TITULO:

Pomada o crema para el tratamiento tópico de Ia psoriasis

DESCRIPCIóN

La psoriasis es una enfermedad dermatológica crónica que afecta al 2-3% de la población mundial, cuya etiología no esta de todo dilucidada. Algunos médicos sugieren como causante el estress y su producto, los excesivo radicales libres.

Sin embargo, diversos estudios respaldan la hipótesis de que podría estar causada por una alteración del sistema inmunológico. En concreto, se sospecha que los linfocitos T se activan de forma inadecuada, provocando una proliferación excesiva de la epidermis que causa las características placas psoriásicas. Además, existe una proliferación vascular (angiogénesis) en la dermis psoriásica. Histológicamente la psoriasis se caracteriza por hiperplasia epidérmica, acumulo de neutrófilos y linfocitos T y proliferación vascular (Champ RDR. In: Psoriasis.

Champion RH, Burton JL, Durns DA ₅ Beathnach SM, eds. Texbook of

Dermatology. VoI 2 pp 1589-1633, 1989. Blackwell Science London).

Actualmente no existe un tratamiento curativo de la psoriasis. De una manera esquemática se puede considerar que existen dos tipos de tratamiento habitual de la psoriasis de acuerdo con la extensión de las lesiones: a) en lesiones localizadas se utilizan tópicamente corticoides y análogos de la vitamina D, y b) en lesions generalizadas el tratamiento preconizado es la fototerapia y el metrotexato. Estos tratamientos suelen asociarse con efectos secundarios importantes: los corticoides producen necrosis tisular y la fototerapia puede ocasionar neoplasmas

(Stern TS et al. N Engl J Med 336: 1041-1045, 1997). El metrotexato es un

fármaco oral antineoplásico que se emplea en casos de afectación grave de las articulaciones (psoriasis artrítica) que puede producir fibrosis hepática y cirrosis (GreavesMW,Weinstein GD. Nw Engl J Med 332: 381-388, 1995). Los análogos de la vitamina D son menos eficaces que los corticoides. Existe por tanto, la necesidad de buscar nuevos productos eficaces y sin efectos secundarios importantes para el tratamiento de la psoriasis. El tratamiento antipsoriásico ideal sería aquél que bloqueara simultáneamente la infiltración y la activación de los Imfocitos T y la angiogénesis y que no permita el daño tisular de todos los estratos de la piel como la epidermis y dermis, observándose una hiperatividad de los queratinocitos.

Existen datos clínicos y experimentales demostrando que diversos factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF = epidemial growth factor), los factores de crecimiento para fibroblastos (FGF = fibroblast growth factor) y los factores de crecimiento endoteliales (VEGF = vascular endothelial growth factor) participant activamente en el proceso psoriásico, fundamentalmente en la hiperplasia epidérmica y en la angiogénesis dérmica (Yaguchi H et al. Acta Derm Venerol 73: 81-83, 1993; Detmar M et al. J Exp Med 180: 1141-1146, 1994; Creamer D et al. Arch Dermatol 138: 791-796, 2002; Krueger JG. Am Acad Derm 46: 1-23, 2002). El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y los factores de crecimiento para fibroblastos (FGF) son potentes inductores de la angiogénesis y además participan en el control y la activación de los linfocitos T; éstos a su vez, cuando son estimulados por los factores mitogénicos antes mencionados, producen EGF y FGF (Zhao X-M et al. J Immunol 155: 3904- 3911, 1995; Peoples GE et al. Proc Nati Acad Sci USA 92 : 6547-6551, 1995; Meij JTA et al. Am J Physiol 282: H547-H555, 2002).

Como puede observarse, el uso de un excelente antioxidante como los encontrados en la Pimenta Racemosa, sugieren la eficacia del tratamiento, ya que esta cuenta con hidrocarburos aromáticos, siendo 4-metoxi-isoeugenol el componente mayoritario observándose diferencias cuali y cuantitativas entre otras variedades de la misma especie, siguiendo con la investigación fitoquimica se estudio el ext° metamolico en el que se identificaron las siguientes compuestos: ácidos palmitico, oleico, esteárico y arotico, ac. abietico y dehidrobietico, a y b amirina, hipeol, b-sitosterol, (3b-51-24s)- stigmast-7-en-3-ol y escuateno. Esta capacidad es producto de tener un alto contenido en compuestos fenolicos. el acido abietico aislado del ext° metamolico de pimenta racemoso var. grísea parece tener una importante influencia sobre la actividad antiinflamatoria de esta especie, su mecanismo de acción parece estar relacionado con la producción de no y ρge2

Todo lo anteriormente expuesto sugiere que la inhibición de los factores mitogénicos como el EGF, los FGF y los VEGF puede ser una terapia eficaz en el tratamiento de la psoriasis, una enfeπnedad angiodependiente caracterizada además por la infiltración epidérmica de linfocitos T. Esta invención proporciona una pomada adecuada para el tratamiento de la psoriasis que cumple los objetivos señalados.

La presente invención se refiere a una preparación basada en extractos de plantas que tiene un efecto antioxidante y es particularmente útil en el tratamiento de la psoriasis.

Este objeto se consigue de acuerdo con la invención proporcionando una preparación caracterizada porque sus ingredientes activos incluyen una combinación de biflavonas de Pimenta racmosa, Cucumis Meló y Mimosa púdica.

La preparación se obtiene mezclando los extractos de estas plantas ya que contienen principios activos importantes y en particular glucósidos de flavonol, terpenos lactónicos y flavonas o biflavonas dímeras.

Los glucósidos de flavonol y los terpenos lactónicos constituyen los componentes activos de los extractos de Pimena Racemosa antioxidantes y estimulantes poderosos del óxido nítrico y de antagonistas del factor eficaz de agregación plaquetaria (PAF).

Gracias a la acción combinada de los principios activos que contienen, los extractos estándares de Pimenta racmosa, Cucumis Meló y Mimosa púdica, mejoran el flujo sanguíneo tanto central como periférico y regenerando el ritmo normal celular de crecimiento es decir regula la apotopsis celular.

Este trtamiento en forma de crema esta altamente enriquecido con el componente de biflavona y glucósidos de flavonol y terpenos lactónicos. En el componente de biflavona se han identificado, en particular, tres biflavonas: éstas son, en particular, amentoflavona, bilobetina, y sciadopisitina; los tres compuestos mencionados difieren sólo por la presencia de compuestos de metilo en algunas posiciones y, como todas las flavonas, son antioxidantes poderosos. Sin embargo, desde un punto de vista farmacológico, están caracterizados por sus propiedades anti-fosfodiesterasa, anti-inflamatorias, vásculo-cinéticas y anti-alérgicas. Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas celulares responsables de la interacción con nucleótidos cíclicos de modo que los hacen lineales. Los nucleótidos cíclicos están involucrados como mensajeros secundarios en la transmisión de señales intercelulares y son por tanto responsables de algunos fenómenos que son muy importantes desde un punto de vista bioquímico. Ellos ayudan en el

proceso visual , en la relajación de músculos lisos y el movimiento vascular en las arteriolas capilares. Más específicamente, es suficiente decir que en la inhibición de PDE que depende de las AMP cíclicas, estas biflavonas demuestran una CI-50 de 1,2 micromoles.

Las propiedades anti-inflamatorias de las biflavonas, y en particular las de la amentoflavona, se han demostrado tanto in vitro, midiendo la interacción de estas biflavonas con ciclo-oxigenasa, lipo-oxigenasa y fosfolipasa A2, como en vivo, usando varios modelos de inflamación en animales (edema de carragenina, inflamación del aceite de Crotón, etc.). La acción antiinflamatoria de las biflavonas se confirmó tanto en modelos usando aplicación local como en los que se administraron por vía intra-peritoneal. En estos modelos, las biflavonas siempre demostraron una acción antiinflamatoria equivalente a la de la indometacina o la prednisolona. Esta eficacia se puede explicar analizando la CI-50 de la inhibición de la ciclo- oxigenasa, que es 3 micromoles para la amentoflavona. Con respecto a la actividad microvascular cinética de las biflavonas, se debería informar que, siguiendo un tratamiento agudo, estas sustancias mejoran el tamaño de la onda esfigmométrica arterial y, siguiendo un tratamiento crónico, mejoran la densidad capilar en tejidos con problemas trófico-conjuntivos, tales como los afectados por paniculopatía y/o diversos grados de esclerodermia. Las biflavonas también tienen propiedades antialérgicas claras; inhiben la liberación de histamina por mastocitos estimulados por alérgenos: reduciendo o contrarrestando por ello la formación de edemas que resultan de la vasodilatación y de aumentos de la permeabilidad vascular.

En el contexto de la presente invención, se utiliza la actividad de las biflavonas anteriormente mencionadas, en combinación con glucósidos de

flavonol y terpenos lactónicos.

En el contexto de la invención, también proporciona parte de catequina o epicatequina. Las leucoantocianinas son oligómeros de procianidol derivados de unidades monómeras de condensación de flavan-3-oles y flavan-3,4-dioles, estando éstas libres o esterificadas

Eficacia del tratamiento cutáneo

La eficacia de cualquier tratamiento de la psoriasis se expresa en una escala internacional (PASI score: Psoriasis área and Severity Index) que valora el espesor y extensión de la placa psoriásica, el eritema y el prurito, de acuerdo con unos valores comprendidos entre el 0 y el 4 (Fredriksson T. Petterson U. Dermatológica 157:238-244, 1978). La crema tópica objeto de la invención produce una mejoría significativa de la psoriasis.

La eficacia terapéutica de la pomada de la invención se ha valorado en 60 pacientes psoriásicos de ambos sexos que no recibieron ningún tratamiento antipsoriásico dos semanas antes de iniciarse el tratamiento con la pomada objeto de la invención. El estudio se realizó de acuerdo con las normas de la Declaración de Helsinki. Se le indico al paciente que la usara tres veces al dia por un periodo de 6 meses, observándose una mejoría del 100% en un total de 59 pacientes.

De acuerdo con el PASI score. La mejoría conseguida con el tratamiento tópico empleando la pomada de la invención es de 99,7% en comparación con la situación clínica de la psoriasis antes de iniciarse el tratamiento. Para que un nuevo tratamiento antipsoriásico sea considerado clínicamente efectivo debe conseguir una mejoría de>75% (Trehan M. Taylor CR. M Am Acad Dermatol 46: 732-737, 2002). Por lo tanto, y de acuerdo con los resultados obtenidos, este tratamiento tópico objeto de la invención puede considerarse como un tratamiento eficaz de la psoriasis. Además, la crema de invención podría ser útil para el tratamiento de otras lesiones cutáneas angiodependientes.

Descripción de la invención

Se prepara la crema de la forma siguiente:

25 % de cucumis meló

25% de Pimenta racemosa

25% de mimosa púdica

25% de crema base hidratante, formada por:

Alcohol cetílico (2.5% en peso), Alcohol estearílico (2.5% en peso), vaselina líquida (30% en peso) vaselina filante (20% en peso) Span (5% en peso) y agua destilada (c.s.p. 100 g).

Como base, hemos utilizado los excipientes habitualmente empleados para elaborar especialidades farmacéuticas en forma de pomada. La pomada de la invención puede prepararse mediante un procedimiento que comprende mezclar los compuestos previamente mencionados, en las cantidades adecuadas, para obtener la relación ponderal señalada, mediante agitación, hasta obtener la pomada homogénea.