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Title:
OPHTHALMIC ROFECOXIB SUSPENSION FOR THE TREATMENT OF OCULAR PAIN AND INFLAMMATION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2003/051351
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to the ophthalmologic applications of a formulation of a Rofecoxib suspension (specific inhibitor of cyclooxygenase isoform 2 (COX-2)) which is used for the following: treatment of cystoid macular oedema in the retina (phakic and pseudophakic); prevention of transoperative miosis; definitive or adjuvant treatment of the following conditions, which are accompanied by intraocular inflammation: anterior uveitis, iritis, cyclitis, iridocyclitis, trabeculitis, intermediate uveitis, posterior uveitis (choroiditis, retinitis, chorioretinitis, retinochoroiditis), optic neuritis; definitive or adjuvant treatment of all known variants of glaucoma, both open angle and closed angle, primary and secondary; definitive or adjuvant treatment of allergic conjunctival disease, including stable allergic conjunctivitis, vernal conjunctivitis, atopic blepharoconjunctivitis, giant papillary conjunctivitis and contact conjunctivitis; treatment of chronic and acute non-specific, non-infectious conjunctiva, and symptomatic management of infectious viral, bacterial and mycotic conjunctiva using both protozoa and helminths; definitive or adjuvant treatment of external inflammatory diseases, including keratitis, scleritis (necrotising and non-necrotizing, anterior and/or posterior), episcleritis (nodular and diffuse), and symptomatic management of pingueculitis and pterygium; and post-operative treatment following any surgical procedure involving the eyeball and/or its appendages.

Inventors:
Jimenez Bayardo, Arturo (Avenida Hidalgo No. 737 Colonia Centro Guadalajara, Jalisco, 44290, MX)
Application Number:
PCT/MX2002/000116
Publication Date:
June 26, 2003
Filing Date:
December 17, 2002
Export Citation:
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Assignee:
Jimenez Bayardo, Arturo (Avenida Hidalgo No. 737 Colonia Centro Guadalajara, Jalisco, 44290, MX)
International Classes:
A61K9/00; A61K31/34; A61P27/02; (IPC1-7): A61K31/34; A61P27/02
Attorney, Agent or Firm:
Uhthoff-orive, Javier (Uhthoff, Gomez Vega & Uhthoff S.C. Hamburgo 260 Colonia Juárez México, D.F., 06600, MX)
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Claims:
REVIVINDICACIONES
1. Suspensión oftálmica antiinflamatoria a base de rofecoxib formulada como una suspensión acuosa que contiene aproximadamente 0. 1 % en peso de) ingrediente activo ; de aproximadamente 0. 5 a aproximadamente 0. 6 % en peso de un agente isotonizante ; de aproximadamente 0. 071 a aproximadamente 0. 548 % en peso de un agente amortiguador regulador del pH; de 0 a aproximadamente 0. 10% en peso de un agente antioxidante ; de 0. 01 a 0. 1 % en peso de un argente secuestrante ; aproximadamente 0. 11% en peso de un agente conservador ; de 0. 35 a 1. 4% en peso de un agente formador de suspensión ; y aproximadamente 0. 5% en peso de un agente tensioactivo y la cantidad suficiente de agua purificada como para completar el 100% de la suspensión.
2. La suspensión de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es Rofecoxib ; el agente isotonizante es douro de sodio ; el agente amortiguador regulador del pH se selecciona de entre fosfato dibásico de sodio anhidro y fosfato monobásico de sodio monohidratado y mezclas de los mismos ; el agente antioxidante es bisulfito de sodio ; et agente secuestrante es edetato disódico dihidratado ; et agente conservador es douro de benzalconio ; el agente formador de suspensión se selecciona de entre hiroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico y mezclas de los mismos ; y el agente tensioactivo es polisorbato 80.
3. La suspensión de acuerdo con tas reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque consiste de 0. 1% en peso de Rofecoxib ; 0. 5% en peso de douro de sodio ; 0. 058% en peso de fosfato dibásico de sodio anhidro ; 0. 013% en peso de fosfato monobásico de sodio monohidratado ; 0. 10% en peso de bisulfito de sodio ; 0. 010% en peso de edetato disódico dihidratado ; 0. 011% en peso de douro de benzalconio ; 0. 35% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa ; 0. 5% en peso de polisorbato 80 y agua purificada en una cantidad suficiente para completar el 100% en peso de la suspensión.
4. La suspensión de acuerdo con tas reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque consiste de 0. 1% en peso de Rofecoxib ; 0. 6% en peso de douro de sodio ; 0. 034% en peso de fosfato dibásico de sodio anhidro ; 0. 514% en peso de fosfato monobásico de sodio monohidratado ; 0. 10% en peso de edetato disódico dihidratado ; 0. 011% en peso de douro de benzalconio ; 1. 4% en peso de alcohol polivinílico ; 0. 5% en peso de polisorbato 80 y agua purificada en una cantidad suficiente para completar el 100% en peso de la suspensión.
5. Un método para la preparación de una suspensión de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende las etapas de : a) preparar una solución A, disolviendo En 40 ml de agua purificada, a temperatura ambiente y con agitación constante, en el siguiente orden : 0. 50 g de douro de sodio, 0. 058 g de fosfato dibásico de sodio anhidro, 0. 013 g de fosfato monobásico de sodio monohidratado, 0. 10 g de bisulfito de sodio, 0. 010 g de edetato disódico dihidratado y 0. 022 g de cloruro de benzalconio ; b) preparar una solución B, disolviendo 0. 35 g de hidroxipropilmetilcelulosa en 15 mi de agua purificada con agitación constante y a una temperatura comprendida entre 80 y 90 °C, y una vez disuelta, dejar enfriar en un baño de hielo ; c) preparar una solución C mezclando 0. 050 g de polisorbato 80 en 35 ml de agua purificada, a temperatura ambiente y enseguida agregar 0. 10 g de Rofecoxib previamente micronizado en mortero ; d) con agitación constante se integra la solución B con la solución A y en seguida la solución C ; e) Se ajusta el pH a 7. 2 con NaOH 2. 5 N ; f) Se continúa la agitación por 30 minutos mas hasta asegurar una homogeneización completa ; g) se afora a 100 ml con agua purificada grado USP.
6. Un método para la preparación de una suspensión de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende las etapas de : a) preparar una solución A, disolviendo 1. 40 g de alcohol polivinílico en 25 ml de agua purificada, a una temperatura comprendida entre 70 y 80°C y con agitación constante ; b) dejar enfriar la solución A hasta temperatura ambiente ; c) preparar una solució B, disolviendo en 50 mi de agua purificada, a temperatura ambiente, en el siguiente orden : 0. 60 g de cloruro de sodio, 0. 10 g de edetato disódico dihidratado ; 0. 034 g de fosfato dibásico de sodio anhidro, 0. 514 g de fosfato monobásico de sodio monohidratado, y 0. 022 g de douro de benzalconio ; d) preparar una solución C mezclando 0. 50 g de polisorbato 80 en 20 mi de agua purificada, a temperatura ambiente y enseguida agregar 0. 10 g de Rofecoxib previamente micronizado en mortero ; e) con agitación constante se integra la solución A con la solución B y en seguida la solución C ; f) Se ajusta el pH a 7. 2 con NaOH 2. 5 N ; g) Se continúa la agitación por 30 minutos mas hasta asegurar una homogeneización completa ; h) se afora a 100 ml con agua purificada grado USP.
7. El uso del compuesto 4[4(metilsulfonil)fenil]3fenil2 (5H) furanona, en la elaboración de una suspensión oftálmica de aplicación tópica, para el tratamiento del edema macular quístico en la retina (taco y pseudofaco) ; prevención de miosis transoperatoria ; tratamiento definitivo o adyuvante de tas siguientes condiciones que cursan con inflamación intraocular : uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, trabeculitis, uveítis intermedia, uveítis posterior (Coroiditis, retinitis, coriorretinitis, retinocoroiditis), neuritis óptica ; como tratamiento definitivo o adyuvante de todas las variantes conocidas de glaucoma tanto de ángulo abierto como de ángulo cerrado primario o secundario ; tratamiento definitivo o adyuvante de la enfermedad conjuntival alérgica que incluya conjuntivitis alérgica estacionaria, conjuntivitis primaveral, blefaroconjuntivitis atópica, conjuntivitis papilar gigante así como conjuntivitis de contacto ; tratamiento de tas conjuntivitis agudas y crónicas inespecíficas no infecciosas, así como manejo sintomático de las conjuntivitis infecciosas tanto virales, bacterianas, micóticas así como por protozoarios y por helmintos, tratamiento definitivo o adyuvante de enfermedades inflamatorias externas incluyendo queratitis, escleritis (necrotizante y no necrotizante, anterior y/o posterior), episcleritis (nodular y difusa) y manejo sintomático de la pingueculitis y de) pterigión ; así como el tratamiento postoperatorio luego de cualquier procedimiento quirúrgico del globo ocular y/o sus anexos.
Description:
SUSPENSI#N OFT#LMICA DE ROFECOXIB PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION Y EL DOLOR OCULAR.

CAMPO TECNICO DE LA INVENCION El Rofecoxib, el cual es descrito químicamente como 4-[4- (metilsulfonil)fenil]-3-fenil-2 (5H)-furanona, se ha caracterizado por ser un inhibidor potente y efectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La inhibición de esta enzima tiene como consecuencia el cese de la síntesis de prostaglandinas mediadoras de la respuesta inflamatoria en un tejido dañado. Las prostaglandinas además de regular process fisiológicos son mediadores importantes de la respuesta inflamatoria en todos los tejidos del cuerpo.

La presente invención se refiere a una suspensión de Rofecoxib para uso tópico oftálmico, útil en el tratamiento del dolor y cualquier trastorno inflamatorio ocular, incluyendo la inflamación y dolor post-quirúrgico.

. Así, el alcance clínico de la suspensión de Rofecoxib, objeto de la presente invención, deberá de incluir el tratamiento de dolor y/o inflamación del ojo y sus anexos, sean debidos a procesos infecciosos o no infecciosos, así como posteriores a procedimientos quirúrgicos del segmento anterior, segmento posterior o ambos, así como la cirugía de algunos de los anexos oculares (conjuntiva y músculos extraoculares) y como tratamiento o tratamiento adjunto del glaucoma.

La dosis es 1 gota cada 4 a 24 horas dependiendo de la severidad de ! caso y durante el tiempo indicado por el médico, con restricciones mínimas para su uso prolongado dada la baja incidencia de reacciones locales o sistémicas consideradas como tóxicas o inseguras, así como efectos adversos atribuibles al uso de Rofecoxib.

La presente invención se refiere a las aplicaciones oftalmológicas de una fórmula en suspensión de Rofecoxib (Inhibidor específico de la ciclooxigenasa isoforma 2 (COX-2)) útil en el tratamiento del edema macular quístico en la retina (taco y pseudofaco) ; prevención de miosis transoperatoria ; tratamiento definitivo o adyuvante de las siguientes condiciones que cursan con inflamación intraocular : uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, trabeculitis, uveítis intermedia, uveítis posterior (Coroiditis, retinitis, coriorretinitis, retinocoroiditis), neuritis óptica ; como tratamiento definitivo o adyuvante de todas las variantes conocidas de glaucoma tanto de ángulo abierto como de ángulo cerrado, primario o secundario ; tratamiento definitivo o adyuvante de la enfermedad conjuntival alérgica que incluya conjuntivitis alérgica estacionaria, conjuntivitis primaveral, blefaroconjuntivitis atópica, conjuntivitis papilar gigante así como conjuntivitis por contacto ; tratamiento sintomático de las conjuntivitis agudas y crónicas inespecíficas no infecciosas, así como manejo sintomático de las conjuntivitis infecciosas tanto virales, bacterianas, micóticas así como por protozoarios y por helmintos, tratamiento definitivo o adyuvante de enfermedades inflamatorias externas incluyendo queratitis, escleritis (necrotizante y no necrotizante, anterior y/o posterior), episcleritis (nodular y difusa) y manejo sintomático de la pingüeculitis

y del pterigión ; así como tratamiento del dolor post-operatorio luego de cualquier procedimiento quirúrgico del globo ocular y/o sus anexos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCI#N La inflamación es un proceso sumamente complejo que se da generalmente como respuesta a distintos tipos de agresiones que sufren los tejidos. En dicho proceso participan de forma conjunta varias estirpes celulares y una gran cantidad de sustancias que se denominan mediadores de la inflamación.

La manipulación farmacológica del fenómeno infalmatorio se basa en la supresión de la liberación de mediadores proinflamatorios por parte de las células participantes, o bien inhibiendo alguno o varios de los pasos claves en la biosíntesis de los mismos.

Los fármacos antiinflamatorios más potentes conocidos al momento son los esteroides, estos compuestos son capaces de suprimir una reacción inflamatoria al actuar tanto a nivel celular como humoral. Sin embargo, el uso de esteroides sintéticos acarrea también la inhibición de sustancias que en muchos de los casos lo deseable sería no hacerlo, por ello es que la investigación en farmacología clínica ha tratado de ser cada vez más selectiva en la inhibición solamente de pasos considerados claves en el desarrollo de la inflamación, tratando de conservar intactas las vas fisiológicas para que la incidencia de efectos adversos indeseables sea la menor posible.

Uno de los grupos de mediadores más importantes en la respuesta inflamatoria son las prostaglandinas. Éstas derivan del metabolismo del ácido araquidónico por parte de la enzima ciclooxigenasa (COX). Existen dos isoformas de esta enzima, la COX-1, la cual funciona en situaciones fisiológicas en todos los tejidos del cuerpo, más evidentemente en riñón y estómago y la COX-2, que participa en la producción de prostaglandinas en el marco de una respuesta inflamatoria en cualquier tejido del cuerpo. En la mayoría de los tejidos corporales incluyendo al ojo la vía metabólica más activa durante la respuesta inflamatoria es la de las ciclooxigenasas.

Los fármacos antiinflamatorios se clasifican en dos tipos, esteroideos y no esteroideos (AINES). El Rofecoxib, motivo de esta patente pertenece al grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), que son inhibidores específicos de la COX-2 ya sintetizada.

La patente US 5, 474, 995, de Ducharme et al, se refiere al uso de fenil heterociaclos como inhibidores de COX-2, en dicha patente se reclaman composiciones así como métodos para el tratamiento de padecimientos mediados por ciclooxigenasa-2, mediante la administración oral de dichos compuestos fenil heterocíclicos incluido el Rofecoxib.

En la publicación WO 48583, se describen formulaciones de antagonistas de 5-HT con inhibidores de COX-2, y particularmente se describe el uso de Rofecoxib en el tratamiento de migrañas, mediante la administración simultánea de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de 5-HT

coordinada con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal (AINE), particularmente un AINE de larga acción de la clase de los AINE's denominados inhibidores de ciclo oxigenasa, tales como el Celecoxib, Rofecoxib, Meloxicam, Piroxicam, JTE-522, L-745, 337 y NS398. Sin embargo, tanto su uso como su forma de administración, difieren totalmente de lo que se considera como el objetivo de la presente invención, que es el de proporcionar una composición oftálmica para uso tópico, en el tratamiento de dolor e inflamaciones oculares, que contiene Rofecoxib como ingrediente activo.

Como ya es sabido, la Dexametasona es el antiinflamatorio esteroideo más usado y efectivo, actúa entre otros muchos mecanismos conocidos inhibiendo la síntesis de COX-2 pero su aplicación produce muchos efectos secundarios indeseables, debido a la diversidad de efectos biológicos que tiene como steroide.

Por otro fado, se ha observado que el uso de los AINE's que inhiben de forma no selectiva a tas dos isoformas de la COX, produce muchos efectos indeseables (especialmente en estómago, riñón y sistema nervioso central) que aparecen luego del uso, sobre todo sistémico de dichos AINES.

Como se mencionó anteriormente, la COX-2 es la isoforma responsable de la producción de prostaglandinas en el marco de la respuesta inflamatoria, además de ser una de las implicadas en la génesis del dolor en los sitios de inflamación.

Los AINES tradicionales como el Ácido Acetil Salicílico, Indometacina, lbuprofeno, Naproxeno, Diclofenaco, etc. comparten entre sí, el mismo mecanismo de acción y esto es debido a que su efectividad se basa en la inhibición de la acción de la COX, tanto en su isoforma 1 como en la 2.

La inflamación ocular es similar a la que se pueda dar en otro tejido de) cuerpo y está caracterizada por sus cuatro signos cardinales : hiperemia, exudación de proteínas, dolor y respuesta celular. En los ensayos de inhibición de la inflamación con Dexametasona se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de COX que participa activamente produciendo las prostaglandinas mediadoras de la inflamación a nivel ocular.

Las prostaglandinas además de funcionar como mediadores de la inflamación, en el ojo efectúan funciones fisiológicas y esto se ha podido comprobar mediante la identificación de receptores para prostaglandinas en prácticamente todos los tejidos del ojo, como son : retina, cuerpo ciliar, esfínter pupilar, malla trabecular, músculo ciliar, epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar, epitelio corneal, process ciliares, etc. Las síntesis de prostaglandinas en condiciones fisiológicas basales al parecer depende en su mayoría, si no es que del todo en la actividad de la COX-1.

En el ojo, después de traumatismos, cirugía de catarata o iridotomía con láser, se ha logrado identificar niveles elevados de prostaglandinas en el humor acuoso. Estas prostaglandinas a concentraciones superiores a las basales tienen como efectos a nivel ocular, disminución de la

presión intraocular, aumento de la permeabilidad de tas barreras hemato- oculares además de hiperemia conjuntival. Cabe mencionar que la respuesta inflamatoria, independientemente del estímulo que la desencadene, puede resultar perjudicial.

En la actualidad, la regla en el uso de antiinflamatorios a nivel ocular se restringe a los antiinflamatorios esteroideos por su habilidad para inhibir muchos pasos cruciales de la respuesta inflamatoria, entre ellos la síntesis de COX-2, desafortunadamente los antiinflamatorios esterioides producen algunos efectos indeseables que pueden ser serios, tales como hipertensión ocular, catarata, inmunosupresión, susceptibilidad a infecciones, retraso del tiempo de cicatrización, etc.

Ei uso de los AINES tópicos en Oftalmología es cada vez más común y una muestra de ello es la presencia en este campo de sales como el diclofenaco, ketorolaco, indometacina y flurbiprofeno. Sus ventajas y desventajas en el campo de la Oftalmología se van conociendo poco a poco.

Desafortunadamente el uso de medicamentos como el diclofenaco se ha asociado con trastornos de la arquitectura corneal los cuales se cree son debidos a la inhibición de la acción fisiológica de la COX-1 a este nivel.

Así, el contar con un agente antiinflamatorio no esteroideo que inhiba específicamente la acción de la COX-2 representa una ventaja importante ya que se lograría el efecto benéfico del bloqueo de síntesis de prostaglandinas proinflamatoriasw sin alterar la homeostasis a nivel ocular y sin

los efectos adversos que son inherentes a los agentes antiinflamatorios esteroides.

Ei Rofecoxib es un agente antiinflamatorio no esteroideo con actividad, analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Es altamente específico para inhibir la actividad de la COX-2 y en la actualidad se ha probado su efectividad en el tratamiento de la dismenorrea, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor posterior a cirugía dental. El Rofecoxib representa una ventaja ante otros inhibidores de la COX-2 como el celecoxib ya que carece de grupos sulfamida que hacen segura su administración en personas alérgicas a las sulfas. Además de la ausencia de reacciones alérgicas, el Rofecoxib tiene otras ventajas adicionales, como el tiempo de) efecto analgésico (24 hrs. contra 5 hrs. del celecoxib) y el tiempo de inicio de acción (30 min. Rofecoxib contra 1 hr celecoxib).

Es por lo tanto, un objeto de la presente invención, el proporcionar una composición de uso tópico para ser usada en el tratamiento de padecimientos oculares inflamatorios y padecimientos oculares mediados por la ciclooxigenasa-2 sin la inhibición concomitante de la COX-1.

Otro objeto de la invención es el de proporcionar una composición en forma de una suspensión acuosa de Rofecoxib para ser usada en el tratamiento de padecimientos oculares inflamatorios y padecimientos oculares mediados por la ciclooxigenasa-2 sin la inhibición concomitante de la COX-1.

Un objeto adicional de la presente invención es el de proporcionar un método para la manufactura de una suspensión acuosa de Rofecoxib para uso tópico.

DESCRIPCI#N DETALLADA DE LA INVENCI#N.

Después de analizar las características de pH, osmolaridad y conductividad con que debe contar un producto de aplicación oftálmica se inició la prueba de diferentes vehículos y soluciones amortiguadoras para solubilizar el Rofecoxib y hacer su aplicación tolerable.

Después de varios intentos se decidió preparar el Rofecoxib en suspensión ya que no es factible de solubilizarse en agua ni en otros solvents de uso común en el área de farmacología oftálmica. Para ello, se pensó en utilizar una suspensión que además de) ingrediente activo, contuviera algunos otros agentes necesarios para la formulación de una suspensión para uso oftálmico, tal como un agente isotonizante para mantener la osmolaridad de la suspensión ; al menos un agente amortiguador o regulador del pH ; un agente antioxidante ; un agente secuestrante, un agente conservador, al menos un agente formador de suspensión ; un agente tensioactivo y agua.

Los agentes preferidos para la preparación de la composición son : - Cloruro de sodio como un agente isotonizante para mantener la osmolaridad de la suspensión ;

- Fosfato dibásico de sodio anhidro y fosfato monobásico de sodio monohidratado como agentes amortiguadores o reguladores del pH ; - Bisulfito de sodio como agente antioxidante ; - Edetato disódico dihidratado, como agente secuestrante ; - Cloruro de benzalconio como agente conservador ; - Hidroxipropilmetilcelulosa y/o alcohol polivinílico como agentes formadores de suspensión ; y -Polisorbato 80 como agente tensioactivo A continuación se detalla la preparación de dos suspensiones de Rofecoxib, ambas de aplicación ocular tópica (superficie corneal y conjuntival).

EJEMPLO DE PREPARACI#N 1 Solución A En 40 ml de agua purificada, a temperatura ambiente y con agitación constante se disuelve en el siguiente orden : 0. 50 g de cloruro de sodio, 0. 058 g de fosfato dibásico de sodio anhidro, 0. 013 g de fosfato monobásico de sodio monohidratado, 0. 10 g de bisulfito de sodio, 0. 010 g de edetato disódico dihidratado y 0. 022 g de douro de benzalconio al 50% Solución B.

En 15 ml de agua purificada y a una temperatura comprendida entre 80 y 90 °C, se disuelven 0. 35 g de hidroxipropilmetilcelulosa con agitación constante. Una vez disuelta se deja enfriar en un baño de hielo.

Solcuión C.

En 35 ml de agua purificada y a temperatura ambiente se integran 0. 50 g de polisorbato 80 y enseguida se agregan 0. 10 g de Rofecoxib previamente micronizado en mortero.

Con agitación constante se integra la solución B con la solución A y en seguida la solución C. Se ajusta el pH a 7. 2 con NaOH 2. 5 N. Se continúa la agitación por 30 minutos mas para asegurarse que se haya homogeneizado perfectamente.

Se afora a 100 mi con agua purificada grado USP.

Se obtiene una composición de acuerdo con la fórmula 1 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Fórmula 1<BR> <BR> <BR> <BR> Ingrediente Cantidad Concentración Rofecoxib 0. 10g 0. 1 % Cloruro de Sodio 0. 50 g 0. 5 % Fosfato dibásico de Sodio Anhidro 0. 058 g 0. 058 % Fosfato Monobásico de Sodio monohidratado 0. 013 g 0. 013 % Bisulfito de Sodio 0. 10 g 0. 1 % Edetato disódico dihidratado 0. 010 g 0. 01 % Cloruro de Benzalconio al 50% 0. 022 g 0. 011 % Hidoroxipropilmetilcelulosa 0. 35 g 0. 35 % Polisorbato 80 0. 50 g 0. 5 % Agua purificada c. b. p. 100 mi Con la fórmula anterior se obtiene una suspensión blanca, homogénea, libre de partículas extrañas con una osmolaridad de 213 mOsm/Kg. Ei pH se ajusta a 7. 2 con 1. 77 mi de NaOH 2. 5 N.

EJEMPLO DE PREIPARACI#N 2 Solución A.

En 25 ml de agua purificada a una temperatura comprendida entre 70 y 80 °C, se disuelven 1. 40 g de alcohol polivinílico con agitación constante.

Una vez disuelto se deja enfriar a temperatura ambiente.

Solución B.

En 50 mi de agua purificada a temperatura ambiente y con agitación constante se disuelven en el siguiente orden : 0. 60 g de douro de sodio, 0. 10 g de edetato disódico dihidratado, 0. 034 g de fosfato dibásico de sodio anhidro, 0. 514 g de fosfato monobásico de sodio monohidratado y 0. 022 de cloruro de benzalconio al 50%.

Solución C.

En 20 mi de agua purificada y a temperatura ambiente se integran 0. 50 g de polisorbato 80 y enseguida se agregan 0. 10 g de Rofecoxib previamente micronizado en mortero.

Con agitación constante se integra la solución A con la solución B y en seguida la solución C. Se ajusta el pH a 7. 2 con NaOH 2. 5 N. Se continúa la agitación por 30 minutos mas para asegurarse que se haya homogeneizado perfectamente.

Fórmula 2 Ingrediente Cantidad Concentración Rofecoxib 0.10 g 0. 1 % Cloruro de Sodio 0. 60 g 0. 6 % Fosfato dibásico de Sodio Anhidro 0. 034 g 0. 034 % Fosfato Monobásico de Sodio monohidratado 0. 514 g 0. 514 % Edetato disódico dihidratado 0. 10 g 0. 1 % Cloruro de Benzalconio al 50% 0. 022 g 0. 011 % Alcohol polivinílico 1. 40 g 1. 4 % Polisorbato 80 0. 50 g 0. 5 % Agua purificada c. b. p. 100 ml Con la fórmula anterior se obtiene una suspensión blanca, homogénea, libre de partículas extrañas con una osmolaridad de 320 mOsm/Kg. El pH se ajusta a 7. 2 con 6. 4 ml de NaOH 2. 5 N.

La solicitante declara, que con relación a la fecha, el mejor método para Ilevar a la práctica la invención reclamada es el descrito en la descripción y ejemplos que anteceden, sin embargo, debe de quedar claro que las posibles modificaciones en cuanto a los ingredientes o forma de preparación de la suspensión acuosa motivo de la presente invención, quedan comprendidos dentro del espíritu de la invención Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :