Organische Salze sowie Verfahren zur Herstellung von chiralen organischen

Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiralen organischen Verbindungen.

Viele chemische Transformationen verlaufen über ionische Zwischenstufen und übergangszustände. Solche polaren Reaktionen werden durch das jeweilige Gegen-Ion beeinflusst. So kann z.B. der Verlauf von Reaktionen von Carbanionen durch Zugabe geeigneter kationischer Substanzen modifiziert werden. Dieses Prinzip ist in der so genannten Phasentransferkatalyse wohlbekannt, bei der Reaktionen von Enolaten und ähnlichen anionischen Substraten mit verschiedenen Elektrophilen asymmetrisch katalysiert werden können.

D. B. Llewellyn, B. A. Arndtsen beschreiben in Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 1789-1799 Reaktionen mit umgekehrter Polarisierung, es konnten jedoch keine akzeptablen Enantioselektivitäten realisiert worden.

Der vorliegenden Erfindung lag demgemäß die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von chiralen organischen Verbindungen zur Verfügung zu stellen, dass das Spektrum der durch Synthese herstellbarer chiraler Verbindungen mit hohem ee-Werten, vorzugsweise über >50%, zu erweitern und auch die Synthese von solchen Enantiomeren zu ermöglichen, die gemäß Stand der Technik nur als Enantiomerengemische erhalten werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von chiralen organischen Verbindungen durch asymmetrische Katalyse, wobei ionische Katalysatoren eingesetzt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Katalysatoranion des ionischen Katalysators chiral ist.

überraschenderweise wurde festgestellt, dass es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren chirale Verbindungen in nahezu enantiomerenreiner, in den meisten Fällen mit einem ee-

Wert über 90%, Form herzustellen, die aus dem Stand nur durch aufwendige

Reinigungsverfahren zugänglich sind. Ein Beispiel hierfür ist die hochenantioselektive Reduktion von Citral zum Parfuminhaltsstoff Citronellal.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch Salz-Katalysatoren vermittelt, die aus einem chiralen oder achiralen Kation und einem chiralen Anion zusammengesetzt sind. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Enantiomeren angereicherte Katalysatoren, d.h. Katalysatoren, die einen überschuss eines Enantionmeren aufweisen, oder enantiomerenreine Verbindungen eingesetzt. Diese Katalysatoren können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine chirale oder achirale Base mit einer chiralen Säure umsetzt. Alternativ, können die katalytischen Salze auch in situ aus Säure und Base hergestellt werden oder über andere gängige, dem Fachmann bekannte Methoden. Das chirale oder achirale Kation ist vorzugsweise eine Ammoniumverbindung. Typische Beispiele erfindungsgemäßer Katalysatoren sind in Schema 1 gezeigt.

Schema 1. Auswahl möglicher Katalysatoren erfindungsgemäßer Verfahren

Die in Frage kommenden katalytischen Salze katalysieren Reaktionen, die über kationische Zwischenstufen verlaufen. Derartige Zwischenstufen können z.B. sein: Iminiumionen, N-

Acyl-iminiumionen, Acylammoniumionen, Phosphoniumionen, Sulfoniumionen, Oxoniumionen oder Carbeniumionen.

Das Erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zu Herstellung einer Vielzahl von chiralen Verbindungen ist auf keinen konkreten Reaktionstyp beschränkt. Eine wichtige Klasse in

Frage kommender Reaktionen sind nukleophile Additionen und Zykloadditionen von (α,ß- ungesättigten) Carbonylverbindungen, die über kationische Iminiumion Zwischenstufen verlaufen, und durch Salze primärer und sekundärer Amine katalysiert werden (Schema 2).

Hierzu zählen Diels-Alder-Reaktionen, 1,3-dipolare Cycloadditionen, konjugierte Additionen, Epoxidierungen, Cyclopropanierungen, Transferhydrierungen, Mukayama-Michael-

Additionen und Knoevenagel-Reaktionen. Das Prinzip ist jedoch nicht auf diese Reaktionen beschränkt.

Derartige Reaktionen konnten zwar schon asymmetrisch katalysiert werden. Als Katalysator wurde dabei aber immer ein Salz verwendet, das sich zusammensetzt aus einem chiralen Amin (als Base) und einer (a)chiralen Säure (oder das chirale Amin alleine). Gegenstand dieser Erfindung dagegen ist die Verwendung von Salzen achiraler (oder chiraler) Amine mit chiralen Säuren.

Schema 2. Auswahl möglicher Reaktionen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren asymmetrisch katalysiert werden können und über Iminium Ionen verlaufen.

Eine andere Klasse von erfindungsgemäßen Reaktionen sind Acyltransferreaktionen, die über kationische, aktivierte Acylverbindungen, z.B. Acylpyridiniumionen, verlaufen. Auf diese Weise kann man z.B. kinetische Racematspaltungen von sekundären Alkoholen katalysieren (Schema 3).

Schema 3. Kinetische Racematspaltung via asymmetrischer Acyl-Transferreaktion als erfindungsgemäßes Verfahren.

Das erfindungsgemäße Katalysatoranion ist ein chirales organisches oder anorganisches Anion. üblicherweise wird es aus chiralen organischen Phosphaten, Sulfonaten, Sulfaten, Carboxylaten, Imiden, Sulfonylimiden etc. ausgewählt. Vorzugsweise leitet sich das Anion von unsubstituiertem oder substituiertem Binaphthol ab. Besonders gute Ergebnisse werden erhalten, wenn das Anion aus Binaphtholderivaten mit folgenden Formeln ausgewählt ist:

worin

R Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl bedeutet.

Das zum erfindungsgemäß eingesetzten chiralen Anion eingesetzte kationische Gegenion kann ein beliebiges Kation sein. Vorzugsweise ist das Kation aus Alkaliionen und Ammoniumionen ausgewählt, wobei Ammoniumionen besonders bevorzugt sind.

Der verwendete Begriff „Alkyl" bedeutet einen linearen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der üblicherweise 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 24 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Octyl, Decyl usw., aber auch Cycloalkylgruppen wie Cyclopentyl,

Cyclohexyl usw. Vorzugsweise weisen die Kohlenwasserstoffreste 1 bis 18, insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome auf.

Als Arylgruppen werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung aromatische Ringsysteme mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen und ggf. Heteroatomen wie N, O, S, P, Si, im Ring verwendet, wobei die Ringe einfache oder mehrfache Ringsysteme, z. B. kondensierte Ringsysteme oder über einfache Bindungen oder Mehrfachbindungen aneinander gebundene Ringe sein können. Beispiele für aromatische Ringe sind Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Diphenylether, Diphenylamin, Benzophenon und dergleichen. Substituierte Arylgruppen weisen einen oder mehrere Substituenten auf. Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Alkoxyaryl, Alkylsulfanyl-substituiertes Alkyl, N-alkyliertes Aminoalkyl und dergleichen. Beispiele für Heteroarylsubstituenten sind Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, und dergleichen. Als Beispiele für Heteroatom-enthaltende Alicyclische Gruppen können Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino, Piperidino usw. genannt werden.

Als Substituenten, die die voranstehend genannten Gruppen aufweisen können, kommen OH, F, Cl, Br, J, CN, NO ₂ , NO, SO ₂ , SO ₃ -, Amino, -COOH, -COO(C _r C ₆ -Alkyl), Mono- und Di-(C _r C ₂₄ -alkyl)-substituiertes Amino, Mono- und Di-(C ₅ -C ₂ o-aryl)-substituiertes Amino, Imino in Betracht, die wiederum substituiert sein können, z.B. C ₁ -C ₆ -AIRyI, Aryl, und Phenyl. Insbesondere die cyclischen Reste können auch C _r C ₆ -Alkylgruppen als Substituenten aufweisen.

Als besonders geeignete Anionen haben sich solche erwiesen, die sich vom Binaphtol ableiten (z.B. Phosphate, Sulfonate, Sulfate, Carboxylate, Imide, Sulfonylimide, sie Schema 4). Die Anionen sind aber keinesfalls auf diese Strukturen beschränkt.

Schema 4. Auswahl möglicher erfindungsgemäßer Anionen

Die Reaktionsbedingungen, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vorliegen hängen im Wesentlichen vom gewählten Reaktionstyp ab und können vom Fachmann ohne weiteres eingestellt werden.

Beispiele

Primäre und sekundäre Aminsalze chiraler Phosphorsäuren . katalysieren hochenantioseiektiv die Transferhydrierung alpha, beta-ungesättigter Carbonylverbindungen mit Hilfe von Hantzsch Estern (Schema 5).

Schema 5. Transferhydrierung als Beispiel

So katalysiert das Salz 1 in Gegenwart des Hantzsch esters 4, die hochenantioselektive Transferhydrierung verschiedener alpha.beta-ungesättigter Aldehyde (2) (Schema 6). Weitere katalytische Salze für die enantioselektive Transferhydrierung sind in den Schemen 7-9 gezeigt.

Schema 6. Erfindungsgemäße Hochenantioselektive Transferhydrierungen.

Schema 7. Hochenantioselektive Transferhydrierung. Weitere Beispiele vom Morpholinsalzen.

Schema 8. Hochenantioselektive Transferhydrierung. Weitere Beispiele diverser 3,3'-Bis(2,4 _l 6-trüsopropylphenyl)-1 , 1 '-binaphthyl-2,2'-diyI-hydrogenphosphat Salze.

Schema 9. Hochenantioselektive Transferhydrierung. Weitere Beispiele.

Diese Reaktion lässt sich auf das industriell wichtige Substrat Citral ausdehnen, welches dabei hochenantioselektiv zum Parfuminhaltsstoff Citronellal reduziert wird (Schema 10).

Citral (5) (R)-Citronellal (6) 91 % ee Schema 10. Erfindungsgemäße Hochenantioselektive Transferhydrierung von Citral

73 % Umsatz

Schema 11. Erfindungsgemäße Hochenantioselektive Transferhydrierung eines aliphatischen Substrates

Experimenteller Teil

Darstellung der Salze Die Säure (1 eq) in Diethylether (2ml/mmol) wurde vorgelegt und das jeweilige Amin (1 eq) in einer Portion zugegeben. Nach 2 bis 15 Stunden rühren bei Raumtemperatur wurde das entstandene Salz abfiltriert oder das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgedampft. Die Salze wurden in quantitativen Ausbeuten erhalten.

Asymmetrische Transferhydrierung

Der Aldehyd (2a-f) (1 eq) und Katalysator (1a-1w) (0.2 eq für 1a, bzw. 0.1 eq für 1b-1w) wurden in THF (aliphatische Substrate) oder 1 ,4-Dioxan (aromatische Substrate) (10 ml/mmol) vorgelegt und für 2-5 min bei Raumtemperatur (aliphatische Substrate) oder 50 ⁰ C (aromatische Substrate) gerührt. Im Anschluss wurde Hantzsch Ester (4 oder 5) zugegeben und für weiter 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (40 ml/mmol)

aufgefüllt und mit Diethylether (aliphatische Substrate) oder Methylenchlorid (aromatische Substrate) (3 x 40ml/mmol) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether oder Hexan/Essigester) ergab die Produkte in der angegebenen Ausbeuten und Enantiomerenüberschüssen.

Für die in Schema 7-9 und 11 aufgeführten Beispiele wurde eine Probe entnommen und der Umsatz mittels NMR bestimmt.

Asymmetrische Transferhydrierung von α,ß-ungesättigten Ketonen (neues Kapitel)

Das Verfahren lässt sich auch auf α,ß-ungesättigte Ketone Anwenden. Insbesondere chirale Phosphat Salze primärer Aminosäurester haben sich als leistungsfähige und hoch enantioselektive Katalysatoren erwiesen.

So katalysiert das Salz 7a in Gegenwart des Hantzsch esters 8, die hochenantioselektive Transferhydrierung verschiedener alpha, beta-ungesättigter Ketone (9) (Schema 12). Weitere katalytische Salze für die enantioselektive Transferhydrierung sind in den Schemen 13-15 gezeigt.

Schema 12. Erfindungsgemäße Hochenantioselektive Transferhydrierungen.

Schema 13. Hochenantioselektive Transferhydrierung. Weitere Beispiele vom terf-Butyl Valinate-Salzen.

Schema 14. Hochenantioselektive Transferhydrierung. Weitere Beispiele diverser 3,3'-Bis(2,4,6-triisopropy!phenyl)-1 ,1'-binaphthyl-2,2'-diyl-hydrogenphosphat Salze.

Schema 15. Hochenantioselektive Transferhydrierung. Beispiele des „matched/mismatched" Effektes.

Experimenteller Teil

Darstellung der Salze

Die Säure (1 eq) in Diethylether (2ml/mmol) wurde vorgelegt und das jeweilige primäre Amin (1 eq) in einer Portion zugegeben. Nach 2 bis 15 Stunden rühren bei Raumtemperatur wurde das entstandene Salz abfiltriert oder das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgedampft. Die Salze wurden in quantitativen Ausbeuten erhalten.

Asymmetrische Transferhydrierung Das Keton (9a-l) (1 eq) und Katalysator (7a-s) (0.1 eq für 9a-c, bzw. 0.05 eq für 9d-l) wurden in Bu ₂ O (0,33 ml/mmol) vorgelegt und für 2-5 min bei 6O ⁰ C gerührt. Im Anschluss

wurde Hantzsch Ester (8) (1.2 eq) zugegeben und für weiter 48 Stunden gerührt; Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumlauge (2N, 40 ml/mmol) aufgefüllt und mit Diethylether (3 x 40ml/mmol) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether) ergab die Produkte in der angegebenen Ausbeuten und Enantiomerenüberschüssen.

Für die flüchtigen gesättigten Ketone, sowie für die in Schema 13-15 aufgeführten Beispiele wurde eine Probe entnommen und der Umsatz mittels GC bestimmt.

Asymmetrische Epoxidierung

Entsprechend Schema 2 können auch Epoxidierungen auf analoge weise katalysiert werden. So kann man z.B. Zimtaldehyd mit tert-Butylhydroperoxid enantioselektiv in das entsprechende Epoxid umwandeln wenn als Katalysatoren die Salze 11bw verwendet wird (Schema 16)

Schema 17. Hochenantioselektive Epoxidierung. Weitere Beispiele diverser 3,3'-Bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1 ,1 '-binaphthyl-2,2'-diyl-hydrogenphosphat Salze mit kommerziellen achiralen Aminen

Schema 18. Hochenantioselektive Epoxidierung. Weitere Beispiele diverser 3,3'-Bis(2,4 _] 6-triisopropylphenyl)-1 ,1'-binaphthyl-2,2'-diyl-hydrogenphosphat Salze mit chiralen Aminen

Schema 19. Hocheπantioselektive Epoxidierung. Weitere Beispiele diverser . 3,3'-Bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1 ,1'-binaphthyl-2,2'-diyl-hydrogenphosphat Salze mit Benzoesäure Hydrazide

Schema 20. Hochenantioselektive Epoxidierung. Weitere Beispiele diverser 3,3'-Bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1 ,1'-binaphthyl-2,2'-diyl-hydrogenphosphat Salze mit Dibenzylaminen

Schema 21. Hochenantioselektive Epoxidierung. Weitere Beispiele diverser Dibenzylamin Salze

Schema 22. Hochenantioselektive Epoxidierung. Weitere Beispiele diverser Bis(3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl)amin Salze

11bw

Experimentelle Vorschrift: Zimtaldehyd (1 mmol) in Dioxan (4mL) wird mit dem Katalysator (0.1 mmol, 10 mol%) und t- BuOOH (1.1 mmol, 1.1 eq) versetzt und die Reaktionsmischung wird bei 35°C für 3d gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 10%iger NaHSO ₃ Lösung (4 ml) aufgefüllt und mit Diethylether (3 x 4 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Säulenchromatographie liefert das reine Epoxid in den angegebenen Ausbeuten und ee's (Schema 8).

Asymmetrische Acyl-Transferreaktion

Entsprechend Schema 3 kann die neue Katalysestrategie mit chiralen Anionen auch auf Acyltransferreaktionen ausgedehnt werden. Umsetzung von a-phenylethanol mit Acetanhydrid in Gegenwart der Salze 9 und 10 findet mit eindeutig messbarer Enantioselektivität statt (Schema 13).

45% Umsatz, 8.4/13.5% ee (Alkohol/Ester) 39% Umsatz, 10.4/22.6% ee (Alkohol/Ester)

Schema 24. Erfindungsgemäße enantioselektive Veresterung Experimentelle Vorschrift:

Die Verwendung von Salz 16 ist exemplarisch. So wird die chirale Phosphorsäure (TRIP, 7.53 mg, 0.01 mmol) und DMAP (1.22 mg, 0.01 mmol) in Toluol (1 ml_) für eine Stunde gerührt. Anschließend wird der racemische Alkohol (0.1 mmol) sowie Ac ₂ O (0.05 mmol, 0.5 eq) hinzu gegeben. Nach angegebenem Umsatz wird das Produkt via wäßriger Aufarbeitung isoliert.