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Title:
OPTICALLY ACTIVE DIPHOSPHINES AND METHOD FOR PREPARING SAME BY RESOLUTION OF THE RACEMIC MIXTURE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1996/020202
Kind Code:
A1
Abstract:
Optically active diphosphines and a method for preparing same by resolution of the racemic mixture of said diphosphines into optically active isomers, are disclosed. Novel optically active diphosphines of bis-[1-phospha-2,3-diphenyl-4,5-dimethylnorbornadiene], and a method for the resolution of the racemic mixture of bis-[1-phospha-2,3-diphenyl-4,5-dimethylnorbornadiene], wherein said mixture is reacted with a palladium or platinum complex as the chiral auxiliary in an organic solvent to form diastereoisomeric complexes, and the optically pure complexes are subjected to resolution, are also disclosed. Furthermore, novel optically active metal complexes including said phosphines, and the use thereof in a method for preparing optically active carboxylic acids and/or derivatives thereof, by means of a method for hydrogenating 'alpha'-'beta'-unsaturated carboxylic acids and/or derivatives thereof, are disclosed.

Inventors:
MATHEY FRANCOIS (FR)
ROBIN FREDERIC (FR)
MERCIER FRANCOIS (FR)
SPAGNOL MICHEL (FR)
Application Number:
PCT/FR1995/001716
Publication Date:
July 04, 1996
Filing Date:
December 22, 1995
Export Citation:
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Assignee:
RHONE POULENC CHIMIE (FR)
MATHEY FRANCOIS (FR)
ROBIN FREDERIC (FR)
MERCIER FRANCOIS (FR)
SPAGNOL MICHEL (FR)
International Classes:
C07D209/20; B01D15/08; C07B53/00; C07C51/36; C07C53/00; C07C53/126; C07C55/02; C07C59/66; C07C59/84; C07C69/533; C07C227/16; C07C229/30; C07F9/02; C07F9/50; C07F9/6568; C07F9/6587; C07F15/00; (IPC1-7): C07F9/6568; C07B53/00; C07C51/36; C07C57/00; C07F15/00
Foreign References:
Other References:
BEVIERRE M O ET AL: "Mechanism of the thermal tetramerization of phospholes", BULL. SOC. CHIM. FR. (BSCFAS,00378968);92; VOL.129 (1); PP.1-8, EC. POLYTECH.;LAB. CHIM. PHOSPHORE MET. TRANSITION; PALAISEAU; 91128; FR. (FR)
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Claims:
REVENDICATIONS1 - Diphosphines optiquement actives de bis-[
1. phospha. 2,3. diphényl. 4,5. diméthyinorbornadiène] répondant aux formules suivantes :.
2. Procédé de dédoublement du mélange racémique de bis. [1 . phospha. 2,3. diphényl. 4,5. diméthylnorbornadiène] qui consiste à le faire réagir avec un complexe de palladium et/ou de platine comme auxiliaire chiral, dans un solvant organique formant ainsi des complexes diastéréoisomères, puis à dédoubler lesdits complexes optiquement purs.
3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que l'auxiliaire chiral répond à la formule générale (VII) : dans ladite formule : M représente le palladium et/ou le platine, R. j, R2. R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 10 atomes de carbone, R3 et R4 sont différents et au moins l'un des deux représentent un atome d'hydrogène, R ayant la signification donnée pour Ri , R2, R3 et R4, X représente un atome d'halogène, . n est un nombre de 0 à 4, lorsque n est supérieur à 1 , deux radicaux R et les 2 atomes successifs du cycle benzénique peuvent former entre eux, un cycle ayant de 5 à 7 atomes de carbone.
4. Procédé selon l'une des revendications 2 et 3 caractérisé par le fait que l'auxiliaire chiral répond à la formule générale (VII) dans laquelle R. |, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome de chlore et n est égal à 0.
5. Procédé selon l'une des revendications 2 et 3 caractérisé par le fait que l'auxiliaire chiral répond à la formule générale (VII) dans laquelle R. | , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome de chlore et lorsque n est égal à 2, deux radicaux R forment un cycle benzénique.
6. Procédé selon l'une des revendications 2 à 4 caractérisé par le fait que l'auxiliaire chiral répond à la formule générale (VII') :.
7. Procédé selon l'une des revendications 2 à 6 caractérisé par le fait que la quantité de complexe des métaux précités exprimée en métal est de 0,5 à 1 atome de métal par atome de phosphore.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que le solvant organique est choisi parmi : les hydrocarbures aliphatiques et plus particulièrement les paraffines tels que notamment, le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso®, . les hydrocarbures halogènes aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le trichlorométhane, le tétrachloroéthylène ; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1. chlorobutane, le 1 ,2. dichlorobutane ; le monochlorobenzène, le 1 ,2. dichlorobenzène, le 1 ,3. dichlorobenzène, le 1,4. dichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes.
9. Procédé selon la revendication 8 caractérisé par le fait que le solvant organique est le benzène ou le toluène.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que la concentration de la diphosphine dans le solvant réctionnel est de préférence, entre 0,05 et 1 mole/litre et encore plus particulièrement entre 0,05 et 0,2 mole/litre.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé par le fait que la séparation est conduite à température ambiante généralement sous atmosphère contrôlée de gaz inertes, de préférence, sous azote.
12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait que l'on effectue la séparation des deux énantiommères par chromatographie liquide sur colonne, avec, de préférence un support en silice.
13. Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que l'on élue la colonne avec un mélange de solvants appropriés, de préférence, un mélange toluène/acétate d'éthyle comprenant préférentiellement, 80 % en volume de toluène et 20 % en volume d'acétate d'éthyle.
14. Procédé selon la revendication 13 caractérisé par le fait que l'on récupère les deux énantiomères des diphosphines purs en effectuant la solubilisation des complexes dans un solvant organique tel que, par exemple, le dichlorométhane, puis la décomplexation à l'aide d'un sel de l'acide cyanhydrique, de préférence, un sel alcalin et encore plus préférentiellement le sodium.
15. Complexe comprenant une diphosphine optiquement active et un auxiliaire chiral caractérisé par le fait que qu'il répond à l'une des formules suivantes : dans lesdites formules, M représente le palladium ou le platine, X un atome d'halogène, de préférence, le chlore et A symbolise le reste d'un complexe métallique chiral répondant à l'une des formules (VII) et préférentiellement (VID selon l'une des revendications 3 à 6.
16. Complexe comprenant une diphosphine optiquement active et un métal de transition caractérisé par le fait que le ligand répond à l'une des formules suivantes :.
17. Complexe selon la revendication 16 caractérisé par le fait que le métal de transition est choisi parmi : le rhodium, le ruthénium, le rhénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine, le palladium.
18. Complexe comprenant une diphosphine optiquement active et du rhodium et/ou iridium selon l'une des revendications 16 et 17 caractérisé par le fait qu'il est représenté par les formules suivantes : [M L2(P*P)] Y (lia) [M L2(P*P] Y (llb) dans lesdites formules . (P*P) représente dans la formule (lia) la diphosphine de formule (la) et dan la formule (llb) la diphosphine de formule (Ib), M représente le rhodium ou l'iridium, Y représente un ligand anionique coordinant, . L représente un ligand neutre.
19. Complexe selon la revendication 18 caractérisé par le fait qu'il répond à l formule (lia) ou (llb) dans laquelle : L représente une oléfine ayant de 2 à 12 atomes de carbone et deux ligand L peuvent être liés entre eux pour former une chaîne hydrocarboné polyinsaturée, linéaire ou cyclique ; L représentant de préférence, le 1,5 cyclooctadiène, le norbornadiène, l'éthylène, Y représente un anion PF6", PCI6", BF4", BCI4", SbF6", SbCI6. , BPh4", CI04" CN", CF3SO3", halogène de préférence, CI" ou Br, un anion 1 ,3. dicétonate alkylcarboxylate, haloalkylcarboxylate avec un radical alkyle inférieure, u anion phénylcarboxylate ou phénolate dont le cycle benzénique peut êtr substitué par des radicaux alkyle inférieurs et/ou des atomes d'halogène.
20. Complexe comprenant une diphosphine optiquement active et de l'iridiu selon l'une des revendications 16 et 17 caractérisé par le fait qu'il est représent par les formules suivantes : [Ir L (P*P)] Y (llla) [Ir L (P*P] Y (lllb) dans lesdites formules, (P*P), L et Y ayant les significations données pour le formules (lia) et (llb).
21. Complexe comprenant une diphosphine optiquement active et du ruthéniu selon l'une des revendications 16 et 17 caractérisé par le fait qu'il est représent par les formules suivantes : [RuY1Y2(P*P)] (IVa) [RuY1Y2(P*P)] (IVb) dans lesdites formules : . (P*P) représente dans la formule (IVa) la diphosphine de formule (la) et dan la formule (IVb) la diphosphine de formule (Ib), YT et Y , identiques ou différents, représentent de préférence, un anion PFg" PCI6", BF4", BCl4", SbF6", SbCI6. , BPh4", CI04", CF3SO3. , un atom d'halogène, plus particulièrement, chlore ou brome ou un anion carboxylate, préférentiellement, acétate, trifluoroacétate.
22. Complexe comprenant une diphosphine optiquement active et du ruthénium selon l'une des revendications 16 et 17 caractérisé par le fait qu'il est représenté par les formules suivantes : [RuY1Ar(P*P)Y2] (IVc) [RuY1Ar(P*P)Y2] (IVd) dans lesdites formules : (P*P) représente dans la formule (IVc) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (IVd) la diphosphine de formule (Ib), Ar représente le benzène, le p. méthylisopropylbenzène, l'hexaméthylbenzène, . Y1 représente un atome d'halogène, de préférence, chlore ou brome, Y2 représente un anion de préférence, PF6", PCI6", BF4", BCI4", SbFg", SbCI6. , BPh4", CI04", CF3S03".
23. Procédé de préparation d'un complexe selon l'une des revendications 16 à 22 caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une diphosphine de formule (la) ou (Ib) avec le composé de métal de transition, dans un solvant organique approprié.
24. Procédé de préparation d'un acide carboxylique et/ou dérivé, optiquement actif caractérisé par le fait que l'on effectue l'hydrogénation asymétrique d'un acide carboxylique α,β. insaturé et/ou de ses dérivés en présence d'une quantité efficace d'un complexe métallique comprenant à titre de ligand, la diphosphine optiquement active de formule (la) ou (Ib) et un métal de transition.
25. Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique α,β. insaturé et/ou dérivé répond à la formule générale suivante : dans ladite formule (V) : R1. R2. R3 et R , représentent un atome d'hydrogène ou n'importe quel groupe hydrocarboné, dans la mesure où : . si Ri est différent de R et différent d'un atome d'hydrogène alors R3 peut être n'importe quel groupe hydrocarboné ou fonctionnel désigné par . si R<\ OU R2 représente un atome d'hydrogène et si R^ est différent de R2, alors R3 est différent d'un atome d'hydrogène et différent de . COOR4, . si Ri est identique à R2 et représente n'importe quel groupe hydrocarboné ou fonctionnel désigné par %. alors R3 est différent de . CH. (<2J,)2 et différent de . COOR , . l'un des groupes R^ R et R3 pouvant représenter un groupe fonctionnel.
26. Procédé selon la revendication 25 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique α,β. insaturé et/ou dérivé répond à la formule (V) dans laquelle les radicaux Ri à R4 identiques ou différents représentent un radical hydrocarboné éventuellement substitué ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyciique ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.
27. Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique mis en oeuvre est un acide acrylique substitué précurseur d'un aminoacide.
28. Procédé selon la revendication 27 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique mis en oeuvre est un acide acrylique substitué précurseur d'un aminoacide et/ou dérivé répondant à la formule suivante : dans ladite formule (Va) : Rg, R'g, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe acyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone de préférence, un groupe acétyle ou benzoyle, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant de 4 à 7 atomes de carbone, R o représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
29. Procédé selon la revendication 27 et 28 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique mis en oeuvre est l'acide N. acétyl α. amino β. phénylacrylique, l'acide N. benzoyl α. amino β. phénylacrylique, dans lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcoyloxy ou hydroxy, l'acide N. acétyl α. amino β. indolylacrylique, l'acide N. benzoyl α. amino β. indolylacrylique, l'acide N. acétyl α. amino β. isobutyl acrylique.
30. Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique mis en oeuvre est l'acide itaconique et/ou dérivé répondant à la formule suivante : dans ladite formule (Vb) : Rl 1, Rl2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant de 4 à 7 atomes de carbone. RIQ, R'10» identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
31. Procédé selon la revendication 30 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique mis en oeuvre est l'acide itaconique ou l'itaconate de diméthyle.
32. Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que l'acide carboxylique mis en oeuvre est un acide arylpropionique et/ou dérivé répondant à la formule suivante : (Vc) dans ladite formule (Vc) : Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. R13 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement porteur d'un substituant ou plusieurs substituants R : R peut représenter RQ, l'un des groupes suivants : un groupe alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acyloxy linéaire ou ramifié ayant de 2 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe acétoxy, . un groupe acylamido linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe acétamido, un groupe NO2, R peut représenter Rg', l'un des groupes plus complexes suivants : un groupe de formule lequel : Rg représente un lien valentiel ; un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ou l'un des groupes suivants dénommés Z : . 0. ; . CO. ; COO. ; . NR7 ; . CO. NR7. ; . S. ; . SO2. ; . NR7. CO. ; dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, RQ ayant la signification donnée précédemment, m est un nombre entier de 0 à 4, .
33. Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que l'acid carboxylique mis en oeuvre est l'acide 2. (3. benzoylphényl)propionique, l'acide 2 (4. isobutylphényl)propionique, l'acide 2. (5. méthoxynaphtyl)propionique.
34. Procédé selon l'une des revendications 24 à 33 caractérisé par le fait qu l'hydrogénation s'effectue généralement à une température comprise entre 20 e 100°C.
35. Procédé selon l'une des revendications 24 à 34 caractérisé par le fait que la pression d'hydrogène peut être comprise entre 0,1 et 200 bar, et plus préférentiellement entre 1 et 150 bar.
36. Procédé selon l'une des revendications 24 à 35 caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre au moins un complexe selon l'une des revendications 15 à 23.
37. Procédé selon l'une des revendications 24 à 36 caractérisé par le fait que le rapport entre le nombre d'atomes de métal présent dans le complexe et le nombre de moles du composé à hydrogéner est compris entre 0,1 et 0,0001.
38. Procédé selon l'une des revendications 24 à 37 caractérisé par le fait que l'on ajoute, après la formation du complexe d'hydrogénation, un composé basique.
Description:
DIPHOSPHINES OPTIQUEMENTACTIVES, LEUR PREPARATION PAR DEDOUBLEMENT DU MELANGE CERAMIQUE.

La présente invention a trait à des diphosphines optiquement actives. Elle vise également leur préparation selon un procédé de dédoublement du mélange racémique desdites phosphines en isomères optiquement actifs.

Plus précisément, l'invention a pour objet de nouvelles diphosphines optiquement actives de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène] et le procédé de dédoublement du mélange racémique de bis-[1 -phospha-2,3- diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène].

L'invention concerne également de nouveaux complexes métalliques optiquement actifs comprenant lesdites phosphines et leur mise en oeuvre dans un procédé de préparation d'acides carboxyliques et/ou dérivés, optiquement actifs, selon un procédé d'hydrogénation d'acides carboxyliques cc-β insaturés et/ou dérivés.

II a été décrit par F. Mathey et al, dans Bull. Soc. Chim. Fr. 122, pp.1-8

(1992) la préparation d'un mélange de diastéréoisomères de bis-[1 -phospha-2,3- diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène].

Le produit de départ de la synthèse de ceux-ci est le 1-phényl-3,4- diméthylphosphole (II) décrit par F. Mathey et al, dans Synthesis, 1983. pp. 983. On commence par réaliser la préparation du 3,3',4,4'-tétraméthyl-1J'- diphosphole (IV). A cet effet, on fait réagir le 1-phényl-3,4-diméthylphosphole (II) dans le THF, avec du lithium métal suivant la réaction suivante :

(II) (III)

On introαuit en fin de réaction du chlorure d'aluminium pour piéger le phényllithium produit au cours de la réaction.

Dans une étape suivante, on réalise la dimérisation de (III) par action du diiode I2 dans le THF. Pour plus de détails sur la préparation de (IV), on peut se reporter à l'article de F. Mathey et al, Organometaliics, 1983. 2, 1234.

(III) (IV) (V)

Par chauffage vers 140°C, le composé (IV) se réarrange en (V) qui réag avec le diphénylacétylène selon Diels-Adler, pour donner le bis-[1 -phospha-2, diph

(V) (I)

Un mode de réalisation pratique est donné page 6 de la publication Mathey et al, dans Bull. Soc. Chim. Fr. __, pp.1-8 (1992). Toutefois, les auteurs ont obtenu comme mentionné page 3 colonne droit lignes 7 et 8, un mélange de deux diastéréoisomères indentifiés postérieureme par la demanderesse comme étant un méso (I m) - RS, SR - et un racémique (I - RR, SS - appelés respectivement dans l'article, (13b) et (13a).

La publication mentionne la séparation des deux diastéréoisomères p formation d'un chélate de palladium (II). Pour ce faire, il est décrit la séparatio du mélange de diastéréoisomères obtenus, par réaction avec PdCl2(PhCN) dans le dichloroéthane conduisant à (VI m) et (VI r), la séparation p chromatographie sur silicagel suivie d'une élution, puis d'une décomplexatio effectuée par NaCN. On récupère donc séparément les deux diastéréoisomères, d'une part l méso (I m) et d'autre part le racémique (I r).

Le document de l'état de la technique ne décrit pas la séparation de énantiomères.

Le problème du dédoublement de deux énantiomères est difficile à résoudr lorsque la chiralité est portée par le phosphore.

Un objectif de la présente invention est de fournir des nouvelle diphosphines optiquement actives, bidentées, chirales sur le phosphore et no racémisables.

Un autre objectif de la présente invention est de mettre à disposition u procédé permettant de les obtenir selon un procédé de dédoublement d mélange racémique de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène].

Enfin, un autre objectif de l'invention est de disposer d'un procédé de préparation d'acides carboxyliques et/ou dérivés, optiquement actifs, selon un procédé d'hydrogénation d'acides carboxyliques α-β insaturés et dérivés mettant en oeuvre des complexes métalliques utilisant comme ligand, la diphosphine optiquement active.

Selon un premier objet de la présente invention, il a été trouvé de nouvelles diphosphines optiquement actives de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5-diméthyl- norbornadiène] répondant aux formules suivantes :

Selon un autre objet de l'invention, on effectue le dédoublement du mélange racémique de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5-diméthylnorbomadiène] selon un procédé qui consiste à le faire réagir avec un complexe de palladium et/ou de platine comme auxiliaire chiral, dans un solvant organique formant ainsi des complexes diastéréoisomères, puis à dédoubler lesdits complexes optiquement purs.

Conformément au procédé de l'invention, on fait appel à un complexe de palladium. Ce type d'auxiliaire chiral est largement décrit dans la littérature, notamment par Sei Otsuka et al, dans Journal of the American Chemical Society

32, PP. 4301 (1971). On peut également faire appel à un complexe de platine et l'on peut se référer plus particulièrement aux travaux de A. C. Cope [Journal of the American

Chemical Society SQ, pp. 909 (1968)].

Le complexe chiral mis en oeuvre répond plus particulièrement à la formule générale (VII) :

dans ladite formule : • M représente le palladium et/ou le platine,

- R-j, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alk ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à atomes de carbone,

- R3 et R4 sont différents et au moins l'un des deux représentent un ato d'hydrogène,

- R ayant la signification donnée pour R-|, R2, R3 et R4, - X représente un atome d'halogène,

- n est un nombre de 0 à 4,

- lorsque n est supérieur à 1 , deux radicaux R et les 2 atomes successifs cycle benzénique peuvent former entre eux, un cycle ayant de 5 à 7 atomes carbone. Plus préférentiellement, le complexe mis en oeuvre répond à la form précitée dans laquelle R-j, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène un radical méthyle, X représente un atome de chlore et n est égal à 0.

Lorsque n est égal à 2, deux radicaux R forment un cycle benzénique. Comme exemples plus spécifiques de complexes de palladium convenan la présente invention obtenus indifféremment à partir de (R)-(+) ou (S)-(-)-N, diméthylphényléthylamine, on peut mentionner :

La quantité de complexe des métaux précités exprimée en métal généralement de 0,5 à 1 atome de métal par atome de phosphore. On fait appel à un solvant organique qui solubilise tous les réactifs. solvant doit être inerte vis-à-vis de la diphosphine.

A titre d'exemples non limitatifs de solvants convenant dans le procédé l'invention, on peut citer :

- les hydrocarbures aliphatiques et plus particulièrement les paraffines tels que notamment, le pentanβ, l'hexane, l'heptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso®,

- les hydrocarbures halogènes aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le trichlorométhane, le tétrachloroéthylène ; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1-chlorobutane, le 1 ,2-dichlorobutane ; le monochlorobenzène, le 1 ,2-dichlorobenzène, le 1 ,3-dichlorobenzène, le 1 ,4- dichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes,

Parmi tous ces solvants, le benzène et le toluène sont préférés.

La concentration de la diphosphine dans le solvant réctionnel est de préférence, entre 0,05 et 1 mole/litre et encore plus particulièrement entre 0,05 et 0,2 mole/litre.

La séparation est avantageusement conduite à température ambiante généralement comprise entre 15°C et 25°C.

Elle a lieu de préférence sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.

On obtient un mélange de complexes de palladium ou platine et de diphosphine correspondant à chaque énantiomère.

Un autre objet de l'invention est le produit intermédiaire à savoir le complexe métallique avec les diphosphines de formule :

dans lesdites formules, M représente le palladium ou le platine, X un atome d'halogène, de préférence, le chlore et A symbolise le reste d'un complexe métallique chiral répondant à l'une des formules (VII) et préférentiel lement (VU'). Dans une étape suivante, on récupère les deux énantiomères purs.

On concentre par évaporation le solvant puis on effectue la séparati d'une manière connue [A. Bertheillier - Dunod Paris (1972)] par chromatograph liquide sur colonne, avec, de préférence un support en silice.

On élue la colonne avec un mélange de solvants appropriés, de préférenc un mélange toluène/acétate d'éthyle comprenant préférentiellement, 80 % volume de toluène et 20 % en volume d'acétate d'éthyle.

On récupère les deux énantiomères isolés, purs, sous forme de de complexes diastéréoisomères ayant les caractéristiques suivantes :

RMN3 1 P = δ(CR2Cl2) = 55,9 ppm R N31 P = δ(CH2Cl2) = 53,6 ppm

On récupère les deux énantiomères des diphosphines purs en effectuant l décomplexation.

A cet effet, on utilise notamment un sel de l'acide cyanhydrique, préférence, un sel alcalin et encore plus préférentiellement le sodium : ledit s étant mis en solution dans le minimum d'eau nécessaire.

On solubilise les complexes dans un solvant organique tel que, p exemple, le dichlorométhane, puis l'on introduit sous agitation, le sel de l'aci cyanhydrique mis en oeuvre généralement en excès représentant de 2 à 5 mol par atome de métal. L'opération est également conduite sous atmosphère contrôlée et température ambiante.

On récupère l'énantiomère dans la phase organique qui est séparée, lav à l'eau et séchée, par exemple sur sulfate de sodium.

On obtient les deux énantiomères du bis-[1-phospha-2,3-diphény!-4, diméthylnorbornadiène], isolés purs répondant aux formules [(la) - (S.S) (+)] [(lb) - (R,R) (-)] précitées, dont les caractéristiques sont les suivantes :

R N31p = δ(CDCI 3 ) ≈ - 13,2 ppm - [αl D = + 231° (c = 1, C 6 D 6 ).

RMN3 "1 P = δ(CDCI 3 ) = - 13,2 ppm - [ l D = - 198° (c = 1 , C 6 D 6 )

(avec un [αl D déterminé pour une concentration de 10 mg/ml et température ambiante).

Il a également été trouvé et c'est ce qui constitue un autre objet de présente invention, que les nouvelles diphosphines optiquement actives tell que précitées à l'état de complexes métalliques, pouvaient être utilisées com catalyseurs d'hydrogénation asymétrique d'acides carboxyliques α-β insatur et/ou dérivés.

Les diphosphines optiquement actives de formule (la) ou (Ib) servent de ligands dans la formation de complexes avec des métaux de transition.

Un objet de l'invention est donc de nouveaux complexes comprenant une diphosphine optiquement active et un métal de transition qui sont caractérisés par le fait que le ligand répond à l'une des formules suivantes :

Comme exemples de métaux de transition capables de former des complexes, on peut citer notamment les métaux tels le rhodium, le ruthénium, le rhénium, l'iridium, le cobalt, le nickel, le platine, le palladium.

Parmi les métaux précités, le rhodium, le ruthénium et l'iridium sont préférés.

Des exemples spécifiques desdits complexes de la présente invention sont donnés ci-après, sans caractère limitatif.

Dans lesdites formules, (P*P) représente la diphosphine de formule (la) ou (Ib).

Les complexes de rhodium et d'iridium peuvent être représentés par les formules suivantes : [M L 2 (P*P)] Y (Ha)

[M L 2 (P*P] Y (llb) dans lesdites formules :

- (P*P) représente dans la formule (lia) la diphosphine de formule (la) et dans la formule (llb) la diphosphine de formule (Ib),

- M représente le rhodium ou l'iridium,

- Y représente un ligand anionique coordinant,

- L représente un ligand neutre.

Les complexes préférés de rhodium ou d'iridium répondent à la formule (Ha) ou (llb) dans laquelle :

- L représente une oléfine ayant de 2 à 12 atomes de carbone et deux ligands L peuvent être liés entre eux pour former une chaîne hydrocarbonée

polyinsaturée, linéaire ou cyclique ; L représentant de préférence, le 1, cyclooctadiène, le norbornadiène, l'éthylène,

- Y représente un anion PF 6 -, PCI 6 " , BF ' , BCI 4 -, SbF 6 ', SbCI 6 -, BPh 4 -, CI0 4 CNT, CF3SO3 " , halogène de préférence, CI " ou Br, un anion 1 ,3-dicétonat alkylcarboxylate, haloalkylcarboxylate avec un radical alkyle inférieure, u anion phénylcarboxylate ou phénolate dont le cycle benzénique peut êtr substitué par des radicaux alkyle inférieurs et/ou des atomes d'halogène.

Par radicaux alkyle inférieurs, on entend généralement un radical alkyl linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone. D'autres complexes d'iridium peuvent être représentés par les formules :

[Ir L (P*P)] Y (llla)

[Ir L (P*P] Y (lllb) dans lesdites formules, (P*P), L et Y ayant les significations données pour le formules (lia) et (llb).

Pour ce qui est des complexes de ruthénium, ils réponde préférentiellement aux formules suivantes :

[RuY 1 Y 2 (P * P)l (IVa)

[RuY 1 Y 2 (P * P)l (IVb) dans lesdites formules :

- (P*P) représente dans la formule (IVa) la diphosphine de formule (la) et dan la formule (IVb) la diphosphine de formule (Ib),

- Y-i et Y , identiques ou différents, représentent de préférence, un anion PFg" PCI 6 -, BF 4 -, BCI4-, SbF 6 -, SbCI 6 -, BPh 4 " , CI0 4 -, CF3SO3-. un atom d'halogène, plus particulièrement, chlore ou brome ou un anion carboxylat préférentiellement, acétate, trifluoroacétate.

D'autres complexes du ruthénium susceptibles d'être mis en oeuvre dans l procédé de l'invention répondent aux formules ci-après : [RuY 1 Ar(P*P)Y 2 ] (IVc)

[RuY 1 Ar(P * P)Y 2 ] OVd) dans lesdites formules :

- (P*P) représente dans la formule (IVc) la diphosphine de formule (la) et dan la formule (IVd) la diphosphine de formule (Ib),

Ar représente le benzène, le p-méthylisopropylbenzèn l'hexaméthylbenzène,

- Y j représente un atome d'halogène, de préférence, chlore ou brome,

- Y représente un anion de préférence, un anion PF 6 -, PCIg", BF 4 ", BCI 4 ", SbF 6 -, SbCI 6 -, BPh 4 " , CI0 4 -, CF3SO3-.

Il est également possible de mettre en oeuvre dans le procédé de l'invention des complexes à base de palladium et de platine. Comme exemples plus spécifiques desdits complexes, on peut mentionner entre autres PdCI 2 (P*P) et PtCI (P*P) dans lesquels (P*P) représente la diphosphine de formule (la) ou (Ib).

Les complexes comprenant la diphosphine précitée et le métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature. Pour la préparation des complexes de ruthénium, on peut se référer notamment à la publication de J.-P. Genêt [Acros Organics Acta, 1, Nr. 1, pp. 1-8 (1994)] et pour les autres complexes, à l'article de Schrock R. et Osborn J.A. [Journal of the American Chemical Society, S2, pp. 2397 (1971)].

Ils peuvent être préparés en particulier par réaction de la diphosphine de formule (la) ou (Ib) avec le composé de métal de transition, dans un solvant organique approprié.

La réaction est conduite à une température comprise entre la température ambiante (de 15 à 25°C) et la température de reflux du solvant réactionnel.

Comme exemples de solvants organiques, on peut mentionner entre autres, les hydrocarbures aliphatiques, halogènes ou non et plus particulièrement, l'hexane, l'heptane, l'isooctane, le décane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ; des solvants de type éther ou acétone et notamment le diéthyléther, le tétrahydrofurane, l'acétone, la méthyléthylcétone ; les solvants de type alcool, de préférence, le méthanol ou l'éthanol. Les complexes métalliques selon l'invention, récupérés selon les techniques classiques (filtration ou cristallisation) sont utilisés dans des réactions d'hydrogénation asymétrique de substrats précisés ci-après.

Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation d'un acide carboxylique et/ou dérivé, optiquement actif, procédé qui est caractérisé par le fait que l'on effectue l'hydrogénation asymétrique d'un acide carboxylique α,β-insaturé et/ou de ses dérivés en présence d'une quantité efficace d'un complexe métallique comprenant à titre de ligand, la diphosphine optiquement active de formule (la) ou (Ib) et un métal de transition. L'acide carboxylique α,β-insaturé et/ou ses dérivés répond plus particulièrement à la formule (V) :

dans ladite formule (V) :

- R-|, R 2 , R3 et R 4> représentent un atome d'hydrogène ou n'importe quel group hydrocarboné, dans la mesure où : . si Ri est différent de R et différent d'un atome d'hydrogène alors R3 peu être n'importe quel groupe hydrocarboné ou fonctionnel désigné par .

. si R! ou R représente un atome d'hydrogène et si \ ^ est différent de R 2 alors R 3 est différent d'un atome d'hydrogène et différent de -COOR 4 , . si R-j est identique à R et représente n'importe quel groupe hydrocarbon ou fonctionnel désigné par , alors R 3 est différent de -CH-(^.) 2 et différen de -COOR 4 ,

- l'un des groupes Ri, R 2 et R 3 pouvant représenter un groupe fonctionnel.

Les radicaux R-j à R4 identiques ou différents représentent un radica hydrocarboné éventuellement substitué ayant de 1 à 20 atomes de carbone qu peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique monocyclique ou polycyclique ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéair ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique. Dans la formule générale (V), Ri à R4, identiques ou différents peuven prendre diverses significations. Différents exemples sont donnés ci-après mais il ne sont en aucun cas limitatif.

Ainsi, les radicaux R-| à R4 représentent préférentiellement un radica hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formul générale (V) :

dans ladite formule (V) :

- n est un nombre entier de 0 à 5, de préférence de 0 à 3,

- Q représente R 0 , l'un des groupes ou fonctions suivantes : . un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, d préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle isopropyle, butyie, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,

. un radical alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle, . un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,

. un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, . un radical de formule :

-R 5 -OH

-R5-COOR7 -R5-CHO

-R 5 -N0 2

-R5-CN

-R 5 -(NR 7 ) 2

-R 5 -CO-(NR 7 ) 2 -R 5 -SH

-R5- dans lesdites formules, R5 représente un lien valentiel ou un radical hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor.

- m est un nombre entier de 0 à 5, de préférence de 0 à 3,

. R Q ayant la signification donnée précédemment,

. R β représente un lien valentiel ; un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ou l'un des groupes suivants dénommés

Z :

-O- ; -CO- ; COO- ; -NR 7 - ; -CO-NR7- ; -S- ; -S0 2 - ; -NR r CO-; dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyle ou éthyle.

Lorsque n est supérieur à 1, les radicaux Q peuvent être identiques o différents et 2 atomes de carbone successifs du cycle benzénique peuvent êtr reliés entre eux par un pont cétalique tels que les radicaux méthylène dioxy o éthylène dioxy extranucléaires. De préférence, n est égal à 0, 1 , 2 ou 3.

Parmi tous les radicaux R-j à R4 précités, on met en oeuvre tou préférentiellement dans le procédé de l'invention, les acides carboxyliques o dérivés répondant à la formule générale (V) dans laquelle Ri à R4 représenten un radical aromatique répondant à la formule générale (V) dans laquelle : - n est égal à 0, 1, 2 ou 3,

- Q représente l'un des groupes ou fonctions suivantes :

. un atome d'hydrogène,

. un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

. un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un groupe benzoyle,

. un groupe -OH,

. un groupe -CHO,

. un groupe NH2,

. un groupe NO2, . un radical phényle,

. un atome d'halogène,

. un groupe CF3.

Encore plus préférentiellement, on choisit les composés de formule (V) dan laquelle les radicaux Q identiques ou différents sont un atome d'hydrogène, u radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy, un group benzoyle, un groupe NO2.

Comme exemples de radicaux R-j à R4 répondant à la formule (V), on peu mentionner plus précisément les radicaux phényle, tolyle ou xylyle, 1 méthoxyphényle, 2-nitrophényle et les radicaux biphényle, 1,1' méthylènebiphényle, 1,1'-isopropylidènebiphényle, 1,1'-carboxybiphényle, 1,1' oxybiphényle, 1,1'-iminobiphényle : lesdits radicaux pouvant être substitués pa un ou plusieurs radicaux Q tels que prédéfini.

Ri à R4 peuvent également représenter un radical hydrocarbon aromatique polycyclique ; les cycles pouvant former entre eux des système ortho-condensés, ortho- et péri-condensés. On peut citer plus particulièrement un radical naphtalénique ; lesdits cycles pouvant être substitués par 1 à radicaux R Q , de préférence 1 à 3, R Q ayant les significations énoncée

précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (V').

Dans la formule générale (V) des acides carboxyliques, R- j à R4 peuvent représenter également un radical carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué par 1 à 5 radicaux R Q , de préférence 1 à 3, R Q ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (V). Comme exemples préférés de radicaux Ri à R4, on peut citer les radicaux cyclohexyle ou cyclohexène-yle, éventuellement substitué par des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Comme mentionné précédemment, R-| à R4 peuvent représenter un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, R-| à R4 représentent un radical aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs insaturations sur la chaîne, généralement, 1 à 3 insaturations qui peuvent être des doubles liaisons simples ou conjuguées ou des triples liaisons. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement :

- interrompue par l'un des groupes suivants Z :

-O- ; -CO- ; COO- ; -NR 7 - ; -CO-NR7- ; -S- ; -SO2- ; -NR7-CO-; dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyle ou éthyle,

- et/ou porteuse de l'un des substituants suivants :

-OH, -COOR7, -CHO, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -SH, -X, -CF 3> dans ces formules, R7 ayant la signification donnée précédemment.

Il est également possible de faire appel à un acide carboxylique ou dérivé de formule (V) dans laquelle R-j à R4 représentent un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié pouvant être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le radical aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des groupes Z précités.

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substi¬ tuants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cyclo- aliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces

substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs de 1 , 2, 3, 4 ou 5 radicaux R Q , identiques ou différents, R Q ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (V). Comme exemples de tels radicaux, on peut mentionner, entre autres, le radical benzyle.

Dans la formule générale (V) des acides carboxyliques, R-| à R4 peuvent également représenter un radical hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de l'hétérocycle pouvant éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des radicaux R Q , R Q ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (V). R-j à R4 peuvent aussi représenter un radical hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un radical constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un radical constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des radicaux R Q , R Q ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (V).

A titre d'exemples de groupements R-| à R4 de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les radicaux furyle, pyrrolyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les radicaux quinolyle, naphtyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle, indolyle.

Il est également possible que parmi les radicaux R-| à R3, l'un d'entre eux représente un groupement fonctionnel et l'on peut citer notamment, les groupes fonctionnels de type NR 9 R' 9 dans lesquels Rg, R'g, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayan de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe benzyle ou un groupe acyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone de préférence, un group acétyle ou benzoyle.

Comme exemples plus spécifiques, on peut mentionner entre autres, l'acide 2-méthyl-2-buténoïque.

Une première classe de substrats auxquels s'appliquent plus préférentiellement le procédé de l'invention sont les acides acryliques substitués précurseurs d'aminoacides et/ou dérivés.

Sous le terme acides acryliques substitués, on entend l'ensemble des composés dont la formule dérive de celle de l'acide acrylique et en substituant au plus deux des atomes d'hydrogène portés par les atomes de carbone éthylénique par un groupe hydrocarboné ou par un groupe fonctionnel.

Ils peuvent être symbolisés par la formule chimique suivante :

dans ladite formule (Va) :

- Rg, R'g, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe acyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone de préférence, un groupe acétyle ou benzoyle,

- Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant de 4 à 7 atomes de carbone,

- R-J O représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples plus spécifiques de groupes Rg, on peut mentionner un groupe alkyle tel que méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle ; un groupe cycloalkyle tel que cyclopentyle, cyclohexyle ; un groupe aromatique tel que phényle, naphtyle ou un groupe hétérocyclique tel que furyle, pyrannyle, benzopyrannyle, pyrrolyle, pyridyle, indolyle. Le groupe Rio est préférentiellement un atome d'hydrogène.

Parmi les acides acryliques substitués précurseurs d'acides aminés, on peut citer l'acide N-acétyl α-amino β-phénylacrylique, l'acide N-benzoyl α-amino β- phénylacrylique, dans lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcoyloxy ou hydroxy, l'acide N-acétyl α- amino β-indolylacrylique, l'acide N-benzoyl α-amino β-indolylacrylique, l'acide N- acétyl α-amino β-isobutyl acrylique.

On peut citer plus particulièrement :

- l'α-acêtamidocinnamate de méthyle,

- l'acétamidoacrylate de méthyle,

- l'acide benzamidocinnamique, - l'acide α-acétamidocinnamique.

L'invention s'applique également, tout à fait bien pour effectu l'hydrogénation de l'acide itaconique et/ou dérivé, et plus spécifiquement a composés répondant à la formule (Vb) :

dans ladite formule (Vb) :

- Ru, R12. identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, u groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, u radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyl ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 6 à 12 atom de carbone, un radical hétérocyclique ayant de 4 à 7 atomes de carbone.

- RIQ, R'io. identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène o un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les substrats préférés répondent à la formule (Vb) dans laquelle Ru, R1 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone et RIQ, R'10. identiques ou différen représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

Comme exemples plus particuliers, on peut mentionner notamment l'aci itaconique et l'itaconate de diméthyle.

Le procédé de l'invention s'applique tout particulièrement à la préparati des acides aryipropioniques par hydrogénation d'un substrat répondant à l formule (Vc) :

dans ladite formule (Vc) :

- R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifi ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

- R13 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement porteur d'un substituant ou plusieurs substituants R :

- R peut représenter R 0 , l'un des groupes suivants :

- un groupe alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

- un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe acyloxy linéaire ou ramifié ayant de 2 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe acétoxy,

- un groupe acylamido linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence, un groupe acétamido,

- un groupe NO2, - R peut représenter R 0 ', l'un des groupes plus complexes suivants : . un groupe de formule

lequel :

- Rβ représente un lien valentiel ; un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ou l'un des groupes suivants dénommés Z :

-O- ; -CO- ; COO- ; -NR 7 ; -CO-NR7- ; -S- ; -S0 - ; -NR7-CO-; dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R Q ayant la signification donnée précédemment,

- m est un nombre entier de 0 à 4,

Comme exemples spécifiques, on peut citer l'acide 2-(3-benzoylphényl)pro- pionique (Kétoprofène®), l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique (Ibuprofène®), l'acide 2-(5-méthoxynaphtyl)propionique (Naproxène®).

L'hydrogénation asymétrique sélective desdits substrats est effectuée en utilisant comme catalyseurs les complexes métalliques de l'invention ligandés par les diphosphines optiquement actives de formule générale (la) ou (Ib).

Quand les complexes de l'invention diphosphine-métal de transition sont utilisés comme catalyseur d'hydrogénation asymétrique des acides carboxyliques insaturés, le produit désiré peut être obtenu avec un rendement optique élevé.

En choisissant l'un des isomères optiques de la diphosphine ayant u pouvoir rotatoire (+) ou (-), et en utilisant un complexe diphosphine-métal d transition comprenant l'isomère choisi, l'acide carboxylique insaturé es hydrogéné en un composé ayant la configuration absolue désirée, avec u rendement optique élevé.

L'hydrogénation s'effectue généralement à une température comprise entr 20 et 100°C.

La pression d'hydrogène peut être comprise entre 0,1 et 200 bar, et plu préférentiellement entre 1 et 150 bar. Le complexe diphosphine/métal de transition est utilisé de telle manière qu le rapport entre le nombre d'atomes de métal présent dans le complexe et l nombre de moles du composé à hydrogéner soit compris entre 0,1 et 0,0001.

Le procédé d'hydrogénation est mis en oeuvre, de préférence, dans u solvant organique. On fait appel à n'importe quel solvant dans la mesure où il es stable dans les conditions réactionnelles.

On a recours de préférence, à un solvant organique polaire et plu particulièrement aux solvants suivants :

- les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plu particulièrement, le diéthyléther, le dipropyléther, le diisopropyléther, l dibutyléther, le méthyltertiobutyléther, le ditertiobutyléther, le diméthyléther d l'éthylèneglycol, le diméthyléther du diéthylèneglycol ; le diphényléther, l dibenzyléther, l'anisole, le phénétole, le 1 ,4-dimêthoxybenzène, le vératrole ; l 1 ,4-dioxane, le tétrahydrofurane (THF)

- les alcools mono- ou polyhydroxylés et plus particulièrement, le monoalcools aliphatiques tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le sec-butanol, le tert-butanol, le pentanol, l'hexanol ; les dialcools aliphatique tels que .'éthylène glycol, le diéthylène glycol, le propylène glycol ; les alcool cycloaliphatiques tels que le cyclopentanol, le cyclohexanol.

- les cétones aliphatiques telles que l'acétone, la méthyéthylcétone, l diéthylcétone,

- les esters aliphatiques tels que notamment l'acétate de méthyle, l'acétat d'éthyle, l'acétate de propyle.

La concentration du substrat dans le solvant organique vari avantageusement entre 0,01 et 1 mol/l. On peut éventuellement ajouter, après la formation du complex d'hydrogénation, un composé basique.

Ce composé basique peut être une base alcaline telle que l'hydroxyde d sodium ou de potassium ou bien une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, e

plus particulièrement, la pyridine, la pipéridine, la triéthylamine et de préférence, la triéthylamine.

La quantité de base ajoutée est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre d'atome métallique présent dans le complexe diphosphine/métal de transition, soit compris entre 0 et 25, de préférence, entre 0 et 12.

On donne ci-après un mode de réalisation préférentiel du procédé de l'invention.

On met en oeuvre ledit procédé dans un autoclave que l'on purge à l'aide d'un gaz inerte, de préférence, l'azote. On charge de préférence, le substrat en solution dans le solvant organique, puis le catalyseur également en solution dans le solvant organique.

On remplace l'azote par l'hydrogène.

L'hydrogénation est terminée lorsque la pression d'hydrogène devient stable.

Le procédé d'hydrogénation selon l'invention permet d'accéder avec des excès énantiomériques élevés, aux différents énantiomères de nombreux dérivés.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.

On donne ci-après un exemple de réalisation de la présente invention qui est donné à titre iliustratif, sans caractère limitatif.

L'exemple 1 concerne la préparation des nouvelles diphosphines optiquement actives de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5-diméthyl-norbornadiène] (S,S) - (+) et (R,R) - (-).

Dans les exemples 2 à 4, on décrit la synthèse des catalyseurs utilisés en hydrogénation.

Les exemples 5 à 13 correspondent aux exemples d'application.

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Exemple 1 :

Phosnholyllithium : (III)

Dans un ballon de 250 ml, on introduit 11,3 g (0,06 mol) de 1-phényl-3,4- diméthylphosphole, 0,8 g de lithium métal et 100 ml de tétrahydrofurane distillé.

Le mélange est agité sous argon pendant 2 heures, dans un bain d'e froide.

La solution devient brune.

L'apparition du phospholyllithium est contrôlée par RMN 3" ! P. RMN31 p = δ (THF) = 55,8 ppm.

Afin de piéger le phényllithium, on ajoute 2,7 g de chlorure d'aluminium 0°C.

On laisse réagir 30 minutes à 0°C.

1-1' biSPhPSPhQ|e : (IV)

Au mélange précédent, on ajoute à température ambiante goutte à goutt 6 g (0,025 mol) de diiode en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane.

Lorsque 90 % de cette solution sont introduits, on vérifie par RMN 3 1p, l disparition de (III). RMN31p = δ(THF) = - 22,4 ppm.

On extrait sous azote le 1-1 ' bisphosphole (IV) du milieu, à l'aide d'hexane.

Bis-M - p hos p ha-2.3 di p hénvl-4.5-diméthylnorbomadiène] : (I m) et (I r)

La solution précédente est évaporée à sec, à l'abri de l'air et portée 140°C.

On introduit alors 8 g de diphénylacétylene et on laisse réagir pendant 15 20 minutes.

La disparition de (IV) est une nouvelle fois suivie par RMN31p. Le spectre est composé de 2 singulets correspondants aux deu diastéréoisomères.

Le produit est extrait à l'éther et lavé à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées puis évaporées à sec. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur colonne de silice (élutio à l'hexane pour éliminer le diphénylacétylene en excès puis avec un mélang hexane/dichlorométhane : 80/20 en volume). Le rendement global est de 30 %.

Complexe de Palladium II avec (I m) et (I r) : (VI m) et (VI r)

Dans un ballon de 500 ml, on introduit 5 g (8,25 mmol) de (I m) et de (I que l'on dissout dans 200 ml de dichlorométhane.

On ajoute alors goutte à goutte 3 g (8,25 mmol) de PdCl2(PhCN)2 dans 10 ml de dichlorométhane.

La réaction conduite sous argon, est immédiate.

La solution est évaporée à sec et le résidu est soumis à une chromatographie sur silice afin de séparer les deux diastéréoisomères.

On élue à l'aide de dichlorométhane pour éliminer les impuretés, puis d'un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle : 95/5 en volume pour séparer le racémique et enfin d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle : 80/20 en volume pour séparer le méso.

RMN31 P = δ(CH2Cl2) = 81 ,9 ppm - isomère minoritaire correspondant au racémique.

RMN31p = δ(CH2C-2) = 88,1 ppm - isomère majoritaire correspondant au méso.

Décomplexation de (VI r)

Dans un ballon de 100 ml, on introduit 1,5 g (0,002 mol) de (VI r) racémique et 20 ml de dichlorométhane. On ajoute alors 0,5 g de cyanure de sodium et quelques millitres d'eau

(3 ml).

On agite vigoureusement sous argon pendant 10 à 15 minutes. Le bis-[1-phospha-2,3 diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène] (I r) est alors extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium.

On récupère ainsi (I r) pur.

Le rendement global de la séparation des diastéréoisomères est de 90 %. La caractérisation du mélange racémique (Ir) est la suivante : RMN31p = δ(CDCI 3 ) = - 13,2 ppm. RMN^H = δ(CDCl3) = 1,31 (s, 6H, CH 3 ) ; 1 ,69(s, 6H, CH3) ; 2,02-2,20 (m,

4H, CH2 pont) ; 6,86-7,29 (m, 20H, phényls).

Complexe binucléaire de palladium II :

Dans 12 ml de benzène, on introduit sous azote 290 mg (0,5 mmol) de (I r) racémique et 300 mg (0,5 mmol) de (+)-di-μ-chloro-bis[(S)-N,N,-diméthyl-α- phényléthylamine-2C,N]-dipalladium II.

La complexation est rapide et suivie par RMN31 p.

La solution brune est évaporée à sec et le résidu chromatographie pour séparer les deux diastéréoisomères (élution toluène/acétate d'éthyle : 80/20 en volume).

On récupère ainsi les deux énantiomères isolés purs sous forme de deux complexes diastéréoisomères de formule :

Ces énantiomères sont recouvrés purs en décomplexant comme pour (VI r On identifie les diphosphines de formule (la) et (Ib) respectivement comm suit

RMN31p = δ(CDCl3) = - 13,2 ppm - [α] D = + 231° (c = 1, CβD 6 ). RMN31 P = δ(CDCl3) = - 13,2 ppm - [o] D = - 198° (c = 1 , C6D 6 ) (avec un [α] D déterminé pour une concentration de 10 mg/ml et température ambiante).

Exemple 2 ;

Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formul [Rh+(COD)(P*P)]PF 6 - dans laquelle COD représente le 1 ,5-cyclooctadiène (P*P) représente la diphosphine de formule (Ib).

Dans un schlenk de 10 ml, on dissout, sous argon, dans 3 ml d'acéton

On ajoute alors goutte à goutte, toujours sous gaz inerte, une solution d 7,5 mg de ladite diphosphine dans l'acétone.

Après quelques minutes d'agitation, on obtient le complexe attendu.

RMN 31p : = 73,8 ppm, J(Rh-P) = 155Hz.

Exemple 3 ;

Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formul [Rh + (COD)(P*P)]PFe * dans laquelle COD représente le 1 ,5-cyclooctadiène (P*P) représente la diphosphine de formule (la). La préparation dudit complexe est effectuée selon le même mode opératoir que celui de l'exemple 2.

Exemple 4 :

Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formul RuBr2(P*P) dans laquelle (P*P) représente la diphosphine de formule (la).

Dans un schlenk de 10 ml, on dissout sous argon, dans 2 ml d'acéton 7,5 mg de diphosphine, 4 mg de Ru(COD)(allyl)2.

On ajoute ensuite, goutte à goutte, 0,11 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique 0,29 M dans du méthanol.

On agite 30 mn à température ambiante (- 20°C) et on obtient le complexe attendu. RMN 31 p : système AB δ = 98,2 ppm, 88,1 ppm (J AB = 21 Hz).

Exemple 5 ;

Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 2, du composé suivant :

Dans un ballon, on dissout 400 mg dudit composé dans 20 ml de méthanol. On prépare ensuite comme proposé plus haut, le complexe 1 de l'exemple 2.

On évapore l'acétone et on dissout le résidu dans 5 ml de méthanol. On introduit alors les 2 solutions dans un autoclave préalablement purgé et maintenu sous atmosphère d'azote.

Puis, on introduit l'hydrogène jusqu'à une pression de 3 atmosphères. On agite à 20°C pendant 1 h.

On vide l'hydrogène en excès et on récupère la solution de la réaction. Le solvant est évaporé et le résidu analysé en RMN " Η pour vérifier l'avancement de la réaction.

La réaction est quantitative.

L'excès énantiomérique est déterminé par chromatographie liquide haute performance chirale (colonne chirale protéine HSA 150 x 6,4 mm Shandon®) et la configuration absolue du produit par mesure de l'c-D. pa polarimétrie. Avec la diphosphine (Ib), ee > 98 %, αp (éthanol, C = 1) > 0.

Exemple 6 :

Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 4, du composé suivant :

H COOH

NHCOCH 3

La mise en oeuvre est la même qu'avec 1. La différence réside dans le catalyseur, le temps de réaction est inférieur à 24 heures et la pression atmosphérique.

Avec la diphosphine (la), ee = 80 %, αj ~ ) (éthanol, C = 1) < 0.

Exemple 7 ;

Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 3, du co

La mise en oeuvre est identique.

On introduit 165 mg d'acide itaconique pour toujours les mêmes quantités de solvant et de catalyseur.

La réaction s'effectue à température ambiante, en moins de 3 heures. Avec la diphosphine (la), ee = 80 %, p (éthanol, C = 2,16) < 0.

Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 2, du composé suivant :

Dans une ampoule, on dissout 245 mg dudit composé dans 8 ml de méthanol.

On prépare ensuite, comme proposé plus haut, le complexe 1 de l'exemple 2.

On évapore l'acétone et on dissout le résidu dans 2 ml de méthanol. On introduit alors cette solution dans l'ampoule, qui est elle-même placée dans l'autoclave préalablement purgé et maintenu sous atmosphère d'argon. On introduit alors l'hydrogène jusqu'à une pression de 4 atmosphères. On agite à 20°C pendant 2 heures.

On vide l'hydrogène en excès et on récupère la solution de la réaction. La réaction est évaporée et le résidu analysé en RMN " Η pour vérifier l'avancement de la réaction. L'avancement est de 30 %.

L'excès énantiomérique (ee) est déterminé par chromatographie liquide haute performance chirale (colonne Chiralpak -AD). Avec la disphosphine (Ib), ee > 98 %.

Exemple 9 :

Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formule Ru(OAc)2(P*P) dans laquelle OAc représente un groupement acétate et (P*P) la diphosphine de formule (Ib).

Dans un schlenk de 10 ml, on dissout sous argon 10 mg de diphosphine (Ib) et 6 mg de Ru (Me-allyl)2(COD) dans 2 ml d'acétone.

On ajoute alors goutte à goutte une solution de 4 mg de CCI3CO2H dans 1 ml de méthanol.

Après quelques minutes d'agitation, on ajoute un large excès d'acétate de sodium dissout dans 1 ml de méthanol et on obtient en quelques minutes d'agitation le complexe attendu. RMN31P : δ = 107,9 ppm

Exemple 10 :

Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formule Ru(OAc)2(P*P) dans laquelle OAc représente un groupement acétate et (P*P) la diphosphine de formule (la).

La préparation dudit complexe est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 9.

Exemple 11 :

Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 9, du composé suivant :

La mise en oeuvre est la même que dans l'exemple 8. La différence réside dans le catalyseur, le temps de réaction qui est de 12 heures et la pression de 130 atmosphères. L'avancement est de 12 %. Avec la diphosphine (Ib), ee > 95 %.

Exemple 12 ;

Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide d catalyseur de l'exemple 10, du composé suivant :

Dans un ballon, on dissout 100 mg dudit composé dans 4 ml de méthanol.

On prépare ensuite comme proposé plus haut, le complexe de l'exemple 9.

On introduit alors les deux solutions dans un autoclave préalablement purg et maintenu sous atmosphère d'azote. On introduit alors l'hydrogène jusqu'à une pression de 4 atmosphères.

On agite à 20°C pendant 3 heures.

On vide l'hydrogène en excès et on récupère la solution de la réaction.

La solution est évaporée et le résidu analysé en RMN " Η pour vérifie l'avancement de la réaction. L'avancement est de 90 %.

L'excès énantiomérique (ee) est déterminé par chromatographie liquid haute performance chirale (colonne Chiralcel -OJ-R).

Avec la diphosphine (la), ee = 57 %.

Exemple 13 :

Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide d catalyseur de l'exemple 2, du composé suivant :

Dans une ampoule, on dissout 270 mg dudit composé dans 8 ml d méthanol.

On prépare ensuite, comme proposé plus haut, le complexe 1 d l'exemple 2.

On évapore l'acétone et on dissout le résidu dans 3 ml de méthanol.

On introduit alors cette solution dans l'ampoule, qui est elle-même placé dans l'autoclave préalablement purgé et maintenu sous atmosphère d'argon.

On introduit alors l'hydrogène jusqu'à une pression de 5 atmosphères.

On agite à 20°C pendant 2 heures.

On vide l'hydrogène en excès et on récupère la solution de la réaction.

La réaction est évaporée et le résidu analysé en RMN 1 H pour vérifier l'avancement de la réaction. L'avancement est de 70 %.

L'excès énantiomérique (ee) est déterminé par chromatographie liquide haute performance chirale (colonne Chiralcel -OJ-R). Avec la disphosphine (Ib), ee > 98 %.