Als"Wirkstoff"im Sinne dieser Erfindung wird jede pharmakologisch wirksame Ver- bindung angesehen, die (als solche oder als eines ihrer pharmazeutisch annehm- baren Salze) eine schwache Säure ist oder sich amphoter verhält und im Bereich von pH 1 bis pH 11 ein pH-abhängiges Löslichkeitsverhalten (mit besserer Löslichkeit unter basischen Bedingungen und schlechterer Löslichkeit unter neutralen und/oder sauren Bedingungen) zeigt. Bevorzugt sind saure Wirkstoffe. Bei solchen Wirkstoffen kann nämlich die Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe von dem pH-Wert im Magen- Darm-Trakt abhängig sein. Vorzugsweise weisen Wirkstoffe im Sinne dieser Erfin- dung in wässrigen Lösungen bei höheren pH-Werten eine verhältnismäßig hohe Sättigungslöslichkeit auf, während sie bei pH-Werten von ca. 5 gemäß der Definition des europäischen Arzneibuches praktisch unlöslich sind (Sättigungslöslichkeit kleiner als 100, ug/ml).

Die erfindungsgemäße orale Darreichungsform kann als Wirkstoff beispielsweise Telmisartan, Meloxicam, DT-TX 30 SE, BIBV 308 SE (Terbogrel), AGEE 623 (Repa- glinide), Gliquidon oder Glibenclamide oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon enthalten. Zu den physiologisch unbedenklichen Salzen gehören beispiels- weise das Natrium-, Kalium-, Calcium-und Ammoniumsalz sowie Salze mit Di- ethanolamin, Meglumin, Lysin, Arginin, Ethanolamin, Piperazin oder Triethanolamin.

Die Löslichkeit einer Verbindung kann bestimmt werden, indem man einen Über- schuss der Verbindung bei Raumtemperatur in dem jeweiligen Medium dispergiert und für einen definierten Zeitraum (ca. 1 bis 24 h) bis zur Einstellung des Gleich- gewichts kräftig schüttelt. Nach Filtration wird in dem klaren Filtrat der pH-Wert und mittels Spektralphotometrie oder einem anderen geeigneten analytischen Verfahren die Konzentration der gelösten Substanz bestimmt.

Das pH-abhängige Löslichkeitsverhalten des Wirkstoffes kann je nach Dosis dazu führen, dass dieser bei oraler Verabreichung konventionell zusammengesetzter fester Arzneiformen erst in tieferen Darmabschnitten des Patienten vollständig in Lösung gehen kann. Dies führt dann zu deutlich verzögerter, teilweise auch unvoll- ständiger Resorption, d. h. die therapeutische Sicherheit ist nicht gewährleistet.

Der Einfluß der Dosis des jeweiligen Wirkstoffs auf seine Bioverfügbarkeit läßt sich quantitativ mittels des Konzepts der (dimensionslosen) Dosenumber (Do) beschrei- ben. Die Dosenumber wird definiert als : Do = (Mo/Vo)/Cs, wobei Mo = Dosis (mg), Vo = vorhandenes Flüssigkeitsvolumen (ml) und Cs = Sättigungslöslichkeit (mg/ml).

Gemäß einer heute üblichen Annahme beträgt das Flüssigkeitsvolumen im Magen nach Einnahme einer Darreichungsform ca. 250 ml. (Löbenberg, R., Amidon, G. L. : Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system.

New scientific approaches to international regulator standards (Eur. J. Pharm.

Biopharm. 50 (2000) 3-12).

Bei Dosierungen, die eine Dosenumber von kleiner ais 1 ergeben, treten keine Lös- lichkeitsprobleme auf. Erst wenn die kritische Dosenumber von 1 überschritten wird, kann es zu relevanten Verschlechterungen des Löslichkeit und damit zur Abnahme der Bioverfügbarkeit kommen. In der Regel beginnt die eigentliche Problemzone jedoch erst bei Dosierungen, die eine Dosenumber deutlich höher als 1 ergeben, da zumindest Teile der gelösten Substanz durch den Resorptionsvorgang ständig aus dem Gleichgewicht entfernt werden.

Die in der erfindungsgemäßen oralen Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffe weisen für die Dosenumber bezogen auf die Löslichkeit im Bereich von pH 1 bis pH 7

für saure bzw. im pH-Bereich von 3 bis 7 für amphotere Wirkstoffe einen Wert von deutlich über 1 auf, d. h. für die erfindungsgemäße orale Darreichungsform ist sowohl das Ausmaß der pH-Abhängigkeit der Löslichkeit des Wirkstoffs als auch die Höhe der Wirkstoffdosis von Interesse. Die erfindungsgemäße Darreichungsform eignet sich besonders für Wirkstoffe, die unter pH 6 gemäß der oben definierten Dose- number schlecht löslich sind.

Eine generelle Dosiserhöhung zur Kompensation der verminderten Bioverfügbarkeit in Patienten ist wegen der Wirkstoffverschwendung sowie wegen der erhöhten Be- lastung des Patienten und des damit verbundenen Risikos z. B. von Nebenwirkungen häufig unerwünscht bzw. aufgrund der Arzneimittelsicherheit überhaupt nicht mög- lich. Außerdem führt bei schwerlöslichen Wirkstoffen eine Erhöhung der Dosis nicht unbedingt zu den erwarteten Plasmaspiegeln : Bei DT-TX 30 wurden in einer Phase I Studie bei einer Dosisteigerung von 100 auf 600 mg nur ca 50 % höhere Plasma- spiegel erhalten, mit 200 mg wurden gleich hohe Spiegel wie bei 600 mg erreicht.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine oral zu applizierende pharmazeutische Zusam- mensetzung für Wirkstoffe mit pH-abhängigen Löslichkeitsverhalten bereitzustellen, die die weitgehend pH-unabhängige Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs gewährleistet.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass der Einsatz pharmazeutisch akzep- tabler anorganischer oder organischer Basen mit einer Wasserlöslichkeit von größer als 1 g/250 mi bei 20° C, vorzugsweise von größer als 1 g/160 ml bei 25 °C, in festen oralen Darreichungsformen eine hinreichende Bioverfügbarkeit von Wirk- stoffen mit pH-abhängigen Löslichkeitsverhalten gewährleisten kann. Bevorzugt sind die organischen Basen sowie Mischungen aus anorganischen und organischen Basen.

Pharmazeutisch geeignete Basen im Sinne dieser Erfindung sind beispielsweise Natriumhydroxid (NaOH), Kaliumhydroxid (KOH), Calciumhydroxid [Ca (OH) 2], Natriumcarbonat (Na2CO3), Ammoniak, Diethanolamin, Meglumin, Lysin, Arginin, - Ethanolamin, Piperazin, Trometamol und Triethanolamin. Besonders geeignet im Sinne dieser Erfindung sind NaOH, KOH, Ca (OH) 2, Ammoniak, Diethanolamin,

Meglumin, Lysin und Arginin. Ganz besonders bevorzugt sind Meglumin, Lysin, Arginin und Trometamol. Vorteil der anorganischen Basen ist das geringe Molekular- gewicht, das Formulierungen mit sehr hohen Wirkstoffgehalten ermöglicht, wobei das Verhältnis Base zu Wirkstoff so gewählt werden muß, dass keine Reizungen im Magen oder Darm infolge zu hoher pH-Werte auftreten. Gegebenenfalls kann man auch anorganische und organische Basen so kombinieren, dass physiologisch unbe- denkliche pH-Werte von maximal 12 resultieren.

Zahlreiche Wirkstoffe zeigen in Gegenwart von Basen und Spuren von Wasser eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Neigung zu hydrolytischer Zersetzung. In Einzelfällen kann es auch zu einer direkten chemischen Umsetzung zwischen dem Wirkstoff und Basen, z. B. zu einer Esterbildung, kommen. Zur Entwicklung eines lagerstabilen Produktes ist es daher vorteilhaft, in der Darreichungsform die Base räumlich vom Wirkstoff zu trennen. Erst nach Applikation der Darreichungsform geht dann die Base in Lösung und erzeugt ein basisches Mikroklima, in dem sich der Wirkstoff auflösen kann.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, die unerwünschten Wech- selwirkungen zwischen Base und Wirkstoff trotz Verwendung einer Base zur Lös- lichkeitsverbesserung zu vermeiden.

Für die bevorzugte räumliche Trennung von Wirkstoff und Base sind multipartikuläre Darreichungsformen, in denen die einzelnen Partikel wie in Figur 2 aufgebaut sind, besonders geeignet.

Figur 2 stellt den schematischen Aufbau der pharmazeutischen Zusammensetzung anhand eines Schnitts durch ein für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharma- zeutischen Zusammensetzung geeignetes Pellet dar. Der annähend kugelförmige/ sphärische Kernbereich dieses Pellets enthält bzw. besteht aus einer oder mehrerer pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Basen. Dann folgt gegebenenfalls eine Schicht, die den Base-Kern von der wirkstoffhaltigen Schicht trennt, die sog. Isolierschicht. Die Isolierschicht wiederum, bzw. das Kernmaterial in Abwesenheit einer Isolierschicht, ist von der ebenfalls kugelschalenförmigen Wirk-

stoffschicht umgeben, die ihrerseits von einem Überzug umschlossen sein kann, der die Abriebfestigkeit und die Lagerstabilität der Pellets erhöht.

Ein Vorteil einer Darreichungsform in Form von Pellets ist die Möglichkeit der indivi- duellen Dosierung, was etwa für die Medikation von Kindern von Bedeutung ist.

Als Kernmaterial werden eine pharmazeutisch akzeptable Base mit einer Wasser- löslichkeit von größer als 1 g/250 ml bei 20° C, wie z. B. NaOH, KOH, Ca (OH) 2, Na2CO3, Ammoniak, Diethanolamin, Meglumin, Lysin, Arginin, Ethanolamin, Pipera- zin, Trometamol oder Triethanolamin, oder Mischungen aus solchen Basen verwen- det, der gegebenenfalls ein geringer Anteil von 1 bis 10 Gew. -%, bevorzugt 3 bis 6 Gew.-% eines geeignete Bindemittels zugesetzt wird. Die Verwendung eines Binde- mittels ist z. B. dann erforderlich, wenn das Kernmaterial in einem Kessel-aufbau-ver- fahren hergestellt wird. Bei Verwendung eines Extrusions-oder Sphäronisierungs- Verfahrens benötigt man an Stelle von Bindemitteln andere technologische Hilfs- stoffe, beispielsweise mikrokristalline Cellulose und gegebenenfalls ebenfalls Binde- mittel um die mechanische Stabilität zu erhöhen. Es ist auch denkbar, reine (100 %- ige) Base als Startmaterial zu verwenden, wenn man diese in hinreichend enger Korngrößenverteilung beschaffen kann. Als pharmazeutisch akzeptable Base werden bevorzugt NaOH, KOH, Ca (OH) 2, Ammoniak, Diethanolamin, Meglumin, Lysin, Argi- nin oder Trometamol eingesetzt ; besonders bevorzugt sind Meglumin, Lysin, Arginin und Trometamol oder deren Mischungen, ganz besonders bevorzugt ist Meglumin.

Als Bindemittel können Gummi arabicum oder ein partial-oder vollsynthetisches Polymer aus der Gruppe der Hydroxypropylcellulosen, der Hydroxypropylmethylcellu- losen, der Methylcellulosen, der Hydroxyethylcellulosen, der Carboxymethylcellulo- sen, der Polyvinylpyrrolidone, der Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinyl- acetat, oder Kombinationen dieser Polymere verwendet werden ; bevorzugt ist Gummi arabicum. Das sphärische Kernmaterial hat vorzugsweise einen mittleren Durchmesser von 0,4-1, 5 mm. Der Gehalt der pharmazeutisch akzeptablen anorga- nischen oder organischen Base liegt üblicherweise zwischen 30 und 100 % im Kern- material. Dieses basehaltige spärische Kernmaterial wird auch als Starterpellets oder kurz"Starter" (z. B. Meglumin-Starter, Lysinstarter) bezeichnet.

Zur Erhöhung der Lagerstabilität des Fertigproduktes ist es bei Wirkstoffen, die in Gegenwart von Basen instabil sind, vorteilhaft, das Kernmaterial vor dem Auftrag des Wirkstoffes mit einer Isolierschicht basierend auf einem wasserlöslichen, pharma- zeutisch akzeptablen Polymer zu beschichten. Als solches wasserlösliches Polymer kommen beispielsweise Gummi arabicum oder ein partial-oder vollsynthetisches Polymer aus der Gruppe der Hydroxypropylcellulosen, der Hydroxypropylmethyl- cellulosen, der Methylcellulosen, der Hydroxyethylcellulosen, der Carboxymethyl- cellulosen, der Polyvinylpyrrolidone, der Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, oder Kombinationen dieser Polymere in Frage. Bevorzugt wird Gummi arabicum oder eine Hydroxypropylmethylcellulose verwendet. Gegebenenfalls kann die Beschichtung mit dem wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Polymer unter Zusatz geeigneter Weichmacher, Trennmittel und Pigmente'erfolgen, wie beispielsweise Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triacetin, Polyethylenglykole (Weich- macher), Talkum, Kieselsäure (Trennmittel), Titandioxid oder Eisenoxidpigmente (Pigmente).

Die Wirkstoffschicht enthält den Wirkstoff sowie Binde-und gegebenenfalls Trenn- mittel. Als Bindemittel können beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder Kombinationen dieser Polymere verwendet werden. Vorzugsweise wird Hydroxy- propylcellulose oder Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat einge- setzt. Der Zusatz von Trennmitteln wie z. B. Talkum, Magnesiumstearat oder Kiesel- säure dient dazu, ein Zusammenwachsen der Partikel während des Prozesses zu verhindern. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt beträgt maximal 60 %, vorzugsweise maximal 50 % der pharmazeutischen Zusammensetzung.

Die optional äußerste Schicht, die zur Verminderung eines erhöhten Abriebs bei der Abfüllung in Kapseln und/oder zur Erhöhung der Lagerstabilität dient, besteht aus pharmazeutisch üblichen Filmbildnern, Weichmachern und gegebenenfalls Pigmen- ten. Als Filmbildner können beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose, Methylcellulose, Polymerisate und Copolymerisate der Acryl-und Methacrylsäure und deren Estern, oder Kombinationen dieser Polymere verwendet

werden. Als Weichmacher kommen unter anderem Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triacetin oder Polyethylenglykole in Frage. Als Pigmente können z. B. Titandioxid oder Eisenoxidpigmente eingesetzt werden. Bevorzugt besteht der äußere Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Methylcellulose, gegebenenfalls unter Zusatz von Polyethylenglykolen als Weichmacher.

Die Pellets können nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden : Das basehaltige Kernmaterial besteht entweder aus Kristallen der jeweils zur Ver- wendung kommenden Base oder vorteilhafter aus annähernd sphärischen Partikeln in der gewünschten Größe mit einem hohen Gehalt an Base, die mittels Verfahren hergestellt werden können, die in der pharmazeutischen Technologie bekannt und etabliert sind. In Frage kommen insbesondere der Aufbau des Kernmaterials in Kesselverfahren, auf Pelletiertellern, oder mittels Extrusion/Sphäronisierung.

Anschließend kann das so erhaltenen Kernmaterial durch Sieben in Fraktionen mit dem gewünschten Durchmesser geteilt werden. Geeignetes Kernmaterial hat einen mittleren Durchmesser von 0,4 bis 1 ; 5 mm, bevorzugt von-0, 6 bis 0,8 mm.

Auf dieses basehaltige Kernmaterial wird zunächst die Isolierschicht aufgetragen.

Dies kann durch übliche Verfahren, z. B. durch Auftragen einer wäßrigen Dispersion des wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Polymers gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, Trennmitteln und/oder Pigmenten in der Wirbelschicht, in Dragierkesseln oder in üblichen Filmcoatinganlagen, geschehen. Falls erforderlich, kann anschließend erneut gesiebt werden.

Daran anschließend wird der Wirkstoff aus einer bindemittel-und ggf. trennmittel- haltigen Dispersion aufgetragen. Das flüchtige Dispersionsmittel wird während des Prozesses und/oder daran anschließend durch Trocknen entfernt. Als Bindemittel in der Dispersion kann beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethyl- cellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinyl- pyrrolidon, Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder Kombinatio- nen dieser Polymere verwendet werden. Vorzugsweise wird Hydroxypropylcellulose

oder Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat eingesetzt. Als Trenn- mittel eignen sich z. B. Talkum, Magnesiumstarat oder Kieselsäure ; vorzugsweise wird Talkum verwendet. Als Dispersionsmittel kommen beispielsweise Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Aceton oder Mischungen dieser Lösungsmittel miteinander in Frage. Der Wirkstoffauftrag auf das Kernmaterial kann mittels in der pharmazeu- tischen Technologie bekannter und etablierter Verfahren z. B. in Dragierkesseln, konventionellen Filmcoatinganlagen oder in der Wirbelschicht erfolgen. Anschließend kann erneut ein Siebprozess durchgeführt werden.

Zur Verminderung eines erhöhten Abriebs bei der Abfüllung in Kapseln oder zur Erhöhung der Lagerstabilität kann das System abschließend noch mit einer Schicht aus pharmazeutisch üblichen Filmbildnern, Weichmachern und ggf. Pigmenten überzogen werden. Dies kann mit Hilfe von üblichen Verfahren erfolgen, wie sie bereits bei der Beschreibung des Aufbringens der Isolierschicht erwähnt wurden.

Bei Verwendung von Kernmaterial mit einem mittleren Durchmesser von 0,4-1, 5 mm werden durch das oben beschriebene Verfahren wirkstoffhaltige Pellets erhalten, die anschließend beispielsweise in Hartkapseln abgefüllt werden können. Dazu wird eine der Dosierung entsprechende Vielzahl dieser Einheiten auf Standard-Kapselfüll- maschinen in Hartkapseln gefüllt. Als geeignete Hartkapseln kommen beispielsweise Hartgelatinekapseln oder Hartkapseln aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in Frage. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt maximal 60 %, vorzugsweise maximal 50 %.

Soweit nicht anders vermerkt, handelt es sich bei den Prozentangaben stets um Gewichtsprozente. Angaben zum Wirkstoffgehalt beziehen sich, soweit nicht anders angegeben, jeweils auf die Wirkstoffsäure (und nicht auf ein bestimmtes Salz).

Die Menge an Wirkstoff pro Kapsel wird vorzugsweise so gewählt, daß zur Erzielung der gewünschten Wirkung die Einnahme von 1 bis 2 Kapseln täglich ausreicht.

Für Repaglinide kommen beispielsweise tägliche Gaben von 0,2 mg bis 5 mg, bevorzugt Kapseln enthaltend 0,5 mg, 1,0 mg oder 2,0 mg in Frage.

Für Telmisartan kommen beispielsweise tägliche Gaben von 10 mg bis 150 mg, bevorzugt Kapseln enthaltend 20 mg, 40 mg oder 80 mg in Frage.

Für Meloxicam kommen beispielsweise tägliche Gaben von 4 mg bis 30 mg, bevorzugt Kapseln enthaltend 7,5 mg oder 15,0 mg in Frage.

Für DT-TX 30 kommen beispielsweise tägliche Gaben von 50 mg bis 300 mg, bevorzugt Kapseln enthaltend 100 mg oder 200 mg in Frage.

Für Gliquidone kommen beispielsweise tägliche Gaben von 10 mg bis 50 mg, bevorzugt Kapseln enthaltend 30 mg in Frage.

Für Glibenciamide kommen beispielsweise tägliche Gaben von 1,9 mg bis 5,0 mg, bevorzugt Kapseln enthaltend 3,5 mg in Frage.

Das bevorzugte Base-Wirkstoffverhältnis beträgt ca. 1 : 1 bis ca. 20 : 1. Die theore- tische Untergrenze, bei der das System noch funktionieren kann, liegt bei 1 Equi- valent Base pro Mol des Wirkstoffs. Die Obergrenze von ca. 20 : 1 (Base zu Wirkstoff), wird durch die Größe der Darreichungsform bei den gewünschten Dosierungen bestimmt (Anzahl der Pellets pro Kapsel).

In der Qualitätskontrolle werden in vitro Freigaben mit USP Methoden gemessen.

Hierbei wird die Arzneiform in einem Volumen von 900 ml freigesetzt und der pH so gewählt, daß"Sink-Conditions"bestehen, d. h. die vollständige Wirkstoffdosis ist in diesen 900 mi löslich. Diese in vitro Methodik kann in den meisten Fällen nicht prädi- ktiv für die Resorption beim Menschen sein, da dieser Arzneimittel meist mit ca. 200 ml Flüssigkeit einnimmt und bei anazidem Magen die Löslichkeit in vielen Fällen nur für einen Bruchteil der Dosis ausreicht. Anazider Magen kommt bei älteren Patienten in einer Häufigkeit von ca 25 % der Bevölkerung vor, häufig wird er auch durch Comedikation mit H2-Blockern oder Protonenpumpeninhibitoren hervorgerufen.

Es wurde daher im Rahmen der Erfindung eine empirische Testmethodik entwickelt, die eine bessere Korrelation zur in vivo Performance am Mensch aufweist. Hierzu wird eine Arzneiform, die die höchste am Menschen angewendete Dosis enthält, in einem Volumen von 200 ml (dies entspricht der Humananwendung) in Puffer bei einem pH Wert mit niedriger Löslichkeit des Wirkstoffs im physiologisch sinnvollen Bereich, d. h. zwischen pH 1-7 freigesetzt. Da sich mit dieser Methode die Resor-

bierbarkeit auch bei anazidem Magen-pH gut vorhersagen läßt, ist sie für die Opti- mierung von Arzneiformen gut geeignet. Um aus vielen Rezepturbeispielen die je- weils günstigste Formulierung zu identifizieren, kann die maximale Freigabe ünd/oder die Fläche unter dem Kurvenverlauf (AUC) vom Zeitpunkt 0 bis zum Endpunkt der Freigabe als relevante Kenngrößen verwendet werden.

Dies wird am Beispiel des Vergleichs der Formulierungsbeispiele c1-c2 (Referenz auf Neutralstarter) und c3-c5 (erfindungsgemäßes Beispiel mit Megluminstarter) deutlich (Figur 3 und Tabelle 1). Unter"Neutralstarter","Neutralkern"bzw."Neutral- pellet"sind jeweils handelsübliche Pellets aus Saccharose oder mikrokristalliner Cellulose zu verstehen.

Tabelle 1 a zeigt die in vitro Freigaben und die Kenndaten Fläche unter der Freigabe- kurve (AUC) und maximale Freigabe der erfindungsgemäßen Beispiele c3-c5 (Wirkstoff : Telmisartan) im Vergleich zu den Referenzformen der Beispiele c1 und c2 mit sogar noch geringerem Wirkstoffgehalt in 0.005 Mol Citratpuffer pH 5.0 Tabelle 1 a : Vergleich der in vitro Freigaben von Pellets auf Basestartern (Beispiele c3-c5) und Neutrafstartern (Beispiele c1-c2) Bei-Wirkstoff-in vitro Freigabe nach... Minuten AUC maximale spiel gehalt 0 4 8 12 16 20 Freigabe c1 2.6 0 0 0 0 0 0 0 0 c2 16.8 0 0 0 0 0 0 0 0 c3 8. 9 0 44 50 62 72 69 1046 72 c4 23. 2 0 18 14 17 17 14 293 18 c5 29. 4 0 9 9 8 8 6 147 9 Weitere Beispiele sind die Vergleiche der Formulierungsbeispiele c28 (Referenz auf Neutralstarter) mit c31, c32 (erfindungsgemäßes Beispiel mit Megluminstarter) bzw. c33-c35 (erfindungsgemäßes Beispiel mit Argininstarter) sowie die Vergleiche der Formulierungsbeispiele c43 und c45 (Referenz auf Neutralstarter) mit c46 und c47

(erfindungsgemäßes Beispiel mit Megluminstarter) und c49 und c49a (erfindungs- gemäßes Beispiel mit Argininstarter).

Tabelle 1 b zeigt die in vitro Freigaben und die Kenndaten Fläche unter der Freigabe- kurve (AUC) und maximale Freigabe der erfindungsgemäßen Beispiele c31, c32, c33, c34 und c35 (Wirkstoff : Meloxicam) im Vergleich zu der Referenzform des Beispiels c28 in 0. 01 Mol Phosphatpuffer pH 5.0 Tabelle 1 b : Vergleich der in vitro Freigaben von Pellets auf Basestartern (Beispiele c31, c32, c33, c34, c35) und Neutralstartern (Beispiel c28) Bei-Wirkstoff-in vitro Freigabe nach... Minuten AUC maximale spiel gehalt Freigabe 0 5 10 15 20 c28 16. 5 0 17 6 3 0 126 17 c31 16.8 0 71 83 87 88 1426 88 c32 26. 1 0586162521034 62 c33 17. 1 0 55 57 52 53 951 57 c34 28. 6 0 34 37 41 36 652 41 c35 33. 3 0 34 36 35 29 596 36

Tabelle 1 c zeigt die in vitro Freigaben und die Kenndaten Fläche unter der Freigabe- kurve (AUC) und maximale Freigabe der erfindungsgemäßen Beispiele c46, c47, c49 und c49a (Wirkstoff : DT-TX 30) im Vergleich zu Referenzformen der Beispiele c43 und c45 in 0.025 Mol Phosphatpuffer pH 6.0 Tabelle 1 c : Vergleich der in vitro Freigaben von Pellets auf Basestartern (Beispiele c46, c47, c49 und c49a und Neutralstartern (Beispiele c43, c45)

Bei-Wirkstoff-in vitro Freigabe nach Minuten AUC maximale spiel gehalt Freigabe 0 4 8 12 16 20 c43 15. 8 0~ 7 6 5 0 0 74 7 c45 31. 2 p 7 8 0 0 0 c46 16. 3 0 19 51 55 56 58 845 58 c47 25. 7 0 8 35 38 39 39 558 39 c49 26. 7 0 19 29 27 27 27 463 29 c49a 19. 5 0 30 32 30 35 36 578 36 Interpretation der Ergebnisse : Alle erfindungsgemäßen Beispiele sind den Referenzformulierung deutlich über- legen,-da die Referenzformen keine oder nur geringe messbaren Freigaben errei- chen.

Mit zunehmendem Wirkstoffgehalt nimmt die in vitro Freigabe ab, da bei gleicher Wirkstoffdosis die Basemenge geringer wird.

Alle Basen und sonstigen Hilfsstoffe sind generell geeignet, zeigen aber bei ver- gleichbaren Wirkstoffkonzentration etwas unterschiedliches Freigabeverhalten. Als besonders geeignet im Sinne der Erfindung erwiesen sich die Beispiele c3, c4, c16, c21, c24, c25, c31, c32, c33, c46, c47, c49 und c49a.

Ein weitere Erfindungsgegenstand sind basehaltige Darreichungsformen für ampho- tere Wirkstoffe, wie beispielsweise Telmisartan.

Besonders überraschend ist die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Formen bei amphoteren, d. h. sauer und basisch löslichen Wirkstoffen, wenn man die in vitro Freigaben der erfindungsgemäßen Pellets auf Basestartern mit Pellets vergleicht, bei denen der Wirkstoff auf säurehaltige Kerne aufgetragen wurde. Bei ähnlicher Wirkstoffbeladung mit einem amphoteren Wirkstoff ist die Freigabe der basehaltigen

Pellets deutlich besser als die der säurehaltigen Pellets wie der Vergleich der in vitro Freigaben der Beispiele c10, c13, c14 und c15 (Freigaben s. Tabelle 2 und Figur 1) zeigt.

Tabelle 2 : Vergleich der in vitro Freigaben und der Kenndaten Fläche unter der Freigabekurve (AUC) und maximale Freigabe von Pellets auf Basestartern (Beispiele c3-c5) und Säurestartern (Beispiele c13-c15 enthalten Weinsäurestarter und Beispiel c10 enthält Bernsteinsäurestarter) Bei-Wirkstoff-in vitro Freigabe nach... Minuten AUC maximale spiel gehalt 0 4 8 12 16 20 Freigabe c3 8. 9 0 44 50 62 72 69 1046 72 c4 23. 2 0 18 14 17 17 14 293 18 c5 29. 4 0 9 9 8 8 6 147 9 c13 3. 4 0 16 17 17 17 18 302 18 c14 9. 5 0 7 8 8 7 8 134 8 c15 17. 4 0 4 4 3 3 3 63 4 c10 19. 7 0 0 0 0 0 0 0 0 Die Daten zeigen dass Beispiel c3 mit ca 9% Wirkstoffgehalt eine maximale Freigabe von 72 % Freigabe erreicht, während Beispiel c13 mit ebenfalls ca 9% Wirkstoffge- halt eine maximale Freigabe von nur 8 % Freigabe erreicht, d. h. die maximale Frei- gabe mit Basestarter liegt um den Faktor 9 höher, hinsichtlich AUC wird der Faktor 8 erreicht. Beispiel c4 mit ca 23% Wirkstoffgehalt erreicht 18 % Freigabe während Bei- spiel c15 mit nur 17,4% Wirkstoffgehalt nur 4% Freigabe erreicht, d. h. die maximale Freigabe und auch der AUC-Wert liegt um den Faktor 5 höher. Beispiel c5 mit 29 % Wirkstoffgehalt erreicht noch 9 % Freigabe und ist somit vergleichbar mit Beispiel c14 mit nur 9,5 % Wirkstoffgehalt. Dies bedeutet dass man z. B. für 1 Kapsel mit 80 mg Wirkstoff für Beispiel c5 nur 235 mg Pellets benötigt, die sehr gut in die Kapselgröße 3 (ca 6*16 mm) abfüllbar sind, während für 1 Kapsel mit 80 mg Wirkstoff für Beispiel c14 aber 762 mg Pellets benötigt werden, die nur noch in 2 Kapseln der Kapselgröße 1 (ca 8*24 mm) abfüllbar sind, d. h. die Einnahme ist für den Patienten deutlich er- schwert. Beispiele c15 mit 17 % Wirkstoffgehalt erreicht nur 4 % maximale Freigabe

und Beispiel c10 (Bernsteinsäurestarter mit 20 % Wirkstoffgehalt) gibt den Wirkstoff überhaupt nicht mehr frei.

Legende zu den Figuren : Figur 1 zeigt die in vitro Freigaben der erfindungsgemäßen Beispiele c3-c5 im Ver- gleich zur Formulierungen auf Weinsäurestartern (Beispiele c13-c15) und auf Bernsteinsäurestarter (c10) mit unterschiedlichen Wirkstoffgehalten in 0.005 Mol Citratpuffer pH 5.0.

Figur 2 zeigt den schematischen Aufbau einer erfindungsgemäßen pharmazeuti- schen Zusammensetzung in Form einer Schnittdarstellung eines Pellets.

Figur 3 zeigt die in vitro Freigaben der erfindungsgemäßen Beispiele c3-c5 im Ver- gleich zu den Referenzformulierungen c1-c2 mit unterschiedlichen Wirkstoffgehal- ten in 0.005 Moi Citratpuffer pH 5.0.

Figur 4 zeigt die in vitro Freigaben der erfindungsgemäßen Beispiele c33-c35 im Vergleich zu der Referenzformulierung c28 mit unterschiedlichen Wirkstoffgehalten in 0.01 Mol Phosphatpuffer pH 5.0.

Figur 5 zeigt die in vitro Freigaben der erfindungsgemäßen Beispiele c31 und c32 im Vergleich zu der Referenzformulierung c28 mit unterschiedlichen Wirkstoffgehalten in 0.01 Mol Phosphatpuffer pH 5.0.

Figur 6 zeigt die in vitro Freigaben der erfindungsgemäßen Beispiele c46 und c47 im Vergleich zu den Referenzformulierungen c43 und c45 mit unterschiedlichen Wirkstoff gehalten in 0. 0025 Mol Phosphatpuffer pH 6.0.

Figur 7 zeigt die in vitro Freigaben der erfindungsgemäßen Beispiele c49 und c49a im Vergleich zu den Referenzformulierungen c43 und c45 mit unterschiedlichen Wirkstoffgehalten in 0.0025 Mol Phosphatpuffer pH 6.0.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiele : Die Herstellung der nachfolgenden Beispiele erfolgt generell in 5 Arbeitsschritten : a : Aufbau von basehaltigem Kemmaterial b : Isolierung des basehaltigen Kemmaterials c : Aufbau der Wirkstoffschicht d : Isolierung des Pellets bestehend aus Basehaltigem Kein e : Abfüllung in Kapseln Schritt b ist bei Inkompatibilität zwischen Base und Wirkstoffschicht zwingend not- wendig, ansonsten kann auf diesen Schritt zur Vereinfachung der Herstelltechnologie verzichtet werden. Schritt d ist notwendig, wenn die mechanische Stabilität der Wirkstoffschicht nicht für vollständige Auflösung des Wirkstoffs ausreicht.

Die in den Beispielen verwendeten und nicht gesondert gekennzeichneten Handels- namen stehen für folgende Substanzen : Kollidon K25 Povidone (Polyvinylpyrrolidon) Avicel PH101 mikrokristalline Cellulose Klucel Hydroxypropylcellulose d. h. die betreffenden Beispiele sind so zu lesen, dass man Povidone, z. B. Kollidon K25 verwendet. a : Beispiele für den Aufbau von Basehaltiaem Kemmaterial Beispiel a1 : Aufbau von megiuminhattioem Kernmaterial mit Bindemittel Zusammensetzung : Kollidon K25 3 Gewichtsteile Avicel PH101 20 Gewichtsteile Meglumin 77 Gewichtsteile

77 Gewichtsteile Meglumin, 20 Gewichtsteile Avicel PH 101 und 3 Gewichtsteile Kollidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung in einen Doppelschnecken-Dosierer überführt. Diese Mischung wird mit einer Geschwindigkeit von ca 1 kg/h zusammen mit Wasser, das mit einer ProMinent Dosierpumpe zugegeben wird in einen Doppelschnecken-Extruder Typ Werner & Pfleiderer 37/18D (oder einen anderen geeigneten Extrudertyp) eingebracht. Die Wasser wird automatisch so geregelt, daß im Extruder ein Solldrehmoment ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 8 mm Durchmesser.

Die Ausrundung der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem WyPro-Sphäromat, wobei ca. 3 Minuten bei ca. 850 RPM gerundet wurde.

Trocknung der Pellets bei 80°C ca. 1,5 h im GPCG1 Wirbelschichttrockner.

Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Sieb- böden mit nominalen Maschenweiten von 0, 71 bis 1,25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0,71 und 0,90 bzw. 0,90 und 1,12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.

Beispiel a2 : Aufbau von meqluminhaltiqem Kernmaterial ohne Bindemittel Zusammensetzung : Avicel PH101 40 Gewichtsteile Meglumin 60 Gewichtsteile 60 Gewichtsteile Meglumin und 40 Gewichtsteile Avicel PH 101 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung in einen Doppelschnecken-Dosierer überführt. Diese Mischung wird mit einer Geschwindigkeit von ca 1 kg/h zusammen mit Wasser, das mit einer ProMinent Dosierpumpe zugegeben wird in einen Doppelschnecken-Extruder Typ Werner & Pfleiderer 37/18D (oder einen anderen geeigneten Extrudertyp) eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, daß im Extruder ein Solldrehmoment ca. 19% erzeugt wird.

Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 8 mm Durchmesser.

Die Ausrundung der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem WyPro-Sphäromat, wobei ca. 3 Minuten bei ca. 850 RPM gerundet wurde.

Trocknung der Pellets bei 80°C ca. 1,5h im GPCG1 Wirbelschichttrockner.

Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Sieb- böden mit nominalen Maschenweiten von 0,71 bis 1,25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0,71 und 0,90 bzw. 0,90 und 1,12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.

Beispiel a3 : Aufbau von aroininhattioem Kernmaterial Zusammensetzung : Avicel PH101 40 Gewichtsteile Arginin 60 Gewichtsteile Herstellung analog Beispiel a2 Beispiel a4 : Aufbau von trometamolhaltigem Kernmaterial Zusammensetzung : Avicel PH101 40 Gewichtsteile Trometamol 60 Gewichtsteile Herstellung analog Beispiel a2 Beispiel a5 : Aufbau von piperazinhaltiaem Kernmaterial Zusammensetzung : Avicel PH101 40 Gewichtsteile Piperazin 60 Gewichtsteile Herstellung analog Beispiel a2

Beispiel a6 : Aufbau von natiumhydroxidhaltigem Kernmaterial Zusammensetzung : Avicel PH101 30 Gewichtsteile Natriumhydroxid 70 Gewichtsteile Die Herstellung erfolgt durch Auflösen von Natriumhydroxid in Wasser, anschließend wird Avicel PH101 zugegeben. Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel a2 Beispiel a7 : Aufbau von kaliumhvdroxidhaltigem Kernmaterial Zusammensetzung : Avicel PH101 40 Gewichtsteile Kaliumhydroxid 60 Gewichtsteile Herstellung analog Beispiel a6 Beispiel-a8 : Aufbau von calciumhydroxidhaltiqem Kernmaterial Zusammensetzung : Avicel PH101 70 Gewichtsteile Calciumhydroxid 30 Gewichtsteile Herstellung analog Beispiel a6 Beispiel a9 : Aufbau von natiumhvdroxid-und mealuminhaltiqem Kernmaterial Zusammensetzung : Avicel PH101 30 Gewichtsteile Natriumhydroxid 20 Gewichtsteile Meglumin 50 Gewichtsteile

Die Herstellung erfolgt durch Auflösen von Natriumhydroxid in Wasser, anschließend werden Avicel PH101 und Meglumin zugegeben. Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel a2 b : Beispiel für die Isolieruna des basehaltiqen Kernmaterials Zusammensetzung : Basehaltiges Kernmaterial 23 Gewichtsteile Gummi arabicum 1 Gewichtsteil Talkum 2 Gewichtsteile In einer Mischung aus 6, 7 Gewichtsteilen Ethanol 96 % und 13,5 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser wird unter Rühren 1 Gewichtsanteil Gummi arabicum gelöst.

Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 2 Gewichtsanteile Talkum dispergiert.

In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 23 Gewichtanteile basehaltiges Kern- material bei einer Zulufttemperatur von 35°-40° C mit der Gummi arabicum-Talkum - Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.

Das isolierte basehaltige Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40° C über 8 Stunden nachgetrocknet.

Zur Entfernung von Agglomeraten wird das getrocknete isolierte basehaltige Kernmaterial mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1,0 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße kleiner als 1 mm) wird weiterverarbeitet. c : Beispiele für den Aufbau der Wirkstoffschicht Der Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicher Weise, wobei aber Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und lsopropanol bzw. Äthanolmenge variiert werden. Die Herstellung wird deshalb nur für Beispiel c9

beschrieben, die jeweiligen Zusammensetzungen werden für jeden Wirkstoff in Tabellenform dargestellt.

Herstellung von Beispiel c9 : Zusammensetzung : Isoliertes megluminhaltiges Kernmaterial 12 Gewichtsteile Hydroxypropylcellulose 2. 5 Gewichtsteile Talkum 5 Gewichtsteile Wirkstoff (z. B. Telmisartan) 10 Gewichtsteile In 255 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend in dieser Lösung der Wirkstoff und Talkum unter Rühren disper- giert.

In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 12 Gewichtanteile megluminhaltiges Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20°-30° C mit der wirkstoffhaltigen a Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.

Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35° C über 8 Stunden nachgetrocknet.

Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1,25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße kleiner als 1,25 mm) wird weiterverarbeitet.

Weitere Beispiels für Schritt c s. u.

d : Beispiel für die Isolieruna der wirkstoffhaltigen Pellets Zusammensetzung : Wirkstoffhaltige Pellets 23 Gewichtsteile Gummi arabicum. 1 Gewichtsteil Talkum 2 Gewichtsteile In einer Mischung aus 6,7 Gewichtsteilen Ethanol 96 % und 13,5 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser wird unter Rühren 1 Gewichtsanteil Gummi arabicum gelöst.

Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 2 Gewichtsanteile Talkum dispergiert.

In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 23 Gewichtanteile wirkstoffhaltige Pellets bei einer Zulufttemperatur von 35°--40° C mit der Gummi arabicum-Talkum- Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.

Das isolierte megluminhaltige Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40° C über 8 Stunden nachgetrocknet.

Zur Entfernung von Agglomeraten werden die getrockneten wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1,25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße kleiner als 1.25 mm) wird weiterverarbeitet. e) Abfüllung in Kapse Eine jeweils der gewünschten Dosierung entsprechende Menge an wirkstoffhaltigen Pellets wird mittels einer Kapselfüllmaschine in Hartkapseln, z. B. in Hartgelatine- kapseln, einer geeigneten Größe abgefüllt.

Weitere Zusammenseztungsbeispiele für Schritt c Die im folgenden angegebenen Zahlen bedeuten, soweit nicht anders angegeben, Gewichtsanteile. Es sind jeweils Gewichtsteile angegeben, die dem experimentell ermittelten Wirkstoffgehalt entsprechen, d. h. die Sprühverluste, die von Charge zu Charge etwas schwanken können, wurden jeweils in der Rechnung kompensiert, um wirklich vergleichbare Daten zu erhalten.

Beispielsweise können die 10-fachen Werte als Angaben in Gramm angesehen werden, also für Beispiel et 200,0 g Neutralpellets, 5,4 g Telmisartan, 1,4 g Povidone K90,2, 7 g Talkum und 142,1 g Isopropanol.

Die Beispiele, die einen im Handel erhältlichen Neutralkern anstelle der erfindungs- gemäßen basehaltigen Starterkerne enthalten, dienen jeweils als Referenzwerte für die in vitro Testung.

Telmisartanbeispiele Die Beispiele c1-c2 enthalten einen im Handel erhältlichen Neutralkern anstelle der erfindungsgemäßen basehaltigen Starterkerne. Diese Kerne dienen als Referenz- werte für die in vitro Testung (siehe Tabelle 1). Die Beispiele c10-c15 enthalten säurehaltige Kerne anstelle der erfindungsgemäßen basehaltigen Starterkerne, um den nicht vorhersehbaren Vorteil der erfindungsgemäßen Basestartern gegenüber Säurestartern aufzuzeigen, die theoretisch mindestens gleich gute Auflösung zeigen sollten, da Telmisartan auch im Sauren gut löslich ist. Beispiel c1 c2 Wirkstoffgehalt (Gew.-%) : 2. 60 16. 80 Neutralpellets 20. 00 20. 00 Telmisartan 0. 54 4. 76 Povidone K 90 0. 14 1. 19 Talkum 0. 27 2. 38 Isopropanol (nur zur Herstellung) 14. 21 124.36 Beispiel c3 c4 c5 c6 c7 c8 c9 Wirkstoffgehalt 8.9 23.2 29.4 33.7 10. 6 14.5 33.7 (Gew. -%) : Megluminstarter 12.00 12.00 12.00 12.00 12.00 12. 00 12.00 Telmisartan 1. 26 4. 68 7. 28 9. 88 1. 56 2.34 9.88 Povidone K 90 0. 32 1.17 1.82 2. 47 - - - Talkum 0.63 2.34 3. 64 4. 94 0. 78 1.17 4.94 Klucel 0. 39 0.59 2.47 Isopropanol 32.94 122.27 190.19 258.12 40. 37 60.55 255.65 (nur zur Herstellung) Beispiel c10 c11 c12 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 19. 70 20. 70 32. 10 Bernsteinsäure-Starter 12. 00 12.00 12.00 Telmisartan 3. 61 3. 90 8. 81 Talkum 1. 81 1. 95 4. 41 Klucel 0. 90 0. 98 2. 20 Isopropanol (nur zur 93.51 100.91 228.06 Herstellung)

Beispiel c13 c14 c15 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 3. 40 9. 50 17. 40 Weinsäure-Starter 20.00 20.00 20. 00 Telmisartan 0. 73 2. 29 4. 99 Talkum 0. 36 1. 14 2. 50 Kl ucel 0. 18 0. 57 1. 25 Isopropanol (nur zur 18.84 59.20 129.17 Herstellung) Beispiel c16 c17 c18 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 19. 70 28. 50 32. 90 Arginin-Starter 12. 00 12. 00 12. 00 Telmisartan 3. 60 6. 80 9. 30 Povidone K90 0. 90 1. 70 3. 40 Talkum 1. 80 3. 40 4. 65 Isopropanol (nur zur 93.60 176.80 241.80 Herstellung) Beispiel c19 c20 Wirkstoffgehalt (Gew.-%) : 17. 10 26. 20 Trometamol-Starter 12. 00 12. 00 Telmisartan 2. 93 5. 80 Povidone K 90 0. 73 1. 45 Talkum 1. 47 2. 90 Isopropanol (nur zur Herstellung) 76. 18 150. 80

Beispiel c21 c22 c23 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 19. 80 28.50 32.90 Lysin-Starter 12. 00 12. 00 12. 00 Telmisartan 3. 64 6. 82 9. 29 Povidone K90 0. 91 1. 71 3. 32 Talkum 1. 82 3. 41 4. 65 Isopropanol (nur zur 94. 64 177. 32 241. 54 Herstellung) Beispiel c24 c25 Wirkstoffgehalt (Gew.-%) : 18. 20 25. 80 Natriumhydroxid-Starter 12. 00 12. 00 Telmisartan 3. 20 5. 63 Povidone K 90 0. 80 1. 41 Talkum 1. 60 2. 82 Isopropanol (nur zur Herstellung} 83. 20 146. 38 Beispiel c26 c27 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 26. 90 33. 90 Kaliumhydroxid-Starter 12. 00 12. 00 Telmisartan 6.12 9.98 Povidone K 90 1. 53 2. 50 Talkum 3. 06 4. 99 lsopropanol (nur zur Herstellung) 159. 12 259. 48

Meloxicambeispiele : Beispiel c28 c29 c30 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 14. 80 25. 20 33. 00' Neutralpellets 12. 00 12. 00 12. 00 Meloxicam 2. 40 5. 42 9. 40 Povidone K90 0. 60 1. 36 2. 35 Talkum 1. 20 2. 71 4. 70 Isopropanol (nur zur 62. 40 140. 92 244. 40 Herstellung) Beispiel c31 c32 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 16. 80 26.10 Meglumin-Starter 12. 00 12. 00 Meloxicam 2. 85 5. 78 Povidone K 90 0. 71 1. 45 Talkum 1. 43 2. 89 Isopropanol (nur zur Herstellung) 74.10 150.28 Beispiel c33 c34 c35 Wirkstoffgehalt (Gew.-%) : 17. 10 28. 60 33. 30 Arginin-Starter 12. 00 12. 00 12. 00 Meloxicam 2. 93 6. 87 9. 58 Povidone K90 0. 73 1. 72 2. 40 Talkum 1. 47 3. 44 4. 79 Isopropanol (nur zur 76. 18 178. 62 249. 08 Herstellung)

Beispiel c36 c37 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 15. 90 25. 70 Trometamol-Starter 12. 00 12. 00 Meloxicam 2.64 5.61 Povidone K 90 0. 66 1. 40 Talkum 1. 32 2. 81 Isopropanol (nur zur Herstellung) 68. 64 145.86 Beispiel c38 c39 c40 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 16.10 26.50 36. 60 Lysin-Starter 12. 00 12. 00 12. 00 Meloxicam 2. 70 5. 94 11. 30 Povidone K90 0. 68 1. 49 2. 83 Talkum 1. 35 2. 97 5. 65 Isopropanol (nur zur 70. 20 154. 44 293. 80 Herstellung) Beispiel c41 c42 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 28. 30 36. 60 Calciumhydroxid-Starter 12. 00 12.00 Meloxicam 6. 75 12. 21 Povidone K 90 1.69 3. 05 Talkum 3. 38 6. 11 Isopropanol (nur zur Herstellung) 175. 50 317.46

DT-TX 30-Beispiele Beispiel c43 c44 c45 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 15. 80 22. 20 31. 20 Neutralpellets 12.00 12.00 12. 00 DT-TX 30 2. 63 4. 35 8. 26 Povidone K90 0. 66 1. 09 2. 07 Talkum 1. 32 2. 18 4. 13 Isopropanol (nur zur 68.38 113.10 214.76 Herstellung) Beispiel c46 c47 c48 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 16. 30 25. 70 33. 60 Meglumin-Starter 12. 00 12. 00 12. 00 DT-TX 30 2. 73 5. 60 9. 76 Povidone K90 0. 68 1. 40 2. 44 Talkum 1. 37 2. 80 4. 88 Isopropanol (nur zur 70. 98 145. 60 253. 76 Herstellung) Beispiel c49 c49a c50 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 26. 70 19. 50 34. 20 Arginin-Starter 12. 00 12. 00 12. 00 DT-TX 30 6.00 4.00 10.20 Povidone K 90 1. 50 1.50 2.55 Talkum 3. 00 3.00 5. 10 Isopropanol (nur zur 156. 00 156. 00 265. 20 Herstellung) Beispiel c51 c52 c53 Wirkstoffgehalt (Gew.-%) : 15. 70 26. 00 37. 60 Lysin-Starter 12. 00 12. 00 12. 00 DT-TX 30 2. 59 5. 74 13. 20 Povidone K90 0. 65 1. 44 3. 30 Talkum 1. 30 2. 87 6. 60 lsopropanol (nur zur 67. 34 149.24 343.20 Herstellung)

Gliauidonebeispiele Beispiel c54 c55 c56 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 14. 80 21. 70 31. 90 Neutralpellets 12. 00 12. 00 12. 00 Glilquidone 2. 40 4. 21 8. 67 Povidone K90 0. 60 1. 05 2. 17 Talkum 1.20 2.11 4.34 Isopropanol (nur zur 62.40 109. 46 225.42 Herstellung)

Beispiel c57 c58 c59 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 15. 60 22. 30 31. 20 Meglumin-Starter 12. 00 12. 00 12. 00 Gliquidone 2. 57 4. 38 8. 26 Povidone K90 0. 64 1. 10 2. 07 Talkum 1. 29 2. 19 4. 13 Isopropanol (nur zur 66. 82 113. 88 214. 76 Herstellung) Beispiel c60 c61 Wirkstoffgehalt (Gew.-%): 17.80 27.10 Arginin-Starter 12.00 12.00 Gliquidone 3. 10 6. 20 Povidone K 90 0. 78 1. 55 Talkum 1.55 3.10 Isopropanol (nur zur Herstellung) 80. 60 161.20 Beispiel c62 c63 c64 Wirkstoffgehalt (Gew.-%) : 14. 90 25. 00 32. 60 Lysin-Starter12. 0012. 0012. 00 Gliquidone 2. 41 5. 32 9. 12 Povidone K90 0. 60 1. 33 2. 28 Talkum 1. 21 2. 66 4. 56 Isopropanol (nur zur 62. 66 138. 32 237. 12 Herstellung)

Repaqlinide-Beispiele Beispiel c65 c66 c67 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 4. 30 11. 00 16. 50 Neutralpellets 12. 00 12. 00 12. 00 Repaglinide 0. 56 1, 63 2. 78 Povidone K90 0. 14 0. 41 0. 70 Talkum 0. 28 0. 82 1. 39 Isopropanol (nur zur 14.56 42. 38 72.28 Herstellung) Beispiel c68 c69 c70 Wirkstoffgehalt (Gew. -%) : 3. 40 11. 40 13. 50 Meglumin-Starter 12. 00 12. 00 12. 00 Repaglinide 0. 44 1. 70 2. 12 Povidone K90 0. 11 0. 43 0. 53 Talkum 0. 22 0. 85 1. 06 Isopropanol (nur zur 11.44 44. 20 55. 12 Herstellung) Beispiel c71 c72 Wirkstoffgehalt (Gew.-%) : 5. 10 8. 00 Arginin-Starter 12. 00 12. 00 Repaglinide 0. 67 1. 11 Povidone K 90 0. 17 0. 28 Talkum 0. 34 0. 56 Isopropanol (nur zur Herstellung) 17.42 28.86 Beispiel c73 c74 c75 Wirkstoffgehalt (Gew.-%) : 5. 00 8. 60 15. 00 Lysin-Starter 12 00 12. 00 12. 00 Repaglinide 0. 66 1. 21 2. 44 Povidone K90 0. 17 0. 30 0. 61 Talkium 0.33 0.651 1.22 Isopropanol (nur zur 17. 16 31. 46 63. 44 Herstellung)