COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ADAPTADA PARA

ADMINISTRARSE ORALMENTE Y PROCESO PARA SÜ PREPARACIÓN, PARA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE, A BASE DE UN MODIFICADOR DE LA MOTILIDAD INTESTINAL Y o-D-

GALACTOSIDASA

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a una composición o formulación farmacéutica en forma de tableta, tableta recubierta, cápsula o polvo para reconstituir para su uso en el síndrome de intestino irritable, también conocido como síndrome de colon irritable, a base de un modificador de la motilidad intestinal y de la enzima a-D-galactosidasa.

ANTECEDENTES

El síndrome de intestino irritable (SU), antes conocido como síndrome de colon irritable, es un trastorno funcional del intestino, caracterizado por síntomas de malestar o dolor abdominal que se asocian con alteraciones del hábito intestinal. Actualmente el SU se entiende como el resultado de la interacción de muchos factores que contribuyen a la aparición de síntomas en común, más que a una enfermedad con una etiología específica. Es importante mencionar que no existe un mecanismo fisiopatológico único que explique la etiología del Sil sin embargo, existen al menos 3 factores interrelacionados presentes en los pacientes que lo padecen no obstante, en forma variable de individuo en individuo.

Los tres factores son:

• Reactividad alterada del intestino, su motilidad o secreción, en respuesta a estímulos provocativos luminales (alimentos, distensión, inflamación, factores bacterianos) o ambientales (estrés psicosocial) que resultan en síntomas de diarrea o constipación.

• Intestino hipersensible con percepción visceral aumentada y dolor.

• Alteraciones en la regulación del eje "cerebro-intestino". El diagnóstico del SU se basa en la identificación de síntomas positivos, también conocidos como los Criterios de Roma III (Longstreth, G.F. 2006. Functional bowel disorders. Gastroenterology. Vol. 130, No. 5: 1480-91) y en la exclusión de otras enfermedades del tracto intestinal con manifestaciones similares. Estos criterios son:

Malestar o dolor abdominal recurrente al menos tres días al mes, en los últimos tres meses, asociado con dos o más de las siguientes condiciones: a) mejoría con la defecación, b) inicio asociado con un cambio en la frecuencia de las evacuaciones, c) inicio asociado con un cambio en la apariencia d© las evacuaciones.

En donde malestar significa una sensación desagradable no descrita como dolor. Puede pensarse en SU cuando se han presentado casos que cumplan con los criterios en los últimos tres meses, con inicio de los síntomas al menos Seis meses antes del diagnóstico.

El SU es uno de los trastornos de salud más frecuentes en el mundo, siendo más común en mujeres entre los 30 y los 50 años, con una prevalencia en Latinoamérica entre 9 a 18% (Schmulson, Max J. 2008. El escrutinio diagnóstico limitado puede disminuir el impacto económico directo del síndrome de intestino irritable (SU). Rev Med Chile. Vol. 136: 1398 - 1405).

El patrón sintomático en México es el SU con constipación; la distensión abdominal es un síntoma frecuente en este patrón de la enfermedad. En la población mexicana la distensión abdominal y el gas se reportan como síntomas de muy alta frecuencia. El síndrome de intestino irritable es una entidad patológica verdadera que tiene un impacto significativo en quienes la padecen (severidad de los síntomas, afectación funcional, disminución de la calidad de vida), además de constituir una carga económica importante para la sociedad y el estado, en términos de costos de atención médica y abstencionismo laboral (American Gastroenterological Association. 2002. American Gastroenterological Association position statement: irritable bowel syndrome. Gastroenterology.; Vol. 123, No. 6:2105-7). No existe un tratamiento ideal ni estándar para esta enfermedad sin embargo, se ha usado el maleato de trimebutina, conocido comúnmente como trimebutina desde 1969 para el tratamiento de trastornos funcionales del intestino, incluyendo el síndrome de intestino irritable, sus principales efectos son la regularización de la motilidad intestinal y la elevación del umbral al dolor provocado por la distensión visceral (Román F. J., et al. 1999. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol Exp. Ther.; Vol. 289, No. 3: 1391- 1397).

El dolor abdominal, la distensión y la flatulencia representan síntomas muy frecuentes en trastornos funcionales intestinales, incluido el síndrome de intestino irritable pero su fisiopatología y tratamiento no han sido elucidados del todo. Los pacientes frecuentemente asocian estos síntomas con una producción excesiva de gas en el intestino y la reducción en esta última podría representar una estrategia efectiva en la mejoría sintomática en el síndrome de intestino irritable. Es importante mencionar que estos síntomas podrían producirse o empeorar en un paciente con síndrome de intestino irritable no solo por un aumento en la producción de gas, sino también por la presencia "normal" dé gas en el tubo digestivo aunada a una sensibilidad visceral aumentada. Existen actualmente estrategias para el tratamiento de este problema, como el carbón activado, la restricción dietética y probióticos sin embargo, ninguno es ideal y los resultados que se obtienen con estas estrategias son contradictorios. En este contexto, la fragmentación de oligosacáridos no absorbibles que se encuentran en legumbres, frutas y otros vegetales, antes de que alcancen el colon (donde serán fermentados por la flora bacteriana y se producirá gas) puede representar una alternativa atractiva. La administración de α-D-galactosidasa puede lograr este efecto (Di Stefano M., et al.2007. The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms. Dig Dis Sci. Enero. Vol. 52, No. 1 :78-83).

Existen productos farmacéuticos que modifican la motilidad intestinal para su uso en trastornos intestinales, tales como: Trimebutina y sus sales, Fenoverina, Mebeverina, Dicicloverina, Bromuro de pinaverio, Alosetrón, Tegaserod, Loperamida, Floroglucinol, Trimetilfloroglucinol, Butilhioscina, Pargeverina.

Todos los productos antes citados pueden ser utilizados en combinación con a- D-galactosidasa para preparar una formulación farmacéutica de administración oral para tratar, aliviar y mitigar trastornos intestinales como por ejemplo, el síndrome del intestino irritable.

En otro ángulo del mismo tema la α-D-galactosidasa es producida por varios microorganismos, la que se utiliza como medicamento, proviene del hongo no tóxico y de grado alimenticio Aspergillus niger (http://www.beanogas.com consultado el 28 de abril de 2009).

La combinación de trimebutina y sus sales, un agente regulador de la motilidad intestinal con propiedades analgésicas y la enzima α-D-galactosidasa que reduce la producción de gas por fermentación de carbohidratos en el colon (y por lo tanto, la distensión visceral), se propone como un tratamiento efectivo en la reducción de la sintomatología en pacientes con síndrome de intestino irritable.

La trimebutina actúa sobre los plexos de Auerbach (muscular) y MeiSsner (submucoso), lo hace sobre los receptores encefalinérgicos responsables de la regulación de los movimientos peristálticos. La trimebutina actúa tanto en la hipermotilidad como en la hipomotilidad, deprime o estimula la peristálSis y conduce a una normalización del tránsito intestinal. La trimebutina también posee actividad analgésica (modula la sensibilidad visceral), antiespasmódica y antiemética (Delvaux M. & Wingate D. 1997. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J. Int. Med. Res. Vol. 25, No. 5:225-46).

La α-D-galactosidasa hidroliza oligosacáridos no absorbibles en el tracto intestinal para evitar que lleguen a ser fermentados por la flora bacteriana intestinal (proceso que produce gas); al reducir la producción de gas intestinal, disminuye la distensión visceral y por lo tanto síntomas como distensión, dolor abdominal y flatulencia (http://www.beanogas.com consultado el 28 de abril de 2009). La α-D-galactosidasa hidroliza tres carbohidratos complejos: la rafinosa, la estaquiosa y la verbascosa, para transformarlos en los monosacáridos: Glucosa, galactosa y fructuosa, y en el disacárido sacarosa (la hidrólisis es instantánea en la digestión normal). La enzima α-D-galactosidasa no es producida normalmente por el ser humano, de tal modo que la rafinosa, estaquiosa o verbascosa llegan intactas al colon, donde son fermentadas por la flora bacteriana, reacción química que produce hidrógeno y metano (gas). La administración de la enzima con los alimentos fragmenta estos 3 oligosacáridos antes de su llegada al colon, previniendo la fermentación y la producción de gas.

Los siguientes son alimentos con un alto contenido de rafinosa, estaquiosa y verbascosa, varios de los cuales son muy comunes en la dieta de los mexicanos (Di Stefano, M., et al. 2007. The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms. Dig Dis Sci. Ene, Vol. 52, No. 1 :78- 83): Cereales: Arroz, trigo, maíz, avena, cebada, muesli (mezcla de cereal con frutos secos).

Leguminosas: Frijol, garbanzo, lentejas, chícharo, soya, haba. Frutas: naranja, plátano, kiwi, toronja.

Semillas: cacahuates, almendras, avellana, nuez, piñón, pistaches. Otros vegetales: Espárragos, brócoli, zanahoria, col, pepino, cebolla, setas, champiñones, papa, pimientos, puerro (poro).

En el'Estado de la Técnica se encontraron diversas soluciones al dolor somático y a la inflamación abdominal por ejemplo, el documento WO2001/047515 divulga el uso de la trimebutina por sí misma para preparar un medicamento sin embargo, únicamente, se enfoca al alivio de los síntomas de este padecimiento no al padecimiento mismo.

La solicitud MXPA02006376 divulga el uso de la trimebutina por sí misma para prevenir o tratar el dolor somático y la inflamación asociados a padecimientos gástricos sin embargo, se limita al tratamiento de los síntomas, no al padecimiento ni a las causas que lo provocan.

El documento US 2003/01 19903 divulga el uso de la trimebutina por sí misma, para preparar un medicamento para prevenir o tratar el dolor inflamatorio somático así como el dolor crónico, asociado a padecimientos gástricos nuevamente, no se trata el origen del dolor ni de la inflamación asociados a padecimientos gástricos.

El documento US 2004/0009234 divulga una composición farmacéutica y el tratamiento asociado para prevenir trastornos gastrointestinales haciendo uso únicamente de trimebutina sin lograr prevenir trastornos gastrointestinales ya que no combate el origen de tales padecimientos.

El documento MX00PA05010821 A divulga el uso de la trimebutina para el tratamiento del estreñimiento, sin lograr el resultado final deseado, al no combatir el origen de esos padecimientos. El documento WO001995001803 divulga el uso de la trimebutina para la prevención o el tratamiento del dolor gastrointestinal y trastornos tales como la indigestión, el exceso en la ingestión de alimentos, el reflujo esofágico, la dispepsia y el estreñimiento sin embargo, no se previene el dolor gastrointestinal ya que no se resuelve el origen del mismo. Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica de administración oral, con aplicación en trastornos intestinales a base de un modificador de la motilidad intestinal y a-D-galactosidasa.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica de administración oral con aplicación en trastornos intestinales a base de un modificador de la motilidad intestinal y la α-D-galactosidasa para normalizar el tránsito intestinal.

Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica de administración oral, con aplicación en trastornos intestinales a base de un modificador de la motilidad intestinal y α-D-galactosidasa, efectiva para lograr una actividad analgésica en el tratamiento de padecimientos gastrointestinales .

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica de administración oral, con aplicación en trastornos intestinales a base de un modificador de la motilidad intestinal y α-D-galactosidasa, efectiva para lograr una actividad antiespasmódica.

Aún, un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica de administración oral, con aplicación en trastornos intestinales a base de un modificador de la motilidad intestinal y a-D- galactosidasa, efectiva para reducir síntomas relacionados con el gas intestinal como la distensión, el dolor y la flatulencia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La formulación farmacéutica en forma de tableta, tableta recubierta, cápsula o polvo para reconstituir, para tratar el síndrome de intestino irritable, también conocido como síndrome de colon irritable, a base de un modificador de la motilidad intestinal y de la enzima α-D-galactosidasa, se prepara de acuerdo al siguiente procedimiento:

1. Se mezclan el modificador de la motilidad intestinal (100 -200 mg), la enzima α-D- galactosidasa, un agente aglutinante (2— 10%), un diluyente (20 - 50%), un desintegrante (1 - 10%), un lubricante (0.25 - 5%)y un deslizante (0.2 - 5%).

2. Se prepara una solución aglutinante.

3. Se tamizan el modificador de la motilidad intestinal, la enzima a-D- galactosidasa, un aglutinante, un diluente, un desintegrante, un lubricante y un deslizante, con un tamiz de malla de 450 a 2000 mieras con la finalidad de disgregar los grumos.

4. Se mezclan todos los elementos mencionados en el punto anterior y a

continuación se humectan con la solución aglutinante. 5. El producto resultante del paso anterior se muele, se seca y se tamiza previa molienda.

6. Si la composición final es sólida, la mezcla se comprime para formar una tableta o una tableta recubierta, en caso contrario (el granulado) se preparan cápsulas.

7. Los comprimidos se acondicionan en material de empaque.

Para la realización del mencionado proceso de fabricación, se utilizan equipos de uso convencional, en conformidad con la elaboración de una formulación farmacéutica que presente las características señaladas. Todas las materias primas utilizadas son de grado farmacéutico. A continuación se exponen algunos ejemplos prácticos acerca de cómo se realizaron las formulaciones:

EJEMPLOS

Ejemplo 1 :

*450 mg de α-D-galactosidasa equivalen a 450Ugal. Ugal se refiere a actividad enzimática de la α-D-galactosidasa, partiendo de una materia prima c lOOOOUgal por cada gramo. Procedimiento del Ejemplo 1: Fabricación de maleato de trimebutina, en combinación con la α-D-galactosidasa por granulación vía húmeda. Adición intra-granular de la enzima

1. Preparar una solución aglutinante dispersando el 50% de la

hidroxipropilcelulosa en una cantidad suficiente de agua.

2. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2,000 mieras, las siguientes materias primas:

- El resto de la hidroxipropilcelulosa (50 %)

- La a-D-galactosidasa

- Trimebutina maleato

- Lactosa hidratada

- Glicolato sódico de almidón

- Celulosa microcristalina

3. Incorporar al equipo mezclador granulador los productos del paso anterior y mezclar de 5 a 30 minutos a 50 a 200 rpm.

4. Iniciar una humectación con la solución aglutinante del paso 1.

5. Pasar el producto obtenido en el punto 4 por el molino a través de un tamiz con apertura de 3,000 a 5,000 mieras.

6. Secar el producto a una temperatura de 30 a 60°C hasta alcanzar una humedad residual de 1.0 - 3.0%.

7. Moler el producto obtenido en el paso 6 a través de un molino con un tamiz de 0.033 a 0.094 pulgadas y una velocidad de 500 a 1500 rpm.

8. Mezclar una cantidad de Lactosa-Celulosa 75:25 aproximadamente igual al Dióxido de silicio coloidal y mezclar hasta obtener una distribución homogénea.

9. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2,000 mieras, la mezcla de dióxido de silicio coloidal-lactosa-celulosa 75:25 obtenido en el paso 8, el talco, el resto de lactosa-celulosa 75:25 y el estearato de magnesio.

10. Adicionar a un mezclador los siguientes productos:

El granulado obtenido en el paso 7

La lactosa-celulosa 75:25 obtenido en el paso 9 La mezcla de dióxido de silicio coloidal—lactosa-celulosa 75:25 obtenida en el paso 9.

El talco obtenido en el paso 9

Todo esto se mezcla de 10 a 30 minutos y de 15 a 30 rpm.

11. Adicionar al mezclador el estearato de magnesio obtenido en el paso 9 y mezclar con el producto de 5 a 10 minutos, y de 15 a 30 rpm.

12. Comprimir el producto.

Ejemplo 2:

*450 mg de α-D-galactosidasa equivalen a 450Ugal. Ugal se refiere a la actividad enzimática de la α-D-galactosidasa, partiendo de una materia prima con 1 OOOUgal por cada gramo.

Procedimiento del Ejemplo 2: Fabricación de maleato de trimebutina, en combinación con la α-D-galactosidasa por granulación vía húmeda. Adición extra-granular de la enzima

1. Preparar una solución aglutinante dispersando el 50% de la hidroxipropilcelulosa en una cantidad suficiente de agua.

2. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2, 000 mieras, las siguientes materias primas: - El resto de la hidroxipropilcelulosa (50 %)

- Trimebutina maleato

- Lactosa hidratada

- Glicolato sódico de almidón

- Celulosa microcristalina

3. Incorporar al equipo granulador los productos del paso anterior y mezclar de 5 a 20 minutos a 50 a 200 rpm.

4. Iniciar una humectación con la solución aglutinante del paso 1.

5. Pasar el producto obtenido en el punto 4 por el molino a través de un tamiz con apertura de 3, 000 a 5, 000 mieras.

6. Secar el producto a una temperatura de 30 a 60°C hasta alcanzar una humedad residual de 1.0 - 3.0%.

7. Moler el producto obtenido en el paso 6 a través de un molino con un tamiz con orificio de 0.033 a 0.094 pulgadas y una velocidad del aspa del impulsor de 500 a 1500 rpm.

8. Mezclar una cantidad de Lactosa-Celulosa 75:25 aproximadamente igual al dióxido de silicio coloidal y mezclar hasta obtener una distribución homogénea.

9. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2, 000 mieras, la mezcla de dióxido de silicio coloidal-lactosa-celulosa 75:25 obtenido en el paso 8, el talco, el resto de lactosa-celulosa 75:25 y el estearato de magnesio

10. Adicionar a un mezclador los siguientes productos:

El granulado obtenido en el paso 7

La lactosa-celulosa 75:25 obtenido en el paso 9

La a-D-galactosidasa

La mezcla de dióxido de silicio coloidal -lactosa-celulosa 75:25 obtenida en el paso 9.

El talco obtenido en el paso 9

Todo esto se mezcla de 10 a 30 minutos y de 15 a 30 rpm.

11. Adicionar al mezclador el estearato de magnesio obtenido en el paso 9 y mezclar con el producto de 5 a 10 minutos, y de 15 a 30 rpm.

12. Comprimir el producto. Ejemplo 3:

*90 mg equivalen a 450Ugal. Ugal se refiere a la actividad enzimática de la a-D- galactosidasa, partiendo de una materia prima con 5000 Ugal por cada gramo. Procedimiento del Ejemplo 3 : Fabricación de maleato de trimebutina, en combinación con la α-D-galactosidasa por compresión directa.

1. Mezclar una cantidad de celulosa microcristalina aproximadamente igual al dióxido de silicio coloidal y mezclar hasta obtener una distribución homogénea.

2. Tamizar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2,000 mieras, la mezcla de dióxido de silicio coloidal-celulosa microcristalina obtenida en el paso 1.

3. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2,000 mieras las siguientes materias primas:

- Trimebutina maleato

- a-D-galactosidasa

- Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

- Talco

- Estearato de magnesio

4. Adicionar a un mezclador en el siguiente orden, para asegurar un buen mezclado y por lo tanto una buena homogenidad del producto: 1/3 parte de la celulosa microcristalina

- La mitad de la a-D-galactosidasa

- La mitad de la trimebutina maleato

- La mitad de la a-D-galactosidasa

- La mitad de la trimebutina maleato

1/3 de la celulosa microcristalina

- El talco

- La croscarmelosa sódica

- La mezcla de dióxido de silicio coloidal-celulosa microcristalina

- El resto de la celulosa microcristalina

Mezclar de 10 a 30 minutos y de 15 a 30 rpm.

5. Adicionar al mezclador el estearato de magnesio obtenido en el paso 3 y mezclar con el producto de 5 a 10 minutos, y de 15 a 30 rpm.

6. Comprimir el producto.

Ejemplo 4

*90 mg equivalen a 450Ugal. Ugal se refiere a la actividad enzimática de la a-D- galactosidasa, partiendo de una materia prima con 10000 Ugal por cada gramo. Procedimiento del Ejemplo 4: Fabricación de maleato de trimebutina, en combinación con la α-D-galactosidasa por mezcla de polvos. Polvo para reconstituir. 1. Mezclar una cantidad de celulosa microcristalina aproximadamente igual al dióxido de silicio coloidal y mezclar hasta obtener una distribución homogénea.

2. Tamizar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2,000 mieras, la mezcla de dióxido de silicio coloidal-celulosa microcristalina obtenida en el paso 1.

3. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2,000 mieras las siguientes materias primas:

- Trimebutina maleato

- a-D-galactosidasa

- Celulosa microcristalina y Carboximetilcelulosa sódica

Sacarosa

- Estearato de magnesio

4. Mezclar hasta obtener una distribución homogénea.

5. Llenar el producto.

A continuación se muestran los excipientes que pueden cumplir adecuadamente las funciones indicadas:

- El aglutinante se selecciona de aquellos excipientes que imparten cohesividad a los materiales en polvo, formando gránulos - El diluyente se selecciona de aquellos excipientes que tienen la función de aumentar el volumen aparente del polvo, y por lo tanto, incrementan el peso del comprimido y/o la cápsula.

- El desintegrante se selecciona de aquellos excipientes qué sean capaces de romper (disgregación) el comprimido y los gránulos cuando estos entran en contacto con un líquido.

- El lubricante se selecciona de aquellos excipientes que son capaces de reducir la fricción entre los gránulos y la pared de la matriz durante el proceso de compresión o llenado de cápsulas.

- El deslizante se selecciona de aquellos excipientes que son capaces de proveer flujo de los gránulos de la tolva a la cavidad de la matriz mediante la reducción de la fricción interpartícula. El agente suspensor se selecciona de aquellos excipientes para aumentar la viscosidad y retardar la sedimentación.