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Title:
ORALLY ADMINISTERED PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME, COMPRISING AN INTESTINAL MOTILITY MODIFIER, AN AGENT THAT PREVENTS GAS RETENTION, AND DIGESTIVE ENZYMES, AND PREPARATION METHOD THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2012/067481
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to a pharmaceutical formulation or composition intended to be administered orally in the form of a tablet, a coated tablet or a capsule, for the prevention or treatment of intestinal disorders, such as irritable bowel syndrome, comprising an intestinal motility modifier, an agent that prevents gas retention, digestive enzymes, a binding agent, a diluent, an adsorbent agent, a disintegrating agent, a lubricant and a glidant, effective for normalising colon transit, for providing an analgesic activity, for providing an antispasmodic activity and for reducing symptoms related to intestinal gas, such as distention, abdominal pain and flatulence.

Inventors:
BERNARDO ESCUDERO, Roberto (Valle de Cáceres No. 136, Fraccionamiento de San JavierC.P. Pachuca, Hidalgo, 42086, MX)
SAVOIR VILBOUEF, John Claude (Heriberto Frias 1035, Colonia del ValleC.P, México D.F, 03100, MX)
Application Number:
MX2011/000138
Publication Date:
May 24, 2012
Filing Date:
November 15, 2011
Export Citation:
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Assignee:
POSI VISIONARY SOLUTIONS, LLP (26-28 Bedford Row, WC1R 4HE Londres, GB, GB)
BERNARDO ESCUDERO, Roberto (Valle de Cáceres No. 136, Fraccionamiento de San JavierC.P. Pachuca, Hidalgo, 42086, MX)
SAVOIR VILBOUEF, John Claude (Heriberto Frias 1035, Colonia del ValleC.P, México D.F, 03100, MX)
Attorney, Agent or Firm:
ALCARAZ AGUILAR, Alejandra (Calle Amsterdam 271 Despacho 403, Col. HipodromoC.P. México, D.F., 06100, MX)
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Claims:
REIVINDICACIONES

1. Una composición o formulación farmacéutica adaptada para administración oral en forma de tableta, tableta recubierta o cápsula en la prevención o tratamiento detrastornos intestinales, la formulación comprende: un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases, una enzima digestiva, un aglutinante, un diluyente, un adsorbente, un desintegrante, un lubricante y un deslizante.

2. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el modificador de la motilidad intestinal se selecciona a partir del grupo que consiste de: trimebutina, fenoverina, mebeverina, dicicloverina, bromuro de pinaverio, alosetrón, tegaserod, loperamida, floroglucinol, trimetilfloroglucinol, butilhioscina, pargeverina.

3. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es trimebutina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. La formulación farmacéutica de conformidad coi la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es fenoverina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es mebeverina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es dicicloverina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es bromuro de pinaverio y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es alosetrón y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. La formulación farmacéutica de conformidad ccjm la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es tegaserod y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal puede ser loperamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

1 1. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es floroglucinol y sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es trimetilfloroglucinol y sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. La formulación farmacéutica de conformidad cón la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es butilhioscina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el modificador de la motilidad intestinal es pargeverina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde los aglutinantes pueden ser hidroxipropilcelulosa, almidón de maíz, propilcelulosa, metilcelulosa.

16. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde los diluyentes se seleccionanan a partir de lactosa, celulosa microcristalina, fosfato dibásico de calcio y manitol.

17. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde los adsorbentes se seleccionan a partir del grupo que consiste de fosfato dibásico de calcio, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio coloidal y celulosa microcristalina.

18. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde los desintegrantes se seleccionan a partir de croscarmelosa sódica, almidón de maíz y crospovidona.

19. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde los lubricantes se seleccionan de entre estearato de magnesio, talco y ácido esteárico.

20 La formulación farmacéutica de conformidad cón la reivindicación 1 en donde el deslizante es dióxido de silicio coloidal.

21 La formulación farmacéutica de conformidad cón la reivindicación 1 en donde el agente para la prevención de gases es simeticona.

22 La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en donde la enzima es a-D-galactosidasa.

23 La formulación farmacéutica de conformidad cón la reivindicación 1 en donde la enzima es amilasa.

24 La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en donde la enzima es β-D-galactosidasa.

25 La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en donde la enzima es celulasa.

26 La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en donde la enzima es hemicelulasa.

27 La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en donde la enzima es lipasa.

28 La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en donde la enzima es papaína.

29 La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en donde la enzima es pepsina.

30 La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en donde la enzima es quimiotripsina.

31. La formulación farmacéutica de conformidad cón la reivindicación 1, en donde la enzima es rutina.

32. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enzima es tripsina.

33. La formulación farmacéutica de conformidad cOn la reivindicación 22, en donde la enzima digestiva es α-D-galactosidasa con una actividad enzimática de 450 Ugal.

34. Proceso para preparar la formulación farmacéutica de administración oral en forma de tableta, tableta recubierta o cápsula, con aplicación en trastornos intestinales, a base de un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases y enzimas digestiva^, que comprende mezclar y tamizar un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases y enzimas digestivas habiendo preparado con anterioridad, una solución aglutinante con la que se humectan el modificador de la motilidad intestinal y la enzima digestiva; en seguida se muele, se seca y se tamiza la mezcla; obteniéndose una formulación farmacéutica adaptada para administración oral.

35. El . proceso de conformidad con la reivindicación 34, en donde la humectación se realiza con aglutinante en solución.

36. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, en donde la solución aglutinante se prepara a base de un agente aglutinante y agua.

37. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, en donde los componentes se mezclan.

38. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, en donde la mezcla de los componentes de la formulación se realiza en aproximadamente de 5 a 30 minutos a 50 a 200 rpm.

39. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, en donde la humectación del modificador de la motilidad intestinal y de la enzima digestiva se efectúa con la solución aglutinante.

40. El proceso de conformidad con la reivindicación 39, en donde los componentes se secan.

41. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, en donde el secado de los componentes se realiza a una temperatura de 30 a 60°C.

42. El proceso de conformidad con la reivindicación 41 , en donde la composición alcanza una humedad residual final no mayor a 5%.

43. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, en donde el producto se muele.

44. El proceso de conformidad con la reivindicación 43, en donde la molienda del producto se realiza con un tamiz de malla de 420 a 2,000 mieras a 500 a 1500 rpm.

45. El proceso de conformidad con la reivindicación 44, en donde la composición se tamiza.

46. El proceso de conformidad con la reivindicación 45, en donde el tamizado se realiza a través de un tamiz de malla de 420 a 2,000 mieras.

47. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el lubricante se mezcla con el modificador de la motilidad intestinal y la enzima digestiva.

48. El proceso de conformidad con la reivindicación 47, en donde la mezcla del lubricante con el modificador de la motilidad intestinal y la enzima digestiva se lleva a cabo durante 5 a 10 minutos y de 15 a 30 rpm.

49. Uso de la composición o formulación farmacéutica adaptada para administrarse oralmente en forma de tableta, tableta recubierta o cápsula en la prevención o tratamiento de trastornos intestinales o de molestias causadas por trastornos del intestino irritable.

Description:
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE ADMINISTRACIÓN ORAL

PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE, A BASE DE UN MODIFICADOR DE LA MOTILIDAB INTESTINAL, UN AGENTE QUE PREVIENE LA RETENCIÓN DE GASES Y ENZIMAS DIGESTIVAS Y PROCESO PARA SU

PREPARACIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y a su preparación, en forma de tableta, tableta recubierta o cápsula para usarla en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, también conocido como síndrome de colon irritable, a base de: un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases, una enzima digestiva, un agente aglutinante, un agente diluyente, un agente adsorbente, un agente desintegrante, un agente lubricante y un agente deslizante.

ANTECEDENTES

Las enzimas como medicamentos presentan dos características importantes que las distinguen de otros tipos de fármacos. Primero, las enzimas normalmente se enlazan y actúan sobre sus sustratos con gran afinidad y especificidad; segundo, las enzimas son moléculas catalíticas es decir, disminuyen la energía de activación de una determinada reacción y por ello convierten múltiples moléculas blanco (sustratos) en los productos deseados. 1 Las dos características antes citadas hacen de las enzimas fármacos potentes y específicos que pueden desempeñar en el cuerpo una actividad bioquíftiica terapéutica que las moléculas pequeñas no pueden desempeñar y como resultado de ello, se ha trabajado en el desarrollo de diversas enzimas para su uso cómo agentes terapéuticos, este concepto de enzimología terapéutica ya existía como terapia de reemplazo para su uso en casos de deficiencias genéticas en los años 1960's. En 1987 la Food and Drug Administration aprobó el primer fármaco conteniendo una enzima recombinante, Activase® (alteplasa, activador recombinante del plasminógeno del tejido humano) para el tratamiento de los ataques cardiacos ocasionados por un coágulo que bloquea una arteria coronaria. En 1990, Adagen®, una forma de la desaminasa de la adenosina bovina (DAB) tratada con polietilénglicol fue aprobada para su uso en pacientes con un tipo de enfermedad severa de inmunodeficiencia combinada (ESIC) la cual es causada por la deficiencia crónica de DAB. En 1994 se aprobó Ceredase®, la prirnera terapia de reemplazo enzimático con una enzima recombinante, para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher, relacionada con el almacenamiento lisosomal ocasionado por la deficiencia de glucocerebrosidasa. La sacarosidasa, una β-fructofuranósido fructohidrolasa obtenida de la levadura Saccharomyces cerevisiae se utiliza en el tratamiento de la deficiencia congénita de la encima sacarasa-isomaltasa (DCSI) en donde los pacientes son incapaces de metabolizar la sacarosa. En el caso de la fenilcetonuria, una enfermedad genética causada por una baja presencia o inexistencia de actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa que convierte la fenilalanina en tirosina, se está utilizando un tratamiento oral a base de la enzima fenilalanina amonio liasa proveniente de una levadura, la cual degrada la fenilalanina en el tracto gastrointestinal. Otra enzima, una peptidasa, se emplea en una formulación oral como una terapia de suplemento en el caso de la enfermedad de Celiac, un trastorno del intestino delgado causado por una reacción del sistema inmune a la proteína gliadina que se encuentra en los productos derivados del trigo (Vellard, Michael. The enzyme as a drug: application of enzymes as pharmaceuticals. Current Opinión in Biotechnology. 2003. Vol. 14: 444 - 450). La enzima hidrolítica a-D- galactosidasa se utiliza en el tratamiento de desórdenes gastrointestinales, transforma los oligosacáridos no absorbibles en el tracto intestinal para evitar que lleguen a ser fermentados por la flora bacteriana intestinal (proceso que produce gas); al reducir la producción de gas intestinal, disminuye la distensión visceral y por lo tanto, síntomas como distensión, dolor abdominal y flatulencia (http://www.beanogas.com consultado el 28 de abril de 2009). La a-D-galactosidasa hidroliza tres carbohidratos complejos: la rafinosa, la estaquiosa y la verbascosa para transformarlos en los monosacáridos: Glucosa, galactosa y fructuosa y en el disacárido sucrosa (cuya hidrólisis es instantánea en la digestión normal). La enzima α-D-galactosidasa no es producida normalmente por el ser humano, de tal modo que la rafinosa, estaquiosa o verbascosa llegan intactas al colon, donde son fermentadas por la flora bacteriana, reacción química que produce hidrógeno y metano (gas). La administración de la enzima con los alimentos fragmenta estos tres oligosacáridos antes de su llegada al colon, previniendo la fermentación, y la producción de gas. La α-D-galactosidasa que se utiliza como medicamento proviene del hongo no tóxico y de grado alimenticio Aspergillus niger (http://www.beanogas.com consultado el 28 de abril de 2009). Existen varias enzimas más que se utilizan en la práctica médica en los trastornos digestivos, entre ellas la amilasa, la β-D-galactosidasa, la celulasa, la hemicelulasa, la lipasa, la papaína, la pepsina, la rutina, la quimiotripsina y la tripsina.

El síndrome de intestino irritable (SU), antes conocido como síndrome de colon irritable, es un trastorno funcional del intestino, caracterizado por síntomas de malestar o dolor abdominal que se asocian con alteraciones del hábito intestinal. Actualmente el SU se entiende como el resultado de la interacción de muchos factores que contribuyen a la aparición de síntomas en común, más que como una enfermedad singular. No existe un mecanismo fisiopatológico único que lo explique pero existen al menos 3 factores interrelacionados que actúan en forma variable de individuo en individuo.

Los factores son:

i) Reactividad alterada del intestino, ii) su motilidad o secreción, en respuesta a estímulos provocativos luminales (alimentos, distensión, inflamación, factores bacterianos) o ambientales (estrés psicosocial) que resultan en síntomas de diarrea o constipación y iii) la hipersensibilidad del intestino con percepción visceral aumentada y dolor.

Alteraciones en la regulación del eje "cerebro-intestino".

El diagnóstico del SU se basa en la identificación de síntomas positivos, los llamados Criterios de Roma III (Longstreth, G.F. 2006. FunctiOnal bowel disorders. Gastroenterology. Vol. 130, No. 5: 1480-91) y en la exclusión de otras enfermedades del tracto intestinal con manifestaciones similares. Estos criterios son: Malestar o dolor abdominal recurrente al menos tres días al mes en los últimos tres meses, asociado con dos o más de las siguientes condiciones: a) mejoría con la defecación, b) inicio asociado con un cambio en la frecuencia de las evacuaciones y c) inicio asociado con un cambio en la apariencia de las evacuaciones.

En donde malestar significa una sensación desagradable no descrita como dolor.

Los criterios deben haberse cumplido en los últimos tres meses, con inicio de los síntomas al menos seis meses antes del diagnóstico.

El SU es uno de los trastornos de salud más frecuentes en el mundo, siendo más común en mujeres entre los 30 y los 50 años, con una prevalencia en Latinoamérica entre 9 a 18% (Schmulson, Max J. 2008. El escrutinio diagnóstico limitado puede disminuir el impacto económico directo del síndrome de intestino irritable (SU). Rev Med Chile. Vol. 136: 1398 - 14Q5).

El patrón sintomático en México es el SU con constipación; la distensión abdominal es un síntoma frecuente en este patrón de la enfermedad. En la población mexicana la distensión abdominal y el gas se reportan cómo síntomas de muy alta frecuencia. El síndrome de intestino irritable es una entidad patológica verdadera que tiene un impacto significativo en quienes la padecen (severidad de los síntomas, afectación funcional, disminución de la calidad de vida), además de constituir una carga económica importante para la sociedad y el estado, en términos de costos de atención médica y abstencionismo laboral (American Gastroenterological Association; 2002; American Gastroenterological Association position statement; "irritable bowel syndrome. Gastroenterology". Vol. 123, No. 6:2105-7).

No existe un tratamiento ideal o estándar para esta enfermedad. El maleato de trimebutina, conocido comúnmente como trimebutina ha sido utilizado desde 1969 para el tratamiento de trastornos funcionales del intestino, incluyendo el síndrome de intestino irritable, sus principales efectos son la regularización de la motilidad intestinal y la elevación del umbral al dolor provocado por la distensión visceral (Román F. J., et al. 1999. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol 1 Exp Ther. Vol. 289, No. 3: 1391- 1397).

El dolor abdominal, la distensión y la flatulencia representan síntomas muy frecuentes en trastornos funcionales intestinales, incluido el síndrome de intestino irritable pero su fisiopatología y tratamiento no han sido elucidados del todo. Los pacientes frecuentemente asocian estos síntomas con una producción excesiva de gas en el intestino y la reducción en esta última podría representar una estrategia efectiva en la mejoría sintomática en el síndrome de intestino irritable por ello se ha usado la simeticona, un silicón inerte que actúa en forma directa sobre la tensión superficial del moco gastrointestinal, de este modo tiene efecto sobre la formación de burbujas en el tubo digestivo destruyéndolas y favoreciendo la confluencia de burbujas pequeñas en burbujas de mayor tamaño, lo que se traduce en prevención de la retención de gases y las molestias que de esto derivan. Es importante mencionar que estos síntomas podrían producirse o empeorar en un paciente con síndrome de intestino irritable no solo por un aumento en la producción de gas, sino también por la presencia "normal" de gas en el tubo digestivo aunada a una sensibilidad visceral aumentada. Existen actualmente estrategias para el tratamiento de este problema, como por ejemplo, el uso de carbón activado, la restricción dietética y el consumo de probióticos sin embargo, ninguno es ideal y los resultados que se obtienen son contradictorios en cada caso. En este contexto, la fragmentación de oligosacáridos no absorbibles que se encuentran en legumbres, frutas y otros vegetales, antes de que alcancen el colon (donde Serán fermentados por la flora bacteriana y se producirá gas) puede representar una alternativa atractiva. La administración de α-D-galactosidasa puede lograr este efecto (Di Stefano M., et al.2007; "The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms". Dig Dis Sci. Enero. Vol. 52, No. 1 :78-83).

Existen productos farmacéuticos que modifican la motilidad intestinal, para su uso en trastornos intestinales, tales como:

Trimebutina, y sus sales. Fenoverina.

Mebeverina.

Dicicloverina.

Bromuro de pinaverio.

Alosetrón.

Tegaserod.

Loperamida.

Floroglucinol.

Trimetilfloroglucinol .

Butilhioscina.

Pargeverina.

Todos ellos pueden ser utilizados en combinación con la simeticona para la obtención de una formulación farmacéutica de administración oral para su uso en trastornos intestinales, como es el caso específico del síndrome del intestino irritable.

También existen diversas enzimas con actividad fisiológica útiles en el tratamiento de trastornos intestinales tales como: a-D-galactosidasa, amilasa, celulasa, hemicelulasa, lipasa, papaína, pepsina, rutina, quimiotripsina y tripsina.

Las enzimas antes citadas, todas pueden ser utilizadas en combinación con la simeticona y con los modificadores de la motilidad intestinal para la obtención de una formulación farmacéutica de administración oral para su uso en trastornos intestinales, como es el caso específico del síndrome del intestino irritable.

La combinación de trimebutina y sus sales, de un agente regulador de la motilidad intestinal con propiedades analgésicas, de la simeticona, de un agente que previene la retención de gases y de una enzima o combinación de enzimas resultan un tratamiento efectivo en la reducción de la sintomatología en pacientes con síndrome de intestino irritable.

En vista de que la trimebutina actúa sobre los plexos de Auerbach (muscular) y Meissner (submucoso) específicamente, lo hace sobre los receptores encefalinérgicos responsables de la regulación de los movimientos peristálticos. La trimebutina actúa tanto en la hipermotilidad como en la hipomotilidad, deprime o estimula la peristálsis y conduce a una normalización del tránsito intestinal. La trimebutina también posee actividad analgésica (modula la sensibilidad visceral), antiespasmódica y antiemética (Delvaux M. & Wingate D. 1997. Trimebutine: "Mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results". J Int Med Res. Vol. 25, No. 5:225-46).

Entre las soluciones que se han propuesto para tratar la sintomatología del SU el documento WO2001/047515 divulga el uso de la trimebutina sola, para elaborar un medicamento útil para tratar el dolor somático y la inflamación abdominal sin embargo, únicamente se enfoca al alivio de los síntomas de este padecimiento.

De igual manera existen numerosos documentos relativos al tratamiento de la inflamación, del dolor abdominal y de los padecimientos asociados al SU sin embargo, el tratamiento del SU de origen no se ha resuelto en ninguno de dichos documentos por ejemplo se citan los siguientes:

El documento MXPA02006376 se refiere al uso de la trimebutina por sí misma para prevenir o tratar el dolor somático y la inflamación asociados a padecimientos gástricos sin embargo, al buscar aliviar los síntomas, rio se erradica el dolor en función de su agente causal.

El documento US 2003/01 19903 divulga el uso de la trimebutina por sí misma para preparar un medicamento para tratar el dolor inflamatorio somático así como el dolor crónico, asociado a padecimientos gástricos.

El documento US 2004/0009234 divulga una composición farmacéutica y el tratamiento asociado para prevenir trastornos gastrointestinales, haciendo uso de la trimebutina sola, sin lograr el resultado final deseado, al no combatir el origen de esos padecimientos.

El documento MX00PA05010821A divulga el uso de la trimebutina para el tratamiento del estreñimiento, sin lograr el resultado final deseado, al no combatir el origen de esos padecimientos. El documento WO 1995001803 divulga el uso de la trimebutina para tratar el dolor gastrointestinal y trastornos tales como la indigestión provocada por el exceso en la ingesta de alimentos, el reflujo esofágico, la dispepsia y el estreñimiento sin lograr el resultado final deseado, al no combatir el origen de esos padecimientos.

El documento WO95001784 divulga el uso de una composición farmacéutica en el tratamiento y alivio de la indigestión, acidez y otros trastornos gastrointestinales utilizando famotidina, sucralfato, simeticona y a-D- galactosidasa, sin embargo, la composición de la publicación mencionada carece de un agente que promueva de manera eficaz el rápido vaciamiento intestinal lo cual la hace ineficiente en el tratamiento del SU ya que el paciente al no defecar rápidamente no tiene la sensación de alivio.

El documento US 2008/0038240 divulga el uso de enzimas para mejorar la absorción de los carbohidratos en el humano, evitando la formación de gases en el intestino.

El documento US 4447412 divulga una composición enzimática para el tratamiento de la disfunción digestiva, compuesta de enzimas pancreáticas y pro teolí ticas.

El documento US 4079125 divulga una composición enzimática de liberación prolongada, capaz de resistir varias horas la exposición a los fluidos gástricos, protegiendo la actividad biológica de las enzimas, liberándolas después de 5 - 30 minutos de exposición a los fluidos intestinales.

Los documentos US 5460812 y US 324514 divulgan el uso de enzimas en el tratamiento de desordenes digestivos.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica de administración oral con aplicación en trastornos intestinales a base de un modificador de la motilidad intestinal, de un agente que previene la retención de gases, de enzimas digestivas de un agente aglutinante, de un agente diluyente, de un material adsorbente, de un agente desintegrante, de un agente lubricante y de un agente deslizante. Otro objeto de la presente invención, es proporcionar una formulación farmacéutica de administración oral, con aplicación en trastornos intestinales a base de un modificador de la motilidad intestinal, de un agente que previene la retención de gases, de enzimas digestivas de un agente aglutinante, de un agente diluyente, de un material adsorbente, de un agente desintegrante, de un agente lubricante y de un agente deslizante, efectiva para normalizar el tránsito intestinal.

Otro objeto de la presente invención, es proporcionar una formulación farmacéutica de administración oral, con aplicación en trastornos intestinales a base de un modificador de la motilidad intestinal, de un agente que previene la retención de gases, de enzimas digestivas de un agente aglutinante, de un agente diluyente, de un material adsorbente, de un agente desintegrante, de un agente lubricante y de un agente deslizante, efectiva para lograr una actividad analgésica en el tratamiento de padecimientos gastrointestinales.

Otro objeto de la presente invención, es proporcionar una formulación farmacéutica de administración oral, con aplicación en trastornos intestinales a base de un modificador de la motilidad intestinal, de un agente que previene la retención de gases, de enzimas digestivas de un agente aglutinante, de un agente diluyente, de un material adsorbente, de un agente desintegrante, de un agente lubricante y de un agente deslizante, efectiva para lograr una actividad antiespasmódica.

Un objeto más de la presente invención, es proporcionar una composición o formulación farmacéutica de administración oral, con aplicación en trastornos intestinales a base de un modificador de la motilidad intestinal, de un agente que previene la retención de gases, de enzimas digestivas de un agente aglutinante, de un agente diluyente, de un material adsorbente, de un agente desintegrante, de un agente lubricante y de un agente deslizante, efectiva para reducir síntomas relacionados con el gas intestinal como son la distensión, el dolor y la flatulencia. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Se prepara la formulación farmacéutica en forma de tableta, tableta recubierta o cápsula para su uso en el síndrome de intestino irritable, también conocido como síndrome de colon irritable, a base de un modificador de la motilidad intestinal, de un agente que previene la retención de gases y de enzimas digestivas.

Se mezclan el modificador de la motilidad intestinal, el agente que previene la retención de gases, la enzima digestiva, un agente aglutinante, un diluyente, un desintegrante, un lubricante y un deslizante.

Se prepara una solución aglutinante.

Se tamizan el modificador de la motilidad intestinal, la enzima a- D- galactosidasa, un aglutinante, un diluyente, un desintegrante, un lubricante y un deslizante, con la finalidad de disgregar los grumos.

Se mezclan todas las substancias mencionadas en el punto anterior y a continuación se humectan con la solución aglutinante.

El producto resultante del paso anterior se muele, se seca y se tamiza.

Si la composición final es sólida, la mezcla se comprime para formar una tableta o una tableta recubierta, en caso contrario se preparan cápsulas.

Los comprimidos se acondicionan en material de empaque. i Para la realización del mencionado proceso de fabricación, se utilizan equipos de uso convencional, en conformidad con la elaboración de una formulación farmacéutica que presente las características señaladas. Todas las materias primas utilizadas son de grado farmacéutico. A continuación se exponen de manera ilustrativa, más no limitativa, algunos ejemplos prácticos acerca de cómo se realizaron las formulaciones.

Ejemplos

Ejemplo de formulación de comprimidos de Trimebutina Maleato/a-D-galactosidasa/Simeticona obtenidos por granulación vía húmeda. Componente Cantidad

Maleato de trimebutina 200.000 mg

Simeticona 75.000 mg

a-D-galactosidasa 90.000 mg*

Almidón pregelatinizado 75.000mg

Lactosa hidratada 105.000 mg

Croscarmelosa sódica 30.000 mg

Celulosa microcristalina 1 15.000 mg

Fosfato dibásico de calcio 300.000 mg

Magnesio estearato 10.000 mg

*90 mg equivalen a 450Ugal. UGal considerando una materia prima de bt-D- galactosidasa con actividad enzimática de 5000 Ugal por cada gramo.

Procedimiento de fabricación de comprimidos de Maleato de Trimebutina/a-D- galactosidasa/Simeticona por granulación vía húmeda.

1. Preparar una solución aglutinante dispersando el 20% del almidón pregelatinizado en una cantidad suficiente de agua.

2. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2, 000 mieras, las siguientes materias primas: - El resto del almidón pregelatinizado (80 %)

- La a-D-galactosidasa

- Trimebutina maleato

- Lactosa hidratada

- Croscarmelosa sódica

- Fosfato de calcio dibásico 3. Incorporar al equipo mezclador granulador el Fosfato de calcio dibásico y el almidón pregelatinizado (80%) y mezclar entre 5 a 20 minutos^ entre 50 a 200 rpm.

4. Al final de este mezclado y sin detener la agitación, adicionar manualmente en forma de "hilo" la simeticona en un tiempo no mayor a 15 minutos.

5. Incorporar al mezclador la Trimebutina Maleato, a-D- galactosidasa, Lactosa hidratada, Croscarmelosa sódica y mezclar entre 5 a 20 minutos entre 50 a 200 rpm.

6. Humectar con la solución aglutinante del paso 1.

7. Pasar el producto obtenido en el punto 6 por el molino a través de un tamiz con apertura de 3, 000 a 5, 000 mieras.

8. Secar el producto a una temperatura de 30 a 60°C hasta alcanzar una humedad residual de 1.0 - 3.0%.

9. Moler el producto obtenido en el paso 8 a través de un molino con un tamiz de 0.033 a 0.094 pulgadas y una velocidad de 500 a 1500 rpm.

10. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2, 000 mieras, la Celulosa microcristalina y el estearato de magnesio.

1 1. Adicionar a un mezclador los siguientes productos: El granulado obtenido en el paso 9;

la Celulosa microcristalina obtenida en el paso lOy se mezcla de 10 a 30 minutos y de 15 a 30 rpm.

12. Adicionar al mezclador el estearato de magnesio obtenido en el paso 9 y mezclar de 5 a 10 minutos, y de 15 a 30 rpm.

13. Comprimir el producto obtenido en el paso 12.

Ejemplo de formulación de comprimidos de Trimebutina Maleato/oD- galactosidasa/Simeticona obtenidos por compresión directa. Componente Cantidad

Maleato de trimebutina 200.000 mg

Simeticona 75.000 mg

α-D-galactos idasa 90.000 mg*

Croscarmelosa sódica 30.000 mg

Celulosa microcristalina 210.000 mg

Aluminiometasilicato de magnesio 310.000 mg

Magnesio estearato 10.000 mg

*90 mg equivalen a 450Ugal. UGal considerando una materia prima de a-D- galactosidasa con actividad enzimática de 5000 Ugal por cada gramo.

Procedimiento del Ejemplo de fabricación de Maleato de Trimebutina/a-D- galactosidasa/S imetico na por compresión directa.

1. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2,000 mieras, las siguientes materias primas:

- La a-D-galactosidasa

- Trimebutina maleato

- Celulosa microcristalina

- Croscarmelosa sódica

- Fosfato de calcio dibásico

2. Incorporar a un mezclador el Aluminiometasilicato de magnesio e iniciar la agitación con una velocidad entre 40 a 100 rpm. Sin detener la agitación, adicionar manualmente en forma de "hilo" la Simeticona en un tiempo no mayor a 30 minutos (Mezcla A).

3. Adicionar a un mezclador los siguientes productos: La mitad de la mezcla A del paso 2

La mitad de Celulosa microcristalina

La mitad de Trimebutina maleato

La α-galactos idasa

La Croscarmelosa sódica

El resto de Trimebutina maleato El resto de Celulosa microcristalina

El resto de la mezcla A

Y esto se mezcla de 10 a 30 minutos y de 15 a 30 rpm (mezcla B) 4. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2,000 mieras, el estearato de magnesio.

5. Adicionar a la mezcla B el estearato de magnesio obtenido en el paso 4 y mezclar de 5 a 10 minutos, y de 15 a 30 rpm.

6. Comprimir el producto obtenido en el paso 5.

Ejemplo de formulación de comprimidos de Trimebutina Maleato/a-galactosidasa/Simeticona obtenidos por granulación vía seca.

*90 mg equivalen a 450Ugal. UGal considerando una materia prima de a-D- galactosidasa con actividad enzimática de 5000 Ugal por cada gramo.

Procedimiento del Ejemplo de fabricación de Maleato de Trimebutina/a-D-galactosidasa/Simeticona por granulación vía seca.

1. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2, 000 mieras, las siguientes materias primas: - La hidroxipropilcelulosa

- La α-D-galactosidasa

- Trimebutina maleato

- Lactosa hidratada

i - El 50% Crospovidona

- Fosfato de calcio dibásico.

2. Incorporar al equipo mezclador granulador el Fosfato de calcio dibásico y la hidroxipropilcelulosa y mezclar entre 5 a 20 minutos entre 50 a 200 rpm.

3. Al final de este mezclado y sin detener la agitación, adicionar manualmente en forma de "hilo" la simeticona en un tiempo no mayor a 30 minutos.

4. Incorporar al mezclador la Trimebutina Maleato, a-D- galactosidasa, Celulosa microcristalina, el 50% de Crospovidona y mezclar entre 5 a 20 minutos entre 50 a 200 rpm.

5. Compactar el producto obtenido en el paso 4.

6. Moler el producto obtenido en el paso 5 en un equipo granulador con malla de 1180 a 2000 mieras.

7. Volver a compactar los gránulos obtenidos en el paso 6.

8. Moler el producto obtenido en el paso 7 en un equipo granulador con malla de 1400 a 1700 mieras.

9. Pasar a través de un tamiz con apertura de malla de 420 a 2 000 mieras, el 50% de Crospovidona, la Celulosa microcristalina y el Estearato de magnesio

10. Adicionar a un mezclador los siguientes productos: El granulado obtenido en el paso 8.

El 50% de Croscarmelosa sódica del paso 9.

La Celulosa microcristalina obtenida en el paso 9

Y esto se mezcla de 10 a 30 minutos y de 15 a 30 rpm. 11. Adicionar al mezclador el estearato de magnesio obtenido en el paso 9 y mezclar de 5 a 10 minutos, y de 15 a 30 rpm.

12. Comprimir el producto obtenido en el paso 1 1. A continuación se muestran los excipientes que pueden cumplir adecuadamente las funciones indicadas:

El diluyente se selecciona de aquellos excipientes que tienen la función de aumentar el volumen aparente del polvo, y por lo tanto, incrementan el peso del comprimido y/o la cápsula.

El absorbente se selecciona de aquellos excipientes que son capaces de absorber ciertas cantidades de liquido en un e$tado aparentemente seco.

El desintegrante se selecciona de aquellos excipientes que sean capaces de romper (disgregación) el comprimido y los grárjulos cuando estos entran en contacto con un líquido. El lubricante se selecciona de aquellos excipientes que son capaces de reducir la fricción entre los gránulos y la pared de la matriz durante el proceso de compresión o llenado de cápsulas. El deslizante se selecciona de aquellos excipientes que son 5 capaces de proveer flujo de los gránulos de la tolva a la cavidad de la matriz mediante la reducción de la fricción interpartícula. - El aglutinante se selecciona de aquellos excipientes que imparten cohesividad a los materiales en polvo, formando gránulos