本申请涉及以氮杂环丁烷衍生物为活性成分的 口服药物组合物及其制备方法和用途。 发明背景

JAK是一种细胞内非受体酪氨酸蛋白激酶， 属于蛋白激酶家族成员。 在哺乳动物中， JAK家族 共有四个成员： JAK1 （亦称 Janus激酶 -1）、 JAK2（亦称 Janus激酶 -2）、 JAK3（亦称 Janus激酶 -3）和 TYK2（亦称蛋白质 -酪氨酸激酶 2）。 JAK在细胞因子信号转导中起着关键作用， JAK家族激酶的下 游底物包括信号转导和转录激活（STAT）蛋白� � JAK与 STAT之间的相互作用在细胞因子受体信号通 路中起着重要作用， 广泛参与细胞增殖、 分化、 凋亡以及炎症等过程。 JAK/STAT通路的激活促进 各种疾病的发生发展， 包括各种实体肿瘤、 淋巴瘤、 白血病以及炎症性疾病等。

第 201680059396.4号中国专利申请公开了新型氮杂环� ��烷衍生物，其为可口服给药的小分子药 物， 能够选择性耙向抑制类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）疾病进程中的关键节点 JAK1和 JAK2 激酶， 并阻碍下游转录因子 STAT 的憐酸化， 最终导致类风湿关节炎病程中的关键环节 JAK/STAT信号轴的信号传导中断， 导致细胞因子信号无法传导至细胞核进行调控 和转录， 从而起 到降低炎症因子的释放、 抑制免疫细胞异常增殖等有利于改善类风湿关 节炎病程的作用， 达到改善 病理过程的目的， 发挥显著的治疗效果。

经过全面的临床前药效、 药代和毒理研究发现， 此类氮杂环丁烷衍生物对大鼠胶原诱导关节炎 （CIA）模型具有明显的治疗作用，在 3 mg/kg剂量下就能达到与 10 mg/kg剂量的同耙点药物 Baricitinib 相当的暴露水平和相当的药效。 另外， 此类氮杂环丁烷衍生物的药代性质良好， 体循环药物主要以 原形存在，重复给药无蓄积现象，与红细胞无 显著结合，体内分布广泛，主要经粪便排泄， 且无 CYP 酶抑制作用。 毒理研究结果与己上市同靶点药物 Baricitinib文献报道的毒性相似， 毒性作用可恢复 或有恢复趋势， 重复给药无蓄积。 鉴于此， 此类氮杂环丁烷衍生物对于临床治疗类风湿关 节炎具有 广阔的应用前景和很高的临床开发价值。

第 201680059396.4号中国专利申请公开了此类氮杂环� ��烷衍生物的口服药物组合物。然而， 这 些组合物制备工艺复杂， 影响因素较多从而工艺重复性较差， 不利于工业化放大生产。 因此， 临床 上亟需提供一种能够使含有此类新型氮杂环丁 烷衍生物的口服药物组合物具有优异溶出性， 且制备 工艺稳定简便的新方法， 以及由此制备的具有优异溶出性的口服药物组 合物。 发明概述

本申请的一个目的在于提供一种制备包含活性 成分和至少一种药学上可接受的载体的口服药 物 组合物的方法， 其中所述活性成分为式 I的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构� �、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药，

其中: 选自 Q_ ₆ 烷基、 C _3-m 环烷基、 3-10元杂环基、 C _6-14 芳基、 5-14元杂芳基、 C _7-2() 芳烷基、 C(O)R ₁₀ 和 S(0) ₂ R _{11 ;}

R ₂ 和 R ₃ 各自独立地选自 H、 CN、 卤素和 Q_ ₆ 烷基；

R ₄ 和 R ₅ 各自独立地选自 H、 卤素和 CN;

X选自 N和 CR ₆ ；

Y选自 N和 CR ₉ ；

Z选自 N和 CR _{7 ;}

W选自 N和 CR ₈ ；

R ₆ 、 R ₇ 、 和 各自独立地选自 H、 卤素、 CN、 Q_ ₆ 烷基、 Q_ ₆ 烷氧基和 C(0)NR ₁₂ R _{13 ;}

R _HJ 和 Ru各自独立地选自 Q_ ₆ 烷基、 C _3-1D 环烷基、 3-10元杂环基、 C _6-14 芳基、 5-14元杂芳基、 C7-20芳焼基和 NR12R13;

R ₁₂ 和 R ₁₃ 各自独立地选自 H和 Q_ ₆ 烷基；

其中上述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基和芳烷基各自任选地被 1、 2或 3个独立地选自 卤素、 CN和 Q_ ₄ 烷基的取代基取代，

所述方法包括：

i) 将所述活性成分粉碎至粒径范围如下：

D _v (90)为 1~500 ^m；

D _v (50)为 1~100 ^m；

D _v (10)为 0.1~10

D[4,3]为 1~50 ^m； 和 /或

D[3,2]为 1~5 以及

ii) 将所述活性成分与所述载体混合， 过 40〜 60目筛并再次混合。

在一些实施方案中， 本申请提供一种制备包含活性成分和至少一种 药学上可接受的载体的口服 药物组合物的方法， 其还包括：

iii) 填充胶囊或压片。

本申请的另一个目的在于提供一种口服药物组 合物， 其包含活性成分和至少一种药学上可接受 的载体， 其中所述活性成分为如上所示的式 I的化合物、 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 多晶 型物、溶剂合物、代谢物或前药，其中按照《 中国药典》 (2015年版)篮法， 在转速 75 rpm、温度 37 ^° C 下， 于 900 ml pH 3.0的憐酸氢二钠 /梓檬酸缓冲液中测得的所述口服药物组合物� �溶出度为： 至少 80重量％的所述活性成分在 30分钟内溶出；优选地，至少 88重量％的所述活性成分在 45分钟内溶 出， 至少 93重量％的所述活性成分在 60分钟内溶出。

在一些实施方案中， 本申请提供一种口服药物组合物， 其为胶囊剂或片剂。

在一些实施方案中， 本申请提供一种口服药物组合物， 其是通过本申请的方法制备的。

本申请的另一个目的在于提供本申请的口服药 物组合物在制备治疗 JAK相关性疾病的药物中 的用途。所述 JAK相关性疾病优选地选自炎性疾病、 自身免疫病或癌症， 更优选地为类风湿性关节 本申请的另一个目的在于提供治疗 JAK相关性疾病的方法，其包括向有此需要的个 体给药本申 请的口服药物组合物。

本申请的另一个目的在于提供本申请的口服药 物组合物， 其用于治疗 JAK相关性疾病。 发明详述

定义

除非在下文中另有定义， 本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义 意图与本领域技术人员 通常所理解的相同。 提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常 所理解的技术， 包括那些对本领 域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术 的替换。 虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好 理解， 但仍然阐述以下定义以更好地解释本申请。

术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有 ”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为 包含性的（inclusive） 或开放式的， 且不排除其它未列举的元素或方法步骤。

如本文中所使用， 术语“烷基”定义为包括饱和脂肪族烃， 所述饱和脂肪族烃包括直链及支链。 在一些实施方案中， 烷基具有 1至 6个， 例如 1至 4个碳原子。 例如， 如本文中所使用， 术语“CM 烷基”指 1至 6个碳原子的线性或支化的基团（例如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基），其任选 地被 1或多个（诸如 1至 3个）适合的取代基如卤素取代（例 如 CF ₃ 、 C ₂ F ₅ 、 CHF ₂ 、 CH ₂ F、 CH ₂ CF ₃ 、 CH ₂ C1或 -CH ₂ CH ₂ CF ₃ 等）。 术语“CM烷基”指 1至 4个碳原 子的线性或支化的脂肪族烃链（即甲基、乙基 、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基 或叔丁基）。

如本文中所使用， 术语“焼氧基”指式 -0-烷基的线性的、 支化的或环状的饱和一价烃基， 其中术 语“焼基”如上所定义或者为下文所定义的“ 环烷基”， 例如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 环丁氧基、 戊氧基、 异戊氧基或正己氧基， 或它们的异构体。

如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不 饱和的非芳族单环或多环（诸如双环）烃环（ 例如单环， 诸如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环壬基， 或双环， 包括螺环、 稠合或桥 连系统（诸如双环［1丄 1］戊基、 双环［2.2.1］庚基、 双环［3.2.1］辛基或双环［5.2.0］壬基、 十氢化萘基等）， 其任选地被 1或多个（诸如 1至 3个）适合的取代基取代。 所述环烷基具有 3至 15个碳原子。 例如， 术语 “C _3-1Q 环烷基”指 3至 10个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环� ��多环（诸如双环）烃环（例如环丙 基、 环丁基、 环戊基、 环己基或双环［1丄 1］戊基）， 其任选地被 1或多个（诸如 1至 3个）适合的取代基取 代， 例如甲基取代的环丙基。

如本文中所使用， 术语“杂环基”指饱和或不饱和的一价单环或 双环基团， 其在环中具有 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8或 9个碳原子和一个或多个（例如一个、两个、� �个或四个）选自 C（=0）、 0、 S、 S（=0）、 S（=0） ₂ 和 NR _a 的含杂原子的基团， 其中 R _a 表示氢原子或 Q_ ₆ 烷基或卤代 -Q_ ₆ 烷基； 所述杂环烷基 可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子（如 果存在的话）与分子的其余部分连接。 特别地， 3-10 元 杂环基为在环中具有 3-10个碳原子及杂原子的基团， 例如但不限于环氧乙烷基、 氮丙啶基、 氮杂环 丁焼基（azetidinyl）、 氧杂环丁焼基（oxetanyl）、 四氢呋喃基、 二氧杂环戊烯基（dioxolinyl）、 卩比咯焼基、 吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、 吡咯啉基、 四氢吡喃基、 哌啶基、吗啉基、二噻烷基（dithianyl）、 硫吗啉基、 哌嗪基或三噻烷基（trithianyl）。

如本文中所使用， 术语“芳基”指具有共辄 7：电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基� �。 例如， 如本文中所使用， 术语“（： _6-14 芳基”意指含有 6至 14个碳原子的芳族基团， 诸如苯基或萘基。 芳基任选 地被 1或多个（诸如 1至 3个）适合的取代基取代。

如本文中所使用， 术语“杂芳基”指一价单环、双环或三环芳族 环系统， 其具有 5、 6、 8、 9、 10、 11、 12、 13或 14个环原子， 特别是 1或 2或 3或 4或 5或 6或 9或 10个碳原子， 且其包含至少一 个可以相同或不同的杂原子（所述杂原子是例 如氧、 氮或硫）， 并且， 另外在每一种情况下可为苯并 稠合的。 特别地， 杂芳基选自噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 噁唑基、 噻唑基、 咪唑基、 吡唑基、 异噁 唑基、 异噻唑基、 噁二唑基、 三唑基、 噻二唑基、 等以及它们的苯并衍生物； 或吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 三嗪基等， 以及它们的苯并衍生物。

术语“芳烷基”优选表示芳基取代的烷基， 其中所述芳基和所述烷基如本文中所定义。 通常， 所 述芳基可具有 6-14个碳原子， 并且所述烷基可具有 1-6个碳原子。 示例性芳烷基包括但不限于苄基、 苯基乙基、 苯基丙基、 苯基丁基。

如本文中所使用， 术语“ 代”或“ 素”基团定义为包括 F、 Cl、 Br或 I。

术语“取代的”指所指定的原子上的一个或多 个（例如一个、 两个、 三个或四个）氢被从所指出的 基团的选择代替， 条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正 常原子价并且所述取代形成稳定的 化合物。 取代基和 /或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化� �物时才是允许的。

术语“任选地取代”指任选地被特定的基团、 原子团或部分取代。

当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的 键时， 则这样的取代基可键连至该可取代的环中 的任一成环原子。

本申请的化合物还可以包含一个或多个（例如 一个、两个、三个或四个）同位素置换。例如 ， 在所 述化合物中， H可是任何同位素形式， 包括 ¹ H、 ² H（D或氘）和 ³ H（T或氚）； C可是任何同位素形式， 包括 ¹² C、 ¹³ C和 ¹⁴ C; 0可是任何同位素形式， 包括 ¹⁶ 0和 ¹⁸ 0等。

术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称 中心形成的异构体。 在具有一个或多个（例如一个、 两个、 三个或四个）不对称中心的化合物中， 其可产生外消旋体、 外消旋混合物、 单一对映异构体、 非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。 特定个别分子也可以几何异构体（顺式 /反式）存在。 类 似地，本申请的化合物可以两种或更多种处于 快速平衡的结构不同的形式的混合物（通常称 作互变异 构体）存在。 互变异构体的代表性实例包括酮 -烯醇互变异构体、 苯酚-酮互变异构体、 亚硝基-肟互变 异构体、 亚胺-烯胺互变异构体等。 要理解， 本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例（例 如 60%、 65%、 70% _> 75%、 80%、 85%、 90%、 95%、 96%、 97% _> 98%、 99%）的异构体或其混合物。

本申请涵盖本申请的化合物的所有可能的结晶 形式或多晶型物， 其可为单一多晶型物或多于一 种多晶型物的任意比例的混合物。

还应当理解， 本申请的某些化合物可以游离形式存在用于治 疗， 或适当时， 以其药学上可接受 的衍生物形式存在。 根据在本申请中， 药学上可接受的衍生物包括但不限于， 药学上可接受的盐、 溶剂合物、 代谢物或前药， 在将它们向需要其的患者给药后， 能够直接或间接提供本申请的化合物 或其代谢物或残余物。

本申请的化合物的药学上可接受的盐包括其酸 加成盐及碱加成盐。

适合的酸加成盐由形成无毒盐的酸来形成。实 例包括天冬氨酸盐、碳酸氢盐 /碳酸盐、硫酸氢盐、 硼酸盐、 樟脑磺酸盐、 柠檬酸盐、 环己氨磺酸盐、 乙二磺酸盐、 乙磺酸盐、 延胡索酸盐、 葡庚糖酸 盐、 葡糖酸盐、 葡糖醛酸盐、 六氟憐酸盐、 氢碘酸盐 /碘化物、 羟乙基磺酸盐、 乳酸盐、 甲基硫酸盐、 萘甲酸盐（naphthylate）、 2 -萘磺酸盐、 烟酸盐、 硝酸盐、 乳清酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 双羟萘酸盐、 憐酸盐 /憐酸氢盐 /憐酸二氢盐、 焦谷氨酸盐、 糖二酸盐、 硬脂酸盐、 单宁酸盐及昔萘酸盐（xinofoate）。

适合的碱加成盐由形成无毒盐的碱来形成。 实例包括铝盐、 精氨酸盐、 苄星青霉素盐、 钙盐、 胆碱盐、 二乙胺盐、 二乙醇胺盐、 甘氨酸盐、 赖氨酸盐、 镁盐、 葡甲胺盐、 乙醇胺盐、 钾盐、 钠盐、 氨丁三醇盐及锌盐。

适合的盐的综述参见 Stahl及 Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”（Wiley-VCH, 2002）。 用于制备本申请的化合物的药学上可接受的盐 的方法为本领域技术人 员己知的。

本申请的化合物可以水合物或溶剂合物的形式 存在， 其中本申请的化合物包含作为所述化合物 晶格的结构要素的极性溶剂， 特别是例如水、 甲醇或乙醇。 极性溶剂特别是水的量可以化学计量比 或非化学计量比存在。

在本申请的范围内还包括本申请的化合物的代 谢物， 即在给药药物时体内形成的化合物。

本申请的前药可例如通过用本领域技术人员己 知的某些基团（例如在 H. Bundgaard的 Design of Prodrugs （Elsevier, 1985）中所描述的“前基团（pro-moieties）”）� �替换式 I的化合物中存在的适当官能团 来产生。

如本文中所使用， 术语“含量均匀度”是指小剂量或单剂量的固 体制剂、 半固体制剂和非均相液 体制剂的每片（个）含量符合标示重量的程度 。

如本文中所使用， 术语“粒径”是指颗粒的大小， 其中 D _v （50） 代表分布的中值粒度， 即 50%颗 粒小于所述尺寸而 50%颗粒大于所述尺寸。 D _v （10） 代表所有颗粒中 10%小于所述尺寸的粒度。 类 似地， D _v （90） 代表所有粒子中 90%小于所述尺寸的粒度。 D[4, 3]是指体积加权平均粒度。 D[3,2] 是指表面积加权平均粒度。

如本文中所使用， 术语“粉碎”是指借助机械力或气流将大尺寸 的固体物质粉碎成适用程度的操 作过程， 其包括干法粉碎、湿法粉碎、低温粉碎以及超 微粉碎。粉碎的设备包括研钵、万能粉碎机、 球磨机以及气流粉碎机。

如本文中所使用， 术语“过筛”是指将粉碎好的颗粒或粉末等， 以满足制备制剂的需要， 同时具 有混合作用， 以保证组分均匀性。 过筛的设备包括摇动筛、 振动筛、 旋动筛以及滚筒筛。

如本文中所使用， 术语“梯度混合”是指将活性成分与一定量的 辅料（单一辅料或者多种辅料的预 先混合物）混合得到第一混合物， 然后再加入与所得第一混合物成一定重量比（ 例如 4倍、 5倍、 6倍等） 的辅料 (单一辅料或者多种辅料的预先混合物)并混合� ��到第二混合物，依照相同的方法继续加入辅� �� 直至将辅料全部加入。 口服药物组合物

根据本申请的一方面， 提供一种包含氮杂环丁烷衍生物活性成分和至 少一种药学上可接受的载 体的口服药物组合物。 所述口服药物组合物具有优异的溶出性和稳定 性， 且其制备工艺稳定简便， 各项指标符合中国药典要求， 满足临床和商业使用的需求。

＜活性成分＞

本申请的口服药物组合物中所含的活性成分为 式 I的化合物、 其药学上可接受的盐、 立体异构 体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药，

其中：

选自 Q_ ₆ 烷基、 C _3-m 环烷基、 3-10元杂环基、 C _6-14 芳基、 5-14元杂芳基、 C _7-2() 芳烷基、 C(O)R ₁₀ 和 S(0) ₂ R _{11 ;}

R ₂ 和 R ₃ 各自独立地选自 H、 CN、 卤素和 Q_ ₆ 烷基；

R ₄ 和 R ₅ 各自独立地选自 H、 卤素和 CN;

X选自 N和 CR ₆ ；

Y选自 N和 CR ₉ ；

Z选自 N和 CR _{7 ;}

W选自 N和 CR ₈ ；

R ₆ 、 R ₇ 、 和 各自独立地选自 H、 卤素、 CN、 Q_ ₆ 烷基、 Q_ ₆ 烷氧基和 C(0)NR ₁₂ R _{13 ;}

RHJ和 Ru各自独立地选自 Q_ ₆ 烷基、 C _3-1D 环烷基、 3-10元杂环基、 C _6-14 芳基、 5-14元杂芳基、 C7-20芳焼基和 NR12R13;

R ₁₂ 和 R ₁₃ 各自独立地选自 H和 Q_ ₆ 烷基；

其中上述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基和芳烷基各自任选地被 1、 2或 3个独立地选自 卤素、 CN和 烷基的取代基取代。

根据本申请的部分实施方案， 选自 C(0)R _1Q 和 S(0) ₂ R„。

根据本申请的部分实施方案， 11 ₂ 和11 ₃ 各自独立地选自 H、 CN、 F和甲基。

根据本申请的部分实施方案， 11 ₄ 和11 ₅ 各自独立地选自 H、 F、 C1和 CN。

根据本申请的部分实施方案， X为 CR ₆ 。

根据本申请的部分实施方案， X、 Y、 Z或 W各自独立地选自 N和 CH。 优选地， X为 CH， 且 Y、 Z 或 W各自独立地选自＞^PCH。

根据本申请的部分实施方案， R ₆ 、 R ₇ 、 和 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 CN、 甲基、 乙基、 甲 氧基和 C(0)NH ₂ 。

根据本申请的部分实施方案， R _1D 和 R _u 各自独立地选自甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 氮丙啶基、 吡咯烷基、 苯基、 苄基和 N(CH ₃ ) ₂ , 其中上述基团各自任选地 被 1、 2或 3个独立地选自 F、 CN和甲基的取代基取代。 根据本申请的部分实施方案， R ₁₂ 和 R ₁₃ 各自独立地选自 H、 甲基和乙基。

本申请涵盖对上述优选基团进行任意组合所得 的式 I的化合物。

根据本申请的部分实施方案， 本申请的口服药物组合物中所含的活性成分为 式 II的化合物、 其 药学上可接受的盐、 立体异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药，

式 II

其中各基团和取代基如上述式 I中所定义。

根据本申请的部分实施方案，本申请的口服药 物组合物中所含的活性成分为式 III的化合物、其 药学上可接受的盐、 立体异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药，

式 III

其中：

W或 Z之一为 N; 或者 W为 CR ₈ , Z为 CR ₇ ， 并且 R ₂ 、 R4、 R ₅ 和 不同时为 H。

根据本申请的部分实施方案， 本申请的口服药物组合物中所含的活性成分为 式 IV 的化合物、 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药，

式 IV

其中：

选自 C(0)R ₁₍₎ 和 S(0) ₂ R _{11 ;}

R ₁₀ 和 Ru各自独立地选自 Q_ ₆ 烷基、 C _3-1() 环烷基、 3-10元杂环基、 C _6-14 芳基、 5-14元杂芳基、 C _7-20 芳烷基和 NR ₁₂ R ₁₃ , 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基和芳烷基各自任选地被 1、 2或 3 个独立地选自卤素、 CN和 Q_ ₄ 烷基的取代基取代。 根据本申请的部分实施方案， 本申请的口服药物组合物中所含的活性成分为 式 V的化合物、 其 药学上可接受的盐、 立体异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药，

其中各基团和取代基如上述式 I中所定义。

根据本申请的部分实施方案， 本申请的口服药物组合物中所含的活性成分为 式 VI 的化合物、 其药学上可接受的盐、 立体异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药，

其中各基团和取代基如上式 I中所定义。

根据本申请的部分实施方案， 所述活性成分为选自以下的化合物、 其药学上可接受的盐、 立体 异构体、 多晶型物、 溶剂合物、 代谢物或前药：

据 部分 方 ， 所 活 成分 以下化 ： 。

上述活性成分及其制备和用途均记载于申请人 提交的第 201680059396.4号中国专利申请中。上 述中国专利申请以其整体援引加入本文。 根据本申请的部分实施方案，所述活性成分的 量为所述口服药物组合物重量的 0.01〜 30重量％， 优选为 0.05〜 10重量％， 优选为 0.1〜 30重量％， 更优选为 0.5〜 10重量％。

根据本申请的部分实施方案，本申请的口服药 物组合物包含 0.1-10 mg,优选 0.1-5 mg,优选 1-10 mg, 更优选 1-5 mg的所述活性成分。

根据本申请的部分实施方案， 本申请的口服药物组合物还可以包含一种或多 种另外的治疗剂或 预防剂， 其包括但不限于： 化学治疗剂或抗增殖剂、 抗炎剂、 免疫调节剂或免疫抑制剂、 神经营养 因子、用于治疗心血管病的药剂、用于治疗破 坏性骨障碍的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗 病毒剂、 用于治疗血液病的药剂、 用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷性 疾病的药剂。 特别地， 所述 一种或多种另外的治疗剂或预防剂选自依法利 珠单抗、 霉酚酸钠、 依那西普和甲氨蝶呤等。

＜药学上可接受的载体＞

本申请的口服药物组合物中使用的药学上可接 受的载体包括但不限于填充剂、 崩解剂、 润滑剂 等。 适合的药学上可接受的载体的实例如在 Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)中所述。

所述填充剂包括但不限于下述一种或多种： 甘露醇、 微晶纤维素、 淀粉、 预胶化淀粉、 乳糖、 憐酸二氢钙、 憐酸氢钙、 憐酸钙、 碳酸钙等。 优选地， 所述填充剂为甘露醇、 微晶纤维素或乳糖。 更优选地， 所述填充剂为微晶纤维素。 根据本申请的部分实施方案， 所述填充剂的量为所述口服药 物组合物重量的 1-99.99%, 优选 20-99.99%, 更优选 70〜 99.99%。 当所述填充剂为微晶纤维素时， 本申请的口服药物组合物中所使用的微晶纤维 素与所述活性成分的重量比为 20: 1〜 1300: 1， 优选为 20: 1〜 200: 1， 更优选为 25: 1〜 150: 1。

所述崩解剂包括但不限于下述一种或多种： 低取代羟丙基纤维素、 低取代羟丙甲纤维素、 羧甲 基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀 粉钠等。优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤 维素钠。 根据本申请的部分实施方案， 所述崩解剂的量为所述口服药物组合物重量的 0〜 20%， 优选 0〜 10%。 当所述填充剂为微晶纤维素时， 本申请的口服药物组合物可不包含崩解剂。

所述润滑剂包括但不限于下述一种或多种： 硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 氢化植物油、 十二 烷基硫酸钠、 十二烷基硫酸镁、 滑石粉、 聚乙二醇、 硬脂富马酸钠、 二氧化硅等。 优选地， 所述润 滑剂为硬脂酸镁、 硬脂富马酸钠或二氧化硅。 根据本申请的部分实施方案， 所述润滑剂的量为所述 口服药物组合物重量的 0〜 10%， 优选 0〜 5%。

根据本申请的部分实施方案，本申请的口服药 物组合物包含如上所述的活性成分和微晶纤维 素， 其中微晶纤维素与所述活性成分的重量比为 20: 1〜 1300: 1，优选为 20: 1〜 200: 1，更优选为 25: 1〜 150: 1。 特别地， 本申请的口服药物组合物包含 0.01-30重量％、 优选 0.05-10重量％的如上所述的活性成分 和 1〜 99.99%、 优选 20〜 99.99%、 更优选 70〜 99.99%的微晶纤维素， 其中微晶纤维素与所述活性成分 的重量比为 20: 1〜 1300: 1， 优选为 20: 1〜 200: 1， 优选为 25: 1〜 150: 1， 更优选为 60: 1〜 140: 1。

＜剂型＞

本申请的口服药物组合物的剂型包括但不限于 片剂、 胶囊剂、 锭剂、 硬糖剂、 散剂、 颗粒剂、 溶液剂、 芳香水剂、 醑剂、 混悬剂、 酏剂、 糖浆剂等。

根据本申请的部分实施方案， 本申请的口服药物组合物为胶囊剂。 所述胶囊剂的胶囊壳为明胶 空心胶囊、 羟丙甲纤维素空心胶囊等， 优选明胶空心胶囊。

根据本申请的部分实施方案， 本申请的口服药物组合物为片剂， 优选包衣片剂， 更优选胃溶型 包衣片剂， 如胃溶型薄膜包衣片剂。

＜溶出模式＞

根据本申请的部分实施方案，按照《中国药典 》 (2015年版)篮法，在转速 75 rpm、温度 37 ^° C下， 于 900 ml pH 3.0的憐酸氢二钠 /梓檬酸缓冲液中测得的所述口服药物组合物� �溶出度为： 至少 80重 量％的所述活性成分在 30分钟内溶出。 优选地， 至少 88重量％的所述活性成分在 45分钟内溶出， 至少 93重量％的所述活性成分在 60分钟内溶出。

根据本申请的部分实施方案，按照《中国药典 》（2015年版）篮法，在转速 75 rpm、温度 37 ^° C下， 于 900 ml pH 3.0的憐酸氢二钠 /梓檬酸缓冲液中测得的所述口服药物组合物� �溶出度为：

30-80重量％的所述活性成分在 5分钟内溶出，

至少 55重量％的所述活性成分在 10分钟内溶出，

至少 60重量％的所述活性成分在 15分钟内溶出，

至少 80重量％的所述活性成分在 30分钟内溶出，

至少 88重量％的所述活性成分在 45分钟内溶出，

至少 93重量％的所述活性成分在 60分钟内溶出。 制备方法

根据本申请的另一方面， 提供一种制备本申请的口服药物组合物的方法 ， 其包括：

i） 将所述活性成分粉碎至粒径范围如下：

D _v （90）为 1~500 ^m, 优选 1-100 ^m；

ii） 将所述活性成分与所述载体混合， 过 40〜 60目筛并再次混合。

根据本申请的部分实施方案， 所述方法还包括：

iii） 填充胶囊或压片。

根据本申请的部分实施方案， 所述方法中的步骤 ii）为： 将所述活性成分与所述载体梯度混合， H 40-60目筛并再次混合。

根据本申请的部分实施方案，本申请提供的制 备方法用于制备小规格（例如含有 0.1-5 mg _> 0.5 mg _> 1-5 mg活性成分）的口服药物组合物。

与现有技术相比， 本申请提供的制备方法工艺简便稳定， 在制备过程中的中间体物料的 API含 量和混合均匀度好， 所得到的制剂成品溶出快， 质量稳定， 适合工业放大生产。 制药用途和治疗方法

根据本申请的又一方面，提供本申请的口服药 物组合物在制备治疗 JAK相关性疾病的药物中的 用途。

根据本申请的又一方面，提供治疗 JAK相关性疾病的方法，其包括向有此需要的个 体给药本申 请的口服药物组合物。

根据本申请的又一方面， 提供本申请的口服药物组合物， 其用于治疗 JAK相关性疾病。

根据本申请的部分实施方案， 所述 JAK相关性疾病选自但不限于免疫系统的疾病（ 如器官移植 排斥反应）、 自身免疫病（如多发性硬化、类风湿性关节炎 、少年关节炎、牛皮癣关节炎、 I型糖尿病、 狼疮、 银屑病）、 变态反应性病症（如哮喘、 食物过敏、 特应性皮炎和鼻炎）、 皮肤病（如银屑病、 特应 性皮炎、 皮疹）、 实体和血液恶性肿瘤（如前列腺癌、 肾癌、 肝癌、 胰腺癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 头颈部癌、 甲状腺癌、 恶性胶质瘤、 白血病、 淋巴瘤、 多发性骨髓瘤）以及骨髓增生障碍（包括红细 胞增多症、 特发性血小板增多症、 慢性自发性骨髓纤维变性、 伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、 慢 性髓细胞白血病、 慢性粒-单核细胞型白血病、 慢性嗜酸细胞白血病、 嗜酸细胞增多综合征和系统性 肥大细胞病）， 特别是炎性疾病、 自身免疫病以及癌症， 更特别是类风湿性关节炎。

在一些实施方案中， 本申请还提供本申请的口服药物组合物用于同 时、 单独和依次与另外的治 疗剂或预防剂（例如如上所述的另外的治疗剂 或预防剂）联用的用途。

本申请的口服药物组合物中所包含的活性成分 的施用剂量范围是约 0.0001 -约 50mg/kg体重 /天， 例如约 0.01 -约 10 mg/kg体重 /天（单次或分次给药）。由医生根据疾病的� �段和严重性以及患者个体的 特定需求和反应确定治疗患者所需的精确剂量 。

除非另外说明， 否则如本文中所使用， 术语“治疗（treating）本意指逆转、 减轻、 抑制这样的术语 所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的 一或多种症状的进展， 或预防这样的病症或病况或者 这样的病症或病况的一或多种症状。

如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。 示例性人个体包括患有疾病（例如本文所述的 疾病） 的人个体（称为患者）或正常个体。 本申请中“非人动物”包括所有脊椎动物， 例如非哺乳动物（例如鸟 类、 两栖动物、 爬行动物）和哺乳动物， 例如非人灵长类、 家畜和 /或驯化动物（例如绵羊、 犬、 猫、 奶牛、 猪等）。 实施例

为了使本申请的目的和技术方案更加清楚， 以下结合具体实施例进一步阐述本申请。 应理解， 这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本 申请的范围。 并且， 下列实施例中未提及的具体实验 方法， 均按照常规实验方法进行。

实施例 1 : 基础处方拟定及溶出测定

按照表 1-1所示处方制备胶囊剂， 考察不同 pH介质中胶囊的溶出。

表 1-1.基础处方的拟定和组成

制备工艺： ①原料药研磨过筛处理； ②称取处方量的原料药与辅料， 混合 lO min; ③混合后的 物料过 60目筛一次； ④物料再次混合 10 min; ⑤填充胶囊。

溶出测定方法为《中国药典》（2015年版）篮� �， 转速 75 rpm， 温度 37 ^° C， 介质体积 900 ml， 在 pH 1.0的盐酸溶液、 pH 3.0的磷酸氢二钠 /梓檬酸缓冲液、 pH 4.5的乙酸钠 /乙酸缓冲液下的溶出考察 结果见表 1-2。

表 1-2.基础处方在不同 pH介质中的溶出结果

结果表明， 随 pH的升高， 制剂中 API的溶出速率明显降低。 采用 pH 3.0的溶出介质对不同处 方具有一定的区分力， 在 60 min内， 溶出度即可达到 90%以上， RSD（相对标准偏差）（％）为 5.12。 实施例 2: 崩解剂用量考察

以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，研究崩解剂 用量对于制剂溶出行为的影响。处方组成如表 2-1 所示。 表 2-1.含崩解剂和不含崩解剂的处方组成

处方 2-1和处方 2-2的制备工艺与实施例 1中的处方 1相同。溶出测定方法为《中国药典》（2015 年版）篮法， 转速 75 rpm， 温度 37 ^° C， 溶出介质为 900 ml pH 3.0的憐酸氢二钠 /梓檬酸缓冲液， 溶出 考察结果见表 2-2。

结果显示， 崩解剂的加入对制剂的溶出无明显影响， 60 min溶出度均大于 90%, RSD（%）均小 于 5.13%。

实施例 3 : 填充剂种类考察

选取乳糖、 预胶化淀粉和微晶纤维素作为填充剂， 考察制剂的溶出行为。 具体处方组成见表

3-1。

后混合 5 min, 最后一次加入后混合 10 min; ③物料过 50目筛一次； ④再次混合 10 min; ⑤填充胶 囊。

溶出测定方法为《中国药典》（2015年版）篮� �， 转速 75 rpm， 温度 37 ^° C， 溶出介质为 900 ml pH 3.0的憐酸氢二钠 /梓檬酸缓冲液。 考察结果如表 3-2所示。 表 3-2.含有不同填充剂的制剂的溶出结果

结果表明， 当使用乳糖或微晶纤维素为填充剂时， 溶出速率较快， 30 min达到 85%以上溶出， RSD（%）均小于 5%; 60 min均能达到 93%以上溶出， RSD（%）均小于 5%。 当使用预胶化淀粉为填 充剂时， 溶出速率较慢， 60 min仍不能达到 80%溶出， 而 RSD（%）大于 5%。 实施例 4: 填充剂（微晶纤维素）用量考察

制备含有不同用量的微晶纤维素的处方， 并根据内容物总量选择适宜的胶囊壳型号， 考察填充 剂（微晶纤维素）用量对溶出的影响情况。 具体处方组成见表 4-1。

表 4-1.不同填充剂（微晶纤维素）用量的处方组� �

制备工艺： ①原料药过 80目筛一次； ②称取处方量的原料药与辅料， 混合 10 min； ③混合后 的物料过 60目筛一次； ④再次混合 10 min; ⑤填充胶囊。

溶出测定方法为《中国药典》（2015年版）篮� �， 转速 75 rpm， 温度 37 ^° C， 溶出介质为 900 ml pH 3.0的憐酸氢二钠 /梓檬酸缓冲液。 考察结果见表 4-2。

表 4-2.含有不同用量的填充剂的制剂的溶出结果

结果表明， 处方 4-2在 5 min时溶出更快， 在 15 min后， 处方 4-1溶出更快， 且处方 4-1的溶 出批内差异更小（RSD < 7%）, 具有更好的溶出效果。 实施例 5 : 原料药粒径考察

按照表 5-1所示处方制备胶囊剂， 考察原料药粒径分布对制剂溶出的影响。 表 5-1.处方 5各成分用量

制备工艺： ①采用任选地方法 （例如研磨、 过筛、 机械粉碎或气流粉碎等） ， 将原料药粉碎至 不同粒径， 粒径信息见表 5-2; ②原辅料梯度混合； ③过 50 目筛一次； ④再次混合； ⑤填充胶囊。 获得原料药粒径不同的四批次产品， 分别用处方 5-1 （过筛） 、 处方 5-2（气流粉碎）、 处方 5-3（气 流粉碎） 和处方 5-4 （气流粉碎） 表示。

表 5-2.原料药粒径信息

溶出测定方法为《中国药典》（2015年版）篮� �， 转速 75 rpm， 温度 37 ^° C， 介质为 900 ml pH 3.0 的憐酸氢二钠 /梓檬酸缓冲液。 考察结果如表 5-3所示。

结果显示， API的粒径对制剂的溶出有一定影响。 处方 5-2、 5-3、 5-4在 60 min内溶出度均达 到 93%以上， 且 RSD（%）均小于 4.02%, 表明通过将 API粒径控制在适当范围内， 使得制剂产品具 有优异的溶出性质。 麵例 6: 混合工艺研宄

按照表 6-1所示处方制备 1 mg、 2 mg和 5 mg规格胶囊剂， 并对中间体物料的含量和混合均勾 度进行考察。

表 6-1. 1 mg、 2 mg和 5 mg规格胶嚢剂处方

制备工艺：

(1) 原料药预处理： 取原料药进行机械粉碎， 并进行粒径检测， 结果如表 6-2所示；

(2) 称量及混合： 称取处方量的原料药及 5倍原料药量的微晶纤维素， 置于玻璃瓶中， 手动混 合 5 min；

(3) 混合：

2 mg和 1 mg规格： 继续向步骤 (2)所得的加入 5倍量的微晶纤维素， 手动混合 5 min, 将 得到的混合物料加入三维运动混合机；

5 mg规格： 将步骤 (2)所得的混合物料加入三维混合机；

(4) 向三维运动混合机中加入余下全部的微晶纤维 素， 混合 lO min， 得预混后中间体物料；

(5) 将步骤 (4)所得的粉末过 20目筛一遍， 得过筛后中间体物料；

(6) 将步骤 (5)所得的混合物料加入三维运动混合机， 混合 lO min， 得总混后中间体物料；

(7) 于不同混合阶段， 取不同位置中间体样品进行含量检测。 中间体物料的 API含量的混合均 匀度 (RSD (%))结果见表 6-3 -

(8) 胶囊填充： 选择 3#明胶空心胶囊， 根据中间体结果计算理论填充量及控制范围， 进行胶囊 填充。

表 6-2. API粒径数据 表 6-3. 中间体物料的 API含量的混合均匀度

由处方 6-1和处方 6-3混合过程中不同阶段的中间体检测结果可见 ，混合-过筛-再混合的混合工 序有利于混合均匀度的提升， 但采用 20目筛网工艺重复性不高。 实施例 7: 不同规格胶嚢剂的制备及性质

按照表 7-1所示处方制备 1 mg、 2 mg和 5 mg规格胶囊剂， 并对其性状、 杂质、 溶出度和含量 等稳定性性质进行考察。

表 7-1. 1 mg、 2 mg和 5 mg规格胶囊剂处方

制备工艺: (1) 原料药预处理： 取原料药进行气流粉碎， 并进行粒径检测， 结果如表 7-2所示；

(2) 称量及混合： 称取原料药及 5倍原料药量的微晶纤维素， 置于塑料袋中， 手动混合 5 min;

(3) 梯度混合：

2 mg和 1 mg规格 :继续向步骤 (2)所得的混合物中加入 5倍量的微晶纤维素，手动混合 5 min, 将得到的混合物料加入三维运动混合机；

5 mg规格： 将步骤 (2)所得的混合物料加入三维混合机；

(4) 向三维运动混合机中加入余下全部的微晶纤维 素， 混合 10 min;

(5) 将步骤 (4)所得的粉末过 50目筛一遍；

(6) 将步骤 (5)所得的混合物料加入三维运动混合机， 混合 10 min;

(7) 中间体控制： 取不同位置中间体样品进行含量检测， 中间体物料的 API (药物活性成分) 平均含量应在 90〜 110%范围内， 混合均匀度应满足要求 (RSD (相对标准偏差) < 3.0%), 检测结果 如表 7-3所示。

(8) 胶囊填充： 选择 3#明胶空心胶囊， 根据中间体结果计算理论填充量及控制范围， 设定主机 频率为 15Hz， 进行胶囊填充。

表 7-2. API粒径数据 表 7-3. 中间体物料的 API含量及混合均匀度

上述结果显示， 采用混合 -过筛 (50目)-再混合的工序可以有效保障中间体物料� �� API含量符合 规定， 较过 20目筛的混合工序， 混合均匀度和可重复性更好； 中间体物料粉体学性质较好， 流动性 好， 满足胶囊填充需求。

溶出测定方法为《中国药典》 (2015年版)篮法，转速 75 rpm，温度 37 ^° C，溶出介质为 900 ml pH 3.0的憐酸氢二钠 /梓檬酸缓冲液。 结果如表 7-4所示。

表 7-4. 1 mg、 2 mg和 5 mg规格胶囊的溶出比较 (n = 6)

上述结果显示， 本申请的组合物能够实现体外快速溶出， 15 min内溶出度即可达到 80%以上， 30 min内溶出度可达 90%以上， 具有体内快速溶出、 吸收的效果， 便于更好地发挥药效。 影响因素试验结果

采用无包装的制剂进行影响因素试验， 结果如表 7-5所示

①溶出度测定方法为《中国药典》（2015年版� �篮法， 转速 75 rpm, 温度 37 ^° C , 溶出介质为 900 ml pH 3.0的磷酸氢二 钠 /貯檬酸缓冲液， 于 30min时取样测定溶出度。 以上结果显示， 本申请的组合物在无包装情况下， 在光照、 高湿和高温条件下性状稳定， 杂质 无显著变化， 溶出度和含量均符合规定， 制剂具有较好的稳定性。 稳定性考察结果

采用口服固体药用高密度聚乙烯热封垫片瓶为 内包装， 进行稳定性考察， 结果见表 7-6。

表 7-6. 1 mg、 2 mg和 5 mg规格胶襄稳定性试验结果

①溶出度测定方法为《中国药典》（2015年版� �篮法， 转速 75 rpm, 温度 37 ^° C , 溶出介质为 900 ml pH 3.0的磷酸氢二 钠 /貯檬酸缓冲液， 于 30min时取样测定溶出度。 以上结果显示，本申请的组合物在以口服固体 药用高密度聚乙烯热封垫片瓶为内包装的情况 下， 在加速、 中间和长期条件下性状稳定， 杂质无显著变化， 溶出度和含量均符合规定， 制剂具有较好 的稳定性。

综上所述，本申请的口服药物组合物的制备工 艺简便稳定， 中间体物料的 API含量和混合均匀 度好， 所得到的制剂成品溶出快， 质量稳定， 适合工业放大生产。 上述实施例不以任何方式限定本申请的方案。 除本文中描述的那些外， 根据前述描述， 本申请 的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易 见的。 这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围 内。 本申请中所引用的各参考文献（包括所有专利 、 专利申请、 期刊文章、 书籍及任何其它公开）均 以其整体援引加入本文。