PREPARAÇÃO ORAL PARA REDUÇÃO DA EROSÃO DENTINÁRIA, COMPOSIÇÃO ORAL PARA REDUÇÃO DA EROSÃO DENTINÁRIA E USO

DA PREPARAÇÃO

Campo da Invenção

A presente invenção pertence ao campo das necessidades humanas, especificamente ao campo da higiene pessoal e se refere uma preparação com PHMB (polihexametileno biguanida) + silanol + íons fluoretos. Tal preparação e suas composições são utilizadas para a prevenção da erosão dentinária causada por ácidos.

Histórico da Invenção

A erosão dentária causada por ácidos intrínsecos ou extrínsecos é uma lesão progressiva e irreversível de tecido dental duro, esmalte, dentina e/ou cemento decorrente de um processo químico que não envolve ação bacteriana. Ao contrário da cárie dentária, a erosão ocorre em locais sem biofilme bacteriano, uma vez que este protege a estrutura dental do processo erosivo. A erosão dentária pode ser causada por ácidos de origem extrínseca, como alimentos ou bebidas ácidas e medicamentos, ou intrínseca, como líquidos ou gases estomacais provocando a perda de tecido mineralizado e podendo estimular a hipersensibilidade dentinária.

Como a erosão dentária é um processo químico entre um ácido e o elemento dentário, alguns fatores químicos influenciam diretamente o potencial erosivo dos ácidos. O principal fator que influencia a desmineralização por erosão é o pH da solução ou alimento. Outro fator é a presença de íons na solução, pois estes determinam a força com a qual a dissolução do mineral do dente ocorre. O gradiente de dissolução dos íons depende do grau de saturação do esmalte em relação ao meio oral. Se uma determinada solução tem um pH mais baixo, ou uma menor concentração de cálcio e fosfato, será subsaturada em relação ao dente. Esta solução tem a capacidade de reagir com o esmalte e causar a desmineralização do dente.

A Lesão da erosão dentária ocorre por processos químicos não cariosos, de longa duração e frequentes, sem o envolvimento bacteriano. A exposição do dente a pH inferior ao crítico para o esmalte (5,5) pode dissolver os cristais de hidroxiapatita, dependendo das concentrações de íons cálcio e fosfato na saliva e da disponibilidade de flúor para atuar no processo de remineralização.

A erosão dentária proveniente de ataque ácido pode acometer severamente as camadas de materiais dos dentes como o esmalte e a dentina, levando a exposição da polpa dos dentes. A erosão dentinária, ocorre quando a dentina é acometida, após a perda do esmalte ou do cemento do dente. Nesse documento, tratamos a erosão dentinária como parte da erosão dentária total.

A erosão dentária de origem intrínseca pode ser subdividida segundo o grau de severidade:

a) Superficial (classe I) - acomete apenas a superfície do esmalte;

b) Localizada (classe II) - atinge menos de 1/3 de dentina e

c) Extensa (classe III) - destruição de mais de 1/3 da dentina.

Os sinais e sintomas mais observados na erosão dentária são a sensibilidade dentinária, desgaste do esmalte apresentando um aspecto liso e brilhante, ausência de pigmentações e o comprometimento estético. Em casos mais severos pode haver formação de diastemas, alteração da dimensão vertical de oclusão, dor muscular provocada pela instabilidade oclusal e disfunção da articulação temporomandibular.

Quando o esmalte é perdido ou a raiz está exposta devido à retração da gengiva, a erosão dentária pode alcançar a dentina. A perda de tecido da dentina por erosão não é um processo superficial simples. Os minerais da dentina peritubular são inicialmente perdidos, e os túbulos são alargados.

Em sequência, uma camada superficial da matriz orgânica desmineralizada (DOM) é detectável. A DOM é capaz de impedir a difusão iónica para dentro e para fora da área desmineralizada, modulando a progressão da perda mineral. No entanto, a DOM pode ser afetada por enzimas ou por degradação química, no caso ácido, e daí ter uma aceleração no processo de perda da dentina por erosão dentinária.

O tratamento da erosão dentária

No estado da técnica encontra-se que a prevenção da erosão dentária deve ser feita através da diminuição da frequência e da severidade do ataque ácido. Muitos autores recomendam o uso do flúor como agente remineralizador para prevenir a erosão dentária. O tratamento adequado depende da severidade das lesões, podendo ser realizadas, aplicações tópicas de flúor semanais, o uso de vernizes fluoretados, de agentes dessensibilizantes e quando a perda de estrutura dentária é grande passa a ser necessário o tratamento restaurador.

A ação do flúor e outros ativos sobre a erosão dentinária

Uma solução ácida que é ingerida e entra em contato com os dentes, dissolve prontamente o fluoreto de cálcio e remove traços do tratamento tópico com flúor, tornando assim improvável e limitada a ação deste agente na prevenção da erosão. Diversos autores relatam a formação de uma camada de CaF ₂ na superfície do esmalte após a aplicação tópica de flúor. A camada de fluoreto de cálcio fornece minerais adicionais para serem dissolvidos durante o ataque ácido e, assim, os ácidos primeiramente terão que desmineralizar essa camada, para posteriormente desmineralizar o esmalte dentário subjacente. Dessa forma, a desmineralização do esmalte é retardada, porém não é completamente prevenida.

Novos produtos e métodos têm sido estudados para aumentar a supersaturação de cálcio e fosfato na saliva e/ou no biofilme o que ajuda na prevenção da erosão dentária.

Outros ingredientes ativos, como as biguanidas e o chá verde, tem sido estudados pela ação inibidora de enzimas degradadoras da DOM, como exemplo as metaloproteinases da matriz (MMPs), as catepsinas e as colagenases. Também há estudos de ingredientes que contribuem para a regularização da biossíntese de colágeno, como os silanóis. O colágeno é extremamente importante na DOM e consequentemente para a dentina.

Pela capacidade de regular a biossíntese de colágeno do silanol geramos a hipótese de que ele poderia atuar de forma complementar na recuperação da matriz orgânica desmineralizada (DOM) em combinação aos inibidores enzimáticos e os compostos fluoretados.

PI200724469: Esse documento descreve uma composição antisséptica que contém a poli-biguanida com radicais ácidos, como o carboxílico ou fosfórico, redutora de cárie, mau hálito e outras doenças bucais. Mostra também a ação antimicrobiana da poli-biguanida e utiliza concentrações elevadas desse ingrediente variando de 1 a 20% e de fluoretos variando entre 1 e 10%. Não cita efeito da composição sobre a prevenção da erosão dentinária causada por ácidos.

PI0614927: Esse documento descreve uma composição antimicrobiana compreendendo pelo menos um componente do grupo a (antimicrobiano), um do grupo b (segundo antimicrobiano) e opcionalmente do grupo c (antiestético ou fluorpolímero). O PHMB é citado como antimicrobiano utilizado em concentração que vai de 0, 1 a 99,9% do peso total da composição, valores diferentes dos apresentados na presente invenção. Não cita efeito da composição sobre a prevenção da erosão dentinária causada pela exposição à ácidos.

PI0702507: Esse documento descreve um verniz antisséptico com poli-biguanida redutor de cáries e outras doenças bucais. A composição do verniz emprega acrilatos, plastificantes e a poli-biguanida em concentrações de 3 a 80% da formulação, a qual endurece após aplicação na superfície do dente, característica muito diferente da presente invenção a ser descrita a seguir. Além disso, o documento não cita a utilização da poli-biguanida na prevenção da erosão dentinária causada por ataque ácido.

US2008/0247972: Esse documento descreve um enxaguatório bucal para reduzir ou evitar halitose, facilitar a remoção da saburra lingual, e diminuir a concentração e formação de compostos sulforados voláteis. Inclui o PHMB como um dos bactericidas de uma grande lista de agentes antibacterianos que poderiam ser utilizados nesse enxaguatório. O documento não cita a utilização do PHMB na prevenção da erosão dentinária causada por ataque ácido.

A matriz orgânica desmineralizada (DOM) pode ser afetada pelas enzimas disponíveis na cavidade bucal, como exemplo as metaloproteinases da matriz (MMPs) que medeiam a hidrólise de praticamente todas as moléculas de matrizes extracelulares, incluindo o colágeno. A MMP-8 foi descoberta como a colagenase mais comum na dentina humana, as MMP-2 e MMP-9 também foram encontradas nesse tecido. No entanto, a degradação da DOM in vivo não depende somente da ação das MMPs. Outras proteases sugerem implicação nesse processo como as catepsinas de cisteína. As catepsinas de cisteína são derivadas da polpa do dente pelo fluido da dentina e podem clivar o telopeptídeo do terminal C do colágeno tipo I, possivelmente expondo o sítio de clivagem da colagenase, depois da exposição aos ácidos. O pH ácido ativa as catepsinas de cisteínas, que por sua vez ativam as MMPs resultando na degradação da DOM.

A presente invenção apresenta uma preparação com o PHMB, silanol e íons fluoretos, com ação excelente para redução da erosão dentinária, não explicitada em estudos anteriores no estado da técnica. O PHMB apresenta excelente ação redutora da erosão dentinária tanto sendo utilizado de forma isolada como na preparação com silanol e íons fluoreto.

Descrição detalhada da Invenção

A presente invenção tem como objetivo apresentar uma preparação de ingredientes que reduza a erosão dentinária contendo PHMB e/ou silanol e/ou compostos ionizáveis em fluoreto.

Considerando a capacidade do PHMB ou seus derivados de agir como inibidor das enzimas que degradam a DOM, o silanol como auxiliar na biossíntese de colágeno e a proteção dos íons fluoretos que formam uma camada de CaF ₂ nos dentes, criamos a hipótese de que os três ingredientes combinados poderiam agir por diferentes vias e de forma complementar, prevenindo a erosão dentinária. Desta forma, testamos separadamente e em conjunto tais ingredientes.

Vários compostos ionizáveis em fluoreto podem ser usados em preparações como: fluoreto de sódio, fluoreto de estanho, monofluorfosfato de sódio, amina fluoretada, tetrafluoreto de titânio, 2-bis(hidroxietil)-aminopropyl-N- hidroxiethyloctadecila diidrofluoreto, Ν,Ν,Ν-Tris (2-hidroxietil)-N-octadecil- 1 ,3,diaminopropano diidrofluoreto, monofluorfosfato de amónio, monofluorfosfato de cálcio, monofluorfosfato de potássio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto de alumínio, fluoreto de magnésio, fluoreto de cálcio, fluoreto de hexadecilamônio, diidrofluoreto de 3-(N-hexadecil-N-2- hidroxietilamônio) propilbis (2-hidroxietil) amónio, dihidrofluoreto N,N,N-tris (polioxietileno)-N-hexadecil propilenodiamina, hidrofluoridrato de nicometanol, fluoreto de octadicenil amónio, fluorsilicato de sódio, fluorsilicato de amónio, fluorsilicato de magnésio, hidrofluoridrado de cetilamina, fluoridrado de oleilamina e difluoreto de hexildecilamina.

Os silanóis são derivados orgânicos do silicone e quando sintetizados na presença de diferentes radicais conferem estabilidade e especificidade aos compostos. Outros compostos no grupo dos silanóis podem ter ação semelhante na biossíntese de colágeno, como: metilsilanol manuronato, silanetriol arginato, ascorbil metilsilanol pectinato, siloxanetriol alginato, silanodiol salicilato, dimetilsilanol hialuronato, metilsilanol hidroxiprolina aspartato, metilsilanol sódium lactato, silanetriol lisinato, dioleil tocoferil metilsilanol, dimetil oxobenzeno dioxasilano, metil silanol carboxymetil teofilina alginato, metilsilanol acetiltirosina, acetilmetionil elastinato, cobre acetiltirosinato metilsilanol, cobre PCA metilsilanol, dimeticonol/metilsilanol/crosspolímero silicato, lactoil metilsilanol elastinato, metilsilanol acetilmetionato, metilsilanol ascorbato, metilsilanol elastinato, metilsilanol glicirrhizinato, metilsilanol hidroxiprolina, metilsilanol PCA, metilsilanol PEG-7 gliceril cocoato, metilsilanol spirulinato, metilsilanol tri-PEG-8 gliceril cocoato, metilsilanol/silicato crosspolímero, polisilicone-21 , sódio hialuronato dimetilsilanol, sódio manuronato metilsilanol, sódio PCA metilsilanol, colágeno hidrolisado PG-propil metilsilanediol, hidrolisado de queratina PG-propil metilsilanediol, hidrolisado de queratina PG-propil metilsilanediol, hidrolisado proteico PG-propil metilsilanediol, hidrolisado proteína de soja PG-propil metilsilanediol, sódio hialuronato dimetilsilanol e silanodiol sorbitil.

O PHMB é uma biguanida polimérica de amplo espectro de ação antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e tem sido usado por muitos anos como um agente antisséptico na medicina, na indústria alimentícia e em diversos materiais para prevenir o crescimento bacteriano. Também é utilizado no tratamento contra fungos e no tratamento da queratitis infectiva. Muitos documentos descrevem a ação da clorexidina (CHX) e das Biguanidas poliméricas (como o PHMB) como antimicrobiana oral e contra cárie. Outras nomenclaturas são utilizadas para o PHMB como: cloridrato de poli hexametileno biguanida, biguanida de poliaminopropila, poliexanida, dentre outros. As preparações comerciais são misturas de biguanidas poliméricas contendo de 2 a 40 monômeros de estrutura primária do tipo [- (CH ₂ )6.NH.C(=NH).NH.C(=NH).NH-] _n , apresentada na fórmula I, com tamanho médio de n=12 e massa molecular entre 400 e 800 Daltons. Esta estrutura possui várias combinações no grupo terminal que pode apresentar amidas (- NH ₂ ), guanidas [-H.C(=NH).NH ₂ ] ou cianoguanidas [-NH.C(=NH).NH.CN].

Fórmula I

n sendo um número inteiro entre 2 e 40.

O polímero PHMB em estudo possui um número de monômeros inteiro entre 2 e 40 e particularmente entre 8 e 15.

Em pesquisa realizada, a preparação (PHMB, silanol e fluoreto) demonstrou resultados de perdas de dentina bem menores que os ingredientes avaliados separadamente. Com apenas uma aplicação diária dessa preparação observa-se efetivamente uma redução da erosão dentinária.

A pesquisa realizada foi comparativa com a metodologia descrita a seguir:

Preparação das amostras: Sessenta amostras de dentes bovinos foram cortadas e tiveram o esmalte dentário removido no pré-preparo. Duas demãos de esmalte de unha foram aplicadas em parte da superfície externa da dentina como forma de manter uma referência de espessura de dentina total inicial para a posterior determinação da perda de dentina, por diferença de espessura.

Tratamento diário das amostras

Todas as amostras foram submetidas aos ciclos de desmineralização e remineralização, num período de 6 dias. Cada dia, as amostras passaram pelas seguintes etapas:

a) Desmineralização - Os desafios de desmineralização foram realizados dia a dia, com todas as amostras, durante os 6 dias por 5 minutos, usando 0,87M de solução de ácido cítrico (pH 2,5 e 30 ml por amostra).

b) Proteção - Depois da desmineralização, cada grupo de amostras foi tratada com uma das soluções abaixo por 1 minuto (30m l/amostra), com: • Grupo Água destilada (grupo controle)

Grupo CHX (0, 12%)

Grupo PHMB (0,07%)

• Grupo PHMB + silanol + fluoreto (0,07% PHMB + 0,00045% silanol + 0,0226% íons fluoretos)

• Grupo Solução de fluoreto (0,0226% íons fluoretos)

c) Desafio Enzimático - Depois da etapa "b", Cada grupo de amostra foi enxaguado com água deionizada e então submetida por 10 minutos à ação de uma colagenase bacteriana (Clostridium hystoliticum, 100pg/ml, Sigma-Aldrich, EUA) em tampão contendo 1 ml de 50 mM TES buffer (TESCA) pH 7,4. Essa etapa simula a ativação das MMPs na cavidade bucal.

d) Medição da perda de dentina - As medidas foram realizadas por perfilometria de contato (MarSurf GD 25, Mahr, Gõttingen, Germany). 5 medidas foram realizadas numa distância de 250 pm entre elas e o valor médio obtido. O esmalte de unhas foi retirado com um bisturi e solução de acetona (1 : 1 em água), cuidadosamente. As diferenças de altura entre a superfície de referência e as áreas erodidas foram quantificadas em mícrons. e) Armazenamento - Entre os ciclos de desmineralização e remineralização, as amostras foram imersas em saliva artificial (1 ,5 mmol ¹ de CaC , KH ₂ P0 ₄ 2,4 mmol ¹ , Na ₂ HP0 ₄ , 17 mmol ¹ de KCI, 2 mmol ¹ NaSCN, 9,9 mmol ¹ de NaCI, 3 mmol Γ ¹ de NH ₄ CI, 3 mmol Γ ¹ de uréia, e 0,2 mmol Γ ¹ de glicose, pH 6,8 - 30 ml / amostra).

Para a análise estatística dos dados foi utilizado o software GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, USA). Os dados foram checados em normalidade e homogeneidade usando os testes de Kolmogorov- Smirnov e Bartlett, respectivamente. Desde que esses critérios fossem satisfeitos, então os dados foram analisados utilizando 2-way ANOVA de medidas repetidas seguida do teste post hoc de Bonferroni considerando tratamentos e períodos como fatores (p < 0,05).

Abaixo veja os dados da perda média (pm, média ± desvio padrão) de dentina final, nos diferentes grupos de estudo, no sexto dia de estudo:

• Grupo Água destilada (grupo controle negativo) 168,2 ± 6,2 pm • Grupo fluoretos (0,0226% fluoretos) 157,4 ± 6, 1 μηι

Grupo CHX (0, 12% ) 135,3 ± 33,5 pm

Grupo PHMB (0,07%) 129,9 ± 41 ,2 pm

• Grupo PHMB + silanol + fluoretos 94,4 ± 3,9 rn Resultados

A perda por erosão dentinária progrediu significativamente para todos os grupos durante os seis dias. A mais alta perda de dentina foi verificada nas amostras controle, tratadas com água destilada. A menor perda de dentina foi verificada no Grupo de amostras tratadas com a preparação PHMB + silanol + fluoretos. O Grupo PHMB e o Grupo CHX levaram a valores intermediários de perda de dentina que foram significativamente inferiores aos encontrados para o controle (água). O Grupo fluoreto isolado não diferiu significativamente do controle negativo (água).

O Grupo PHMB + silanol + fluoreto teve o melhor efeito inibidor da erosão dentinária, a perda de dentina observada foi de 94,4 ± 3,9 pm, após 6 dias. Não se pode negar a ação redutora da perda de dentina da combinação dos 3 ativos, já que os Grupos PHMB e Fluoreto isolados apresentaram perdas de dentina significativamente maiores (129,9 ± 41 ,2 pm e 157,4 ± 6, 1 pm, respectivamente).

Sabendo que o Grupo fluoreto isolado não ofereceu proteção à erosão dentinária, o Grupo PHMB isolado teve perda intermediária de dentina e o Grupo da combinação PHMB + silanol + fluoreto suplantou o efeito inibidor da erosão dentinária de todos os grupos, constata-se que há uma combinação sinérgica entre o PHMB, o silanol e os íons fluoretos.

Algumas composições de géis, cremes dentais e enxaguatório bucal contendo a preparação com os ingredientes ativos PHMB + silanol + fluoretos foram desenvolvidas com o objetivo de prevenir a erosão dentinária provocada pela ação de ácidos. As composições apresentadas nesse documento compreendem pelo menos mais um ingrediente a seguir selecionado como veículos, edulcorantes, conservadores, corante, reguladores de pH, tensoativos, abrasivos, espessante, umectante, aromatizante, opacificante, antimicrobiano e agente anti-cárie.

A concentração do PHMB em composições para cuidados bucais com o objetivo de prevenir a erosão dentinária pode variar de 0,01 % a 0,3% e preferencialmente de 0,02% a 0, 1 %.

A concentração do silanol em composições para cuidados bucais com o objetivo de prevenir a erosão dentinária pode variar de 0,0001 % a 0, 1 % e preferencialmente de 0,0001 % a 0,01 %.

A concentração de íons fluoretos em composições para cuidados bucais com o objetivo de prevenir a erosão dentinária pode variar de 0,001 % a 5,0% e preferencialmente de 0,006% a 0, 15%.

A preparação com PHMB, silanol e fluoretos contém uma proporção de silanol: PHMB entre 1 : 100 e 1 :700, particularmente de 1 :155.

A preparação com PHMB, silanol e fluoretos contém uma proporção de silanol:fluoreto entre 1 :40 a 1 :333, particularmente de 1 :50.

A preparação com PHMB, silanol e fluoretos contém proporções de silanol:fluoreto:PHMB de cerca de 1 :50: 155.

Abaixo algumas composições da presente invenção para exemplificar o uso da preparação de PHMB + silanol + fluoretos sem, no entanto, restringir o uso a esses exemplos específicos.

Exemplo 1 : Composição de Solução Bucal

Matéria prima Quantidade (%)

Água 82,460

Sorbitol 70% 15,000

Sacarina sódica 0,050

Benzoato de sódio 0,300

Fosfato de sódio 0,090

Fosfato dissódico 0,050

Cocoanfodiacetate de sódio 1 ,500

Preparação:

Fluoreto de sódio 0,050

PHMB 20% 0,350

Manuronato de Metilsilanol 0, 150

Total 100,000

O processo de fabricação consiste na preparação de 3 fases que posteriormente são adicionadas, como a seguir: Fase A = Pese a 1/3 da água total e solubilize os ingredientes: corantes, sacarina sódica, benzoato de sódio, sorbitol, cocoanfodiacetato de sódio. Homogeneíze até total solubilização dos ingredientes, a solução fica límpida e transparente.

Fase B = Pese 1/3 da água total e solubilize os ativos: fluoreto de sódio, manuronato de silanodiol e biguanida de poliaminopropila. Homogeneíze. Adicione a Fase B na Fase A. Homogeneíze.

Fase C = Pese 1/3 da água total e solubilize o fosfato de sódio monobásico e o fosfatodissódico. Misture até total solubilização.

Adicione esta mistura Fase C na Fase A + Fase B. Misture até total homogeneização.

O ingrediente PHMB 20% da composição acima é formado de água (80%) e PHMB (20%). Essa solução é adicionada na formulação em percentual de 0,350%, o que implica em concentração final de 0,07% de PHMB na solução bucal.

A solução de manuronato de metilsilanol da composição acima é composta de: monometilsilanetriol 0,3%; ácido manurônico 0,6%; preservadores em quantidade suficiente e água em quantidade suficiente para completar 100%. Essa solução é adicionada na fórmula em quantidade de 0, 150%, o que implica em concentração final de 0,00045% de monometilsilanetriol na solução bucal.

A solução de fluoreto de sódio é adicionada na composição acima em quantidade de 0,05%, o que implica em concentração final de 0,0226% de íons fluoretos.

Exemplo 2: Composição de Gel dental

Matéria prima Quantidade (%)

Sorbitol 70% 58,000

Água 16,011

Sílica hidratada (espessante) 8,000

Sílica hidratada (abrasivo) 6,000

Cocoamidopropilbetaína 5,000

Glicerina 3,000

Polietilenoglicol 400 1 ,000 Aroma 0,800

Dióxido de titânio 0,500

Carboximetilcelulose 0,450

Goma xantana 0,400

Sacarina sódica 0,300

Preparação:

Fluoreto de sódio 0,319

Salicilato de silanodiol 0, 150

Biguanida de poliaminopropila 0,070

Total 100,000

O processo de fabricação consiste na preparação de 3 fases que posteriormente são adicionadas, como a seguir:

Fase A = Pese 1/3 da água total e solubilize a sacarina sódica e o dióxido de titânio. Adicione o sorbitol. Homogeneíze.

Fase B = Pese 2/3 da água total e solubilize o fluoreto de sódio, o salicilato de silanodiol e a biguanida de poliaminopropila. Homogeneíze e misture a Fase B na Fase A. Homogeneíze.

Fase C = Pese a glicerina, adicione o polietilenoglicol 400 e disperse o carboximetilcelulose e a goma xantana. Misture até total isenção de grumos. Adicione sob agitação a Fase C na Fase A + Fase B. Homogeneíze até total incorporação e isenção de grumos.

Adicione em seguida as sílicas e homogeneíze até total incorporação e isenção de grumos. Adicione o Aroma e em seguida o cocoamidopropibetaina. Homogeneíze.