KONTRASTMITTEL

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oligo- und Polyaminotetrazole, Verfahren zu ihrer Darstellung, sowie die Verwendung dieser neuartigen Substanzklasse.

Die Oligo- und Polyaminotetrazole der vorliegenden Erfindung sind zyklische oder azyklische Moleküle mit je drei oder mehr Tetrazolsubstrukturen. Diese Verbindungen sind in der Lage, ein oder mehrere Kationen selektiv zu binden. Diese neuen Verbindungen können vorteilhaft als Diagnostika zur Visualisierung von gesunden und krankhaften Geweben und Teilstrukturen davon eingesetzt werden. Darüber hinaus sind die Oligo- und Polyaminotetrazole der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Tumor-, Stoffwechsel-, Infektions-, oder Autoimmunerkrankungen sowie von psychischen Erkrankungen von Interesse.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war neben der Bereitstellung dieser neuartigen Substanzen die Bereitstellung von einfachen und kostengünstigen Herstellungsverfahren für diese. Die vorliegende Erfindung beschreibt weiterhin die diagnostische und therapeutische Verwendung dieser Verbindungen .

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :

⁽ i)

wobei jedes R ¹ jeweils unabhängig ausgewählt wird aus Wasserstoff, einem Halogen, OH, NH ₂ , SH, N0 ₂ , N ₃ , einer gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Hetero- alkylcycloalkyl- , Heterocycloalkyl- , Aralkyl- oder einer Heteroaralkylgruppe ;

R ² Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist;

R ³ Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist; oder R ² und R ³ zusammen eine Bindung sind; jedes X ¹ jeweils unabhängig ausgewählt wird aus einer gegebenenfalls substituierten Alkylen- oder

Heteroalkylengruppe ; jedes X ² jeweils unabhängig ausgewählt wird aus einer gegebenenfalls substituierten Alkylen- , Alkenylen- ,

Alkinylen- , Heteroalkylen- , Cycloalkylen- , Heterocycloalkylen, Alkylcycloalkylen- , Heteroalkylcycloalkylen- , Arylen-,

Heteroarylen- , Aralkylen- oder Heteroaralkylengruppe;

X ³ eine Bindung oder eine Gruppe der Formel NR ⁴ ist, wobei R ⁴ Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Hetero- cycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist;

X ⁴ eine Bindung oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen-, Cycloalkylen-, Heterocycloalkylen-, Alkylcycloalkylen-, Heteroalkylcycloalkylen- , Arylen- , Heteroarylen- , Aralkylen- oder Heteroaralkylengruppe ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 5.000 ist; wobei, wenn n gleich 1 ist, X ³ eine Gruppe der Formel NR ⁴ ist, wobei R ⁴ die folgende Formel aufweist:

wobei X ^s eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R ⁵ Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH ₂ , SH, N0 ₂ , N _3/ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl - , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist und R ³ die folgende Formel aufweist:

wobei X ⁶ eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R ⁶ Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH ₂ , SH, N0 ₂ , N ₃ , eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist; und wobei, wenn n gleich 2 ist, X ³ eine Gruppe der Formel NR ⁴ ist, wobei R ⁴ die folgende Formel aufweist:

wobei X ⁵ eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R ⁵ Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH ₂ , SH, N0 ₂ , N ₃ , eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist; oder ein Salz, Metallkomplex, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iso- butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 2 , 2 -Dirnethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe .

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome , vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex- 2 -enyl -Gruppe . Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.

Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z.B. die 2 , 2 , 2-Trichlorethyl- oder die Trifluormethylgruppe .

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl -Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) . Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z.B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl , Acyloxy, Acyloxyalkyl , Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyl- oxy .

Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln Ra_ ₀ _ _Y _ _/ R ^a -S-Y ^a -, R ^a - ( R ^b ) -Y ^a - , R ^a -CO-Y ^a -, R ^a -0-CO-Y ^a -, R ^a -CO-0-Y ^a -, R ^a -CO-N(R ^b ) -Y ^a -, R ^a -N (R ^b ) - CO-Y ^a - , R ^a -0-CO-N (R ^b ) -Y ^a - , R ^a -N (R ^b ) -CO-O-Y ^a - , R ^a -N (R ^b ) -CO-N (R ^c ) -Y ^a - , R ^a -0-C0-0-Y ^a - ,

R ^a -N(R ^b ) -C(=NR ^d ) -N(R ^C ) -Y ^a -, R ^a -CS-Y ^a -, R ^a -0-CS-Y ^a -, R ^a -CS-0-Y ^a -, R ^a -CS-N(R ^b ) -Y ^a - , R ^a -N(R ^b ) -CS-Y ^a - , R ^a -0-CS-N (R ^b ) -Y ^a - ,

R ^a - N ( R ^b ) -CS-O-Y ^a - , R ^a -N(R ) -CS-N(R ^C ) -Y ^a -, R ^a -0-CS-0-Y ^a - ,

R ^a -S-CO-Y ^a -, R ^a -CO-S-Y ^a -, R ^a -S-C0-N(R ^b ) -Y ^a -, R ^a -N (R ) -CO-S-Y ^a - , R ^a -S-CO-0-Y ^a - , R ^a -0-CO-S-Y ^a -, R ^a -S-CO-S-Y ^a - , R ^a -S-CS-Y ^a -,

R ^a -CS-S-Y ^a -, R ^a -S-CS-N(R ^b ) -Y ^a - , R ^a -N(R ^b ) -CS-S-Y ^a -, R ^a -S-CS-0-Y ^a - , R ^a -0-CS-S-Y ^a - , wobei ^' R ^a ein Wasserstoffatom, eine Q _L -C ₆ -Alkyl- , eine C ₂ -C ₆ -Alkenyl- oder eine C ₂ -C ₆ -Alkinylgruppe ; R ^b ein Wasserstoffatom, eine d-C ₆ -Alkyl- , eine C ₂ -C ₆ -Alkenyl- oder eine C ₂ -C ₆ -Alkinylgruppe ; R ^c ein Wasserstoffatom, eine Ci-C ₆ ~ Alkyl-, eine C ₂ -C ₃ -Alkenyl- oder eine C ₂ -C ₆ -Alkinylgruppe ; R ^d ein Wasserstoffatom, eine Ci-C ₆ -Alkyl- , eine C ₂ -C ₆ -Alkenyl- oder eine C ₂ -C ₆ -Alkinylgruppe und Y ^a eine direkte Bindung, eine Ci- C ₆ -Alkylen-, eine C ₂ -C ₆ -Alkenylen- oder eine C ₂ -C ₆ ~ Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Meth- oxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl , Ethoxymethyl , Methoxyethyl , Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso- Propylethylamino, Methylaminomethyl , Ethylaminomethyl , Di-iso- Propylaminoethyl , Enolether, Dirnethylaminomethyl ,

Dimethylaminoethyl , Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl , N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl . Weitere Beispiele für

Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril-, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat- und Alkylnitril- Gruppen .

Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z.B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, und 3 bis 14 Ringkohlenstoffatome , vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringkohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH ₂ , =NH oder N0 ₂ -Gruppen ersetzt sind also z.B. cyclische Ketone wie z.B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl- , Cyclobutyl-, Cyclopentyl- , Spiro [4 , 5] decanyl- , Norbornyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- , Cyclohexadienyl- , Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo [4.3.0] nonyl- , Tetralin- , Cyclopentylcyclohexyl- , Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2- enyl-Gruppe .

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ringkohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH ₂ , =NH oder N0 ₂ -Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Piperazinyl- , Morpholinyl- , Urotropinyl- , Pyrrolidinyl- , Tetrahydrothiophenyl- , Tetrahydropyranyl- , Tetrahydrofuryl- , Oxacyclopropyl , Azacyclopropyl , oder 2- Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.

Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z.B. Alkylcycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- , Alkylcycloalkenyl- ,

Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe , die einen oder zwei Ringe aufweist und 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen .

Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine

Heteroalkylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl , Alkenyl - heterocycloalkyl , Alkinylheterocycloalkyl , Heteroalkylcyclo- alkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl und Heteroalkyl- heterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, und 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Ringkohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH ₂ , oder N0 ₂ -Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2 -Fluorphenyl- , Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4 -Hydroxyphenyl-Gruppe .

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, und 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schweiel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) sowie Ringkohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH ₂ , oder N0 ₂ -Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl- , 3- Phenylpyrrolyl- , Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-,

Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benz- imidazolyl-, Pyridazinyl- , Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2 , 3 ' -Bifuryl- , 3-Pyrazolyl- und Iso- chinolinyl -Gruppen.

Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z.B. Arylalkyl-, Arylalkenyl- , Arylalkinyl- , Arylcycloalkyl- , Arylcycloalkenyl- , Alkylaryl-cycloalkyl- und

Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o- Fluortoluol, 1H- Inden, Tetralin, Dihydronaphthalin, Indanon, Phenylcyclopentyl , Cumol, Cyclohexylphenyl , Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit

1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen .

Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocyclo-alkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder

2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.

Beispiele sind Arylheteroalkyl- , Arylheterocycloalkyl- , Aryl- heterocycloalkenyl- , Arylalkylheterocycloalkyl - , Aryl- alkenylheterocycloalkyl- , Arylalkinylheterocycloalkyl- , Aryl- alkylheterocycloalkenyl- , Heteroarylalkyl- , Heteroarylalkenyl- , Heteroarylalkinyl- , Heteroarylheteroalkyl- , Hetero- arylcycloalkyl- , Heteroarylcycloalkenyl- , Heteroaryl- heterocycloalkyl- , Heteroarylheterocycloalkenyl- , Hetero- arylalkylcycloalkyl- , Heteroarylalkylheterocycloalkenyl- ,

Heteroarylheteroalkylcycloalkyl- , Heteroarylheteroalkylcyclo- alkenyl- und Heteroarylheteroalkyl-heterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl- , Benzoyl-, 2- oder 3 -Ethylindolyl- , 4-Methylpyridino- , 2-, 3- oder 4 -Methoxyphenyl- ,

4 -Ethoxyphenyl- , 2-, 3- oder 4 -Carboxyphenylalkylgruppe .

Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl , Alkylcyclo-alkyl , Heteroalkylcycloalkyl , Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor- , Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH ₂ , =NH oder N0 ₂ -Gruppen ersetzt sind.

Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH ₂ , =NH oder N0 ₂ -Gruppen ersetzt sein können. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die gegebenenfalls mit unsubstituierten Ci-C ₆ Alkyl-, C ₂ -C ₆ Alkenyl- , C ₂ -C _€ Alkinyl-, Ci-Cg Heteroalkyl- , C ₃ -Ci ₀ Cycloalkyl-, C ₂ -C ₉ Heterocycloalkyl- , C ₆ -Ci ₀ Aryl-, C1-C9 Heteroaryl-, C ₇ -Ci ₂ Aralkyl- oder C ₂ -Cn Heteroaralkylgruppen substituiert sein können .

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst.

Bevorzugte Metallkomplexe von Verbindungen der Formel (I) sind Metallkomplexe mit Lanthanoid-Kationen wie La ³⁺ , Ce ³⁺ , Ce ⁴⁺ , Pr ³⁺ , Pr ⁴⁺ , Nd ³⁺ , Nd ⁴⁺ , Pm ³⁺ , Sm ²⁺ , Sm ³⁺ , Eu ³⁺ , Eu, Gd ³⁺ , Tb ³⁺ , Tb ⁴⁺ , Dy ³⁺ , Dy ⁴⁺ , Ho ³⁺ , Er ³⁺ , Tm ³⁺ , Tm ²⁺ , Yb ³⁺ , Yb ²⁺ oder Lu ³⁺ .

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R ¹ ein Wasserstoffatom ist.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei X ¹ eine Gruppe der Formel CH ₂ , CHCH ₃ , C(CH ₃ ) ₂ oder CHCF ₃ ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei X ¹ eine Gruppe der Formel CH ₂ ist.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei jedes X ² jeweils unabhängig eine gegebenenfalls substituierte C ₂ -C ₄ Alkylengruppe ist. Besonders bevorzugt ist jedes X2 jeweils unabhängig eine Gruppe der Formel -CH ₂ CH ₂ - oder -CH ₂ CH ₂ CH ₂ - .

Insbesondere bevorzugt ist jedes X ₂ eine Gruppe der Formel - CH ₂ CH ₂ - .

Weiter besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R ² eine Bindung mit R ³ ist. In diesem Fall sind X ³ und X ⁴ bevorzugt Bindungen.

Für den Fall, dass R ² und R ³ zusammen eine Bindung sind, resultiert eine cyclische Verbindung.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R ² eine gegebenenfalls substituierte Ci - C ₈ Alkyl- oder Ci - C ₈ Heteroalkylgruppe ist .

Des Weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R ² die folgende Formel aufweist:

wobei X ⁷ eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R ⁷ Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH ₂ , SH, N0 ₂ N ₃ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist. Besonders bevorzugt ist R ⁷ ein Wasserstoffatom und X ⁷ eine Gruppe der Formel CH ₂ , CHCH ₃ , C(CH ₃ ) ₂ oder CHCF ₃ (insbesondere eine Gruppe der Formel CH ₂ ) .

Weiterhin besonders bevorzu t ist R ² eine Gruppe der Formel:

Weiterhin bevorzugt ist X ³ eine Gruppe der Formel NR ⁴ , wobe die folgende Formel aufweist:

wobei X ^s eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R ⁵ Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH ₂ , SH, N0 ₂ , N ₃ , eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist.

Besonders bevorzugt ist R ⁵ ein Wasserstoffatom und X ⁵ eine Gruppe der Formel CH ₂ , CHCH ₃ , C(CH ₃ ) ₂ oder CHCF ₃ (insbesondere eine Gruppe der Formel CH ₂ ) .

Weiterhin besonders bevorzugt ist X ³ eine Gruppe der Formel NR ⁴ , wobei R ⁴ die folgende Struktur aufweist:

Des Weiteren bevorzugt ist X ³ eine Gruppe der Formel NR ⁴ , wobei R ⁴ eine gegebenenfalls substituierte Ci- C ₈ Alkyl oder C -C ₈ Heteroalkylgruppe ist.

Des Weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R ³ die folgende Formel aufweist:

wobei X ⁶ eine gegebenenfalls substituierte Alkylen- oder Heteroalkylengruppe ist und R ⁶ Wasserstoff, ein Halogen, OH, NH ₂ , SR, N0 ₂ , N ₃ , eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe ist.

Besonders bevorzugt ist R ⁶ ein Wasserstoffatom und X ⁶ eine Gruppe der Formel CH ₂ , CHCH ₃ , C(CH ₃ ) ₂ oder CHCF ₃ (insbesondere eine Gruppe der Formel CH ₂ ) .

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R ³ eine gegebenenfalls substituierte Ci - Cs Alkyl-, Cx - C ₈ Heteroalkyl- oder C ₇ - Ci ₄ Aralkylgruppe ist. Des Weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei X ³ eine Bindung ist.

Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei X ⁴ eine Bindung ist.

Des Weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei X ⁴ eine gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkylen- oder Alkylheterocycloalkylengruppe ist, die vorzugsweise einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen aufweisen, die aus C, 0 und N ausgewählt werden.

Weiterhin bevorzugt ist X ⁴ eine Gruppe der Formel -CH ₂ CH ₂ -.

Besonders bevorzugt X ⁴ eine Bindung oder wird aus den folgenden Gruppen ausgewählt:

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, insbesondere 1, 2, 3 oder 4.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R ¹ Wasserstoff ist, X ¹ eine Gruppe der Formel CH ₂ ist, X ² eine Gruppe der Formel CH ₂ CH ₂ ist, X ³ eine Gruppe der Formel NR ⁴ ist, X ⁴ eine Bindung ist, R ² , R ³ und R ⁴ jeweils die folgende Struktur aufweisen:

und n gleich 1, 2, 3 oder 4 ist.

Weiterhin besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (I) , wobei R ¹ Wasserstoff ist, X ¹ eine Gruppe der Formel CH ₂ ist, X ² eine Gruppe der Formel CH ₂ CH ₂ ist, X ³ und X ⁴ jeweils eine Bindung sind, R ² und R ³ zusammen eine Bindung sind und n gleich 4 ist.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel:

oder oder ein Salz, Metallkomplex, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.

Bevorzugte Beispiele für Metallkomplexe von Verbindungen der Formel (I) sind B1-B10, wobei Ln ein Lanthanoidkation wie La ³⁺ , Ce ³⁺ , Ce ⁴⁺ , Pr ³⁺ , Pr ⁴⁺ , Nd ³⁺ , Nd ⁴⁺ , Pm ³⁺ , Sm ²⁺ , Sm ³⁺ , Eu ³ \ Eu, Gd ³⁺ , Tb ³⁺ , Tb ⁴⁺ , Dy ³⁺ , Dy ⁴⁺ , Ho ³⁺ , Er ³⁺ , Tm ³⁺ , Tm ²⁺ , Yb ³⁺ , Yb ²⁺ , Lu ³⁺ ist:

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind C1-C14:

Bei den Verbindungen Cl, C2 und C3 ist m eine ganze Zahl von 1 bis 5. Bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I) die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 1) :

Stufe 1

Dabei sind Rn, Ri ₂ , Ri ₃ und R _i4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocyclo- alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe oder Rn und R _i2 zusammen Teil eines Heterocyclus.

Vorzugsweise ist R _i3 Wasserstoff.

Bevorzugte Isonitrile R ₁₄ -NC sind solche, die unter milden und komplementären Bedingungen spaltbar sind. Beispiele sind die folgenden Isonitrile IN1-IN25 (IN19 ist ein polymergebundenes Isonitril, wie es beispielsweise in Tetrahedron Letters (2003), 44 (18), 3679-3682 beschrieben ist) :

Stufe 3 :

Dabei ist X ein Halogen, Pseudohalogen, Wasser, ein organischer mono-, bi- oder tridentaler Ligand oder ein anorganischer Ligand. Beispiele für X sind H ₂ 0, Cl, Br, I, F, CN, NC, SCN, OCN, OH, SH, SR', OR', PR' ₃ , R ¹ ₂ NANR ' ₂ und Pyridin, wobei R' eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist und A eine Alkylen- oder Arylengruppe ist. Weiterhin kann p eine ganze Zahl von 2 bis 10 sein.

Weiterhin bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 2) :

Stufe 1:

fe 2

wobei M vorzugsweise Na ist.

Stufe 3:

Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die Reste R _i2 und R _i3 unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder zusammen eine Gruppe der Formel -CH ₂ CH ₂ - oder -CH ₂ CH ₂ CH ₂ - .

Insbesondere bevorzugt ist R ₁₃ Wasserstoff oder eine CH ₃ Gruppe .

Weiterhin bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 3) :

Stufe 1:

₃ + n R ¹³ -CHO + n R ⁴ -NC

Stufe 2

Stufe 3 :

Dabei sind die Reste wie oben definiert.

Weiterhin bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 4) :

Stufe 1:

Stufe 2:

Stufe 3:

Dabei sind die Reste wie oben definiert.

Bevorzugte Reaktionsbedingungen für Verfahrensvariante (I) oder (III) , Stufe 1 sind die bekannten bevorzugten Reaktionsbedingungen einer Ugi Reaktion (siehe z.B. Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971; A. Dömling , I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344; A. Dömling, Chemical Review 2006, 106, 17-89) .

Folgende Lösungsmittel sind bevorzugt: Methanol, Ethanol; Wasser; Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, HMPT, und deren Mischungen; besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Wasser, Ethanol/Wasser- und Methanol/Wasser-Mischungen.

Die bevorzugte Reaktionstemperatur für Stufe 1 ist -20 °C bis 75°C; die besonders bevorzugte Reaktionstemperatur ist -20 °C bis 0 °C.

Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung im Anschluss an Stufe 1 extrahiert .

CH ₂ 0 wird vorzugsweise als wässriger Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan eingesetzt.

Stufe 3 wird in allen Varianten vorzugsweise mit austauschbaren Metallsalzen MX _P durchgeführt. Das Metal M, das mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) komplexiert wird, kann den folgenden Gruppen des Periodensystems der Elemente entstammen: Alkalimetalle (Li, Na, K, Rb, Cs, Fr), Erdalkalimetalle (Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra) , Lanthanide (La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu) , Actinide (Ac, Th, Pa, U, Np, Pu, Am, Cm, Bk, Cf , Es, Fm, Md, No, Lr) , Übergangsmetalle (Sc, Y, Ti, Zr, Hf , Rf , V, Nb, Ta, Db, Cr, Mo, W, Sg, Mn, Tc, Re, Bh, Fe, Ru, Os, Hs, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, Hg, Cn) , oder Metallen der 3-6 Hauptgruppen (AI, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi, Po) . Radioaktive und nicht radioaktive Isotope können gleichermassen mit den erfindungsgemässen Liganden komplexieren . Weiterhin kann das komplexierte Metal im Komplex in unterschiedlichen Oxidationsstufen vorkommen (zum Beispiel M ¹⁺ bis M ⁴⁺ ) .

Weiterhin kann das zentrale Metal in dem Komplex in unterschiedlichen Isotopen vorliegen.

Für Stufe 3 sind folgende Lösungsmittel oder Kombinationen davon bevorzugt: Wasser, schweres Wasser, Methanol, Ethanol, DMF, DMSO oder Mischungen der verschiedenen Lösungsmittel.

Die bevorzugte Reaktionstemperatur für Stufe 3 ist 20-100°C.

Pharmazeutische Hilfsstoffe für die Formulierung und den Ladungsausgleich der erfindungsgemäßen Komplexe sind Alkalioder Erdalkalimetalle, oder Al ³⁺ , Meglumin, oder andere basische Arzneimittelhilfsstoffe .

Metallkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Kontrastmittel in der Magnetresonanztomographie (MRI) anwendbar. Gegenüber bekannten Kontrastmitteln weisen die erfindungsgemäßen Komplexe eine bessere Signalgebung durch verbesserte Spin-Gitter-Relaxationen (ΊΊ, T ₂ , T ₂ ^* ) auf. Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Komplex verbesserte Gewebeaufnahme, z.B. in das zentrale Nervensystem, in die Leber und in Tumorgewebe. Die erfindungsgemäßen Komplexe können deshalb als MRI-Kontrastmittel Anwendung finden z.B. in der Diagnose von Tumoren, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Multipler Sklerose, endzündlichen Erkrankungen, Hirn-Schädel- Trauma, Gefässerkrankungen, oder eines Achillessehnenödem des Sprunggelenks . Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die bessere Löslichkeit in biologischen Flüssigkeiten, wie Blut.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die vorteilhafte und kurze Synthese.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leicht variierbare Synthese. So können z.B. multifunktionelle Verbindungen leicht hergestellt werden durch Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse mit einem fluoreszierenden Farbstoff und einem molekularem Fragment das selektiv an bestimmte physiologische Strukturen bindet, z.B. Plaques in Arterien, Myelinscheiden in Nerven oder Plaques und Knäuel in den Gehirnen von Alzheimer Patienten. Andere pathogene Strukturen sind Tumore, Metastasen, Prionen, Rezeptoren,

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse sind die verbesserten magnetischen Eigenschaften Tl und T2.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse sind die verbesserten Gewebe- und Organselektivitäten, z.B. in Herz, Lunge, Brust, Gehirn, Niere, Fettgewebe, Prostata, Muskel, Lymphe- oder Blutbahn, Nerven, Epithel- und Bindegewebe, Haut, Auge, Ohr, Darm, Bauchspeicheldrüse, Magen, Schweissdrüse, Schleimhaut, Vagina, Eierstock, G-Punkt, Brust, Penis, Schilddrüse, Milz, subkutanes Gewebe, und Bustwarze.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die erhöhte Komplexstabilität. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die geringere Toxizität.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die erhöhte Exkretion.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die erhöhte Absorption.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist der geringe Metabolimus.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte Einstellung der Gesamtladung des Komplexes.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist das Molekulargewicht .

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die erhöhte anatomische und örtliche Auflösung.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die verbesserte Gesamtmagnetisierung des Körperwassers.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die erhöhte Umweltsensitivität .

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte Konjugierbarkeit mit Antikörpern.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte Konjugierbarkeit mit Peptiden. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte Konjugierbarkeit mit Nucleotiden, z.B. DNA, RNA oder PNA.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte kovalente aber auch nicht kovalente ionische Anbindung an niedermolekulare Verbindungen, z.B. Medikamente, Cofaktoren, Gifte, Vitamine, Farbstoffe.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte kovalente aber auch nicht kovalente ionische Anbindung an Polymere, z.B. Polyethylenglykol , Polystyrol, Polymilchsäure , Polyarcylate, Polyvinyl, Polytetrafluoro- ethylen, Polyethylen, Blockpolymere, Polyvinylchlorid, Polysaccharide, Polyglycol, Polyglykolsäure, Polypropylen, Polydimethylsiloxan, Polyethylenoxid und Nylon.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte kovalente aber auch nicht kovalente ionische Anbindung an Nanomaterialien.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte kovalente aber auch nicht kovalente ionische Anbindung an Graphen.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die leichte kovalente aber auch nicht kovalente ionische Anbindung an Buckyballstrukturen .

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse ist die verbesserte Applikation, z.B. intravenös, oral, enteral, intrakardial, intralumbal, intralymphatisch, intrakutan, intraartiell , intraartikulär, intravaginal, epidural, endobrachial , intralumbal, intralymphatisch, intramammär, intramuskulär, intraneural, intraokular, intraossär, intraperi oneal, intrapleural, intrapulmonal, intraruminal , intratracheal, intraurethral, intrathekal, intrauterin, intraventrikulär, intravitreal , intranasal, peroral, parenteral, perkutan, peridural, perineural, rektal, retrobulbär, sublingual, subkonjunktival , subkutan, systemisch, topisch, transdermal, oder vaginal.

Eine weitere Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann das selektive Extrahieren von Metallen aus

Metallaufbereitungsprozessen (z.B. Uranerzaufbereitung oder Goldbergwerksaufbereitung) sein.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Komplexe selektiv radioaktive Metalle aus komplexen Matrizen (z.B. Gewebe, Urin, Stuhl, Ausfluss, Bodenproben) extrahieren und dienen damit bei analytischen Fragestellungen.

Auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen oder diagnostischen Mittel verabreicht werden. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Supposi- torien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl . Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise neue Oligo- und Polyaminotetrazole sowie deren Verwendung zur Diagnose und Bildgebung von Krankheiten und selektiven

Metallionenextraktion aus komplexen Matrizen. Beispiele

Beispiel 1: 1,4, 7, 10-Tetrakis ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5- yl) methyl) -1,4,7, 10- tetraazacyclododecan

Man vermischt in einem 50 ml Rundkolben 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan (1 g, 5,80 mmol), Formaldehyd (3,49 g, 116 mmol), Azidotrimethylsilan (15,41 ml, 116 mmol) und Benzylisonitil (3,53 ml, 29,0 mmol) in MeOH (Ratio: 1,000, Volume: 5,8 ml) bis eine braune Aufschlämmung ensteht . Nach zwei Tagen Rühren bei 20°C wird der Feststoff abfiltriert, in Dichlormethan gelöst und chromatographisch aufgetrennt (Combiflash: CH ₂ Cl ₂ /MeOH; 40+S column) . So können 3552.2 mg Produkt als weisses Pulver isoliert werden (Ausbeute: 71,1 %) . ¹ H-NMR, 13C-NMR sowie HPLC-MS zeigen die Bildung von reinem Produkt an .

Beispiel 2: 3 - Isocyanopropannitril

N- (2-cyanoethyl) formamide

3-Aminopropannitril (50g, 713 mmol) und Triethylamin (3 mL, 21 mmol) werden zu 250 mL Ethylformiat gegeben, und vier Tage unter Rückfluss erhitzt (65°C) . Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen und 70g eines leicht gelblichen Öls werden erhalten (quantitative Ausbeute) . ^X H NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.22 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 3.56 (q, J = 6.3, 2H) , 2.67 (t, J = 6.4, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 162.06, 118.19, 37.87, 34.30, 20.53, 18.37.

3 -Isocyanopropannitril

N- (2-Cyanoethyl) formamid (32g, 326 mmol) und Triethylamin (182 mL, 1305 mmol) werden im Eisbad in 200 mL CH ₂ C1 ₂ auf 0°C gekühlt. Phosphoroxychlorid (30 mL, 310 mmol) in 30 mL CH ₂ C1 ₂ wird langsam zugetropft. Die Mischung wird langsam auf 20°C erwärmt und bei dieser Temperatur für weitere 4 Stunden gerührt. Diese Mischung wird dann auf 300 ml Eiswasser geschüttet und NaHC0 ₃ wird Portionsweise zugegeben wobei die Temperatur und der pH Wert streng kontrolliert werden. Die Temperatur darf 20°C nicht übersteigen und der pH Wert darf nicht unter 7 sinken. Die Mischung wird eine Stunde gerührt und dann 5x mit je 30 mL CH ₂ C1 ₂ extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit MgS0 ₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe gelbe Öl wird in 50 mL CH ₂ C1 ₂ aufgenommen und über ein Silicabett der Dimension 10x5 cm unter reduziertem Druck filtriert und mit 300 mL CH ₂ C1 ₂ nachgewaschen. Das Filtrat wird gesammelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Es resultieren 20 Gramm reines Produkt als gelbliches Öl, das bei längerem Stehen lassen kristallisiert (Ausbeute 77%) . ¹ H NMR (500 MHz , CDC13) δ 3.72 (t, J = 6.6, 2H) , 2.80 (t, J = 6.6, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 160.05, 115.84, 77.42, 77.16, 76.90, 37.67, 37.61, 37.55, 18.79 ppm.

Beispiel 3: 3, 3', 3 ' ¹ , 3' ''-(((1,4, 7, 10 -Tetraazacyclododecan- 1,4,7, 10-tetrayl) tetrakis- (methylen) ) tetrakis (lH-tetrazol-5 , 1- diyl) ) tetrapropan-nitril

Man vermischt in einem 50 ml Rundkolben Formaldehyd (3,00 g, 100 mmol), 1 , 4 , 7 , 10-Tetraazacyclododecan (0,861 g, 5 mmol), Azidotrimethylsilan (13,27 ml, 100 mmol) und 3- Isocyanopropanenitril (2,002 g, 25,00 mmol) in 5 ml MeOH bis eine gelbliche Aufschlämmung ensteht. Nach mindestens einem Tag Rühren bei 20°C wird das Lösungmittel dekantiert. Der Feststoff wird in 20 ml Acetonitril aufgelöst, über Celite filtriert und das Löungsmittel bei vermidertem Druck abgezogen. So können 3.58 g Produkt als gelbliches Öl isoliert werden (Ausbeute: 99 %) . NMR sowie HPLC-MS zeigen die Bildung von reinem Produkt an. ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.75 (8H, t, J=6,5Hz) , 3.95 (8H, s) , 3.22 (8H, t, J=6,5Hz, 2.69 (16H, s) ppm.

Beispiel 4: 1 , 4 , 7 , 10 -Tetrakis ( (lH-tetrazol-5 -yl) methyl) -

1,4,7,10- tetraazacyclododecan

In einem 4 ml Reaktionsgefäss , werden 3,3',3 ^{, ,} ,3 ^{, ,} '- (5,5' ,5' ^< ,5' - ((1,4, 7, 10 -Tetraazacyclododecan- 1, 4 , 7, 10- tetrayl) tetrakis (methylen) ) tetrakis (lH-tetrazol-5 , 1- diyl) ) tetrapropannitril (100 mg, 0,140 mmol) und 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (254 μΐ, 1,684 mmol) in Acetonitril (2 mL) gemischt, was eine gelbliche Lösung gibt. Die Lösung wird für 12h bei 22°C gerührt. Die Lösung wird dann langsam zu 50 ml Diethylether unter Rühren getropft, was zum Ausfällen des Produktes führt. Der Ether wird dekantiert und der verbleibende Feststoff wird 2x mit 20 ml Ether gewaschen und anschliessend getrocknet.

Für eine Ionenaustausch Chromatographie über eine Dowex 1x8 Säule (Chlorid Form) wird mit IM NaOH aktiviert, anschließend mit Wasser gewaschen und der Feststoff mit 2 M HCl eluiert. Die Produktfraktionen werden am Lyophylizer getrocknet. Das Produkt wird als weisser Feststoff als Natriumsalz erhalten. ¹ H NMR (500 MHz, D20) δ 4.04 (s, 7H) , 2.65 (d, J = 48.6, 16H) . 13C NMR (126 MHz, D20) δ 157.88, 49.12, 46.43 ppm.

Beispiel 5: 1 , 4 , 7 , 10 -Tetrakis ( (lH-tetrazol-5 -yl) methyl) -

1,4,7, 10- tetraazacyclododecan

In einem 4 ml Reaktionsgefäss werden 3,3 ^, ,3 ^{I I} ,3' ' ¹ - (5,5' , 5 ' ' , 5 ¹ ' ' -((1,4, 7, 10 -Tetraazacyclododecan- 1, 4 , 7, 10- tetrayl) tetrakis (methylen) ) tetrakis (lH-tetrazol-5, 1- diyl) ) tetrapropanenitril (100 mg, 0,140 mmol) und 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (254 μΐ, 1,684 mmol) in Acetonitril (2 mL) gemischt, was eine gelbliche Lösung gibt. Die Lösung wird für 12h bei 22°C gerührt. Die Lösung wird dann langsam zu 50 ml Diethylether unter Rühren getropft, was zum Ausfällen des Produktes führt. Der Ether wird dekantiert und der verbleibende Feststoff wird 2x mit 20 ml Ether gewaschen und anschliessend getrocknet.

Das ¹ H NMR Spektrum zeigt das Produkt mit einer geringfügigen DBU Verunreinigung.

Beispiel 6: 1 , 4 , 7 , 10-Tetrakis ( ( 1H- tetrazol-5-yl ) methyl) -

1,4,7, 10- tetraazacyclododecan

In einem 250 ml Kolben wird 3,3 ^Ι ,3 ^{Ι ,} ,3 ^{, , ,} -{5 _/ 5 ^Ι ,5 ^{, ι} ₇ 5 ^{ι ,} '-

( (1,4,7, 10 -Tetraazacyclododecan- 1,4,7,10- tetrayl) tetrakis (methylen) ) tetrakis (lH-tetrazol-5 , 1- diyl) ) tetrapropannitril (4 g, 5,61 mmol) und LiOH (1,075 g,

44,9 mmol) in Acetonitril : Water (Volumen: 80:8 ml) während 12h gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit

THF gewaschen und anschliessend getrocknet. Es werden 3.1

Gramm eines weissen Festkörpers isoliert (100% Ausbeute) . ¹ H

NMR und HPLC MS zeigt das Produkt .

Beispiel 6: Gadolinium (III) -natrium- 5 , 5 ^■ , 5 ¹ ' , 5 ' ' ¹ - ( (1 , 4 , 7 , 10- tetraazacyclododecan-1 , 4,7,10- tetrayl) tetrakis (methylen) ) tetrakis (tetrazol-l-id)

100 mg 1, 4 , 7, 10-tetrakis ( (lH-tetrazol-5-yl) methyl) -1, 4 , 7, 10- tetraazacyclododecan (HCl Salz oder Lithium Salz oder Natrium Salz) werden in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässriger IM NaOH oder IM HCl Lösung auf pH7 eingestellt. Ein Äquivalent GdCl ₃ wird langsam zu 500 L destilliertem Wasser zugegeben und für 4h bei 80°C gehalten. Dann wird die Lösung bei 20°C mit Chelex 100 Harz versetzt, um das ungebundene Gadolinium zu entfernen. Filtrieren und lyophylisieren ergeben 80mg des Komplexes. Die Produktbildung wird durch Massenspektrometrie angezeigt: [M+H20+Na+Gd] 699; das dem Gadolinium entsprechende Isotopen Muster wurde beobachtet. Des weiteren konnte eine Einkristallröntgenstruktur gelöst werden. Demnach ist das Gd ³⁺ in 9-fach koordiniert (Figur 1) : 4 basische Stickstoffatome des Makrozyklus und vier Stickstoffatome der Tetrazolringe sowie ein Wassermolekül apikal. Ein analoger Eu ³⁺ Kristal zeigt eine isomorphe Struktur.

Beispiel 7: 3 , 3 ' , 3 ^{1 1} , 3 ' ' ' - ( ( ( ( ( ( (1- (2-Cyanoethyl) - 1H-tetrazol- 5-yl) methyl) azanediyl) bis (ethane-2 , 1- diyl) ) bis (azanetriyl) ) tetrakis (methylene) ) tetrakis (1H- tetrazole-5 , 1-diyl) ) tetrapropanenitril

Allgemeine Vorschrift 1: Amin (0.3 mmol) und Paraformaldehyd (5 eq pro substituertem Amin) in 1 mL MeOH und Isocyanid (1,2 eq pro substituiertem Amin) werden in einem 4 ml Gefäss mit Azidotrimethylsilan versetzt (5 eq pro substituiertem Amin. Nach 5 min rühren werden 2mL Acetonitril zugefügt und die Mischung für 3 Tage gerührt. Reinigung erfolgt mittels Flash Chromatography (Grace (ELSD) ) mit einem CH ₂ C1 ₂ :ACN Gradienten.

Allgemeine Vorschrift 1 mit Diethylenetriamine und 3- Isocyanopropanenitril .

^X H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.84 (t, J = 6.4, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 4.74 (t, J = 6.5, 8H) , 4.19 (s, 8H) , 3.38 (d, J = 5.2, 2H) , 3.20 (dt, J = 18.6, 6.4, 17H) , 3.12 (s, 4H) , 2.75 (t, J = 5.9, 4H) , 2.62 - 2.54 (m, 8H) , 2.07 (s, 6H) . ¹³ C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153.09, 152.80, 120.40, 117.91, 45.82, 42.60, 42.47, 19.94, 17.94, 17.74 ppm Beispiel 8: 3,3 ^, ,3 ^{, ,} _ί 3 ^{, , ,} _ί 3 ^{, , ι ,} ,3 ^{, , , , ,} -((( (nitrilotris (ethane- 2 , 1-diyl) ) tris (azanetriyl) ) hexakis (methylen) ) hexakis (1H- tetrazole-5 , 1-diyl) ) hexapropanenitril

Allgemeine Vorschrift 1 mit Nl,Nl-bis (2-aminoethyl) ethane-1, 2- diamine und 3 -isocyanopropanenitril .

^X H NMR (500 MHz , DMSO) δ 4.74 (t, J = 6.4, 12H) , 4.12 (s, 11H) , 3.21 (t, J = 6.4, 12H) , 2.61 - 2.55 (m, 7H) , 2.46 - 2.37 (m, 6H) . ¹³ C NMR (126 MHz, DMSO) δ 152.69, 117.91, 50.77, 50.53, 45.93, 42.47, 17.79. 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 152.69, 117.91, 50.77, 50.53, 45.93, 42.47, 17.79.

Beispiel 9: 3 , 3 · - (5 , 5 ' - (2- (2- (bis ( (1- (2-cyanoethyl) -1H- tetrazol-5-yl) methyl) amino) ethyl) -5,8, 11-tris ( (1- (2- cyanoethyl) - lH-tetrazol-5-yl) methyl) -2 , 5 , 8 , 11- tetraazadodecane-1 , 12-diyl) bis (lH-tetrazole-5 , 1- diyl) ) dipropanenitril

Allgemeine Vorschrift 1 mit Tetraethylenepenta-amine und 3- Isocyanopropanenitril .

^X H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.73 (t, J = 6.5, 8H) , 4.68 (m 6H) , 4.15 (s, 8H) , 3.99 (s, 4H) , 3.96 (s, 2H) , 3.19 (m, 18H) , 2.71 (t, J = 9.3, 4H) , 2.62 (d, J = 6.8, 4H) .

Beispiel 10: 3, 3 ^■ - (5, 5 ¹ -( (1, 12-bis (1- (2-cyanoethyl) -1H- tetrazol-5-yl) -2 , 11-bis ( (1- (2-cyanoethyl) -lH-tetrazol-5- yDmethyl) -2,5,8, ll-tetraazadodecane-5, 8- diyl) bis (methylene) ) is (1H- tetrazole-5 , 1-diyl) ) dipropanenitril Allgemeine Vorschrift 1 mit Triethylenetetra-amin und 3- Isocyanopropaneni ril .

1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 4.76 - 4.71 (m, 12H) , 4.19 - 4.09 (m, 12H) , 3.25 - 3.16 (m, 12H) , 2.56 (m, 6H) , 2.43 (m, 6H) . Beispiel 11: Nl,Nl,N2-tris ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl) methyl) -

N2- (2- ( ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl) methyl) (2- ( ( (1-benzyl-lH- tetrazol-5-yl) methyl) (2- (bis ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5- yl) methyl) amino) ethyl) amino) ethyl) amino) -ethyl) -ethane-1, 2- diamin

Allgemeine Vorschrift 1 mit Triethylenetetra-amin und 3- Isocyanopropanenitril .

^X H NMR (500 MHz, CDC13) δ 4.76 - 4.71 (m, 12H) , 4.19 - 4.09 (m, 12H) , 3.25 - 3.16 (m, 12H) , 2.56 (m, 6H) , 2.43 (m, 6H) .

Beispiel 12: ΝΙ,ΝΙ ¹ - (ethane-1, 2-diyl)bis (Nl, N2 , N2 -tris ( (1- benzyl- 1H- tetrazol - 5 -yl ) methyl ) ethane-1 , 2 -diamin)

Allgemeine Vorschrift 1 mit Triethylenetetra-amin und Benzylisocyanid .

Hl NMR (500 MHz , CDC13) δ 7.23 (m, 30H) , 5.60 (s, 12H) , 4.03 (s, 12H) , 2.44 (m, 6H) , 2.12 (s, 6H) .

Beispiel 13: Nl, Nl-bis ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl) methyl) - N2,N2-bis (2- (bis ( (l-benzyl-lH-tetrazol-5- yl) methyl) amino) ethyl) ethane-1, 2 -diamin

Allgemeine Vorschrift 1 mit N _x , Ni-bis (2-aminoethyl) ethan-1, 2- diamin und Benzylisocyanid. Reinigung liefert 228 mg Produkt als klebrige Substanz (59% Aubeute) .

^X H NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.25 (m, 30H) , 5.60 (s, 12H) , 4.03 (s, 12H) , 2.46 - 2.37 (m, 6H) , 2.20 - 2.09 (m, 6H) .

Beispiel 14: Tert-butyl 2- (4 , 7 , 10-tris ( (1- (2-cyanoethyl) -1H- tetrazol- 5 -yl) methyl) -1,4, 7, 10-tetraazacyclododecan-l- yl) ace at

Tert-butyl 2- (1, 4 , 7, 10-tetraazacyclododecan-l-yl) acetate wird in 1 mL MeOH aufgelöst, Paraformaldehyd zugefügt, dann 3- Isocyanopropanenitril und schliesslich tropfenweise

Azidotrimethylsilan (vorsieht exotherme Reaktion) zugefügt. Spontane Niederschlagbildung wird nach einer Weile beobachtet. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und dekantiert. Der Rest wird in CAN wieder aufgelöst, filtriert und unter Vakuum konzentriert und zur Kristallisation gebracht.

MS kalkuliert: 691.81; gefunden [M+H] ⁺ = 692.4

Beispiel 15 : Phantommessungen

Phantomgefässe in verschiedenen GdL Konzentrationen in Phophat gepufferter Kochsalzlösung werden hergestellt: 0,0.25,0.5,1,2 and 4mM .

Ein vertikal 9.4T und 86mm BoreSkanner ausgerüstet mit einem 1500mT/m Gradientenset wird für die MRI Messungen verwendet (Bruker Biospin GmbH, Ettlingen, Germany) .

Longitudinale Tl Messung

Die Tl Messungen werden mit der Multiple Spin Echo Saturation Recovery Methode mit variabler TR durchgeführt. Slice Excitation und Refokussierung wird mit Hermite Pulsen durchgeführt und resultiert in 90 und 180 Pulslängen von 1.4 und 0.9ms. Die folgenden Parameter werden benutzt: Echo time (TE)=5.5ms; TR-array =100,150,300,500,900,1500,3000,6000,15000 und 20000ms; matrix size=128xl28 ; FOV=3x3cm; slice thickness=lmm. Das Slice wird durch das Zentrum der Phantomgefässe gelegt und die Bilder werden als einzelne Slices aufgenommen um Interslice Modulations Effekte zu vermeiden. Die gesamte Aquisitionszeit ist lhl5 min 55s (Figur 2) .

Datenverarbeitung : Für die Tl Bilder werden 10 TR Werte bei konstanter Echo Zeit von 5.5ms benutzt. Zur Berechnung des Tl werden ROI in die Bilder mit Hilfe des Image sequence analysis tool package gezeichnet (Bruker Panavision 4.0) unter Benutzung der 3- Parameter Fit Funktion M ( t) =A+M0 (1-exp ( - /Tl ) , wobei MO die Gleichgewichtsmagnetisierung ist. Ein non-linear least- squares algorithm wird zum Kurvenfit herangezogen (Figur 2) .

Relativität eines Kontrastmittel ist definiert als die Effizienz bei dem ein MRI Kontrastmittel die Protonenrelativitätsrate in einem homogenem Medium beschleunigt. Die Relaxationsrate wird berechnet entsprechend der Gleichung Rl=l/Tl (s-1) . Die Relativität (rl) wird berechnet aus der Steigung der linearen Regressionslinie im Rl/Konzentrations Plot des MRI Kontrastmittels (Figur 3) .

Beispiel 16 : Kontrastverstärkung in vivo

Das Gehirn einer Maus wurde ohne Kontrastmittel vermessen. Anschließend wurde das fixierte Gehirn mit einer Gd-DOTT über Nacht behandelt . Dabei zeigte sich eine klare Kontrastverstärkung .

Beispiel 17: Kontrastverstärkung im Herz zum Sichtbarmachen eines Herzinfarktes

In diesem kontrastverstärkten MRI Experiment wird Gd-DOTT in ein gesundes Herz und ein Infarktherz appliziert. Das Kontrastmittel diffundiert vom intravaskuläen in den interstitiären Raum und nicht in intakte Zellen. Nach 10-40 Minuten und abhängig von der Administration wurde das Kontrastmittel aus dem gesunden Herzen ausgespühlt, während es im infarktären Herzen verbleibt und ein helles MRI Signal erzeugt. So kann mittels des Kontrastverstärkers Gd-DOTT z.B. die Infarktgrösse bestimmt werden.