-5), 94.6 (C-1 '), 88.3 (C- 3"), 85.7 (C-3'), 81 .0 (C-4'), 71.4 (C-2'), 62.1 (C-5'), 41 .8 (N-CH 2 ), 31 .5, 27.4, 26.7, 22.6 (4 * CH 2 hexyle), 20.4 (CH 3 CO), 14.1 (CH 3 hexyle), 13.1 (CH 3 ). MS (ES) : [M+Na] + = 614 m/z
[1 -[5'-0-benzoyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spir o-5"-(4"-amino-1 ",2"-oxathiole- 2",2"-dioxide) (6)
Le composé 5 est solubilisé dans 475 mL de dioxane puis 80 mL de solution d'ammoniaque est ajouté. Après 4 h, la solution est concentrée sous vide, puis le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH : 99/1 v/v) puis sur colonne préparative C18 (MeOH/H 2 0) pour conduire à 6 (5.52 g, 36%). 13 C NMR (101 MHz, CDCI 3 ) δ 166.3 (CO), 163.1 (C-4), 153.4 (C-4"), 151 .1 (C-2), 137. 7 (C-6), 133.7-128.7 (5C C 6 H 5 ), 129.1 (Cq C 6 H 5 ), 1 1 1 .6 (C-5), 96.1 (C- 1 '), 88.5 (C-3"), 88.3 (C-3'), 80.2 (C-4'), 72.8 (C-2'), 62.4 (C-5'), 41 .8 (N-CH 2 ), 31.5, 27.5, 26.7,
22.6 (4 * CH 2 hexyle), 14.17 (CH 3 hexyle), 13.02 (CH 3 ). MS (ES) : [M+Na] + = 572 m/z.
ri -rS-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"-amin o-1 ",2"-oxathiole-2",2"-dioxide) (8) Le composé 5 (1 .92 g, 3.3 mmol) est solubilisé dans MeOH/NH 3 (35 mL - solution 7N) à température ambiante. Après 12h, la solution est concentrée sous vide, puis le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH : 95/5 v/v) pour conduire à 8 (808 mg, 56%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 163.1 (C-4), 151 .7 (C-2, C-4"), 138.9 (C-6), 1 1 1 .6 (C- 3'), 94.9 (C-1 '), 90.4 (C-3"), 85.4 (C-4'), 72.7 (C-2'), 61.4 (C-5'), 41 .8 (N-CH 2 ), 31.5, 27.5, 26.7,
22.7 (4 * CH 2 hexyle), 14.1 (CH 3 hexyle), 13.1 (CH 3 ). MS (ES) : [M+Na] + = 468 m/z.
[1 -[5'-0-te f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3 '-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"- oxathiole-2",2"-dioxide) (11 ) Le composé 8 (0.77 g, 1 .7 mmol) est solubilisé dans 15 mL de pyridine puis 0.29 g (1 .9 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Le milieu est ensuite agité à TA pendant 12 h. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le brut est purifié sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/MeOH: 95/5 v/v) pour conduire à 11 (0.70 g, 72%). 13 C NMR (101 MHz, CDCIs) δ 163.1 (C-4), 151 .8 (C-4"), 150.9 (C-2), 133.1 (C-6), 1 1 1 .1 (C-5), 93.5 (C-3'), 91.7 (C- 3"), 87.5 (C-1 '), 84.0 (C-4'), 75.7 (C-2'), 62.1 (C-5'), 41 .9 (N-CH 2 ), 31 .5, 27.5, 26.7, 22.6 (4 * CH 2 hexyle), 26.0 (CH 3 f-Bu), 18.4 (Cq f-Bu), 14.1 (CH 3 hexyle), 13.3 (CH 3 ), -4.9, -5.6 (2 * CH 3 Si). MS (ES) : [M+Na] + = 582 m/z.
[1 -[2\5'-bis-0-te f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3 '-spiro-5"-(4"-amino- 1 ",2"-oxathiole-2",2"-dioxide) (9)
Le composé 8 (0.13 g, 0.28 mmol) est solubilisé dans 7 mL d'acétonitrile anhydre puis 0.35 g (2.85 mmol) de DMAP et 0.43 g (2.85 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Le milieu est ensuite agité à TA pendant 20h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution de HCI 1 M puis par une solution de NaCI saturée avant d'être séchée sur MgS0 4 puis évaporée. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 7/3 v/v) pour conduire à 9 (0.15 g, 77%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 163.1 (C-4), 151 .0 (C-4"), 150.9 (C-2), 133.5 (C-6), 1 1 1 .1 (C-5), 92.7 (C-3"), 87.2 (C-1 '), 83.6 (C-4'), 74.8 (C-2'), 62.2 (C-5'), 41.8 (N-CH 2 ), 31 .5, 27.5, 26.7, 22.6 (4 * CH 2 hexyle), 26.1 (CH 3 f-Bu), 25.3 (CH 3 f-Bu), 18.5, 17.9 (2 * Cq f-Bu), 14.1 (CH 3 hexyle), 13.0 (CH 3 ), -4.4, -4.7, -5.2, -5.5 (4 * CH 3 Si). MS (ES) : [M+Na] + = 696 m/z.
[1 -[2'-0-fe f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3 '-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"- oxathiole-2",2"-dioxide) (10)
Le composé 9 (0.19 g, 0.29 mmol) est solubilisé dans 12.1 mL de solution d'HCI 0.1 M dans le MeOH. L'agitation est maintenue à TA pendant 2h. Le milieu est neutralisé avec NaOH 1 M puis le MeOH est évaporé. De l'eau est ajouté et le milieu est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS0 4 avant d'être évaporée sous pression réduite. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/MeOH 99/1 ) pour conduire à 10 (0.12 g, 78%). 13 C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 162.8 (C-4), 151 .5 (C-4"), 150.5 (C-2), 139.5 (C-6), 1 1 1 .6 (C-5), 97.0 (C-1 '), 94.0 (C-3"), 92.5 (C-3'), 86.0 (C-4'), 71.8 (C-2'), 61.5 (C-5'), 41.7 (N- CH 2 ), 31 .5, 27.45, 26.7, 22.7 (4 * CH 2 hexyle), 25.5 (CH 3 f-Bu), 17.9 (Cq f-Bu), 14.2 (CH 3 hexyle), 12.9 (CH 3 ), -4.47, -5.10 (2 * CH 3 Si). MS (ES) : [M+Na] + = 582 m/z.
[1 -[5'-0-benzoyl-2'-0-ferf-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosy ll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"- amino-1 ",2"-oxathiole-2",2"-dioxide) (7)
Le composé 6 (0.41 mg, 0.75 mmol) est solubilisé dans 22 mL d'acétonitrile anhydre puis 0.31 g (2.25 mmol) de DMAP et 0.38 g (2.25 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Le milieu est ensuite agité à TA pendant 24 h. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution de HCI 1 M puis par une solution de NaCI saturée avant d'être séchée sur MgS0 4 puis évaporée. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 8/2 à 5/5 v/v) pour conduire à 7 (0.41 mg, 82%). 13 C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 166.1 (CO), 162.8 (C-4), 153.0 (C-4"), 150.8 (C-2), 138.4 (C-6), 133.5-128.5 (5C C 6 H 5 ), 129.3 (Cq C 6 H 5 ), 1 1 1 .7 (C-5), 98.4 (C-1 '), 88.7 (C-3'), 86.6 (C-3"), 80.4 (C-4'), 72.6 (C-2'), 62.4 (C-5'), 41.6 (N-CH 2 ), 31.5, 27.4, 26.6, 22.6 (4 * CH 2 hexyle), 25.5 (CH 3 i-Bu), 18.2 (Cq f-Bu), 14.1 (CH 3 hexyle), 12.9 (CH 3 ), -4.7, -5.6 (2 * CH 3 Si). MS (ES) : [M+Na] + = 686 m/z.
1 ,2-di-0-acetyl-5-0-benzyl-3-C-cvano-3-mesyl-D-ribofuranose (14)
6.39 g (21.9 mmol) du composé 5-0-benzyl-1 ,2-0-isopropylidene-a-D-érythro-penta-furan-3- ulose sont solubilisés dans 125 mL d'éther éthylique et 65 mL d'eau auxquels sont ajoutés 4.4 g (52.4 mmol) de NaHC0 3 ainsi que 2.6 g (53.0 mmol) de NaCN. Après 4h d'agitation à TA, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther éthylique, séchée sur MgS0 4 puis évaporée sous pression réduite pour donner le 5-0-benzyl-3-C-cyano-1 ,2-0-isopropylidène-a-D-ribofuranose (12) qui est utilisé tel quel pour le reste de la synthèse. 7.33 g (23.0 mmol) de composé 12 sont solubilisés dans 60 mL de pyridine, puis 1 1 mL de chlorure de mésyle sont additionnés à 0°C. Après 2h de réaction de l'eau est ajoutée puis le milieu réactionnel est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de HCI 1 M, puis avec une solution de NaHC0 3 et enfin avec une solution de NaCI. La phase organique est ensuite séchée sur MgS0 4 puis évaporée pour donner le 5-0-benzyl-3-C-cyano-3-méthanesulfonamido-1 ,2-0- isopropylidène-a-D-ribofuranose (13) qui est utilisé tel quel pour le reste de la synthèse. 8.81 g (22.1 mmol) de composé 13 sont solubilisés dans 65 mL d'une solution TFA/eau 9/1 v/v. Après 2 h d'agitation, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est ensuite dissout dans la pyridine (90 mL) puis 40mL d'Ac 2 0 sont ajoutés. Après une nuit, la pyridine est co-évaporée avec du toluène puis le résidu obtenu est séché sous vide. Le brut est ensuite chromatographié sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 70/30 v/v), pour conduire à 14 (7.61 g, 77%). 13 C NMR (101 MHz, CDCI 3 ) δ 169.3, 168.9, 168.8, 168.4 (4CO), 137.1 , 136.7 (2 * Cq C 6 H 5 ), 128.5, 128.5, 128.1 , 128.1 , 128.0, 127.9 (10C C 6 H 5 ), 1 13.7, 1 13.2 (2 * CN), 98.0, 93.1 (2 * C-1 ), 84.8, 83.4 (2 * C- 4), 79.5, 78.8 (2 * C-3), 74.2, 74.1 (2 * C-2), 73.9, 69.1 , 68.0 (2 * C-5), 40.4, 40.3 (2 * CH 3 S0 2 ), 20.9, 20.8, 20.4, 20.2 (4 * CH 3 CO).
1 -(2'-0-acetyl-5'-0-benzyl-3'-C-cvano-3'-mesyl-S-D-ribofurano syl)-thymine (15)
3.0 g de thymine (23.8 mmol) et 180 mg de (NH 4 ) 2 S0 4 sont mis en solution dans 55 mL d'HMDS. Le milieu est porté sous agitation à 125°C pendant une nuit sous atmosphère inerte. Après distillation de l'excès de HMDS, le composé 14 (7.61 g, 17.2 mmol) en solution dans l'acétonitrile (100 mL) est additionné, puis 3.44 mL de TMSOTf (19.0 mmol) sont ajoutés et le milieu est porté sous agitation à 120°C sous atmosphère inerte. Après 1 h, un second ajout (19.0 mmol) de TMSOTf est réalisé. Après 2h, le milieu est ramené à température ambiante puis dilué avec CH 2 CI 2 et lavé par une solution saturée en NaHC0 3 . La phase organique est séchée avec du MgS0 4 , filtrée puis concentrée sous vide. Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 60/40 à 40/60 v/v) pour conduire à 15 (6.60 g, 79%). 13 C NMR (101 MHz, CDCI 3 ) δ 169.2 (CO), 163.1 (C-4), 150.6 (C-2), 136.3(C-6), 134.4 (Cq C 6 H 5 ), 129.0, 128.8, 128.4 (5C C 6 H 5 ), 1 13.2 (CN), 1 12.8 (C-5), 84.2, 83.9 (C-2', C-1 '), 79.6 (C- 4'), 74.9 (CH 2 ), 74.7 (C-5'), 68.8 (C-3'), 40.7 (CH 3 S0 2 ), 20.5 (CH 3 CO), 12.2 (CH 3 ).
[1 -[2'-0-acetyl-5'-0-benzyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvmi nel-3'-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"- oxathiole-2",2"-dioxide) (16)
Le composé 15 (6.60 g, 12.4 mmol) est solubilisé dans 180 mL d'acétone puis 2.03 g (14.7 mmol) de K 2 C0 3 et 3.96 mL d'iodohexane (26.8 mmol) sont ajoutés. Après une nuit de chauffage au reflux, le milieu est refroidi puis l'acétone évaporée sous vide. Le brut est repris dans de l'acétate d'éthyle puis filtré sur fritté. Le filtrat est concentré puis chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 60/40 v/v) pour conduire à 16 (3.89 g, 50%). 13 C NMR (101 MHz, MeOD) δ 171 .1 (CO), 164.9 (C-4), 152.6 (C-4"), 152.3 (C-2), 137.8 (Cq C 6 H 5 ), 135.6 (C-6), 129.9-128.9 (5C C 6 H 5 ), 1 1 1.8 (C-5), 93.1 (C-3"), 90.8 (C-3'), 86.9 (C-1 '), 85.2 (C- 4'), 74.7 (C-2'), 74.5 (CH 2 Ph), 69.7 (C-5'), 42.5 (N-CH 2 ), 32.6, 28.4, 27.5, 23.6 (4 * CH 2 hexyle), 20.2 (CH 3 CO), 14.4 (CH 3 hexyle), 13.2 (CH 3 ). MS (ES) : [M+Na] + = 600 m/z.
[1 -[5'-0-benzyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro -5"-(4"-amino-1 ",2"-oxathiole-2",2"- dioxide) (17)
Le composé 16 (0.28 g) est solubilisé dans MeOH/NH 3 (10 mL - solution 7N) à température ambiante. Après 4h, la solution est concentrée sous vide, puis le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH : 98/2 à 50/50 v/v) pour conduire à 17 (168 mg, 63%). 13 C NMR (101 MHz, CDCI 3 ) δ 163.1 (C-4), 151.8 (C-4"), 150.5 (C-2), 135.4 (Cq C 6 H 5 ), 133.1 (C-6), 129.3-128.0 (5C C 6 H 5 ), 1 1 1 .4 (C-5), 93.7 (C-3'), 91.8 (C-3"), 86.7 (C-1 '), 82.7 (C-4'), 75.6 (C-2'), 74.4 (CH 2 Ph), 68.9 (C-5'), 41.9 (N-CH 2 ), 31 .6, 27.5, 26.7, 22.6 (4 * CH 2 hexyle), 14.2 (CH 3 hexyle), 13.2 (CH 3 ). MS (ES) : [M+Na] + = 558 m/z.
[1 -[5'-0-benzyl-2'-0-te f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3 '-spiro-5"-(4"- amino-1 ",2"-oxathiole-2",2"-dioxide) (18)
Le composé 17 (3.59 g, 6.7 mmol) est solubilisé dans 180 mL d'acétonitrile anhydre puis 4.91 g (40.2 mmol) de DMAP et 6.06 g (40.2 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Le milieu est ensuite agité à TA pendant 2 jours. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution de HCI 1 M puis par une solution de NaCI saturée avant d'être séchée sur MgS04 puis évaporée. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 70/30 v/v) puis sur colonne préparative pour conduire à 18 (1 .31 g, 33%). 13 C NMR (101 MHz, CDCI 3 ) δ 163.1 (C-4), 151 .2 (C-4"), 150.1 (C-2), 135.7 (Cq C 6 H 5 ), 133.5 (C-6), 129.3-127.6 (5C C 6 H 5 ), 1 1 1.4 (C-5), 93.2 (C- 3'), 92.9 (C-3"), 87.3 (C-1 '), 82.4 (C-4'), 75.0 (C-2'), 74.3 (CH 2 Ph), 69.2 (C-5'), 41 .8 (N-CH 2 ), 31.6, 27.5, 26.7, 22.6 (4 * CH 2 hexyle), 25.4 (CH 3 i-Bu), 17.9 (Cq f-Bu), 14.2 (CH 3 hexyle), 12.9 (CH 3 ), -4.6, -5.1 (2 * CH 3 Si). MS (ES) : [M+Na] + = 672 m/z.
Les composés ribo- portant X = N et l'hétérocyle spiranique en position 3' sont synthétisés selon les exemples de mise en œuvre suivants :
3-amino-5-0-benzyl-3-C-cvano-3-désoxy-1 ,2-0-isopropylidene-a-D-ribofuranose (31 )
3.47 g (12.5 mmol) du composé 5-0-benzol-1 ,2-0-isopropylidène-a-D-é yi/?ro-penta-furan-3- ulose sont solubilisés dans 10 mL de MeOH auxquels sont ajoutés 4.45 mL (15.0 mmol) de tétraisopropoxyde de titane et 17.8 mL d'une solution méthanolique en NH 3 7N. Après 5 h de réaction 1 .67 mL (12.5 mmol) de cyanure de triméthylsilyle est ajouté. Après 12 h de réaction un minimum d'AcOEt et d'H 2 0 sont ajoutés. Après oxydation du titane, le milieu réactionnel est évaporé et le brut est alors chromatographié sur gel de silice (hexane/AcOEt : 85/15 v/v) pour donner le composé 31 (2.65g, 70%). 13 C RMN (75 MHz, CDCI 3 ) δ 137.1 , 128.4, 127.9 (6C C 6 H 5 ), 1 18.5 (CN), 1 13.5 (CH 3 CCH 3 ), 104.1 (C-1 ), 83.0 (C-2), 79.7 (C-4), 74.0 (CH 2 Ph), 69.1 (C-5), 62.4 (C-3), 26.5, 26.3 (2 CH 3 ).
3-amino-5-0-benzyl-3-C-cvano-3-désoxy-3-/V-mesyl-1 ,2-O-isopropylidene-a-D-ribofuranose (32)
1 g (3.0 mmol) de composé 31 et 0.2 g (1.6 mmol) de DMAP sont solubilisés dans 8.2 mL de pyridine, puis 0.76 mL (9.8 mmol) de chlorure de mésyle est additionné. Après 3h de réaction de l'eau est ajoutée puis le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées et évaporées pour conduire à 32 (1 .25g, quantitatif). 13 C RMN (75 MHz, CDCI 3 ) δ 136.9, 128.5, 128.0 (6C C 6 H 5 ), 1 16.0 (CN), 1 13.8 (CH 3 CCH 3 ), 104.4 (C-1 ), 83.3 (C-2), 77.9 (C-4), 73.9 (CH 2 Ph), 68.4 (C-5), 62.8 (C-3), 42.9 (CH 3 S0 2 ), 26.5 (CH 3 ), 26.1 (CH 3 ).
3-amino-5-0-benzyl-3-C-cvano-3-désoxy-3-/V-mesyl-3-/\/-meth yl-1 ,2-0-isopropylidene-a-D- ribofuranose (33)
1 .94 g (5.1 mmol) de dérivé 32, 1.05 g (7.6 mmol) de K 2 C0 3 et 0.63 mL (10.2 mmol) de Mel sont mis en solution dans 50 mL d'acétone puis portés au reflux pendant 2 h. Le milieu est ensuite filtré, évaporé et le produit 33 est isolé avec un taux de pureté satisfaisant par simple filtration (1 .93g, 96%). 13 C RMN (75 MHz, CDCI 3 ) δ 136.9 (Cq C 6 H 5 ), 128.0-127.4 (5C C 6 H 5 ), 1 15.2 (CN), 1 12.8 (CH 3 CCH 3 ), 102.8 (C-1 ), 83.7 (C-2), 76.8 (C-4), 73.3 (CH 2 Ph), 68.8 (C-5), 65.7 (C-3), 39.3 (CH 3 S0 2 ), 34.3 (CH 3 N), 25.9 (CH 3 ), 25.7 (CH 3 ).
1 ,2-di-0-acetyl-3-amino-5-0-benzyl-3-C-cvano-3-désoxy-3-/V-m esyl-3-/\/-methyl-D-ribofuranose (34) 9.5 g (24.0 mmol) de composé 33 sont solubilisés dans 60 mL d'une solution TFA eau 9/1 v/v. Après 2 h d'agitation, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est ensuite dissout dans la pyridine (80 mL) puis 40 mL d'Ac 2 0 sont ajoutés. Après une nuit, la pyridine est co- évaporée avec du toluène puis le résidu obtenu est séché sous vide. Le brut est ensuite chromatographié sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 60/40 v/v), pour conduire à 34 (7.21 g, 68%). 13 C RMN (75 MHz, CDCI 3 ) δ 168.7, 168.6, 168.5, 168.3 (4 COCH 3 ), , 137.1 (2Cq C 6 H 5 ), 128.6-128.1 (10C C 6 H 5 ), 1 15.6 (ΟΝβ), 1 14.7 (CNa), 97.7 (C-1 a), 92.9 (C-Ι β), 80.8 (C- 4a), 80.4 (C-2a), 78.2 (0-4β), 75.7 (0-2β), 74.2-74.1 (2 CH 2 Ph), 70.5 (C-5a), 69.2 (C-δβ), 65.2 (0-3β), 64.7 (C-3a), 40.8 (CH 3 SO^), 39.1 (CH 3 S0 2 a), 35.1 (N-CH 3 a), 34.6 (Ν-ΟΗ 3 β), 21.1 , 20.8, 20.6, 20.3 (4 COCH 3 ).
1 -(2'-0-acetyl-3'-amino-5'-0-benzyl-3'-C-cvano-3'-/V-mesyl-3' -/\/-methyl-S-D-ribofuranosyl)- thymine (35)
2.89 g de thymine (22.9 mmol) et 173 mg de (NH 4 ) 2 S0 4 sont mis en solution dans 100 mL d'HMDS. Le milieu est porté sous agitation à 125°C pendant une nuit sous atmosphère inerte. Après distillation de l'excès de HMDS, le composé 34 (7.21 g, 16.4 mmol) en solution dans l'acétonitrile (60 mL) est additionné, puis 3.26 mL de TMSOTf (18.0 mmol) sont ajoutés et le milieu est porté sous agitation à 120°C sous atmosphère inerte. Après 1 h, un second ajout (3.26 mL) de TMSOTf est réalisé. Après 2h, le milieu est ramené à température ambiante puis dilué avec CH 2 CI 2 et lavé par une solution saturée en NaHC0 3 . La phase organique est séchée avec du MgS0 4 , filtrée puis concentrée sous vide. Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 70/30 à 30/70 v/v) pour conduire à 35 (4,76g, 57%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 168.7 (CO), 163.0 (C-4), 150.1 (C-2), 136.8 (C-6), 134.4 (Cq C 6 H 5 ),
128.7- 127.7 (5C C 6 H 5 ), 1 15.9 (CN), 1 13.2 (C-5), 87.5 (C-1 '), 78.6 (C-2'), 78.3 (C-4'), 74.4 (CH 2 Ph), 68.9 (C-3'), 65.1 (C-5'), 41 .1 (S0 2 CH 3 ), 34.8 (CH 3 NS0 2 ), 20.6 (CH 3 CO), 12.7 (CH 3 ). MS (ES) : [M+Na] + = 529 m/z.
1 -(2'-0-acetyl-3'-amino-5'-0-benzyl-3'-C-cvano-3'-/V-mesyl-3' -/\/-methyl-S-D-ribofuranosyl)-3-/\/- hexylthymine (36)
Le composé 35 (4.76 g, 9.4 mmol) est solubilisé dans 150 mL d'acétone puis 1 .43 g (10.3 mmol) de K 2 C0 3 et 4.2 mL d'iodohexane (28.5 mmol) sont ajoutés. Après une nuit de chauffage au reflux, le milieu est refroidi puis l'acétone évaporée sous vide. Le brut est repris dans de l'acétate d'éthyle puis filtré sur fritté. Le filtrat est concentré puis chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 50/50 v/v) pour conduire à 36 (3.28g, 58%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 168.5 (CO), 162.9 (C-4), 150.9 (C-2), 136.8 (C-6), 132.3 (Cq C 6 H 5 ),
128.8- 128.2 (5C C 6 H 5 ), 1 15.9 (CN), 1 12.4 (C-5), 88.2 (C-1 '), 78.5 (C-2'), 78.3 (C-4'), 74.4 (CH 2 Ph), 68.9 (C-3'), 65.1 (C-5'), 41 .9 (S0 2 CH 3 ), 41.0 (N-CH 2 ), 34.8 (CH 3 NS0 2 ), 31.6, 27.5, 26.7, 22.6 (4 * CH 2 hexyle), 20.6 (CH 3 CO), 14.2 (CH 3 hexyle), 13.5 (CH 3 ). MS (ES) : [M+Na] + = 613 m/z.
[1 -[2'-0-acetyl-5'-0-benzyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvmi nel-3'-spiro-3''-(4''-ami
dihvdro-2"-/V-methyl-1 ",1 "-dioxo-isothiazole) (37)
A -78°C, 2.2 mL de n-BuLi en solution dans l'hexane (2.5M) et 0.85 mL de diisopropylamine sont mélangés. A -78°C, 596 mg de 36 (1.0 mmol) sont dissous dans 12 mL de THF puis 3 mL de la solution préalablement préparée (n-BuLi + diisopropylamine) sont ajoutés. Après 45 minutes, 3 mL de la solution (n-BuLi + diisopropylamine) sont à nouveau ajoutés. Après 45 minutes, le mélange est ramené à 0°C puis 12 mL d'H 2 0 sont ajoutés délicatement et le pH est amené à neutralité par ajout d'HCI aqueux (1 N). Le milieu est alors dilué avec de l'acétate d'éthyle puis extrait, lavé à l'eau et la phase organique est séchée par MgS0 4 . La phase organique est filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est alors chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 50/50 à 0/100 v/v) pour conduire à un mélange de produit cyclisé acétylé 37 et désacétylé 38 (3.28 g, 58%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 169.1 (CO), 162.8 (C-4), 152.4 (C-4"), 150.8 (C-2), 137.2 (C-6), 136.9 (Cq C 6 H 5 ), 128.7-128.0 (5C C 6 H 5 ), 1 1 1 .6 (C-5), 93.3 (C-2'), 90.8 (C-3"), 78.5 (C-4'), 74.1 (CH 2 Ph), 73.4 (C-1 '), 70.1 (C-3'), 68.5 (C-5'), 41 .8 (N-CH 2 ), 31.5, 27.4, 26.7, 22.6 (4 * CH 2 hexyle), 26.3 (CH 3 NS0 2 ), 20.6 (CH 3 CO), 14.1 (CH 3 hexyle), 13.5 (CH 3 ). MS (ES) : [M+Na] + = 613 m/z.
[1 -[5'-0-benzyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro -3"-(4"-amino-2",3"-dihvdro-2"-/\/- methyl-1 ",1 "-dioxo-isothiazole) (38)
Le mélange de composés 37 et 38 est solubilisé dans MeOH/NH 3 (10 mL - solution 7N) à température ambiante. Après 45 minutes, la solution est concentrée sous vide, puis le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH : 98/2 à 50/50 v/v) pour conduire à 38 (237 mg, 43%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 163.0 (C-4), 153.3 (C-4"), 151.2 (C-2), 137.8 (C-6), 136.9 (Cq C 6 H 5 ), 128.7-127.9 (5C C 6 H 5 ), 1 1 1 .2 (C-5), 96.7 (C-1 '), 90.2 (C-3"), 78.1 (C-4'), 74.7 (C-3'), 74.1 (C-2"), 71 .5 (CH 2 Ph), 68.7 (C-5'), 41 .7 (N-CH 2 ), 31.5, 27.5, 26.7, 22.6 (4 * CH 2 hexyle), 26.7 (CH 3 NS0 2 ), 14.2 (CH 3 hexyle), 13.1 (CH 3 ). MS (ES) : [M+Na] + = 571 m/z.
[1 -[5'-0-benzyl-2'-0-te f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3 '-spiro-3"-(4"- amino-2",3"-dihvdro-2"-/V-methyl-1 ",1 "-dioxo-isothiazole) (39)
Le composé 38 (577 mg, 1 .0 mmol) est solubilisé dans 25 mL d'acétonitrile anhydre puis 385 mg (3.1 mmol) de DMAP et 476 mg (3.1 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Le milieu est ensuite chauffé à 80°. Après 5h, 6 eq. de DMAP et de TBDMSCI sont ajoutés. Après 1 h, le solvant est évaporée sous pression réduite et le résidu purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 50/50 v/v) pour conduire à 39 (775mg, 71 %). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 162.9 (C-4), 153.0 (C-4"), 150.9 (C-2), 138.8 (C-6), 137.4 (Cq C 6 H 5 ), 128.6-128.1 (5C C 6 H 5 ), 1 1 1 .5 (C-5), 99.5 (C-2'), 90.3 (C-3"), 77.4 (C-4'), 74.3 (C-1 '), 74.0 (CH 2 Ph), 69.8 (C-3'), 68.6 (C-5'), 41.6 (N-CH 2 ), 31.6, 27.5, 27.0, 22.7 (4 * CH 2 hexyle), 26.7 (CH 3 NS0 2 ), 25.6 (CH 3 t- Bu), 18.2 (Cq f-Bu) 14.2 (CH 3 hexyle), 13.0 (CH 3 ), -4.40, -5.8 (2 * CH 3 Si). MS (ES) : [M+Na] + = 685 m/z.
5'-0-4''-Cvclo-[1 -r2'-0-tert-butyldim
[4"-amino-2"-/V-methyl-1 ",1 "-dioxo-isothiazolidinel (41 )
Le composé 39 (101 mg, 0.1 mmol) est solubilisé dans 5 ml_ d'éthanol absolu puis 25 mg de Pd(OH) 2 /C et 0.52 ml_ de cyclohéxène sont additionnés puis le milieu est chauffé à reflux. Après une nuit, le chauffage est arrêté puis le milieu est filtré sur célite. Le filtrat est concentré sous vide et le brut purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 50/50 v/v) pour conduire au dérivé hémiaminal 41 (78 mg, 90%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 163.1 (C-4), 150.8 (C-2), 135.0 (C-6), 1 1 1.4 (C-5), 95.45 (C-4"), 94.9 (C-1 '), 80.2 (C-4'), 78.2 (C-3'), 73.2 (C- 2"), 68.1 (C-5'), 56.7 (C-3"), 41 .7 (N-CH 2 ), 31.6, 27.5, 26.7, 22.6 (4 * CH 2 hexyle), 28.0 (CH 3 NS0 2 ), 22.6 (CH 3 f-Bu), 17.9 (Cq f-Bu), 14.2 (CH 3 hexyle), 13.3 (CH 3 ), -4.40, -5.1 (2 * CH 3 Si). MS (ES) : [M+Na] + = 595 m/z.
[1 -[2',5'-bis-0-te f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3 '-spiro-3"-(4"-amino- 2",3"-dihvdro-2"-/V-methyl-1 ",1 "-dioxo-isothiazole) (42)
L'hémiaminal 41 (567 mg, 1 .0 mmol) est solubilisé dans 25 mL d'acétonitrile anhydre puis 363 mg (3.0 mmol) de DMAP et 447 mg (3.0 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Après 24h d'agitation, 121 mg (1 .0 mmol) de DMAP et 149 mg (1.0 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Après 1 h30 d'agitation, le milieu est concentré sous pression réduite, puis purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 90/10 à 50/50 v/v) pour conduire au dérivé 42 (505 mg, 74%). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ) δ 162.9 (C-4), 153.2 (C-4"), 150.8 (C-2), 138.9 (C-6), 1 1 1 .4 (C-5), 99.7 (C-2'), 90.2 (C-3"), 79.3 (C-4'), 74.5 (C-1 '), 69.5 (C-3'), 61 .8 (C-5'), 41.6 (N-CH 2 ), 31.6, 27.5, 26.6, 22.7 (4 * CH 2 hexyle), 26.7 (CH 3 NS0 2 ), 26.1 -25.6 (6 * CH 3 f-Bu), 18.6, 18.2 (2 * Cq f-Bu), 14.2 (CH 3 hexyle), 13.1 (CH 3 ), -4.5, -5.0, -5.1 , -5.8 (4 * CH 3 Si). MS (ES) : [M+Na] + = 709 m/z
TEST IN VITRO
Les composés selon la présente invention ont montré une activité antiproliférative sur des lignées cellulaires tumorales, à la fois dans les leucémies, les cancers du foie ou du pancréas. Les effets antiprolifératifs des molécules ont été testés in vitro sur différentes lignées de tumeurs solides (sein, poumon, du foie et du pancréas) ou liquides (leucémies) démontrant un large spectre d'activité. Les composés et compositions pharmaceutiques selon l'invention montrent une activité sur des lignées lymphoïdes, des lignées plasmocytaires mais aussi des lignées de cellules leucémiques myéloïdes.
Les composés 6, 18, 7, 17, 74, 145, 146 et 152 selon l'invention ont été testés. Un exemple comparatif a été réalisé avec le composé 78 de structure représentée ci- dessous
Les lignées utilisées étaient les suivantes :
- cellules Hep3B (lignée de carcinome hépatocellulaire ATCC HB-8064) ;
- cellules MIA PaCa-2 (lignée de carcinome pancréatique ATCC CRM-CRL-1420) ;
cellules HL60 (lignée de leucémie promyélocytaire aiguë ATCC CCL-240) ;
cellules U937 (lignée de lymphome) ;
cellules HCT 1 16 (cellules tumorales de colon) ;
- cellules MCF7 (cellules tumorales mammaires) ;
cellules Caco2 (cellules tumorales de colon).
5000 cellules ont été ensemencées par puits dans des plaques 96 puits dans un volume de 100μΙ (cellules adhérentes) ou de 50μΙ (cellules en suspension). Le lendemain, pour les cellules adhérentes le milieu de culture est éliminé et remplacé par 100μΙ de milieu contenant la molécule à différentes concentrations. Pour les cellules en suspension, 50μΙ de milieu contenant la molécule à différentes concentrations sont ajoutés au milieu de culture. Après 24h, l'activité métabolique des cellules, proportionnelle à leur nombre, est mesurée (kit CellTiter-GIo Luminescent cell viability assay ref G7573 Promega) par le signal de luminescence émit (proportionnel à la quantité d'ATP) et l'EC50 est déterminée. Les résultats sont présentés sur le tableau I suivant :
Tableau I
Les résultats obtenus en traitant les cellules Hep3B ou les cellules MIA PaCa-2 avec différentes concentrations de la molécule 6 sont présentés sur les figures 1 et 2.
Les résultats obtenus en traitant les cellules HL60 ou les cellules U937 avec différentes concentrations de la molécule 18 sont présentés sur les figures 3 et 4.
Les composés 6, 18, 7, 17, 74, 145, 146 et 152 ont montré une activité antiproliférative sur des lignées cellulaires tumorales, contrairement au composé 78.
Résultats d'inhibition illustrant l'impact de la longueur de la chaîne alkyle :
5000 cellules ont été ensemencées par puits dans des plaques 96 puits dans un volume de 100ml (cellules adhérentes) ou de 50ml (cellules en suspension). Le lendemain, pour les cellules adhérentes le milieu de culture est éliminé et remplacé par 100ml de milieu contenant la molécule à la concentration de 25 mM. Pour les cellules en suspension, 50ml de milieu contenant la molécule à la concentration de 25 mM sont ajoutés au milieu de culture. Après 48h, l'activité métabolique des cellules, proportionnelle à leur nombre, est mesurée (kit CelITiter-GIo Luminescent cell viability assay ref G7573 Promega) par le signal de luminescence émit (proportionnel à la quantité d'ATP) et le pourcentage de cellules vivantes est déterminée. Les résultats sont présentés sur le tableau II suivant :
Tableau II
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