Gebiet der Erfindiinσ

Die Erfindung betrifft Oligohydroxydicarbonsäurederivate, die erhältlich sind durch Umsetzung von Oligohydroxydicarbonsäuren bzw. deren Estern mit Fettalkoholen und/oder Fettaminen, ein Verfahren zur Herstellung der Oligohydroxycarbonsäurederivate, Hautpflegemittel mit einem Gehalt der Oligohydroxydicarbon- säurederivate sowie die Verwendung der Oligohydroxycarbonsäu- rederivate zur Herstellung von Hautpflegemitteln.

Stand der Technik

Für die Elastizität und das Aussehen der Haut spielt ein aus¬ balancierter Wasserhaushalt in den einzelnen Hautschichten ei¬ ne wichtige Rolle. In der Dennis und in der Grenzschicht der Epidermis nahe der Basalmembran ist der Gehalt an gebundenem Wasser am größten. Die Hautelastizität wird entscheidend durch die Kollagenfibrillen in der Dennis geprägt, wobei die spezi¬ fische Konformation des Kollagens durch den Einbau von Wasser¬ molekülen erreicht wird. Eine Zerstörung der Lipid-Barriere im Stratum Corneum (SC) beispielsweise durch Tenside führt zu ei¬ nem Anstieg des transepidermalen Wasservelustes, wodurch die wäßrige Umgebung der Zellen gestört wird. Da das in tieferen

Hautschichten gebundene Wasser nur über Gefäße über die Kör¬ perflüssigkeit, nicht aber von außen zugeführt werden kann, wird deutlich, daß der Erhalt der Barrierefunktion des Stratum Corneum essentiell für den Gesamtzustand der Haut ist. [vgl. S.E. Friberg et al., C.R. 23. CED-Kongress, Barcelona, 1992, S.29].

Ceramide stellen liphophile Amide langkettiger Fettsäure dar, die sich im allgemeinen von Sphingosin bzw. Phytosphingosin ableiten. Erhebliche Bedeutung hat diese Klasse von körperei¬ genen Fetstoffen gewonnen, seitdem man sie im interzellulären Raum zwischen den Corneozyten als Schlüsselkomponenten für den Aufbau des Lipid-Bilayers, also der Permeabilitätsbarriere, im Stratum Corneum der menschlichen Haut erkannt hat. Ceramide haben Molekulargewichte von deutlich unter 1000, so daß bei äußerer Zufuhr in einer kosmetischen Formulierung das Errei¬ chen des Wirkortes möglich ist. Die externe Applikation von Ceramiden führt zur Restaurierung der Lipidbarriere, wodurch den geschilderten Störungen der Hautfunktion ursächlich entge¬ gengewirkt werden kann. [vgl. R.D. Petersen, Cosm. Toil. 107, 45 (1992)].

Dem Einsatz von Ceramiden sind infolge ihrer mangelnden Ver¬ fügbarkeit bislang Grenzen gesetzt. Es hat daher bereits Ver¬ suche gegeben, ceramidanaloge Strukturen, sogenannte "synthetic barrier lipids (SBL)" oder "Pseudoceramide" zu syn¬ thetisieren und zur Hautpflege einzusetzen, [vgl. G.Imokawa et al., J.Soc. Cosmet. Che . 40. 273 (1989)].

So werden beispielsweise in den Europäischen Offenlegungs- schriften EP-A 0 277 641 und EP-A 0 227 994 (Kao) Ceramidana¬ loge der folgenden Struktur vorgeschlagen:

OH CH2CH2OH

1 I R-0-CH2-CH-CH2-N-COR'.

Aus den Europäischen Offenlegungsschriften EP-A 0 482 860 und EP-A 0 495 624 (Unilever) sind ceramidverwandte Strukturen der folgenden Formel bekannt:

OR* R*

I I

R-O-CH2-CH-CH2-N-CO-(CH2)b(CHOR*) _a R'.

Für den Schutz von Haut und Haaren werden in der Europäischen Patentanmeldung EP-A 0 455 429 (Unilever) ferner Zuckerderi¬ vate der folgenden Zusammensetzung vorgeschlagen:

Rb I R ^a -O-(CH ₂ ) _z CO-N-CH ₂ -[Z]

Hierbei steht R ^a für Wasserstoff oder einen ungesättigten Fettacylrest, z für Zahlen von 7 bis 49, R-° für einen Hydroxy- alkyl- und Z für einen Zucker- oder Phosphatrest.

Ungeachtet dieser Versuche ist der Erfolg, der sich mit diesen Stoffen erzielen läßt, bislang unbefiedigend; insbesondere wird das Leistungsvermögen natürlicher Ceramide nicht er¬ reicht. Ferner sind die Synthesesequenzen technisch aufwendig und daher kostspielig, was die Bedeutung der Substanzen zu¬ sätzlich relativiert.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, neue lei¬ stungsstarke ceramidanaloge Strukturen zu entwickeln, die sich durch eine möglichst einfache Synthese auszeichnen. Eine wei¬ tere Aufgabe besteht darin, neue Verbindungen mit einder

Struktur, die den Ceramiden bzw. den Pseudoceramiden sehr nahe kommt, auf Basis nicht-tierischer Rohstoffe herzustellen.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind Oligohydroxycarbonsäurederivate der Formel I

0 R ³ O v 1 o

R ¹ -X ¹ -C-(CH) _n -C-X ² -R ² (I)

worin

R ¹ für einen linearen oder verzweigten Alkyl- und/oder Alke¬ nylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen und R ² für einen li¬ nearen oder verzweigten Alkyl- und/oder Alkenylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, X ¹ und X ² gleich oder verschieden sind und für Sauerstoff oder eine R ^* *-Gruppe, worin R"* Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ³ für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und n für eine Zahl von 1 bis 5 stehen, mit der Maßgabe, daß, wenn n 1 ist, ist R ³ eine Hydroxygruppe.

Besonders bevorzugt sind Oligohydroxydicarbonsäurederivate der Formel I, in der R ¹ und R ² gleich oder verschieden sind und für einen linearen oder verzweigten Alkyl-und/oder Alkenylrest mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, X ¹ und X ² für Sauerstoff, R ³ für eine Hydroxygruppe und n für eine Zahl von 4 stehen.

Herstel1 erfahren

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oligohydroxydicarbonsäurederivaten der Formel I

0 R ³ O

1 | II

_R l_χl_C-(CH) _n -C-X ² -R ² (I)

worin

R für einen linearen oder verzweigten Alkyl- und/oder Alke¬ nylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen und R ² für einen li¬ nearen oder verzweigten Alkyl- und/oder Alkenylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, X ^x und X ² gleich oder verschieden sind und für Sauerstoff oder eine NR^-Gruppe, worin R ^* * Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ³ für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und n für eine Zahl von 1 bis 5 stehen, mit der Maßgabe, daß, wenn n 1 ist, ist R ³ eine Hydroxygruppe, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man

Oligohydroxydicarbonsäuren der Formel II,

O R ³ O fl | II HO-C-(CH) _n -C-OH (II)

worin R ³ und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat davon, in an sich bekannter Weise mit Verbindungen mit der Formel III und/oder IV

H-∑i-R ¹ (III)

H-X ² -R ² (IV)

worin R ¹ , R ² , X ¹ tnd X ² die oben angegebenen Bedeutungen be¬ sitzen, umsetzt.

Ausganσsverbindungen

Als Oligohydroxydicarbonsäuren, die unter die allgemeine For¬ mel II fallen, kommen solche mit 3 bis 7 Kohlenstoffatome und 1 bis 5 Hydroxygruppen in Betracht. Typische Beispiele sind Tartronsäure, Äpfelsäure, D-(-)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure, DL-Weinsäure, Glucarsäure, Schleimsäure, Mannozuckersäure, Arabinozuckersäure oder Heptaglucarsäure.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel I werden die Dicarbonsäuren selbst oder deren reaktiven Derivate eingesetzt. Als reaktive Carbonsäu¬ re-Derivate kommen insbesondere die Lactone und die C1-C4-AI- kylester in Betracht. Zur Herstellung der entsprechenden Di- carbonsäureamide, d.h. wenn X ¹ und/oder X ² für eine NR^-Grup- pe stehen, ist es besonders vorteilhaft, die Oligohydroxydi¬ carbonsäuren in die entsprechenden C--C4-Alkylester zu über¬ führen. Diese Ester können in an sich bekannter Weise durch Veressterung der Säuren den Cι~C4-Alkoholen in Gegenwart eines Katalysators erhalten werden.

Die Oligohydroxydicarbonsäuren bzw. deren reaktiven Derivate werden in an sich bekannter Weise mit Verbindungen mit den Formeln III und/oder IV, umgesetzt, wobei die Verbindungen mit den Formeln III und IV gleich oder verschieden sein können. Die Menge Verbindungen III und IV wird üblicherweise so ausgewählt, daß im Endprodukt mit der Formel I mindestens ei¬ ner von R ¹ oder R ² ein Kohlenstoffrest mit mehr als 6, bevor¬ zugt mehr als 12 Kohlenstoffatomen, ist. Üblicherweise werden

die Oligohydroxydicarbonsäuren bzw. deren reaktiven Derivate und die Verbindungen mit den Formeln III und/oder IV in einem molaren Verhältnis von 1 : 0,9 bis 1 : 2,2 eingesetzt.

Als Verbindungen mit den Formeln III und IV können entweder Alkohole, d.h. wenn X ¹ und X ² für Sauerstoff stehen, oder Amine, d.h. wenn X ¹ und X ² für eine Gruppe NR ^* * stehen, einge¬ setzt werden.

Als Alkohole mit der Formel R-'-OH bzw. R ² OH kommen insbesondere solche in Betracht, worin Rl bzw. R ² für einen linearen oder verzweigten Alkyl und/oder Alkenylrest mit 12 bis 22 Kohlen¬ stoffatomen steht. Typische Beispiele für geeignete Alkohole sind 1-,2-Hexadecanol, 1-Octadecanol, 9-Octadecen-l-ol 1-Te- tradecanol-, 1-Dodecanol-, 1-Isononol-, 1-Isotridecanol, 1-Oc- tanol, 2-Octanol-, Hexanol, 1-Eicosanol, 1-Heneicosanol, 1-Docosanol, 1-Nonanol, 1-Isononanol, 1-Isotridecanol, 1-Iso- octadecanol, besonders geeignet. Weitere geeignete Alkohole sind beispielsweise die nativen Fettalkohole auf pflanzlicher Basis wie z.B. Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Behenalkohol, Oleylalkohol, Elaidylalkohol, Ricinolalkohol, Linoleylalkohol, Linolenylalkohol sowie deren technischen Gemische, wie Kokosfettalkohol, Palm- und Palm¬ kernfettalkohol oder auch Erdnussfettalkohol.

Als Amine mit den Verbindungen HNR ¹ R ⁴ und HNR ² R ⁴ sind insbe¬ sondere Alkylamine geeignet, worin R ² für einen linearen oder verzweigten Alkyl- und/oder Alkenylrest mit 12 bis 22 Kohlen¬ stoffatomen und R ⁴ für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten, sog. Fettamine. Als Beispiele können Fettamine, insbesondere primäre Fettalkylamine, wie Hexadecylamin, Octadecylamin, Dodecylamin, Decylamin oder Octylamin, aber auch Dialkylamine, wie Dioctadecylamin, Dihexadecylamin, sowie Guerbetamine, wie z. B. Methyloctadecylamin, genannt werden. Als technische

Fettamine kommen insbesondere solche auf pflanzlicher Basis wie Kokosamin, Palmkernamin oder Oleylamin sowie die Guerbetamine in Betracht.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich zwischen 20 und 95 °C in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt, wobei die Reaktionszeiten typi¬ scherweise bis 24 Stunden betragen können. Für die Umesterung der niederen Alkylester mit Fettalkoholen kommen sowohl basi¬ sche Katalysatoren wie NaOH, KOH, CH3θNa, C2HsONa als auch saure Katalysatoren wie H2SO4, p-Toluolsulfonsäure, Methansul- fonsäure, Phosphorsäure oder Amidosulfonsäure einesetzt wer¬ den. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Benzinfraktionen, 1,2-Dimethoxyethan, Aceton, Butanon, tert.-Butylmethylether oder Tetrahydrofuran in Betracht.

Im Falle der Aminolyse der niederen Alkylester mit Fettaminen kann ohne Katalysator oder mit basischen Katalysatoren wie CHßONa oder C2H5θ a gearbeitet werden.

Hautpf1ege i11e1

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Hautpflegemit¬ tel, enthaltend Oligohydroxydicarbonsäurederivate der Formel I.

Die erfindungsgemäßen Mittel können die Oligohydroxydicarbon- säurederivate in Mengen von 1 bis 50, vorzugsweise von 1 bis 30, insbesondere von 2 bis 10 Gew.-% - bezogen auf die Mittel - enthalten und dabei sowohl als "Wasser-in-öl" als auch "öl-in-Wasser"- Emulsionen vorliegen; weitere übliche Hilfs¬ und Zusatzstoffe können in Mengen von 5 bis 95, vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-% enthalten sein. Ferner können die Formulie¬ rungen Wasser in einer Menge bis zu 99 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-% aufweisen.

Als Trägeröle kommen hierzu beispielsweise in Betracht: Mine¬ ralöle, Pflanzenöle, Siliconöle, Fettsäureester, Dialkylether, Fettalkohole und Guerbetalkohole. Als Emulgatoren können bei¬ spielsweise eingesetzt werden: Sorbitanester, Monoglyceride, Polysorbate, Polyethylenglycolmono/difettsäureester, hocheth- oxylierte Fettsäureester sowie hochmolekulare Siliconverbin¬ dungen, wie z.B. Dimethylpolysiloxane mit einem durchschnitt¬ lichen Molekulargewicht von 10.000 bis 50.000. Weitere Zusatz¬ stoffe können sein: Konservierungsmittel wie z.B. p-Hydroxy- benzoesäureester; Ant oxidantien, wie z.B. Butylhydroxytoluol, Tocopherol: Feuchthaltemittel, wie z.B. Glycerin, Sorbiol. 2-Pyrrolidin-5-carboxylat, Dibutylphthalat, Gelatine, Poly- glycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 600; Puffer, wie z.B. Milchsäure/TEA oder Milchsäure/NaOH; milde Tenside, wie z.B. Alkyloligoglucoside, Fettal- koholethersulfate, Fettsäureisethionate, -tauride und -sarco- sinate, Ethercarbonsäuren, Sulfosuccinate, Eiweißhydrolysate bzw. -fettsäurekondensate, Sulfotriglyceride, kurzkettige Glu- camide; Phospholipide, Wachse, wie z.B. Bienenwachs, Ozoke- ritwachs, Paraffinwachs; Pflanzenextrakte, z.B. von Aloe vera; Verdickungsmittel; Färb- und Parfu stoffe, sowie Sonnenschutz- ittel, wie z.B. ultrafeines Titandioxid oder organische Stof¬ fe wie p-Aminobenzoesäure und deren Ester, Ethylhexyl-p-meth- oxyzimtsäureester, 2-Ethoxyethyl-p-methoxyzimtsäureester, Bu- tylmethoxydibenzoylmethan und deren Mischungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Oligohydroxydicarbonsäurederivate mit konventionellen Cerami¬ den, Pseudoceramiden, Cholesterin, Cholesterinfettsäureestern, Fettsäuren, Triglyceriden, Cerebrosiden, Phospholipiden und ähnlichen Stoffen, abgemischt werden, wobei Liposomen entstehen können.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Oligohydroxydicarbonsäurederivate mit Wirkstoffbe¬ schleunigern, insbesondere mit etherischen ölen, wie bei¬ spielsweise Eucalyptol, Menthol und ähnlichen abgemischt wer¬ den.

In einer dritten bevorzugten Ausführungsform können die Oligo- hydroxydicarbonsäurederivate schließlich auch in Squalen oder Squalan gelöst und gegebenenfalls mit den anderen genannten Inhaltsstoffen zusammen mit flüchtigen oder nichtflüchtigen Siliconverbindungen als wasserfreie oder beinahe wasserfreie einphasige Systeme formuliert werden. Weitere Beispiele zu Be¬ standteilen und typischen Zusammensetzungen können bei¬ spielsweise der WO 90/01323 (Bernstein) und S.E. Friberg, J. Soc. Coε et. Chem. 41, 155 (1990) entnommen werden.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die im Sinne der Erfindung als "synthetic barrier lipids" ein¬ zusetzenden Oligohydroxydicarbonsäurederivate stärken die na¬ türliche Barrierefunktion der Haut gegenüber äußeren Reizen. Sie verbessern Festigkeit, Geschmeidigkeit und Elastizität der Haut, steigern den Feuchtigkeitsgehalt und schützen die Haut vor Austrockung; zugleich werden feinste Falten geglättet.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher die Ver¬ wendung von Oligohydroxydicarbonsäurederivaten der Formel I als "synthetic barrier lipids" zur Herstellung von Hautpflege¬ mitteln, in denen sie in Mengen von 1 bis 50, vorzugsweise von 1 bis 30, insbesondere von 2 bis 10 Gew.-% - bezogen auf die Mittel - enthalten sein können. Aber auch spezielle For¬ mulierungen, die flüssigkristalline, lamellare Strukturen bil¬ den, sind zur Erhaltung der Barrierefunktion der Haut beson¬ ders vorteilhaft. Diese Formulierungen können angelehnt an die Zusammensetzung der Hornschichtlipide als Hauptbestandteile 5 Gew.-% bis 50 Gew.-% einer Verbindung mit der Formel I, 25 Gew.-% bis 75 Gew.-% gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, deren Alkalisalze oder Gemische der Fettsäuren und ihren Sal¬ zen, 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% Cholesterin, Phytosterine und/oder Cholesterylsulfat, 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% Triglyce- ride (Triolein) und Wachsester, und 2 Gew.-% bis 20 Gew.-% Phospholide, wie Lecithine oder Kephaline, enthalten. Typische Beispiele für derartige Formulierungen sind Hautcremes, Softcremes, Nährcremes, Sonnenschutzcremes, Nachtcremes, Hautöle, Pflegelotionen und Körper-Aerosole.

Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne ihn darauf einzuschränken.

Beispiele

1) Schleimsäure-di-CiB/22-alkyles er

Ein Gemisch aus 64,5g (0,2 Mol) Schleimsäuredibutylester, 119,4 g (0,4 Mol) des äquimolaren Gemisches aus Octadecanol und Docosanol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure wurde 12 Std. auf 90°C bei einem Druck von 50 mbar, erwärmt, gebildetes Butanol wurde gleichzeitig abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde in Aceton gelöst, mit 0,3 g Natriumcarbonat verrührt und fil¬ triert. Das Filtrat wurde eingedampft und getrocknet. Es wur¬ den 146 g (95 % der Theorie) eines beige-farbenen Produkts erhalten, das einen Schmelzpunkt von 59 - 88°C hatte.

2) Schleimsäure-didodecylester a) Ein Gemisch aus 53,3 g (0,2 Mol) Schleimsäurediethylester und 74,5 g (0,4 Mol) Dodecanol wurde wie in Beispiel 1 umge¬ setzt. Es wurde ein fast farbloses harzartiges Produkt erhal¬ ten, das einen Schmelzpunkt von 92 - 115°C hatte.

b) Ein Gemisch aus 64,5 g (0,2 Mol) Schleimsäurebutylester und 74,5 g (0,4 Mol) Dodecanol wurde analog dem Beispiel in analog der Patentschrift WO/PCT 93/02039 in 1,2-Dimethoxyethan in Gegenwart von Schwefelsäure erhalten. Es wurde ein fast farbloses wachsartiges Produkt erhalten, das einen Schmelz¬ punkt von 115 - 126°C hatte.

3) Schleimsäure-di-Ci6/18-alkylester

Ein Gemisch aus 64,5g (0,2 Mol) Schleimsäuredibutylester, 102,6 g (0,4 Mol) des äquimolaren Gemisches aus Hexadecanol und Octadecanol wurde analog dem Beispiel 2b hergestellt. Es wurde ein farbloses wachsartiges Produkt mit einem Schmelz¬ punkt von 100 - 112°C erhalten.