Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft einen oralen Dünnfilm, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel.

Orale Dünnfilme sind dünne, mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthaltende Filme, die direkt in den Mundraum gelegt oder an die

Mundschleimhaut angelegt werden und sich dort auflösen. Dabei handelt es sich insbesondere um dünne wirkstoffhaltige Filme auf Polymerbasis, die, wenn sie auf eine Schleimhaut, insbesondere die Mundschleimhaut, aufgebracht werden, den Wirkstoff direkt in diese abgeben. Die sehr gute Durchblutung der

Mundschleimhaut sorgt für einen schnellen Übergang des Wirkstoffs in den Blutkreislauf. Dieses Darreichungssystem hat den Vorteil, dass der Wirkstoff größtenteils durch die Schleimhaut resorbiert wird und damit der„First-Pass Metabolismus", der bei der konventionellen Darreichungsform eines Wirkstoffs in Tablettenform auftritt, vermieden wird. Der Wirkstoff kann in dem Film gelöst, emulgiert oder dispergiert werden. Aus dem Stand der Technik bekannte orale Dünnfilme haben den Nachteil, dass die Zerfallszeit von oralen Dünnfilmen umso länger ist, je größer das

Flächengewicht und damit der Wirkstoffgehalt des oralen Dünnfilms ist. Je nach Anwendung sind lange Zerfallszeiten jedoch unerwünscht. Zudem haben bekannte orale Dünnfilme den Nachteil, dass das maximale Flächengewicht und damit die Menge an enthaltenem pharmazeutisch aktivem Wirkstoff durch die Trocknung des oralen Dünnfilms bei dessen Fierstellung bestimmt wird. Je größer das Flächengewicht des oralen Dünnfilms ist, desto mehr pharmazeutisch aktiver Wirkstoff kann zwar darin enthalten sein, jedoch wird dadurch die Trockenzeit des oralen Dünnfilms auf eine nicht mehr wirtschaftliche Zeit verlängert und es kann zudem zu einer inhomogenen Verteilung des Wirkstoffs in dem oralen Dünnfilm kommen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, vorstehend genannte Nachteile des Standes der Technik zu beheben. Insbesondere besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, einen oralen Dünnfilm mit einem relativ hohen Wirkstoffgehalt, d.h. einem Wirkstoffgehalt von mindestens etwa 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, bereitzustellen, der eine relativ kurze Zerfallszeit aufweist, und wobei der pharmazeutisch aktive Wirkstoff relativ homogen in dem oralen Dünnfilm verteilt ist. Zudem besteht eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein wirtschaftlich akzeptables

Verfahren zur Fierstellung eines solchen oralen Dünnfilms bereitzustellen.

Obige Aufgabe wird durch einen oralen Dünnfilm nach Anspruch 1 gelöst, der mindestens ein Cellulosederivat und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff umfasst, und dadurch gekennzeichnet ist, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff eine Wasserlöslichkeit von höchstens etwa 50 g/L bei 20°C und einem pFH von 6 bis 7 aufweist und in einer Menge von mindestens etwa 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm enthalten ist.

Insbesondere wurde gefunden, dass die Kombination mindestens eines

Cellulosederivats mit einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff in hoher

Konzentration die ansonsten relativ lange Zerfallszeit von oralen Dünnfilmen auf Basis von Cellulosederivaten erheblich beschleunigt. Die Wasserlöslichkeit des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs beträgt höchstens etwa 50 g/L bei 20°C und einem pFH von 6 bis 7. Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm zeichnet sich durch eine relativ hohe Beladung mit dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff aus. Die Menge des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff beträgt mindestens etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise mindestens etwa 30 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens etwa 35 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt mindestens etwa 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen

Dünnfilms.

Unter Cellulosederivat wird jedes natürliche oder synthetische Polymer verstanden, dass sich von Cellulose ableitet oder durch Modifikation von Cellulose erhalten werden kann. Mögliche Modifikationen umfassen Methylierung,

Ethylierung, Hydroxypropylierung, Sulfonierung, Nitrierung, Acetylierung, Oxidation und/oder Mischungen davon.

Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Cellulosederivat in einer Menge von etwa 5 bis 80 Gew.-%, bevorzugt von etwa 10 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt von etwa 20 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm enthalten ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist der erfindungsgemäße orale Dünnfilm dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Cellulosederivat ein wasserlösliches und/oder wasserquellbares Cellulosederivat umfasst.

Wasserlösliche/wasserquellbare Polymere umfassen chemisch sehr

unterschiedliche, natürliche oder synthetische Polymere, deren gemeinsames Merkmal ihre Löslichkeit/Quellbarkeit in Wasser oder wässrigen Medien ist.

Voraussetzung ist, dass diese Polymere eine für die

Wasserlöslichkeit/Wasserquellbarkeit ausreichende Anzahl an hydrophilen

Gruppen besitzen und nicht vernetzt sind. Die hydrophilen Gruppen können nicht- ionisch, anionisch, kationisch und/oder zwitterionisch sein.

Bevorzugt umfasst das mindestens eine Cellulosederivat in dem

erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm Hydroxypropylmethylcellulose. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das mindestens eine Cellulosederivat eine Mischung aus zwei Cellulosederivaten mit unterschiedlichen Viskositäten, bevorzugt eine Mischung aus zwei Hydroxypropylmethylcellulosen mit unterschiedlichen Viskositäten. Besonders bevorzugt umfasst der

erfindungsgemäße orale Dünnfilm eine Mischung aus zwei

Hydroxypropylmethylcellulosen, wobei diese eine Viskosität von etwa 3 bzw. etwa 50 mPas (gemessen nach USP Monographie <911 > Methode 1, aus 2012) aufweisen.

Bevorzugt beträgt das Verhältnis von niedrigviskosen zu höherviskosen

Cellulosederivat, bevorzugt von niedrigviskoser Hydroxypropylmethylcellulose zu höherviskoser Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 1 :5 bis 5: 1.

Eine Mischung aus einem niedrig- und einem höherviskosen Cellulosederivat, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose, hat den Vorteil, dass Feststoffgehalt und Viskosität der flüssigen Mischung auf für die Herstellung akzeptable

Eigenschaften eingestellt werden können.

Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ein Molekulargewicht von höchstens etwa 1000 g/mol, bevorzugt von höchstens etwa 500 g/mol, aufweist.

Pharmazeutisch aktive Wirkstoffe mit einem höheren Molekulargewicht weisen zum einen generell eine geringere Mucosapermeabilität auf und sind damit unvorteilhaft.

Besonders bevorzugt umfasst der mindestens eine pharmazeutisch aktive

Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm Ketamin und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, bevorzugt Ketamin-HCI, davon. Unter Ketamin wird hierbei (S)-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-l-on, (R)-(±)- 2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-l-on, sowie das Racemat (RS)-(±)- 2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-l-on verstanden.

Liegt Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als mindestens einer der in dem erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm enthaltenen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe vor, so kann sowohl (S)-Ketamin, als auch (R)-Ketamin, sowie eine racemische Mischung aus diesen beiden in dem erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm enthalten sein. Besonders bevorzugt liegt jedoch (S)-Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, insbesondere (S)-Ketamin-HCI, als einziges Stereoisomer von Ketamin vor, da die analgetische und anästhetische Potenz von (S)-Ketamin etwa dreifach höher als die der (R)-Form ist.

Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der orale Dünnfilm mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, geschmacksmaskierende Mittel, Emulgatoren, Enhancer, pH-Regulatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel, umfasst.

Jeder dieser Hilfsstoffe ist vorzugsweise jeweils in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm enthalten.

Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht des oralen Dünnfilms etwa 50 bis 300 g/m ² ,

vorzugsweise etwa 100 bis 200 g/m ² , beträgt.

Besonders bevorzugt umfasst der erfindungsgemäße orale Dünnfilm etwa 40 bis 45 Gew.-%, vorzugsweise etwa 41 Gew.-%, (S)-Ketamin-HCI, etwa 35 bis 40 Gew.- %, vorzugsweise etwa 39,5 Gew.-%, einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 1 bis 5 mPas, vorzugsweise von etwa 3 mPas, etwa 5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 Gew.-%, einer

Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 40 bis 60 mPas, vorzugsweise von etwa 50 mPas, sowie die üblichen Hilfsstoffe in einer Menge von jeweils etwa 0,1 bis 10 Gew.-%. Ein solcher oraler Dünnfilm weist vorzugsweise ein Flächengewicht von etwa 175 g/m ² auf.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm nicht um einen Schaum.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend beschriebenen oralen Dünnfilms.

Das Verfahren umfasst die Schritte a) Herstellen einer wässrigen Suspension bzw. Lösung, umfassend das mindestens eine Cellulosederivat und den mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und b) Ausstreichen und Trocknen der in Schritt a) erhaltenen Suspension bzw.

Lösung, sodass ein Dünnfilm mit einem Flächengewicht von etwa 50 bis 300 g/m ² erhalten wird, wobei die Temperatur bei der die in Schritt a) erhaltene

Suspension bzw. Lösung getrocknet wird etwa 50°C bis 90°C, bevorzugt etwa 60°C bis 80°C und besonders bevorzugt etwa 70°C beträgt.

Es hat sich vorteilhafterweise gezeigt, dass durch Trocknen der in Schritt a) erhaltenen Suspension bzw. Lösung bei etwa 50°C bis 90°C, bevorzugt bei etwa 60°C bis 80°C und besonders bevorzugt bei etwa 70°C der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff besonders homogen in dem erhaltenen oralen Dünnfilm verteilt ist. Bei niedrigeren Trocknungstemperaturen kann zum einen das Lösemittel nicht vollständig entfernt werden, zum anderen kommt es zu einem inhomogenen Auskristallisieren, mit sehr inhomogenem Strichbild, des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs, was unerwünscht ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich ferner dadurch aus, dass das mindestens eine Cellulosederivat vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose umfasst.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich ferner dadurch aus, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff Ketamin oder ein

pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bevorzugt

(S)-Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, umfasst.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen oralen Dünnfilm erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren.

Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung einen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, als Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung betrifft zudem einen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren als Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung von Depressionen, insbesondere zu Reduzierung des Suizidrisikos und/oder zur Verwendung als

Allgemeinanästhetikum, vorzugsweise zur Einleitung und Durchführung einer Vollnarkose oder als Ergänzung bei Regionalanästhesien und/oder als

Analgetikum.

Die vorstehend für den erfindungsgemäßen Dünnfilm aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen gelten auch für das erfindungsgemäße Verfahren, den mit diesem erhaltenen oralen Dünnfilm und für dessen Verwendung als Arzneimittel.

Beschreibung der Figuren

Figur 1 zeigt einen erfindungsgemäßen Dünnfilm gemäß der in Tabelle 1 aufgeführten Rezeptur direkt nach der Beschichtung.

Figur 2 zeigt einen Dünnfilm gemäß der in Tabelle 1 aufgeführten Rezeptur, der bei Raumtemperatur (etwa 20°C) getrocknet wurde.

Figur 3 zeigt einen Dünnfilm gemäß der in Tabelle 1 aufgeführten Rezeptur, der erfindungsgemäß bei etwa 70°C getrocknet wurde.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen näher erläutert. Beispiele

Beispiel 1 :

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde jeweils ein oraler Dünnfilm mit den in Tabelle 1 genannten Rezepturen hergestellt. Anschließend wurde die Zerfallszeit der oralen Dünnfilme mittels der USP Methode <701 > Disintegration, aus 2016 gemessen.

Verwendete Apparatur: Zerfallstester DIST 3 mit Zerfallskörbchen

Anzahl Hübe pro Minute: 29 - 32

Medium: Wasser

Temperatur: 37 °C ± 2 °C

Endpunktbestimmung: Visuell

Endpunkt: Totaler Zerfall des Films

Beispiel 2:

Ein oraler Dünnfilm wurde gemäß der erfindungsgemäßen Formulierung aus Tabelle 1 gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt und bei 70°C getrocknet. Zum Vergleich wurde die gleich Formulierung bei Raumtemperatur (etwa 20°C) getrocknet.

Die daraus resultierenden Dünnfilme sind in den Figuren 1 bis 3 gezeigt. Figur 1 zeigt den erfindungsgemäßen Dünnfilm gemäß der in Tabelle 1 aufgeführten Rezeptur direkt nach der Beschichtung. Der Wirkstoff (S)-Ketamin liegt teilweise gelöst bzw. teilweise partikulär vor.

Figur 2 zeigt einen Dünnfilm gemäß der in Tabelle 1 aufgeführten Rezeptur, der bei Raumtemperatur (etwa 20°C) getrocknet wurde. Der Wirkstoff (S)-Ketamin liegt inhomogen kristallisiert vor.

Figur 3 zeigt einen Dünnfilm gemäß der in Tabelle 1 aufgeführten Rezeptur, der erfindungsgemäß bei etwa 70°C getrocknet wurde. Der Wirkstoff (S)-Ketamin liegt äußerst homogen vor.