Die vorliegende Erfindung betrifft ein orales Schilddrüsentherapeutikum, enthaltend Levothyroxin und/oder Liothyronin als Wirkstoff, mit verbesserter Wirkstoffstabilität.

Levothyroxin (Ci ₅ H l NO ₄ , M _r = 776.9 g/mol) entspricht dem als Thyroxin oder T4 bezeichnetem körpereigenem Schilddrüsenhormon und ist ein Freiname (INN). Levothyroxin ist das tetraiodierte Derivat der Aminosäure Tyro- sin. In Arzneimitteln wird vorwiegend das Natriumsalz des Levothyroxin verwendet, welches als L-Thyroxin Na oder Levothyroxin-Natrium bezeichnet wird. Levothyroxin ist ferner eine Vorstufe des Triiodthyronin oder T3, welches auch als Liothyronin bezeichnet wird. Der Wirkstoff Thyroxin und auch dessen Enantiomere in reiner Form, weisen keine ausreichende Stabilität auf, um diese enthaltende orale Pharmazeutika über einen längeren Zeitraum zu lagern. Es ist daher erforderlich, galenische Zubereitungen zu schaffen, welche eine ausreichende Stabilität des Wirkstoffs und der gesamten Zubereitung, in möglichst allen Klimazonen, sicher- stellen.

Ein Lösungsansatz hierzu ist die Verwendung spezieller Verpackungen, welche Luftsauerstoff binden oder diesen von der Zubereitung fernhalten, welche den Wirkstoff Levothyroxin enthält. Derartige Vorrichtungen sind bei- spielsweise in der US 2009/0297566 A1 oder der EP 1 772 395 A1 beschrieben.

Im Stand der Technik sind eine Reihe von Levothyroxinzubereitungen bekannt, welche eine verbesserte Stabilität aufweisen. Hierzu werden den Zu- bereitungen Stabilisatoren zugesetzt. In der WO 2003/041699 A1 und der US

8,779,000 B1 wird der Zusatz von Antioxidationsmitteln vorgeschlagen.

Es gibt aber auch Zusammensetzungen, welche bestimmte, sonst übliche Bestandteile nicht enthalten, weil diese die Stabilität des Levothyroxin nega- tiv beeinflussen. Diese Zusammensetzungen sind beispielsweise beschrie- ben in der US 8,779,000 B1 oder der DE 198 30 246 A1. In der DE 198 30 246 A1 wird explizit der Ausschluss von Antioxidationsmitteln vorgeschlagen.

Bekannt sind ferner Zubereitungen, bei denen der Wirkstoff Levothyroxin mit- tels bestimmter Hilfsstoffe verkapselt oder eingebettet wird. Derartige Zubereitungen sind in der WO 1998/18610 A1 beschrieben.

Bekannt ist ferner der Zusatz von lod enthaltenden Verbindungen wie Kaliumiodid, zum Stabilisieren der Zusammensetzung.

Das Problem der Stabilität oraler Schilddrüsentherapeutika konnte jedoch bisher noch nicht zufriedenstellend gelöst werden. Somit besteht ein andauernder Bedarf an stabilen oralen Zubereitungsformen von Schilddrüsentherapeutika mit dem Wirkstoff Levothyroxin und/oder dem Wirkstoff Liothyronin.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die Stabilität von Levothyroxin und/oder Liothyronin enthaltenden oralen Darreichungsformen zu verbessern. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es insbesondere, eine orale Darreichungsform bereitzustellen, welche in der Klimazone II (25 °C, 60 % relative Feuchte) und der Klimazone IVB (30 °C, 75 % relative Feuchte) die Stabilitätsanforderungen für Fertigarzneimittel erfüllt.

Die Aufgabe wird durch Bereitstellung eines oralen Schilddrüsentherapeuti- kums mit den Merkmalen des Hauptanspruchs gelöst. Vorteilhafte Ausgestal- tungen des erfindungsgemäßen oralen Schilddrüsentherapeutikums sind in den abhängigen Unteransprüchen gekennzeichnet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein orales Schilddrüsentherapeu- tikum, enthaltend mindestens einen Wirkstoff in Form eines Schilddrüsen- hormons oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze als Wirkstoff, in

Kombination mit mindestens einem Antioxidationsmittel und mindestens einem Adsorptionsmittel, wobei das Verhältnis in Gew.-% von Wirkstoff : Antioxidationsmittel : Adsorptionsmittel 1 : 1 : 5 bis 1 : 50 : 100 beträgt.

Bei der Berechnung des Verhältnisses ist davon auszugehen, dass das er- findungsgemäße orale Schilddrüsentherapeutikum neben dem Wirkstoff, dem Antioxidationsmittel und dem Adsorptionsmittel zusammen mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Träger- und Hilfsstoffen insgesamt 100 Gew.- % umfasst.

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung des erfindungsgemäßen oralen Schilddrüsentherapeutikums ist dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Form des Schilddrüsenhormons Levothyroxin oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze oder Liothyronin oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze ist, oder dass Mischungen aus den genannten Wirkstoffen enthalten sind.

Weiterhin ist ferner ein orales Schilddrüsentherapeutikum bevorzugt, bei welchem ein weiterer Wirkstoff enthalten ist, wobei der weitere Wirkstoff bevorzugt mindestens ein lodsalz ist, ausgewählt aus lodiden oder lodaten der Alkalimetalle, insbesondere Kaliumiodid oder Kaliumiodat, sowie Mischungen der genannten lodsalze.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist ein orales Schilddrüsentherapeutikum, wobei weiterhin pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, Trägerstoffe und/oder Verdünnungsstoffe enthalten sind.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist auch ein orales Schilddrüsentherapeutikum, wobei das Antioxidationsmittel aus schwefelhaltigen, organischen Antioxida- tionsmitteln ausgewählt ist.

Besonders bevorzugt ist dabei, dass die schwefelhaltigen, organischen Anti- oxidationsm ittel ausgewählt sind aus Cystein, Cystin, Glutathion, Dimercap- topropansulfonsäure sowie deren Salze und Derivate und aus Mischungen der vorgenannten Mittel.

Ganz besonders bevorzugt ist es, dass das schwefelhaltige, organische Antioxidationsmittel Cystein ist.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist auch ein orales Schilddrüsentherapeutikum, wobei das Adsorptionsmittel aus anorganischen Adsorptionsmitteln ausgewählt ist. Bevorzugt sind dabei anorganische Adsorptionsmittel, die basisch oder oxydisch sind.

Besonders bevorzugt ist dabei, dass die anorganischen Adsorptionsmittel ausgewählt sind aus Kieselgelen, Zeolithen, Erdalkalimetalloxiden, Alkalicar- bonaten, Alkalihydrogencarbonaten, Erdalkalicarbonaten, Erdalkalihydrogen- carbonaten, Erdalkalisilikaten sowie aus Mischungen der vorgenannten Adsorptionsmittel.

Ganz besonders bevorzugt ist es, dass das Erdalkalimetalloxid Magnesi- umoxid und/oder das Erdalkalisilikat Magnesiumsilikathydrat (Talkum) und/oder das Alkalicarbonat Natriumcarbonat ist.

Bevorzugt ist ferner ein orales Schilddrüsentherapeutikum, wobei das Verhältnis in Gew.-% von Wirkstoff : Antioxidationsmittel : Adsorptionsmittel 1 : 5 : 5 bis 1 : 10 : 40 beträgt.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner ein orales Schilddrüsentherapeutikum, wobei der Wirkstoffgehalt 0,01 bis 0,5 Gew.-% beträgt. Bevorzugt ist auch ein orales Schilddrüsentherapeutikum, wobei der Wirkstoffgehalt einer Einzeldosierung 25 g bis 300 g beträgt. Ganz besonders bevorzugt ist ein Wirkstoffgehalt von 25 g bis 150 Mg.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist es weiterhin, dass der Gehalt an Cystein 0, 1 - 5 Gew.-% beträgt.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass der Gehalt an MgO 0,5 - 10 Gew.-% beträgt. Magnesiumoxid kann flüchtige Verbindungen durch Ausbildung von Van-der-Waals-Bindungen adsorbieren.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass die Zubereitung zusätzlich prägelatinierte Stärke enthält. Besonders bevorzugt sind hierbei Anteile von 30 - 60 Gew.-%. Weiterhin ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass mikrokristalline Cellulose enthalten ist. Besonders bevorzugt sind hierbei Anteile von 10 - 30 Gew.-%.

Zudem ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass Maisstärke enthalten ist. Besonders bevorzugt sind hierbei Anteile von 10 - 50 Gew.-%. Bevorzugte orale Schilddrüsentherapeutika sind dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoffgehalt 0,01 - 1 Gew.-% beträgt. Dabei ist es besonders bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt 0, 1 - 0,5 Gew.-% beträgt. Dies bedeutet dass ein erfindungsgemäßes orales Schilddrüsentherapeuti- kum die folgende Zusammensetzung in Gew.-% aufweist:

Levothyroxin-Natrium 0,01 - 1 %

weitere Wirkstoffe 0 - 10%

Antioxidationsm ittel 0,01 - 50%

Adsorptionsmittel 0,05 - 99%

Tablettierhilfsstoffe ad 100%

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße orale Schilddrüsentherapeuti- ka, welche die folgende Zusammensetzung in Gew.-% aufweisen:

Levothyroxin-Natrium 0, 1 - 0,5%

weitere Wirkstoffe 0 - 10%

Antioxidationsm ittel 0,5 - 5%

Adsorptionsmittel 0,5 - 40%

Tablettierhilfsstoffe ad 100%

Weiterhin bevorzugt sind erfindungsgemäße orale Schilddrüsentherapeutika, welche die folgende Zusammensetzung in Gew.-% aufweisen:

Liothyronin-Natrium 0,01 - 1 %

weitere Wirkstoffe 0 - 10%

Antioxidationsm ittel 0,01 - 50%

Adsorptionsmittel 0,05 - 99%

Tablettierhilfsstoffe ad 100% Bevorzugt sind auch erfindungsgemäße orale Schilddrüsentherapeutika, welche die folgende Zusammensetzung in Gew.-% aufweisen:

Levothyroxin-Natrium 0, 1 - 0,5%

Liothyronin-Natrium 0,01 - 0,5%

Antioxidationsm ittel 0,5 - 5%

Adsorptionsmittel 0,5 - 40%

Tablettierhilfsstoffe ad 100% Bevorzugt sind ferner erfindungsgemäße orale Schilddrüsentherapeutika, welche die folgende Zusammensetzung in Gew.-% aufweisen:

Levothyroxin-Natrium 0, 1 - 0,5%

lodsalze 0,01 - 5%

Antioxidationsm ittel 0,5 - 5%

Adsorptionsmittel 0,5 - 40%

Tablettierhilfsstoffe ad 100%

Überraschenderweise wurde gefunden, dass das Antioxidationsm ittel und das Adsorptionsmittel in einem hohen stöchiometrischen Überschuss bezogen auf den Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Zubereitung vorhanden sein müssen, um die gewünschte Stabilität des Wirkstoffs zu erreichen. Es wurde gefunden, dass vorteilhafterweise ein 10- bis 50-facher stöchiometrischer Überschuss an Antioxidationsmittel, bezogen auf den Wirkstoff, zu wählen ist. Entsprechendes gilt auch für das Adsorptionsmittel. Auch hier ist ein 10- bis 50-facher stöchiometrischer Überschuss, bezogen auf den Wirkstoff, vorteilhaft.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist es auch, dass das orale Schilddrüsenthera- peutikum in Form einer Basiszubereitung in Form von einfach oder mehrfach teilbaren Tabletten vorliegt. Besonders bevorzugt sind hierbei teilbare Tabletten, die eine Bruchrille, mehrere parallel zueinander angeordnete Bruchrillen oder eine Kreuzbruchkerbe aufweisen. Damit ist es möglich, individuelle Dosierungen bei Patienten zu erzielen, ohne dass für jede Dosierung ein sepa- rates Arzneimittel bereit gehalten oder hergestellt werden muss. Kurze Beschreibung der Zeichnungen

FIG. 1 zeigt die Versuchsergebnisse des Beispiels 4, nämlich die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchungen der erfindungsgemäßen oralen Schilddrüsen- therapeutika.

FIG. 2 zeigt das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Beispiel 3, nämlich die Ergebnisse der Ermittlung der Freisetzungsrate.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Konzept und Verfahren zur Her- Stellung eines Schilddrüsentherapeutikums in verschiedenen Dosierungsstärken aus einem Grund- bzw. Basisgranulat, welches aus der Basiszubereitung hergestellt wird, um eine in Abhängigkeit von der gegebenen Dosis lineare Pharmakokinetik für das enthaltene Schilddrüsenhormon nach dessen oraler Verabreichung zu erhalten.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Hilfs-, Träger- und/oder Verdünnungsstoffen und den üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zube- reitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Filmtabletten, Kapseln oder spezielle Retard- Arzneiformen. Entsprechende Retardformen können durch Mischen des Wirkstoffs, zusammen mit dem Antioxidationsmittel und dem Adsorptionsmittel in der erfindungsgemäßen Kombination, mit bekannten Hilfsstoffen oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes hergestellt werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können auch Mikrotabletten hergestellt werden, welche dann in Kapseln eingefüllt werden können. Aber auch das Pulver/Granulat der Basisrezeptur kann direkt in Kapseln abgefüllt werden. Mit Hilfe üblicher Kapselfüllmaschinen ist es daher möglich, verschieden dosierte Präparate ohne große Umrüstzeiten herzustellen, da stets die identische Basisrezeptur ver- wendet wird. Es ist lediglich eine Einstellung der Füllmenge erforderlich, um anders dosierte Formen herzustellen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen oralen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben (z.B. Hager, Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Springer Verlag, 1999, List et al., Arzneiformenlehre, 2. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 1985, Bauer et al., Pharmazeutische Technologie, 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 2012).

Das erfindungsgemäße orale Schilddrüsentherapeutikum weist eine hohe Stabilität in allen Klimazonen auf. Die Lagerstabilität gegenüber herkömmli- chen Zubereitungen ist wesentlich verbessert. Damit ist es möglich, eine Zubereitung für alle Klimazonen bereitzustellen. Außerdem ist es möglich, verschiedene Dosierungsformen mittels einer einzigen Basiszubereitung zur Verfügung zu stellen. Dies vereinfacht Herstellung und Lagerung der Zubereitungen und senkt die Kosten.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne den Umfang der Erfindung zu beschränken.

Beispiel 1

In der Tabelle I ist eine Rezeptur für eine erfindungsgemäße Zusammensetzung eines oralen Schilddrüsentherapeutikums angegeben. Dabei beträgt das Verhältnis in Gew.-% von

Wirkstoff : Antioxidationsmittel : Adsorptionsmittel 1 : 7 : 32. Tabelle I

Beispiel 2

In der Tabelle II ist eine Rezeptur für eine erfindungsgemäße Zusammensetzung eines oralen Schilddrüsentherapeutikums angegeben. Dabei beträgt das Verhältnis in Gew.-% von

Wirkstoff : Antioxidationsmittel : Adsorptionsmittel 1 : 5 : 47. Tabelle II

Beispiel 3

In der Tabelle III ist eine Rezeptur für eine erfindungsgemäße Zusammen- setzung eines oralen Schilddrüsentherapeutikums angegeben. Dabei beträgt das Verhältnis in Gew.-% von

Wirkstoff : Antioxidationsmittel : Adsorptionsmittel 1 : 5 : 32. Tabelle III

Beispiel 4

Stabilität der erfindungsgemäßen oralen Schilddrüsentherapeutika

Unter Verwendung der Rezeptur gemäß Beispiel 3 wurden Tabletten mit einer Wirkstoffmenge von 100 g Levothyroxin-Na hergestellt. Außerdem wurden ebensolche Tabletten ohne das Antioxidationsm ittel (Cystein) und ohne das Adsorptionsmittel (Magnesiumdioxid) hergestellt. Diese beiden Zuberei- tungen wurden dann zusammen mit einem Handelsprodukt (Letrox® 100) einem Stresstest unterzogen. Hierbei wurde eine Lagerung der Zubereitungen über 12 Tage bei einer Temperatur von 70 °C und einer relativen Luftfeuchte von 100% durchgeführt. Der Gehalt an Wirkstoff wurde vor der Lagerung und nach 3, 6, 9 und 12 Tagen Lagerung ermittelt. Die Versuchsergeb- nisse sind in der Figur 1 dargestellt. Es zeigt sich, dass die Rezeptur gemäß Beispiel 3 (mit Antioxidationsm ittel und Adsorptionsmittel) nach 12 Tagen nur eine sehr kleine Verringerung des Wirkstoffgehalts aufwies.

Beispiel 5

Herstellung von unterschiedlich dosierten Levothyroxin-Natrium-Tabletten Unter Verwendung der Rezeptur aus dem Beispiel 1 ist es möglich, allein durch Variation der Tablettenmasse unterschiedlich dosierte Tabletten herzustellen. Hierbei bleibt die prozentuale Zusammensetzung und somit auch das Verhältnis zwischen Wirkstoff (Levothyroxin), Antioxidationsm ittel und Adsorptionsmittel sowie Hilfsstoffen unverändert. Ausgehend von der in Tabelle I des Beispiels 1 angegeben Zusammensetzung der einzelnen Komponenten wird eine Mischung zur Tablettierung hergestellt, welche in 104 mg Mischung 100 g Wirkstoff enthält. Entsprechend der beim Pressen gewählten Tablettenmasse kann dann die Dosierung des Wirkstoffs eingestellt werden. Die ist der nachfolgenden Übersicht zu entnehmen.

Dosierung 25 g Tablettenmasse: 26,0 mg

Dosierung 50 g Tablettenmasse: 52,0 mg

Dosierung 75 Mg Tablettenmasse: 78,0 mg

Dosierung 100 μg Tablettenmasse: 104,0 mg

Dosierung 125 Mg Tablettenmasse: 130,0 mg

Dosierung 150 Mg Tablettenmasse: 156,0 mg

Dosierung 175 Mg Tablettenmasse 182 mg

Dosierung 200 Mg Tablettenmasse 208 mg

Dosierung 300 Mg Tablettenmasse 312 mg

Bei der Verwendung von Bruchrillen kann es jedoch erforderlich sein, die Tablettengröße zu erhöhen, um eine bessere Zerbrechbarkeit zu erzielen. In diesem Falle wird die Tablettenmasse für die 100 Mg Dosierung verdoppelt und beträgt dann 208 mg. Hierbei ist zu beachten, dass das Verhältnis von Wirkstoff zu Antioxidationsmittel zu Adsorptionsmittel nicht verändert wird. Hierzu ist es erforderlich, die Mengen der übrigen Tablettierhilfsstoffe entsprechend zu erhöhen, ohne das erfindungsgemäße Verhältnis von Wirkstoff, Antioxidationsmittel und Adsorptionsmittel zu verändern. Die beim Pressen der Tabletten zu wählende Tablettenmasse ist in der nachfolgenden Übersicht dargestellt.

Dosierung 25 Mg Tablettenmasse: 52,0 mg

Dosierung 50 Mg Tablettenmasse: 104,0 mg

Dosierung 75 Mg Tablettenmasse: 156,0 mg

Dosierung 100 μg Tablettenmasse: 208,0 mg

Dosierung 125 Mg Tablettenmasse: 260,0 mg

Dosierung 150 Mg Tablettenmasse: 312,0 mg Beispiel 6

Ermittlung der Freisetzungsrate

In der Figur 2 ist das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Beispiel 3 gezeigt. Die Tabletten weisen bei einer Masse von 104 mg einen Wirkstoffgehalt von 100 g auf. Die Untersuchungen wurden in einer Paddle-Apparatur bei 100 min ^"1 durchgeführt. Das Volumen des Freisetzungsmediums beträgt 500 ml, das Freisetzungsmedium ist Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4.

Nach 15 min sind bereits 80% des Wirkstoffes freigesetzt, nach 60 Minuten mehr als 90%.

Damit ist gezeigt, dass die zur Stabilisierung des Wirkstoffs verwenden Stoffe, nämlich Antioxidationsmittel und Adsorptionsmittel, die Freisetzung und somit auch die Bioverfügbarkeit nicht negativ beeinflussen.