OSMÓTICA

INVENTORES

Glenn A. Meyer, Ethel C. Feleder, Marcelo Ricci, Marcelo Coppari, Marcelo F. Befumo, Joaquina Faour, y Juan A. Vergez

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención pertenece a un dispositivo osmótico que contiene una droga activa y una sal osmótica en el núcleo, donde la velocidad de liberación de la droga activa es reducida y el perfil de liberación de la droga activa es modificado por el incremento de la cantidad de la sal osmótica en el núcleo. En una realización, el dispositivo osmótico contiene clorhidrato de amantadina y cloruro de sodio en el núcleo. Dependiendo de la cantidad de cloruro de sodio presente en el núcleo, el dispositivo osmótico es capaz de proveer una liberación sigmoidea, de pseudo cero orden o de cero orden de clorhidrato de amantadina.

ANTEDECENTES DE LA INVENCIÓN

Los dispositivos osmóticos han demostrado ser útiles en la liberación de agentes activos tales como medicinas, nutrientes, productos alimenticios, pesticidas, herbicidas, germicidas, algaecidas, reactivos químicos, y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes, al ambiente de uso de manera controlada por períodos prolongados de tiempo. Los dispositivos conocidos incluyen comprimidos, pastillas, pildoras o cápsulas y otros que utilizan la presión osmótica para controlar la liberación del agente activo contenido en el núcleo del dispositivo osmótico. Algunos dispositivos osmóticos también pueden incluir capas que comprenden uno o más materiales que están sujetos a la erosión o que se disuelven lentamente en el ambiente de uso, dispensando de esta manera gradualmente el agente activo.

Las sales osmóticas que muestran una presión osmótica gradiente contra un fluido externo a través de la pared semipermeable de los dispositivos osmóticos han sido utilizadas en el núcleo de los dispositivos osmóticos por mucho tiempo. Las Patentes Estadounidenses Nro. 3,977,404, Nro. 4,008,719, Nro. 4,014,334, Nro. 4,034,758, y Nro.

4,077,407 otorgadas a Theeuwes y col., Nro. 4,036,227 y Nro. 4,093,708 otorgadas a Zaffaroni y col., describen que las sales osmóticas se utilizan mezcladas con un agente que posee solubilidad limitada en el fluido externo donde la sal osmótica forma una solución saturada que contiene el agente que es liberado osmóticamente desde el dispositivo. Las sales osmóticas son utilizadas homogéneamente o heterogéneamente mezclando la sal osmótica o una mezcla de ellas con el agente activo, ya sea antes de que se carguen en el reservorio o por mezclado después de que son cargadas en el reservorio. Durante la operación, la sal osmótica atrae el fluido dentro del dispositivo produciendo una solución de la sal osmótica que se libera desde el dispositivo concomitantemente transportando agente no disuelto y disuelto al exterior del dispositivo. Las Patentes Estadounidenses Nro. 6,248,359 y Nro. 6,599,532 otorgadas a Faour, y Nro. 6,569,456, Nro. 6,572,890, Nro. 6,599,284, Nro. 6,599,532, Nro. 6,605,302, y Nro. 6,613,357 otorgadas a Faour y col., y Nro. 6,521,255 otorgada a Vergez y col., describen que las sales osmóticas ayudarán tanto en la suspensión o disolución de la droga activa en el núcleo. Las sales osmóticas pueden ser incorporadas al núcleo del dispositivo osmótico para controlar la liberación de la droga activa del mismo. Todas las patentes mencionadas no revelan que la velocidad de liberación de la droga activa es reducida y el perfil de liberación de la droga activa es modificado desde un orden a otro o desde una forma a otra por el incremento de la cantidad de la sal osmótica en el núcleo. La liberación controlada de agentes activos desde el dispositivo osmótico puede ocurrir según diferentes perfiles de liberación: primer orden, pseudo primer orden, cero orden, pseudo cero orden, sigmoideo, retrasado, velocidad constante de liberación, pulsátil y algunas combinaciones de los mismos. Típicamente, una droga debe tener una solubilidad que se encuentre en el rango de 50-300 mg/ml para poder ser liberada efectivamente por un dispositivo osmótico.

Es de conocimiento general que las sales de drogas altamente solubles son difíciles de formular en dispositivos osmóticos. Cuanto más solubles son, generalmente más difíciles de formular en dispositivos osmóticos. Esto se debe a que las sales de drogas tienden a disolverse demasiado rápido permitiendo de esta manera la liberación prematura de la droga, descarga de la droga o una liberación rápida en vez de controlada de la droga. Según McClelland y col. (Pharm. Res. (1991), 8(1), 88-92), las drogas con una solubilidad en agua ≤50 mg/ml deben ser liberadas por un dispositivo osmótico de manera controlada para que ≥95% de la carga de droga se libere según una cinética de cero orden. Las drogas

con una solubilidad en agua alta (por ejemplo, ≥300 mg/ml) deben ser liberadas por un dispositivo osmótico de manera controlada para que sólo un pequeño porcentaje de la carga de droga se libere según una cinética de cero orden. Por lo tanto, McClelland y col. proponen una modulación de la solubilidad de la droga en un intento por cambiar el perfil de liberación de la droga de un primer orden a un cero orden. En una realización particular, McClelland y col. indican específicamente que el ClNa debe estar en forma de liberación controlada como cristales de ClNa recubiertos con acetato butirato de celulosa para formar pequeñas bombas osmóticas. Ellos indican, "Este diseño bomba-en-una- bomba" fue necesario para prevenir la rápida depleción, y la gran variación de concentración acompañante, del agente modulador de la solubilidad (cloruro de sodio) dentro del ambiente del núcleo del comprimido de clorhidrato de diltiazem." Por consiguiente, McClelland y col. muestran que el efecto deseado provisto por el cloruro de sodio no puede ser logrado con cristales de cloruro de sodio sin recubrir. Aparentemente de acuerdo a McClelland y col. el cloruro de sodio sin recubrir se disuelve demasiado rápido para disminuir la velocidad de liberación del diltiazem.

Debido a la complejidad de las interacciones que ocurren dentro del núcleo de un dispositivo osmótico, no se ha desarrollado ninguna postura aplicable generalmente para controlar y reducir la velocidad de disolución de drogas muy solubles en agua. De hecho, algunos excipientes del dispositivo osmótico aceleran en vez de desacelerar la velocidad de liberación de la droga.

La utilización de cloruro de sodio como osmoagente en un dispositivo osmótico es ampliamente conocida. El arte generalmente muestra que el incremento de la cantidad de osmoagente resulta en un incremento de la presión osmótica y por lo tanto un aumento en la velocidad de liberación de la droga desde el núcleo del dispositivo osmótico. El arte previo revela dispositivos osmóticos que tienen un núcleo bicapa o multicapa, en donde al menos una de las capas es de "empuje" o "movimiento" que comprende cloruro de sodio en combinación con un osmopolímero o un polímero hinchable en agua. El cloruro de sodio permite que ingrese agua dentro de la matriz polimérica, de esta manera humedeciendo e hinchando el polímero. Se conoce un dispositivo osmótico que posee un núcleo unitario que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de una droga en combinación con cloruro de sodio y otros excipientes. En particular, el arte revela dispositivos osmóticos que poseen un núcleo unitario que comprende drogas tales como clorhidrato de pseudoefedrina (Johnson y col.

en la Patente Estadounidense Nro. 6,537,573; Faour y col. en la Patente Estadounidense Nro. 6,004,582; Hamel y col. en la Patente Estadounidense Nro. 4,801,461; Chen y col. en las Patentes Estadounidenses Nro. 5,458,887, Nro. 5,654,005, y Nro. 5,558,879), clorhidrato de venlafaxina (Faour y col. en la Patente Estadounidense Nro. 6,352,721), metansulfonato de reboxetina (Seroff y col. en la Patente Estadounidense Nro. 6,387,403), carbamazepina (Puthli y col. en la Patente Estadounidense Nro. 6,534,090), rofecoxib (Faour y col. en la Patente Estadounidense Nro. 6,491,949), monohidrato de cisapride (Faour y col. en la Patente Estadounidense Nro. 6,004,582), nifedipina (Kettelhoit y col. en la Patente Estadounidense Nro. 6,294,201); y otras drogas (Chen y col. en las Patentes Estadounidenses Nro. 5,736,159 y 5,837,379) en combinación con cloruro de sodio y otros excipientes. El arte también revela dispositivos osmóticos que poseen núcleos bicapa o multicapa, en donde una de las capas incluye una droga y cloruro de sodio entre otros excipientes (Wong y col. en la Patente Estadounidense Nro. 5,785,994; Kuczynski y col. en la Patente Estadounidense Nro. 5,866,164). Los dispositivos osmóticos que poseen un núcleo bicapa que comprende una droga activa y cloruro de sodio en la capa que contiene la droga se revelan en la Patente Estadounidense Nro. 6,352,721 otorgada a Faour, la cual describe alrededor de tres dispositivos osmóticos que contienen una capa del núcleo que comprende clorhidrato de venlafaxina y cloruro de sodio, cisapride y cloruro de sodio y nifedipina y cloruro de sodio, respectivamente; las Patentes Estadounidenses Nro. 5,674,895, Nro. 5,840,754, Nro. 5,912,268, Nro. 6,124,355, Nro. 6,262,115 y la Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 2001/0005728, otorgadas a Guittard y col., y la Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 2001/0009995 otorgada a Gupta y col., revelan una capa del núcleo que comprende oxibutinina y cloruro de sodio, y la Patente Estadounidense Nro. 6,387,403 otorgada a Seroff y col., revela una capa del núcleo que comprende metansulfonato de reboxetina y cloruro de sodio. Los documentos internacionales WO03/039519 y WO03/039436 otorgados a Vergez y col., describen dispositivos osmóticos que comprenden núcleos bicapa que comprenden una droga en cada capa del núcleo; las composiciones con droga en la capa que comprenden cloruro de sodio se ejemplifican. Los dispositivos osmóticos que poseen núcleos multicapa se revelan en la Patente Estadounidense Nro. 5,785,994 otorgada a Wong y col., donde una de las capas incluye una droga, como clorhidrato de diltiazem y cloruro de potasio entre otros excipientes. En todas las Patentes mencionadas anteriormente, la sal osmótica se revela como un osmoagente que incrementa la presión osmótica del núcleo atrayendo fluido

dentro del dispositivo, y produciendo por lo tanto una solución o suspensión de la droga activa que luego se libera del dispositivo a una velocidad incrementada. Ninguna de las patentes mencionadas anteriormente revela que la velocidad de liberación de la droga activa es reducida y que el perfil de liberación de la droga activa se modifica al incrementar la cantidad de sal osmótica en el núcleo. Los porcentajes de peso del cloruro de sodio y de la droga, como se revelan en el arte previo, son muy variables.

Sin embargo, el arte no es consistente con relación al uso de cloruro de sodio en los dispositivos osmóticos. Ramakrishna y col. (Pharmazie (2001), 56(12), 958-962); y Lin et al. (J. Pharm. Sel (2002), 91(9), 2040-2046). De esta manera, el arte en esta área es impredecible, lo que significa que uno no puede predecir con certeza, o a priori, si el incremento de la cantidad de cloruro de sodio en una bomba osmótica que contiene una sal de droga disminuirá o incrementará la velocidad de liberación de la sal de droga. Esto es particularmente verdadero para combinaciones específicas de sal de droga y sales osmóticas. La amantadina se encuentra comercialmente disponible en los Estados Unidos en la forma de comprimidos de liberación inmediata y de jarabe bajo la marca SYMMETREL ™ de Endo Pharmaceutical Co. La administración de amantadina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y algunos otros tipos de demencias es bien conocida. Como se observa en el Physician's Desk Reference 56 ^th Ed. 2002, la depresión, entre otros desórdenes del comportamiento, es una reacción adversa conocida de la terapia con amantadina. Además, la amantadina está sujeta a interacciones indeseadas con otras drogas.

Las Patentes Estadounidenses Nro. 6,217,905, Nro. 5,221,536 y Nro. 5,190,763 otorgadas a Ayer y col., y Nro. 5,192,550 y Nro. 5,057,321 otorgadas a Edgren y col. de Alza Corporation revelan formulaciones de dispositivos osmóticos bicapa que contienen una droga antiparkinsoniana como la amantadina. En esta realización, el núcleo es bicapa y comprende una composición de droga y una composición de empuje. Una sal osmótica como el cloruro de sodio, el cloruro de potasio o el cloruro de magnesio puede ser incluida en la composición de empuje. La Patente Estadounidenses Nro. 5,358,721 otorgada a Guittard y col. de Alza

Corporation revela formulaciones de dispositivo osmótico bicapa que contiene una droga antiviral como la amantadina. En esta realización, el núcleo es bicapa y comprende una composición de droga y una composición de empuje. Una sal osmótica como el cloruro de

sodio, el cloruro de potasio y el cloruro de magnesio puede ser incluida en la composición de empuje.

La Patente Estadounidense Nro. 6,284,276 otorgada a Rudnic y col. revela un sistema farmacéutico de liberación osmótica compuesto de una pared semipermeable que mantiene su integridad durante la liberación farmacéutica y que posee un pasaje a través de ella, y una composición dentro de la pared semipermeable, en donde la composición comprende un agente farmacéutico de solubilidad limitada, un agente no hinchable que mejora la solubilidad del agente farmacéutico, y un agente osmótico no hinchable. La Patente '276 menciona a la amantadina como una droga conveniente para el uso en el dispositivo osmótico.

Se conoce en el campo de los dispositivos osmóticos que cambiar el perfil de liberación de una droga puede tener un efecto sobre el beneficio clínico observado en un paciente al cual se le administra el dispositivo osmótico. Dependiendo de la droga que se administre, la enfermedad o desorden que se trate, la respuesta clínica observada en un sujeto y otras consideraciones, un perfil de liberación controlada particular será preferido por proveer un beneficio clínico esperado. En algunos casos, un perfil de liberación de cero orden es preferido mientras que en otros se observa un perfil de liberación de primer orden o un perfil de liberación sigmoideo.

Los dispositivos osmóticos preparados con dos o más capas para proveer un perfil de liberación deseado pueden ser difíciles de producir y requieren maquinaria de fabricación especializada. Por lo tanto, sería una mejora en el arte proveer una forma de dosificación de liberación controlada que sea de fácil preparación y que produzca la velocidad de liberación deseada o el perfil de liberación deseado para una sal de clorhidrato soluble o insoluble de un agente activo al modificar la cantidad de cloruro de sodio en el núcleo del dispositivo osmótico.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención provee un dispositivo osmótico que libera amantadina de un modo controlado. La velocidad de liberación de amantadina disminuye con el aumento de la cantidad de sal osmótica, como cloruro de sodio, añadida en el núcleo. La sal de amantadina y la sal osmótica tienen un ion en común. La sal osmótica no está recubierta per se con una cubierta de control de la velocidad de liberación. La sal osmótica está presente en forma cristalina o en forma de polvo y está incluida en el núcleo del

dispositivo osmótico en mezcla con amantadina y otros excipientes. El núcleo es un núcleo unitario en donde los ingredientes están homogéneamente o heterogéneamente mezclados.

Un aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico que posee un núcleo unitario rodeado de una membrana semipermeable que posee al menos un pasaje en la misma, donde: a. el núcleo unitario comprende una mezcla de la sal de amantadina, la sal osmótica y al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable; b. la sal osmótica no está recubierta con una cubierta que controla la velocidad de liberación; c. la permeabilidad de la membrana semipermeable se adapta para cooperar con la sal osmótica en el control del perfil de liberación de la sal de amantadina del dispositivo osmótico; d. la sal de amantadina y la sal osmótica poseen un ion en común; y e. la sal de amantadina se libera según un perfil de liberación controlada de primer orden, cero orden o pseudo cero orden, o sigmoideo, opcionalmente en donde la liberación de la sal de amantadina está retrasada por un período de tiempo, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente de uso acuoso.

Algunas realizaciones de la invención incluyen aquellas donde la sal de amantadina es clorhidrato de amantadina; una sal inorgánica, o una sal mineral acida.

En algunas realizaciones de la invención se incluye, la sal osmótica es un metal haluro, un metal haluro alcalino, o cloruro de sodio. El ion en común puede ser ion cloruro, por ejemplo, entre otros iones.

En algunas realizaciones la relación en peso de la sal de amantadina con la sal osmótica va de 3:1 a 70:1, de 4:1 a 30:1, de 2:1 a 30:1, o de 2:1 a 600:1.

Algunas realizaciones proporcionan diferentes velocidades de liberación y/o perfiles de liberación para amantadina. Por ejemplo, el dispositivo osmótico puede proveer una liberación de cero orden o pseudo cero orden de la sal de amantadina por un período de por lo menos 4 horas, por lo menos 8 horas, o por lo menos 12 horas; la membrana semipermeable puede poseer una permeabilidad adaptada para cooperar con el cloruro de

sodio en el núcleo tal que el dispositivo osmótico provea un perfil de liberación sigmoideo para amantadina; la membrana semipermeable puede poseer permeabilidad adaptada para cooperar con el cloruro de sodio en el núcleo tal que el dispositivo osmótico provea un perfil de liberación de cero orden o pseudo cero orden para amantadina; la membrana semipermeable puede poseer permeabilidad adaptada para cooperar con el cloruro de sodio en el núcleo tal que el dispositivo osmótico provea un perfil de liberación de primer orden para amantadina; el dispositivo osmótico puede proveer un perfil de liberación sigmoideo de la sal de amantadina; o una combinación de los mismos.

Diferentes velocidades de liberación o perfiles de liberación de amantadina pueden ser alcanzados por una combinación de variables. Por ejemplo, la membrana semipermeable puede comprender un acetato de celulosa de alta viscosidad y un acetato de celulosa de baja viscosidad; la membrana semipermeable comprende una relación en peso de acetato de acetato de celulosa de 7 - 10 % en peso de grupos hidroxilos y una viscosidad de 200 - 280 segundos, a la cantidad total de acetato de celulosa, de 0:1 a 0.2:1, tal que el dispositivo osmótico provee un perfil de liberación de cero orden o pseudo cero orden de la sal de amantadina por un período de por lo menos 4 horas; la membrana semipermeable comprende una relación en peso de acetato de celulosa de 7 - 10 % en peso de grupos hidroxilos y una viscosidad de 200 - 280 segundos, a la cantidad total de acetato de celulosa, de 0.2:1 a 1:1, y el dispositivo osmótico provee un perfil de liberación de primer orden de la sal de amantadina; o la membrana semipermeable comprende una relación en peso de acetato de celulosa de 7 - 10 % en peso de grupos hidroxilos y una viscosidad de 200 - 280 segundos, a la cantidad total de acetato de celulosa, de 0:1 a 1:1, tal que el dispositivo osmótico provee un perfil de liberación sigmoideo de la sal de amantadina. En algunas realizaciones, el dispositivo osmótico comprende una cubierta externa que comprende un segundo agente activo para liberación inmediata de la droga. La cubierta externa puede ser una cubierta de liberación rápida. La segunda droga activa en la cubierta externa de liberación rápida puede ser seleccionada del grupo formado por un antidepresivo y un agente ansiolítico. Un ejemplo incluye citalopram. Un ejemplo de agente ansiolítico es buspirona.

Alternativamente o adicionalmente, algunas realizaciones del dispositivo osmótico además comprende una segunda droga activa en el núcleo. La segunda droga activa en el núcleo puede ser una droga antiparkinsoniana diferente, por ejemplo una droga

antiparkinsoniana diferente de amaníadina. En este caso, el núcleo comprenderá al menos amantadina y la segunda droga antiparkinsoniana diferente. La segunda droga antiparkinsoniana en el núcleo puede ser ropinirol, selegilina, levodopa, carbidopa, una combinación de levodopa y carbidopa, o una combinación de las mismas. Combinaciones de varias realizaciones de la invención aquí descriptas son consideradas dentro del alcance de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Los siguientes dibujos son parte de la presente especificación y están incluidos para demostrar ampliamente ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser mejor entendida al hacer referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las realizaciones específicas aquí presentadas.

La FIG. 1 muestra los perfiles de liberación in vitro de amantadina liberada de las formulaciones ejemplificativas del Ejemplo 1.

Las FIG. 2 y 3 muestran un perfil de liberación in vitro de amantadina liberada de las formulaciones ejemplificativas del Ejemplo 2.

Las FIGS. 4, 5 y 6 muestran otros perfiles ejemplificativos para la liberación de amantadina in vitro. La FIG. 7 muestra las regiones que corresponden a los perfiles de liberación de primer orden, cero orden y sigmoideo de acuerdo a los límites de la relación de clorhidrato de amantadina/CINa (peso / peso) y de la relación de acetato de celulosa de 7 - 10 % de grupos hidroxilos y viscosidad de 200 - 280 segundos a la cantidad total de acetato de celulosa de las formulaciones del Ejemplo 2. La FIG. 8 muestra un perfil de liberación in vitro de amantadina liberada de las formulaciones ejemplificativas Ti, T ₂ y T ₃ del Ejemplo 7.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La invención puede ser mejor entendida al hacer referencia a las siguientes definiciones aquí provistas.

Se entiende por "liberación inmediata" una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de segundos a no más de aproximadamente 30 minutos una

vez que comenzó la liberación y la liberación comienza dentro de un segundo a no más de aproximadamente 15 minutos después de la administración.

Se entiende por "liberación rápida" la liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de 1 a 59 minutos ó de 1 minuto a 3 horas una vez que comenzó la liberación y la liberación puede comenzar dentro de unos pocos minutos luego de la administración o luego de la finalización de un período de retraso después de la administración.

Se entiende por "liberación controlada" la liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de aproximadamente ocho horas hasta aproximadamente 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, un día o más de un día. La liberación controlada puede comenzar dentro de unos pocos minutos luego de la administración o luego de la finalización de un período de retraso después de la administración.

Se entiende por "liberación sostenida" la liberación controlada de un agente activo para mantener un nivel constante de droga en la sangre o en el tejido blanco de un sujeto al cual se administra el dispositivo.

Se entiende por "liberación extendida" la liberación controlada de un agente activo desde una forma de dosificación a un ambiente por un período extendido de tiempo. Como se utiliza aquí, el término perfil de "liberación extendida" asume la definición profundamente reconocida en el arte de las ciencias farmacéuticas. Una forma de dosificación de liberación extendida liberará droga a una velocidad sustancialmente constante durante un período extendido de tiempo o una cantidad sustancialmente constante de droga será liberada incrementándose durante un período extendido de tiempo. El término "liberación extendida", relacionado a la liberación de droga, incluye los términos "liberación controlada", "liberación prolongada", "liberación sostenida", o "liberación lenta", como se utilizan estos términos en las ciencias farmacéuticas.

Una forma de dosificación de liberación retrasada y controlada es aquella que provee una liberación retrasada de una droga seguida por una liberación controlada de la droga. Se entiende por liberación retrasada cualquier técnica de formulación donde la liberación de la sustancia activa desde la forma de dosificación se modifica para que ocurra un tiempo después del que lo haría un producto de liberación inmediata convencional. En otras palabras, el comienzo de la liberación controlada de la droga está retrasado por un período de tiempo inicial. El período de retraso es, por lo general, de aproximadamente 5 minutos a 10 horas, ó 30 minutos a 10 horas, ó 1 hora a 10 horas.

Un perfil de liberación de cero orden caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera una cantidad constante de droga por unidad de tiempo. Un perfil de liberación de pseudo-cero orden es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de cero orden. Una curva de disolución muestra un perfil de liberación de cero o pseudo cero orden si su velocidad de liberación se mantiene constante (o relativamente constante dentro del ±10% del valor promedio) en el intervalo de tiempo 0 ≤ a < t ≤ b . Cualquier perfil que siga la ecuación:

(M(t)/M _τ )=k(t-a) ⁿ 0.9 ≤ n ≤ 1.1 posee la siguiente ecuación de velocidad de liberación: (l/M)(dM/dή=kn(t-a) ⁿ - ¹

Ejemplos de perfiles de liberación de cero y pseudo cero orden están en la FIG. 4 Un perfil de liberación sigmoideo caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera una droga de manera controlada pero muy lenta durante un primer período de liberación, luego más rápidamente durante un segundo período de liberación y finalmente muy lentamente durante un tercer período de liberación tal que el perfil de liberación representa una sigmoidea. Una curva de disolución muestra un perfil de liberación sigmoideo dentro de un cierto intervalo de tiempo 0 ≤ a < t ≤b si su velocidad de liberación alcanza un máximo simple dentro del intervalo (a, b) excluyendo los extremos. Esto es equivalente a considerar un punto de tiempo T* tal que la velocidad de liberación es una función creciente del tiempo para a ≤ t < T* y una función decreciente del tiempo para T*≤ t <b, como determina la siguiente ecuación: Función Weibull (M(t)/Mr)=Wi _nf {l-exp{-[(í-ti)/β] ^α }} Rangos de parámetros: t¡: entre 0 y 3 β: entre 7 y 12 α: 1< α < 3 Wi _n f entre 0.5 y 1.1

Ejemplos de perfiles de liberación sigmoideos se muestran en la FIG. 5

Un perfil de liberación de primer orden caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera un porcentaje de una carga de droga por unidad de tiempo. Un perfil de liberación de pseudo-primer orden es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de primer orden. Una curva de disolución muestra un perfil de

liberación de primer o pseudo primer orden dentro de un cierto intervalo de tiempo 0 ≤ a < t ≤ b si su velocidad de liberación es una función del tiempo decreciente, continua y monótona. Específicamente, una curva de disolución muestra un perfil de primer orden en cuanto su velocidad de liberación es proporcional a la cantidad remanente de droga sin disolver, como se determina en la siguiente ecuación: (Aí(t)/M _τ ) = l-exp(-to)

Una curva de disolución muestra un perfil de seudo-primer orden cuando la velocidad de liberación de la droga disminuye con el tiempo de acuerdo con la Fickian o ecuación anómala de liberación controlada de difusión de Fickian : (M(t)IM _τ ) = kf , 0.3 ≤ n ≤ 0.7

Ejemplos de perfiles de liberación de primer orden se muestran en la FIG. 6. Se entiende por "núcleo unitario" el núcleo de un dispositivo osmótico que no está dividido en dos o más capas o láminas. Se considera el núcleo como la composición encerrada dentro de la membrana semipermeable del dispositivo osmótico. Los ingredientes del núcleo pueden presentarse como una mezcla heterogénea o una mezcla homogénea. Una mezcla homogénea es aquella en donde todos los ingredientes han sido completamente mezclados tal que la composición de la formulación es sustancialmente la misma a través de diferentes porciones del núcleo. El paso combinado de mezcla y compresión directa de los ingredientes del núcleo generalmente provee una mezcla homogénea. Una mezcla heterogénea es aquella en donde los ingredientes del núcleo están divididos en dos o más grupos que son procesados por separado para formar dos o más mezclas, por lo menos una que contiene droga y por lo menos una que contiene la sal osmótica.. Las mezclas luego son entremezcladas y comprimidas para formar el núcleo unitario. Una mezcla heterogénea puede ser obtenida por granulación húmeda, granulación seca, pelleting o combinaciones de ellas.

El clorhidrato de amantadina se encuentra comercialmente disponible en compañías tales como Northeast General Pharmaceutical Factory (Shenyang, China). Como se lo utiliza aquí, el término amantadina se refiere a la base libre o forma salina de la amantadina. La sal de amantadina puede presentarse como una sal de adición de ácido inorgánico. La sal inorgánica de amantadina es generalmente una sal de ácido mineral. Son útiles las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato o fosfato. La sal clorhídrica de amantadina es particularmente adecuada para el uso de acuerdo con la invención.

La sal osmótica es una sal orgánica o inorgánica, en donde la sal osmótica y la sal de amantadina poseen un ion en común. Se entiende por "ion en común" que la sal de amantadina y la sal osmótica poseen cada una un ion de la misma identidad. No significa que la sal de amantadina y la sal osmótica en realidad compartan el mismo ion. La sal osmótica inorgánica es típicamente un metal haluro, en particular un metal haluro alcalino o un metal haluro terreo, o más particularmente cloruro de sodio. A modo de ejemplo y sin limitación, el clorhidrato de amantadina y el cloruro de sodio poseen en común el ion cloruro.

Los perfiles de liberación del dispositivo osmótico en comprimidos de la invención variarán de acuerdo a la cantidad de cloruro de sodio presente en el núcleo.

La FIG. 1 muestra perfiles de disolución in vitro de amantadina para el dispositivo osmótico en comprimido descripto en el Ejemplo 1. El ensayo in vitro fue realizado en un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) en 900 mi de agua destilada con una agitación fija de 50 revoluciones por minuto, mantenido en una temperatura de 37±0.5° C. Las muestras fueron estudiadas por cromatografía gaseosa.

Los perfiles de liberación obtenidos para los seis comprimidos (#1 - #6) de los dispositivos osmóticos que contienen 0 % de cloruro de sodio en el núcleo recubiertos con formulación de recubrimiento A (Fig. 1, Al ClNa 0%) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de amantadina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación. El perfil de liberación se aproxima a un perfil de liberación de primer orden.

Los perfiles de liberación obtenidos para los seis comprimidos (#1 - #6) de los dispositivos osmóticos que contienen 10 % de cloruro de sodio en el núcleo recubiertos con formulación de recubrimiento A (Fig. 1, A2 ClNa 10%) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de amantadina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación. El perfil de liberación se aproxima a un perfil de liberación de cero orden o pseudo cero orden.

Los perfiles de liberación obtenidos para los seis comprimidos (#1 - #6) de los dispositivos osmóticos que contienen 15 % de cloruro de sodio en el núcleo recubiertos con formulación de recubrimiento A (Fig. 1, A3 ClNa 15%) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de amantadina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación. El perfil de liberación se aproxima a un perfil de liberación de cero orden.

Los perfiles de liberación obtenidos para los seis comprimidos (#1 - #6) de los dispositivos osmóticos que contienen 20 % de cloruro de sodio en el núcleo recubiertos con formulación de recubrimiento A (Fig. 1, A4 ClNa 20%) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de amantadina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación. El perfil de liberación se aproxima a un perfil de liberación de cero orden.

Los perfiles de liberación obtenidos para los seis comprimidos (#1 - #6) de los dispositivos osmóticos que contienen 10 % de cloruro de sodio en el núcleo recubiertos con formulación de recubrimiento B (Fig. 1, Bl ClNa 10%) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de amantadina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación. El perfil de liberación es de forma sigmoidea, posee una primera fase de liberación lenta, una fase siguiente de liberación más rápida y una fase final de liberación lenta.

Los perfiles de liberación obtenidos para los seis comprimidos (#1 - #6) de los dispositivos osmóticos que contienen 20 % de cloruro de sodio en el núcleo recubiertos con formulación de recubrimiento B (Fig. 1, B2 ClNa 20%) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de amantadina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación. El perfil de liberación se aproxima al de Bl excepto porque tiene una fase inicial más lenta de liberación de la droga que causa un retraso en la segunda fase de liberación de la droga.

El incremento de la cantidad de cloruro de sodio en el núcleo recubierto con la formulación de recubrimiento A del dispositivo osmótico en comprimidos del Ejemplo 1 reduce la velocidad de liberación de amantadina y modifica el perfil de liberación de amantadina pasando de un perfil de liberación de primer orden a un' perfil de liberación de cero orden como se muestra en la Figura 1 (perfiles de liberación Al ClNa 0%, A2 ClNa 10%, A3 ClNa 15%, y A4 ClNa 20%). El aumento de la cantidad de cloruro de sodio en el núcleo recubierto con la formulación de recubrimiento B del Ejemplo 1 reduce la velocidad de liberación de amantadina y modifica el perfil de liberación de amantadina extendiendo el retraso en el comienzo de la liberación controlada de amantadina como muestra la Figura 1 (perfiles de liberación Bl ClNa 10%, y B2 ClNa 20%).

La permeabilidad de la membrana semipermeable pude ser adaptada para cooperar con la sal osmótica para el control del perfil de liberación de la sal de amantadina del dispositivo osmótico. La permeabilidad es diferente para las membranas semipermeables A y B. La composición de la membrana semipermeable B es tal que la cooperación entre la membrana semipermeable B y la sal osmótica provee inicialmente una liberación controlada muy lenta de la droga para un primer período de liberación de aproximadamente una a tres horas, seguido por una liberación controlada más rápida de la droga para un segundo período de liberación de aproximadamente cuatro a cinco horas, y finalmente otra liberación controlada lenta de la droga para un tercer período de ocho a dieciséis horas. En otras palabras, la membrana B influye en una liberación sigmoidea de la droga. La composición de la membrana semipermeable A es tal que la cooperación entre la membrana semipermeable A y la sal osmótica provee una liberación de cero orden o liberación de pseudo cero orden de droga por un período de aproximadamente ocho a diez horas tal que sustancialmente toda la droga se libera dentro de aproximadamente diez horas.

La composición de la membrana semipermeable puede ser adaptada para proveer membranas que difieran en permeabilidad. La formulación ejemplificativa de la membrana A (Ejemplo 1) comprende alrededor de 85.7% a 98.3% de un éster de celulosa grado 1, y alrededor de 1.7% a 15.0% de un plastificante. La formulación ejemplificativa de la membrana B (Ejemplo 1) comprende alrededor de 33.3% a 61.2% de un primer éster de celulosa de grado 1, alrededor de 33.3% a 61.2% de un segundo éster de celulosa de grado 2, y alrededor de 1.7% a 15.0% de un plastificante, expresado como porcentaje en peso de la membrana de recubrimiento.

El dispositivo osmótico en comprimidos de clorhidrato de amantadina de 300 mg (Ejemplo 2) preparado con diferentes cantidades de cloruro de sodio en el núcleo, y diferentes cantidades de dos polímeros diferentes de acetato de celulosa en la membrana semipermeable, provee un espectro de perfiles de liberación que cubre perfiles de liberación de primer orden, perfiles de liberación de cero orden, y perfiles de liberación sigmoideos (Figs. 2 y 3, los perfiles de liberación corren de A hasta J). Las curvas de disolución de A a J fueron relacionadas a parámetros de composición usando un modelo de efecto de mezcla no lineal del cual tres regiones (Fig.7) que corresponden respectivamente a perfiles de cero o pseudo cero orden, primer o pseudo primer orden y sigmoideo fueron definidos. Las relaciones en peso de clorhidrato de amantadina/QNa en el núcleo, y de los polímeros de acetato de celulosa grado 1 a el total de los polímeros de acetato de celulosa presentes en la membrana, define las tres regiones de curvas de disolución características. Los límites de los parámetros de la composición que definen dichas regiones se muestran en la siguiente tabla.

La relación en peso de los acetatos de celulosa en la membrana semipermeable se definen como las relaciones en peso del acetato de celulosa grado 1 al total en peso del(de los) ρolímero(s) de acetato de celulosa presente(s) en la membrana semipermeable, donde la membrana semipermeable comprende una cantidad definida de acetato de celulosa grado 1, plastificante y un cantidad definida de acetato de celulosa grado 2. Por ello, una relación de acetato de celulosa de 0.2 a 1 define una membrana semipermeable que comprende 20% en peso de acetato de celulosa grado 1 y 80% en peso de acetato de celulosa grado 2, basado en el peso total de acetatos de celulosa presentes en la membrana semipermeable. Una relación en peso de acetato de celulosa de 0:1 define una membrana semipermeable que comprende acetato de celulosa grado 2 y plastificante, pero que no contiene acetato de celulosa grado 1, esto significa que el acetato de celulosa grado 1 está excluido de la membrana, o significa que el 100% en peso de acetato de celulosa de la membrana es de grado 2. Una relación en peso de 1:1 define una membrana

semipermeable que comprende 100% en peso de acetato de celulosa grado 1 basado en el peso total de acetatos de celulosa presentes en la membrana, donde la membrana comprende acetato de celulosa grado 1, plastificante y excluye el acetato de celulosa grado 2. Debe ser remarcado que el peso del plastificante no está incluido en el cálculo para la determinación de la relación en peso de acetatos de celulosa. Aún cuando el texto anterior se refiere a acetatos de celulosa grado 1 y grado 2, es posible que acetatos de celulosa grado 3 (ver más abajo) sea utilizado en lugar del acetato de celulosa grado 1 o grado 2. De la misma manera es también posible que la membrana semipermeable comprenda los tres diferentes grados de acetatos de celulosa además del plastificante. Cuando se preparan los dispositivos osmóticos con la relación en peso de la

Combinación I, estos proveen un perfil de liberación de amantadina de primer orden o pseudo-primer orden por un período de por lo menos 4 horas, por lo menos 8 horas, o por lo menos 12 horas. Un dispositivo osmótico preparado con la Combinación I comprende una relación en peso de clorhidrato de amantadina a ClNa de un rango de 600:1 a 30:1 y una relación en peso de acetato de celulosa de un rango de 0.2:1 a 1:1. Esto es, él porcentaje en peso de acetato de celulosa grado 1 puede variar de 20% a 100% en peso, y el porcentaje en peso de acetato de celulosa grado 2 puede variar de 80% a 0% en peso, respectivamente, basado en la cantidad total de acetato de celulosa presente en la membrana semipermeable, o sea, no está basado en el peso de la membrana semipermeable en si misma la cual puede incluir otros componentes aquí descriptos.

Cuando se preparan dispositivos osmóticos con la relación en peso de la Combinación II, estos proveen un perfil de liberación de amantadina de cero orden o pseudo-cero orden por un período de por lo menos 4 horas, por lo menos 8 horas, o por lo menos 12 horas. Un dispositivo osmótico de Combinación II comprende una relación en peso de clorhidrato de amantadina a ClNa de un rango de 600:1 a 30:1 y una relación en peso de acetato de celulosa de un rango de 0:1 a 0.2:1. Esto es, el porcentaje en peso de acetato de celulosa grado 1 puede variar de 0% a 20% en peso, y el porcentaje en peso de acetato de celulosa grado 2 puede variar de 100% a 80% en peso, respectivamente, basado en la cantidad total de acetato de celulosa presente en la membrana semipermeable. Cuando se preparan los dispositivos osmóticos con la relación en peso de la

Combinación III, proveen un perfil de liberación de clorhidrato de amantadina sigmoideo. Un dispositivo osmótico de Combinación III comprende una relación en peso de clorhidrato de amantadina a ClNa de un rango de 30:1 a 2:1 y una relación en peso de

acetato de celulosa con un rango de 0:1 a 1:1. Esto es, el porcentaje en peso de acetato de celulosa grado 1 puede variar de 0% a 100% en peso, y el porcentaje en peso de acetato de celulosa grado 2 puede variar de 100% a 0% en peso, respectivamente, basado en la cantidad total de acetato de celulosa presente en la membrana semipermeable.

De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo osmótico posee una relación en peso de clorhidrato de amantadina a ClNa de 4:1 a 30:1, la membrana semipermeable comprende una relación en peso de acetato de celulosa grado 1 a la cantidad total de acetato de celulosa de 0.3:1 a 0.7:1, y el dispositivo osmótico provee un perfil de liberación de clorhidrato de amantadina sigmoideo.

Las formas de dosificación preparadas de acuerdo a ciertas realizaciones de la presente invención muestran preferentemente los siguientes perfiles de disolución cuando son ensayadas en un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) en 900 mi de agua destilada con una agitación fija de 50 revoluciones por minuto, mantenido en una temperatura de 37±0.5° C.

El dispositivo osmótico de la invención puede comprender un recubrimiento soluble y/o erosionable en agua, que es inerte o que contiene droga. Este recubrimiento podrá cubrir y rodear la membrana semipermeable y bloquear cualquier pasaje preformado en la membrana si el pasaje se ha formado antes de la adición del recubrimiento. El recubrimiento soluble y/o erosionable en agua generalmente comprenderá un material inerte y no tóxico que es al menos parcialmente, y de manera opcional, sustancial y completamente soluble o erosionable en el ambiente de uso. La selección de materiales apropiados para los recubrimientos solubles en agua inertes o que contienen droga dependerá de la velocidad de liberación deseada de la droga desde el recubrimiento que contiene droga y de la separación deseada de liberación de droga desde el núcleo versus el recubrimiento que contiene droga. Un recubrimiento de disolución rápida será soluble en la cavidad bucal y/o en la parte superior del tracto GI, como el estómago, duodeno, yeyuno o la parte alta del intestino delgado. Materiales ejemplificativos se revelan en las Patentes Estadounidenses Nro. 4,576,604 otorgada a Guittard y col. y Nro. 4,673,405

otorgada a Guittard y col., y Nro. 6,004,582 otorgada a Faour y col. y en el texto Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volunte I, 2" ^d Edition. (A. Lieberman. ed. 1989, Marcel Dekker, Inc.), cuyas descripciones relevantes se incorporan aquí como referencia. En algunas realizaciones, el recubrimiento de disolución rápida será soluble en la saliva, jugos gástricos y fluidos acídicos.

Los materiales que son apropiados para fabricar los recubrimientos solubles y/o erosionables en agua de la invención incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, gomas polisacáridas solubles en agua tales como carragenina, fucoidano, goma ghatti, tragacanto, arabinogalactano, pectina, y xantan; sales de gomas polisacáridas solubles en agua tales como alginato de sodio, tragacanto sódico, y goma gatato de sodio; hidroxialquilcelulosa soluble en agua donde el grupo alquilo es lineal o ramificado de 1 a 7 carbonos tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa; celulosas sintéticas solubles en agua formadoras de láminas tales como metilcelulosa y sus derivados de hidroxialquil metilcelulosa tales como metilcelulosa y sus derivados de celulosa hidroxialquil metilcelulosa tales como un miembro seleccionado del grupo consistente de hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, e hidroxibutil metilcelulosa; croscarmelosa sódica; otros polímeros de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica; y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Otros materiales formadores de láminas que pueden ser utilizados para este propósito incluyen polivinilpirrolidona, polivinilalcohol, óxido de polietileno, una mezcla de gelatina y polivinilpirrolidona, gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo. El recubrimiento soluble en agua puede comprender otros excipientes farmacéuticos que pueden alterar o no la manera en que se comporta el recubrimiento soluble en agua. El artesano con conocimientos comunes en el arte reconocerá que los materiales mencionados anteriormente incluyen polímeros formadores de películas.

Otros materiales que pueden ser utilizados en los recubrimientos solubles y/o erosionables en agua incluyen hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, Avicel™ de FMC Corp.), copolímero de polietileno-acetato de vinilo (60:40) (EVAC de Aldrich Chemical Co.), 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA), MMA, terpolímeros de HEMA:MMA:MA sintetizados en presencia de N,N'- bis(metacriloiloxietiloxicarbonilamino)-azobenceno, azopolímeros, sistema de

recubrimiento entérico de liberación a tiempo (Time Clock® de Pharmaceuticals Profiles, Ltd., UK) y pectinato de calcio pueden ser incluidos en el recubrimiento soluble en agua.

El recubrimiento inerte soluble y/o erosionable en agua que cubre la pared semipermeable y bloquea el pasaje está fabricado con materiales sintéticos o naturales, los cuales a través de disolución selectiva o erosión, permitirán que el pasaje se desbloquee permitiendo, de esta manera, que comience el proceso de liberación osmótica. Este recubrimiento soluble en agua de disolución lenta o rápida puede ser impermeable a un primer fluido externo, mientras que soluble a un segundo fluido externo. Esta propiedad puede ayudar a conseguir una liberación controlada y selectiva del compuesto activo del núcleo.

En algunas realizaciones, el recubrimiento inerte soluble y/o erosionable en agua será insoluble en el fluido de un primer ambiente de uso, como los jugos gástricos, los fluidos acídicos o los líquidos polares, y será soluble o erosionable en el fluido del segundo ambiente de uso, como los jugos intestinales, sustancialmente fluidos de pH neutro o fluidos básicos, o líquidos apolares. Una amplia variedad de otros materiales poliméricos son conocidos por poseer estas diferentes propiedades de solubilidad y pueden ser incluidos en el recubrimiento soluble en agua. Estos materiales poliméricos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acetato de celulosa ftalato (CAP), acetato de celulosa trimelletato (CAT), acetato de polivinilo ftalato (PVAP), hidroxipropü metilcelulosa ftalato (HP), copolímero de polimetacrilato etilacrilato (1:1) (MA-EA), copolímero de polimetacrilato metilmetacrilato (1:1) (MA-MMA), copolímero de polimetacrilato metilmetacrilato (1:2), Eudragit™ L-30-D (MA-EA, 1:1), Eudragit™ L- 100-55 (MA-EA, 1:1), hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS), Coateric™ (PVAP), Aquateric™ (CAP), AQOAT™ (HPMCAS) y combinaciones de los mismos. El recubrimiento soluble en agua también puede comprender ayudantes de disolución, modificadores de estabilidad y mej oradores de la bioabsorción.

Un material polimérico opcional para utilizar en el recubrimiento inerte soluble y/o erosionable en agua incluye materiales entéricos que resisten a la acción de los fluidos gástricos evitando la permeación a través de la pared semipermeable mientras uno o más de los materiales en el núcleo son solubilizados en el tracto intestinal permitiendo de esa manera que comience la liberación de la droga del núcleo por el bombeo osmótico. Un material que se adapta fácilmente a este tipo de requerimientos es el copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, como el material provisto por BASF bajo su marca

registrada Kollidon VA64, mezclado con estearato de magnesio y otros excipientes similares. El recubrimiento soluble y/o erosionable en agua también puede comprender povidona, provista por BASF bajo su marca registrada Kollidon K 30, y hidroxipropil metilcelulosa, provista por Dow bajo su marca registrada Methocel E-15. Los materiales pueden ser preparados en soluciones con diferentes concentraciones de polímeros según la viscosidad deseada de la solución. Por ejemplo, un 10% P/V de solución acuosa de Kollidon™ K 30 tiene una viscosidad de aproximadamente 5,5-8,5 cps a 2O ⁰ C, y un 2% P/V de solución acuosa de Methocel™ E-15 tiene una viscosidad de aproximadamente 13-18 cps a 20^C. El recubrimiento inerte soluble y/o erosionable en agua puede comprender también otros materiales apropiados que son sustancialmente resistentes a los jugos gástricos y los cuales promoverán la liberación entérica o colónica. Para este propósito, el recubrimiento inerte soluble y/o erosionable en agua puede comprender uno o más materiales que no se disuelven, desintegran o cambian su estructura en el estómago y durante el período de tiempo que el dispositivo osmótico reside en el estómago. Algunos materiales representativos que mantienen su integridad en el estómago pueden comprender un miembro seleccionado del grupo formado por (a) queratina, queratina sandarac-tolu, salol (salicilato fenílico), salol beta-naftilbenzoato y acetotanino, salol con bálsamo de Perú, salol con tolu, salol con goma mástic, salol y ácido esteárico y salol laqueado; (b) un miembro seleccionado del grupo formado por proteína formolada, gelatina formolada y gelatina formolada entrecruzada y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado del grupo formado por ácido mirístico - aceite de castor hidrogenado - colesterol, ácido esteárico - grasa de oveja, ácido esteárico - bálsamo de tolu, y ácido esteárico - aceite de castor; (d) un miembro seleccionado del grupo formado por laca, laca amoniada, laca amoniada - salol, laca - grasa de lana, laca - acetil alcohol, laca - ácido esteárico - bálsamo de tolu, y laca estearato n-butílico; (e) un miembro seleccionado del grupo formado por ácido abiético, metil abictato, benzoína, bálsamo de tolu, sandarac, mástic con tolu y mástic con acetil alcohol; (f) resinas acrílicas representadas por polímeros aniónicos sintetizados a partir de ácido de metacrílico y metilésteres de ácido metacrílico, resinas acrílicas copoliméricas de ácido metacrílico y alquilésteres de ácido metacrílico, copolímeros de ácido alcacrílico y alquilésteres de ácido alcacrílico, resinas acrílicas como el copolímero dimetilaminoetilmetacrilato-butilmetacrilato-metilmetacrilat o de peso molecular 150.000, copolímero ácido metacrílico-metilmetacrilato 50:50 de 135.000 de

peso molecular, copolímero ácido metacrílico-metilmetacrilato 30:70 de 135,000 de peso molecular, ácido metacrílico-dimetilaminoetilo-metacrilato-etilacrilato de 750.000 de peso molecular, ácido metacrílico-metilmetacrilato-etilacrilato de 1.000.000 de peso molecular y etilacrilato-metilmetacrilato-etilacrilato de 550.000 de peso molecular; y (g) una composición entérica que comprende un miembro seleccionado del grupo formado por acetil ftalato de celulosa, diacetil ftalato de celulosa, triacetil ftalato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa sódica, ftalato de éster de celulosa, ftalato de éter de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de éster-éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de ftalato acetato de celulosa, sales alcalino-térreas de ftalato acetato de celulosa, sal calcica de ftalato acetato de celulosa, sal amónica de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, dietilftalato ftalato acetato de polivinilo, dibutil ftalato, dialquil ftalato en el cual el grupo alquilo comprende de 1 a 7 grupos alquilos lineales y ramificados, aril ftalatos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos en el arte.

La membrana semipermeable del dispositivo osmótico está formada por un material que es sustancialmente permeable al pasaje de fluido desde el ambiente de uso hacia el núcleo y sustancialmente impermeable al pasaje del agente activo desde el núcleo. Para este fin sirven muchos materiales comunes capaces de formar una membrana semipermeable, conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte de las ciencias farmacéuticas. Algunos ejemplos de dichos materiales son los esteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Sin embargo, se ha descubierto que una membrana semipermeable que comprende acetato de celulosa (AC) y polietüenglicol (PEG), en particular PEG 400, funciona bien en combinación con los otros materiales requeridos en el presente dispositivo osmótico. Esta combinación particular de AC y PEG provee una membrana semipermeable que le da al dispositivo osmótico un buen perfil de liberación controlada para el agente activo del núcleo y que retiene su integridad química y física en el ambiente de uso. La velocidad de AC:PEG generalmente está aproximadamente entre el 50 y 99% por peso de AC y aproximadamente entre el 50 y el 1% por peso de PEG, y alrededor del 95% por peso de AC y alrededor del 5% por peso de PEG. Esta relación puede modificarse para alterar la permeabilidad y consecuentemente el perfil de liberación del dispositivo osmótico. Otros materiales apropiados pueden incluir un miembro seleccionado del grupo de celulosas aciladas como el acetato de celulosa,

diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y sus combinaciones. Muchos polímeros apropiados incluyen los descriptos en la Patente Argentina Nro. 199,301, la Patente Estadounidense Nro. 6,004,582 y en las referencias aquí citadas, los que se incorporan a la presente invención como referencia. Entre los materiales representativos se incluye un miembro del grupo formado por acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcalinatos de mono, di y tricelulosas, aroilatos de mono, di y tricelulosas, y similares. Algunos ejemplos de polímeros incluyen acetatos de celulosa con un grado de sustitución (G.S.) de hasta 1 y un contenido de acetilo de hasta 21%; acetato de celulosa con un contenido de acetilo del 32 al 39,8%; diacetato de celulosa con un G.S. de entre 1 y 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa con un G.S. de entre 2 y 3 y un contenido de acetilo de 35 a 44.8%; y similares. Entre los polímeros celulósicos más específicos se incluyen propionato de celulosa con un G.S. de 1,8 y un contenido de propionilo de entre 39,2 y 45% y un contenido de hidróxilo de entre 2,8 y 5,4%; butirato acetato de celulosa con un G.S. de 1,8, un contenido de acetilo de entre 13 y 15% y un contenido de butirilo de entre 34 y 39%, butirato acetato de celulosa con un contenido de acetilo entre 2 y 29%, un contenido de butirilo de entre 17 y 53% y un contenido de hidróxilo de entre 0,5 y 4,7%; triacilatos de celulosa con un G.S. de entre 2,9 y 3, tales como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa y trioclanoato de celulosa; diacilatos de celulosa con un G.S. de entre 2,2 y 2,6 tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioclanoato de celulosa, dipental de celulosa y semejantes. Algunos polímeros adicionales semipermeables son dimetilacetato de acetaldehído, etilcarbamato acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa para uso en ambientes con un pH bajo, metilcarbamato acetato de celulosa, dimetilaminoacetato acetato de celulosa, poliamidas semipermeables, poliuretanos semipermeables, poliestirenos sulfonados semipermeables, polímeros entrecruzados selectivamente semipermeables formados por coprecipitación de un polianión y un policatión tal como se describe en las Patentes Estadounidenses Nro. 3,173,876, Nro. 3,276,586, Nro. 3,541,005, Nro. 3,541,006 y Nro. 3,546,142; polímeros semipermeables como los descriptos por Loeb y Sourirajan en la Patente Estadounidense Nro. 3,133,132; derivados de poliestireno levemente entrecruzados; poliestirensulfonato de sodio entrecruzado; cloruro de polivinilbenziltrimetil amonio entrecruzado. Éstos y otros polímeros son descriptos en las

Patentes Estadounidenses Nro. 3,845,770, Nro. 3,916,899, Nro. 4,765,989 y Nro. 4,160,020, y en el libro Handbook of Common Polymers (Scott, J.R. y Roff, WJ. eds.; 1971; CRC Press, Cleveland, Ohio).

Los esteres de celulosa difieren en el largo de la cadena de celulosa y en el tipo y cantidad de los grupos éster unidos a la cadena. En el caso de acetatos de celulosa, cuando la cantidad de acetilos aumenta, la permeabilidad decrece. El acetato de celulosa grado 1 comprende 7 - 10 % en peso de grupos hidroxilos y tiene una viscosidad de 200 a 280 segundos determinada por el método D1343 de ASTM (American Society for Testing and Materials). El acetato de celulosa grado 2 comprende 3 - 5 % en peso de grupos hidroxilos y tiene una viscosidad de 6.0 a 45.0 segundos.

Algunos ejemplos de grados de acetato de celulosa que son adecuados para ser utilizados en la preparación de la membrana semipermeable son descriptos en la siguiente tabla, que es incluida a modo de ejemplo. Acetatos de celulosa de diferentes grados están disponibles en Eastman Chemical Company (Kingston, TN, USA).

*La viscosidad es determinada por el método de ASTM D817 (Formula A) y D1343.

Los plastificantes también pueden ser incluidos en el presente dispositivo para modificar las propiedades y características de los polímeros empleados en las capas o núcleo del dispositivo. Como se lo utiliza aquí, el término "plastifícante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o ablandar un polímero o aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debería ser capaz de hacer descender la temperatura de mezcla o la temperatura de transición vitrea (temperatura de punto de ablandamiento) del polímero o aglutinante. Los plastificantes, como el PEG de bajo peso molecular, generalmente amplían el peso molecular promedio del polímero en el que han sido incluidos, por lo tanto bajando su temperatura de transición vitrea o temperatura de punto de ablandamiento. Los plastificantes también reducen generalmente la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante dote al dispositivo osmótico de la invención con ciertas propiedades físicas ventajosas.

Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de bajo peso molecular con hidroxilos alifáticos, plastificantes tipo éster, éteres de glicol, polipropilenglicol, polímeros de bloques múltiples, polímeros de único bloque, polietilenglicol de bajo peso molecular, plastificantes tipo éster citratos, triacetina, propilenglicol y glicerina. Estos plastificantes también pueden incluir etilenglicol, 1,2-butüenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de polietilenglicol, éter de monopropilenglicol monoisopropilo, éter de propilenglicol monoetilo, éter de etilenglicol monoetilo, éter de dietilenglicol monoetilo, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos estos plastificantes están disponibles comercialmente en proveedores como Aldrich o Sigma Chemical Co. También ha sido contemplado y está dentro del alcance de la invención que una combinación de plastificantes sea utilizada en la presente formulación. Los plastificantes de base PEG están comercialmente disponibles o pueden ser obtenidos a través de una variedad de métodos, como los expuestos en Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY), cuyo contenido íntegro se incorpora aquí como referencia. , Una realización alternativa de la invención incluye formadores de poros en la pared para formar pasajes adicionales con el tiempo.

La liberación de un agente activo desde el núcleo puede ser retrasada de manera que el perfil de liberación del agente activo mostrará una liberación retrasada y luego controlada. Tal dispositivo sería denominado como un dispositivo de liberación controlada retrasada.

El dispositivo osmótico de la invención comprende por lo menos un pasaje (poro, orificio o apertura) que comunica el exterior de la pared semipermeable con el núcleo del dispositivo. El pasaje puede hacerse de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos de formación de pasajes en una membrana semipermeable. Tales métodos incluyen, por ejemplo, 1) perforar un orificio a través de la membrana semipermeable con una mecha o un láser, 2) incluir un material soluble en agua dentro de la composición que forma la membrana semipermeable de manera tal que cuando el dispositivo osmótico esté en un ambiente acuoso se forme un poro, 3) perforar la membrana semipermeable con un

punzón, ó 4) perforar la lámina semipermeable con un punzón para comprimidos con una punta tipo aguja. El pasaje puede atravesar la pared semipermeable y una o más de las otras láminas que recubran la membrana semipermeable o ubicarse entre la membrana semipermeable y el núcleo. Al pasaje o los pasajes se les puede dar la forma deseada. En algunas realizaciones el pasaje se perfora con láser y se le da forma oval, elíptica, de ranura, hendidura, cruz o círculo.

Los métodos para formar pasajes en las membranas semipermeables de los dispositivos osmóticos se describen en las Patentes Estadounidenses Nro. 4,088,864 otorgada a Theeuwes y col., Nro. 4,016,880 otorgada a Theeuwes y col, Nro. 3,916,899 otorgada a Theeuwes y col., Nro. 4,285,987 otorgada a Ayer y col., Nro. 4,783,337 otorgada a Wong y col., Nro. 5,558,879 otorgada a Chen y col., Nro. 4,801,461 otorgada a Hamel y col., Nro. 3,845,770 otorgada a Theeuwes y col., la publicación internacional No. WO 04/103349 otorgadas a Faour, y la Patente Estadounidense 6,809,288 otorgada a Faour, cuyas descripciones son aquí incorporadas como referencias. El pasaje preformado en la pared es generalmente realizado por medios mecánicos, tales como perforación por láser o taladro, o cualquier otro método similar conocido por aquellos con conocimientos comunes en el arte. El pasaje generalmente se forma por perforación láser controlada, utilizando un aparato similar al descripto en Theeuwes y col. '864, cuya descripción entera se incorpora aquí como referencia. Realizaciones específicas del método de perforación láser controlado variarán de acuerdo con el equipo utilizado. El equipo láser de Theeuwes y col. '864 puede ser modificado como se describe aquí para preparar dispositivos osmóticos según la invención. Otro equipo láser apropiado, y métodos de uso del mismo, se describe en Emerton y col. '793 y Roy '771, cuya entera descripción se incorpora aquí como referencia. El proceso y sistema de Faour (Publicación de Patente Estadounidense Preotorgada Nro. 2002/0099361) también puede ser utilizado para formar el pasaje preformado y/o marcar la pared.

Un pasaje preformado puede ser realizado para que mantenga sustancialmente su tamaño durante el uso del dispositivo o puede ser realizado para incrementar su tamaño durante el uso de la forma de dosificación. Se pueden utilizar pasajes pref orinados de diferentes tamaños, formas y funciones.

El pasaje preformado en la pared puede disolverse o rasgarse de una manera predeterminada o aleatoria, y la forma del pasaje preformado luego del agrandamiento puede ser tal que se asemeje a una forma predeterminada o aleatoria. El límite hasta el cual

el pasaje aumenta de tamaño puede estar relacionado con la viscosidad, peso molecular o grado de sustitución de por lo menos un excipiente. Generalmente, aumentar la viscosidad, el peso molecular o el grado de sustitución de por lo menos un excipiente incrementará el límite hasta el cual el pasaje puede aumentar de tamaño. Un dispositivo de acuerdo con la presente invención puede comprender uno o más pasajes preformados incluyendo dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más pasajes preformados. Sólo es necesario que los pasajes preformados juntos se adapten para permitir la liberación controlada de los ingredientes desde el núcleo durante el uso. En algunas realizaciones la membrana comprende un pasaje preformado cuyo diámetro está entre 0.2 y 0.8 mm. En otras realizaciones, el área total del o de los pasajes preformados presentes en la membrana está entre 0.12 mm ² y 2.1 mm ² .

El núcleo del dispositivo osmótico de la presente invención comprenderá un agente activo y un agente osmótico y además puede comprender muchos otros materiales que aquí se describen. La cantidad de agente activo presente puede variar como se describe anteriormente para el recubrimiento externo. Generalmente, el agente activo estará presente en una cantidad que se encuentra en el rango de 0,1-99,9% por peso del núcleo no recubierto. Los rangos específicos variarán según el agente activo utilizado y la intención de uso del dispositivo osmótico.

El dispositivo osmótico de la invención puede comprender solutos efectivamente osmóticos o agentes osmóticos, es decir osmoagentes, que son capaces de ser total o parcialmente solubilizados en el fluido. Estos osmoagentes ayudarán en la disolución o la suspensión de la amantadina del núcleo. Entre los osmoagentes se incluye, por ejemplo, compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, succinato de magnesio, succinato de sodio, butirato de sodio, fumarato de sodio, benzenosulfonato de sodio, toluenosulfonato de sodio, metanosulfonato de sodio y sus combinaciones y otros materiales similares o equivalentes ampliamente conocidos en el arte. La Patente Estadounidense Nro. 4,077,407 otorgada a Theeuwes y col., cuyo contenido es aquí incorporado como referencia, describe osmoagentes apropiados.

Uno o más osmopolímeros también pueden ser incorporados en el núcleo del dispositivo para ayudar en la liberación del agente activo. Los osmopolímeros son muy conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte de los dispositivos osmóticos y se encuentran bien descriptos en patentes y literatura científica. Ejemplos de osmopolímeros incluyen polímeros hidrofílicos que se hinchan en contacto con el agua. Los osmopolímeros pueden ser de origen vegetal o animal, o sintéticos. Ejemplos de osmopolímeros incluyen: metacrilatos de poli(hidroxi-alquüo) con peso molecular de 30.000 a 5.000.000, polivinilpirrolidona con peso molecular de 10.000 a 360.000, hidrogeles amónicos y catiónicos, complejos polielectrolitos, polivinil alcohol con bajo residuo de acetato, opcionalmente cruzado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído con un grado de polimerización de 200 a 30.000, una mezcla de metücelulosa, agar cruzado y carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, polímeros de N-vinü lactamas, geles de polioxietileno-polioxipropileno, geles de copolímeros en bloque de polioxibutileno-polietileno, goma carob, geles poliacrílicos, geles de poliéster, geles de poliurea, geles de poliéter, geles de poliamida, geles de polipéptidos, geles de poliaminoácidos, geles policelulósicos, polímero del ácido acrílico Carbopol con peso molecular de 250.000 a 4.000.000, poliacrilamidas Cyanamer, polímeros cruzados de anhídrido maleico indeno, ácidos poliacrílicos Good-Rite™ con peso molecular de 80.000 a 200.000, polímeros de óxido de polietileno Polyox™ con peso molecular de 100.000 a 5.000.000, copolímeros de almidón injertados, y polímero polisacárido acrilato Aqua-Keeps™. Estos materiales se hinchan o expanden a un estado de equilibrio cuando son expuestos al agua o a otros fluidos biológicos. Esta expansión de volumen es utilizada para forzar físicamente al agente farmacéutico hacia afuera a través de las aberturas que se han formado en la pared, cubierta o recubrimiento durante la manufactura. Un agente activo insoluble en agua se libera primariamente como partículas insolubles, las cuales tienen una limitada biodisponibilidad. Ejemplos de osmopolímeros se revelan en las Patentes Estadounidenses Nro. 5,422,123; Nro. 4,783,337; Nro. 4,765,989; Nro. 4,612,008; Nro. 4,327,725; Nro. 4,609,374; Nro. 4,036,228; Nro. 4,992,278; Nro. 4,160,020; Nro. 4,615,698. Los osmopolímeros generalmente se hinchan o expanden a un grado muy extenso, generalmente mostrando un incremento del volumen de 2 a 60 veces. Los osmopolímeros pueden ser no cruzados o cruzados. Los polímeros hidrofílicos hinchables son, en una realización, levemente cruzados, como los cruzados formados por uniones covalentes o iónicas.

El dispositivo osmótico de la invención también pueden comprender un adsorbente, antioxidante, agente buffer, colorante, saborizante, agente endulzante, antiadherente, aglutinante, diluyente, excipiente para compresión directa, desintegrante, deslizante, lubricante, opacante y/o agente de pulido. Como se lo utiliza aquí, el término "adsorbente" se refiere a aquellos agentes capaces de mantener otras moléculas en su superficie por medios físicos o químicos (quimioadsorción). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, carbón en polvo y carbón activado y otros materiales conocidos por aquellas personas con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "antioxidante" se refiere a aquellos agentes que inhiben la oxidación y sirven para prevenir el deterioro de preparaciones por proceso oxidativo. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, hidroxibutil anisol, hidroxibutil tolueno, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propilgalato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por aquellas personas con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "agente buffer" se refiere a un compuesto utilizado para resistir al cambio de pH cuando hay dilución o adición de ácidos o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y citrato de sodio anhidro y dihidratado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "agente endulzante" se refiere a un compuesto utilizado para impartir sabor dulce a una preparación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol y sucrosa y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "antiadherente" se refiere a un agente que previene la adhesión de los ingredientes de la formulación a los punzones y moldes en una máquina de fabricación de comprimidos durante el proceso de producción. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, glicerilbehenato, PEG, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral,

ácido esteárico y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "aglutinante" se refiere a una sustancia utilizada para causar la adhesión de las partículas de polvo en la granulación del comprimido. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcar compresible (por ejemplo NuTab™), etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Cuando se lo requiera, un aglutinante también puede ser incluido en el presente dispositivo. Otros ejemplos de aglutinantes incluyen acacia, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácidos algínicos y sales de los mismos, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F127), colágeno, albúmina, gelatina, solventes celulósicos no acuosos, combinaciones de los mismos y otros conocidos por aquellos con conocimientos. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietilenosorbitano, óxido de polietileno, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "diluyente" o "carga" se refiere a una sustancia inerte empleada como material de relleno para crear la masa de relleno deseada, las propiedades de fluidez y características de compresión en la preparación de comprimidos y cápsulas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio, caolín, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, y almidón y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "excipiente de compresión directa" se refiere a un compuesto utilizado en la compresión directa de las formulaciones de comprimidos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio (por ejemplo Ditab) y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "deslizante" se refiere a agentes empleados en las formulaciones de cápsulas y comprimidos para promover la fluidez de la granulación. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "lubricante" designa sustancias que se emplean en las formulaciones de comprimidos para reducir la fricción durante la compresión de los comprimidos. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "opacante" se refiere a un compuesto empleado para recubrir un comprimido o cápsula con un recubrimiento opaco. Puede ser empleado aislado o en combinación con un colorante. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "agente de pulido" se refiere a un compuesto empleado para dotar a los comprimidos recubiertos con un brillo atractivo. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, cera de carnauba, cera blanca, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "desintegrante" se refiere a un compuesto empleado en formas de dosificación sólidas para promover la disgregación de la masa sólida en partículas pequeñas que son más fácilmente dispersables o disueltas. Ejemplos de desintegrantes incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, almidones como el almidón de maíz, el almidón de papa, y los almidones pre-gelatinizados y modificados de los mismos, endulzantes, arcillas, como bentonita, celulosa microcristalina (por ej.

Avicel), carboximetilcelulosa de calcio, celulosa poliacrilina de potasio (por ej. Amberlite), alginatos, almidón glicolato de sodio, gomas como agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.

Como se lo utiliza aquí, el término "colorante" se refiere a un compuesto empleado para dar color a las composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, a los comprimidos). Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, FD&C Rojo N° 3, FD&C Rojo N ⁰ 20, FD&C Amarillo N° 6, FD&C Azul N ⁰ 2, D&C Verde N ⁰ 5, D&C Naranja N ⁰ 5, D&C Rojo N ⁰ 8, caramelo, óxido férrico, rojo, otros colorantes FD&C y otros colorantes naturales como extracto de hollejo de uva, polvo rojo de remolacha, betacaroteno, bijol, carmín, cúrcuma, paprika, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. La cantidad de agente colorante que se emplee puede variar según se desee. Como se lo utiliza aquí, el término "saborizante" se refiere a un compuesto empleado para dar un sabor y, a veces, un aroma placentero, a una preparación farmacéutica. Ejemplos de agentes saborizantes incluyen aceites saborizantes y aromáticos saborizantes sintéticos y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y otras combinaciones de los mismos. Estos también pueden incluir aceite de canela, aceite de piróla, aceite de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceites cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de fruta, incluyendo manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco, etcétera. Sabores que han demostrado ser particularmente útiles incluyen los comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y de chicle y mezclas de estos. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluido el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en la cantidad que deseen aquellos con conocimientos comunes en el arte. Los sabores particularmente preferidos son los de uva y cereza y los sabores de cítricos como la naranja.

El presente dispositivo también puede emplear uno o más agentes surfactantes activos conocidos o cosolventes que mejoran la humectación o la desintegración del núcleo o las capas del dispositivo osmótico.

Está contemplado que el dispositivo osmótico de la invención también puede incluir aceites, por ejemplo, aceites no volátiles tales como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico; y esteres de ácidos grasos tales como etil oleato, isopropil miristato, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos

acetilados. También pueden ser mezclados con alcoholes tal como etanol, isopropanol, hexadecil alcohol, glicerol y propilenglicol; con cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil- l,3-dioxolane-4-metanol; con éteres tales como polietilenglicol 450, con hidrocarburos del petróleo tales como aceite mineral y vaselina; con agua o con mezclas de los mismos; con o sin el agregado de un surfactante farmacéutico apropiado, un agente de suspensión o un agente emulsificante.

Jabones y detergentes sintéticos pueden ser empleados como surfactantes y como vehículos para preparaciones con detergentes. Jabones adecuados incluyen ácidos grasos metal alcalinos, amoníaco y sales de trietanolamina. Detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, arilo y olefinas, sulfatos de alquilo, olefinas, éteres y monoglicéridos y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de grasas aminadas, ácidos grasos alcanolamidas y copolímero de polioxietileno-bloque- polipropileno; detergentes anfotéricos, por ejemplo alquilo beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2- alquüimidazolino; y sus mezclas.

Varios otros componentes, no listados más arriba, pueden ser agregados a la presente formulación para la optimización del perfil de liberación deseado del agente activo incluyendo, como ejemplo y sin ser limitantes, gliceril monoestearato, nylon, butirato de acetato de celulosa, d, ácido 1-poliláctico, 1,6-hexanodiamina, dietilenetriamina, almidones, almidones derivados, monoglicéridos acetilados, coacervado de gelatina, copolímero de poliestireno-ácido maleico, glicocera, cera de castor, alcohol estearílico, palmitoestearato de glicerol, polietileno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, 1,3-metacrüato de butilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol e hidrogeles de metacrilatos.

Debe quedar entendido que, compuestos utilizados en el arte de las formulaciones farmacéuticas generalmente tienen una variedad de funciones o propósitos. Por ello, si un compuesto es aquí mencionado una sola vez o es utilizado aquí para definir más de un término, su propósito o función no debería limitarse solamente al propósito/s o función/es mencionadas.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son apropiadas para utilizar en contacto con los tejidos de los

seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurable en una relación riesgo/beneficio razonable.

La cantidad de compuesto terapéutico incorporado en cada dispositivo será al menos una o más unidad de dosis y puede ser seleccionado según los principios conocidos de farmacia. Una cantidad efectiva del compuesto terapéutico es específicamente contemplada. Con el término "cantidad efectiva", se entiende que, con respecto a, por ejemplo, drogas farmacéuticas, una cantidad farmacéuticamente efectiva es contemplada. Una cantidad farmacéuticamente efectiva es la cantidad de droga o de sustancia farmacéuticamente activa que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica requerida o deseada, en otras palabras, la cantidad que es suficiente para provocar una respuesta biológica apreciable cuando es administrada a un paciente.

El término "unidad de la forma de dosificación" es utilizado aquí para significar un dispositivo que contiene una cantidad del compuesto terapéutico, de forma que dicha cantidad es tal que una o más unidades predeterminadas pueden ser provistas como una única administración terapéutica.

El dispositivo de la invención puede ser preparado según los métodos que aquí se describen o según los métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, según una técnica de manufactura, el agente activo y los excipientes que forman el núcleo pueden ser mezclados en forma sólida, semisólida o gelatinosa, luego humedecidos y tamizados a través de mallas específicas para obtener un granulado. El granulado luego se seca en un secador y se comprime, por ejemplo, con punzones para formar los núcleos no recubiertos. Los núcleos comprimidos y no recubiertos son luego recubiertos con una solución de materiales apropiados que formarán la pared. Subsecuentemente, la pared que rodea cada núcleo se perfora con, por ejemplo, un equipo láser para formar el pasaje preformado de la manera previamente descripta. Cuando se necesita una cubierta externa contenedora de droga puede ser aplicada para cubrir la pared como un recubrimiento rociado o un recubrimiento a compresión. Si se lo desea, el dispositivo de la invención puede ser recubierto con un recubrimiento final como generalmente se hace en el arte para proveer el brillo, color, gusto y otras características estéticas deseadas. Los materiales apropiados para la preparación del recubrimiento final son muy conocidos en el arte y se encuentran en las descripciones de muchas de las referencias citadas e incorporadas aquí como referencia.

La forma de dosificación de la invención es utilizada en varios métodos para tratar enfermedades, desórdenes y/o síntomas que tienen respuesta a la terapia con amantadina. Los síntomas, desórdenes y/o enfermedades que tienen respuesta a la terapia con amantadina incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, reacciones extrapiramidales inducidas por drogas, y signos y síntomas de infecciones causadas por varias cepas del virus influenza A, especialmente en pacientes de alto riesgo como aquellos en posiciones críticas del servicio público, pacientes inmunosuprimidos, personal de guarderías, en contacto con pacientes de alto riesgo, y aquellos con infección por virus influenza A severa. La forma de dosificación de la invención también es usada en varios métodos de tratamientos de enfermedades, desórdenes y/o síntomas que responden a una combinación de amantadina y una segunda droga. La invención incluye un dispositivo osmótico para la administración combinada de amantadina de manera de liberación controlada y un antidepresivo en una manera de liberación inmediata o rápida., por ejemplo, la combinación de amantadina y citalopram (Ejemplo 3), o fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina o escitalopram. La invención también incluye un dispositivo osmótico para la administración combinada de amantadina en forma de liberación controlada y un agente ansiolítico en forma de liberación rápida o inmediata, por ejemplo, amantadina y buspirona (Ejemplo 4) o trazodona, para la disminución del tremor, aquinesia, disquinesia, o bradiquinesia asociada con uno a más desórdenes o enfermedades diferentes. La invención también incluye un dispositivo osmótico para la administración combinada de amantadina y una segunda droga antiparkinsoniana en forma de liberación controlada desde el núcleo, por ejemplo, amantadina y ropinirol, o selegilina, o levodopa-carbidopa. El término "droga antiparkinsoniana" se refiere a una droga conocida en el arte para el uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En general, el uso de un dispositivo osmótico de amantadina proveerá un método para el tratamiento o prevención de un desorden, enfermedad o síntoma que responda a la terapia con amantadina, en donde va a haber una menor incidencia de eventos adversos comparado con una forma de dosificación de liberación inmediata de amantadina. (Ejemplo 5). Tres formulaciones osmóticas de liberación controlada de amantadina (T ₁ , T ₂ y

T ₃ ), preparadas de acuerdo al Ejemplo 7. La formulación osmótica T ₁ de liberación controlada de amantadina contiene menos del 6% de ClNa p/p, basado en el peso del núcleo sin recubrir, y más del 25% p/p de acetato de celulosa de grado 1 que tiene 7 - 10

% de grupos hidroxilos y viscosidad de 200 - 280 segundos, basado en el peso de la membrana. La formulación osmótica T ₂ de liberación controlada de amantadina contiene más del 6% de ClNa p/p, basado en el peso del núcleo sin recubrir, y más del 25% de acetato de celulosa de grado 1 que tiene 7 - 10 % de grupos hidroxilos y viscosidad de 200 - 280 segundos, basado en el peso de la membrana.. La formulación osmótica T ₃ de liberación controlada de amantadina contiene más del 6% de ClNa p/p, basado en el peso del núcleo sin recubrir, y menos del 25% de acetato de celulosa de grado 1 que tiene 7 - 10 % de grupos hidroxilos y viscosidad de 200 - 280 segundos, basado en el peso de la membrana. El diseño cruzado de 4 vías randomizado revelado en el Ejemplo 8 fue usado para comparar la biodisponibüidad relativa (grado de absorción) de tres formulaciones osmóticas de amantadina T ₁ , T ₂ y T ₃ y un comprimido de liberación inmediata convencional (Symmetrel® de Endo Pharmceuticals Inc.) bajo condiciones de ayuno como la referencia. Los valores promedio de los parámetros farmacocinéticos de amantadina son mostrados en la siguiente tabla.

Sorprendentemente, la biodisponibüidad de amantadina liberada de las formulaciones de dispositivos osmóticos Ti, T ₂ y T ₃ varían de acuerdo a la composición de la formulación. La biodisponibüidad decrece en el siguiente orden: Ti > T ₂ > T ₃ . Por otra parte, T ₂ y T ₃ resultaron en un promedio de biodisponibüidad debajo del mínimo requerido del 80 % comparado con la referencia. Ti brindó una biodisponibüidad de aproximadamente 87 %, comparado con la referencia. Por consiguiente, la invención

también proporciona un método para variar la biodisponibilidad de amantadina liberada de un dispositivo osmótico que comprende un núcleo que comprende la sal de amantadina y una sal que posee un ion en común y una membrana semipermeable que rodea el núcleo y que posee una apertura preformada, el método comprende la variación de la relación en peso de la sal de amantadina a la sal osmótica en el núcleo y la variación del porcentaje del peso del acetato de celulosa de grado 1 a el peso total de acetatos de celulosa presentes en la membrana semipermeable, en donde la membrana semipermeable comprende acetato de celulosa de grado 1, acetato de celulosa de grado 2, y plastificante.

Los siguientes ejemplos no deben ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de algunas de las muchas realizaciones contempladas en la presente invención. Los métodos aquí descriptos pueden utilizarse para preparar dispositivos osmóticos según la invención.

EJEMPLO 1 El dispositivo osmótico en comprimidos de clorhidrato de amantadina de 200 mg que comprende recubrimiento A, y 0, 10, 15 y 20 % de cloruro de sodio en el núcleo, y el dispositivo osmótico en comprimidos de clorhidrato de amantadina de 200 mg que comprende recubrimiento B y 10 y 20 % de cloruro de sodio en el núcleo fueron fabricados con el siguiente método general. El clorhidrato de amantadina (200 mg), un diluyente (70 - 200 mg), y un aglutinante (18 - 30 mg), primero fueron tamizados individualmente para unificar su tamaño utilizando un molino Quadro Cornil a menos de 1,000 rpm, y luego se mezclaron con cloruro de sodio previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020 - 0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 25 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación se inicia por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo se tamizó en un Quadro Cornil a una velocidad inferior a 1000 rpm, y luego se secó en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos se molieron utilizando un Quadro Cornil con una malla de R991μ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Después, una mezcla de deslizante (0,2-5 mg) y un lubricante (1-7 mg), previamente tamizados a través de una malla de 100, se agregó y se mezcló por aproximadamente 15 minutos. La mezcla

resultante se comprimió en una comprimidora con punzones de 8.0 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos. El peso promedio de los núcleos no recubiertos fue de aproximadamente entre 300 y 500 mg.

Se prepararon dos composiciones de recubrimiento: composición de recubrimiento A que contiene un ester de celulosa (18.0 - 29.0 mg) y un plastificante de bajo peso molecular (0.5 - 3 mg) en una mezcla de acetona y agua purificada, y composición de recubrimiento B que contiene una mezcla de dos esteres de celulosa diferentes (9.0 - 15.0 mg de cada ester de celulosa) y un plastificante de bajo peso molecular (0.5 - 3 mg) en una mezcla de acetona y agua purificada. Parte de los núcleos no recubiertos resultantes que contienen 0, 5, 10 y 20 % de cloruro de sodio fueron recubiertos con la composición de recubrimiento A, y el resto de los núcleos que contienen 10 y 20 % de cloruro de sodio fueron recubiertos con la composición de recubrimiento B. La membrana de recubrimiento pesó aproximadamente entre 9.5 y 32.0 mg.

La membrana de recubrimiento de cada núcleo luego fue perforada con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0.2 - 0.8 mm a través del recubrimiento semipermeable.

En una realización, el aglutinante es seleccionado del grupo formado por polivinilpirrolidona, povidona, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, arcilla de bentonita, azúcar, poloxámero, colágeno, albúmina, gelatina, polipropilenglicol, y óxido de polietileno; el éster de celulosa es seleccionado del grupo formado por acetato de celulosa, acilato de celulosa, éster de ácido graso de celulosa, y acetato de celulosa ftalato; el plastificante es seleccionado del grupo formado por polietilenglicol, polímero de bajo peso molecular, éster de citrato, triacetina, propilenglicol, glicerina, sorbitol lactato, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, y dibutilseb acato; el lubricante es seleccionado del grupo formado por estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc; el diluyente es seleccionado del grupo formado por celulosa microcristalina, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa, almidón, sorbitol, fosfato de calcio dibásico, y carbonato de calcio; y el deslizante es seleccionado del grupo formado por sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal y silicio hidrogel.

EJEMPLO 2

Los dispositivos osmóticos en comprimidos de clorhidrato de amantadina de 300 mg fueron fabricados como aquí se describe. Los dispositivos osmóticos en comprimidos contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:

Clorhidrato de amantadina (300 mg), diluyente 1 (20 - 110 mg), diluyente 2 (20 - 60 mg), un aglutinante (15 - 30 mg), y un osmopolímero (0 - 45 mg) primero fueron individualmente tamizados para unificar el tamaño utilizando un Quadro Cornil a menos de 500 rpm, y luego mezclados con cloruro de sodio (0 - 150 mg) previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020 - 0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación se inicia por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo se tamizó en un Quadro Cornil a una velocidad inferior a 500 rpm, y luego se secó en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos se molieron utilizando un Quadro Cornil con una malla de R991μ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Después, una mezcla de deslizante (0,2-5 mg) y un lubricante (1-7 mg), previamente tamizados a través de una malla de 60, se agregó y se mezcló por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante se comprimió en una comprimidora con punzones de 10 - 12 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos. El peso promedio de los núcleos no recubiertos fue de aproximadamente entre 300 y 500 mg.

Una composición de recubrimiento se preparó de la siguiente manera: éster de celulosa 1 (O - 50 mg), éster de celulosa 2 ( 0 - 50 mg) y un plastificante de bajo peso molecular ( 0.5 - 3 mg) fueron mezclados en acetona y agua purificada. La mezcla se aplicó por rocío sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. El recubrimiento de membrana pesó aproximadamente entre 2.5 y 80.0 mg. La membrana de recubrimiento de cada núcleo fue luego perforada con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0.2 - 0.8 mm a través del recubrimiento semipermeable.

En una realización, el aglutinante es seleccionado del grupo formado por polivinilpirrolidona, povidona, copolividona, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, arcilla de bentonita, azúcar, poloxámero, colágeno, albúmina, gelatina, polipropilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno; el éster de celulosa es seleccionado del grupo formado por acetato de celulosa, acilato de celulosa, éster de ácido graso de celulosa, y acetato de celulosa ftalato; el plastificante es seleccionado del grupo formado por polietilenglicol, polímero de bajo peso molecular, éster de citrato, triacetina, propilenglicol, glicerina, sorbitol lactato, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, y dibutilsebacato; el lubricante es seleccionado del grupo formado por estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc; el diluyente es seleccionado del grupo formado por celulosa microcristalina, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa, almidón, sorbitol, fosfato dibásico de calcio, y carbonato de calcio; y el deslizante es seleccionado del grupo formado por sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal y silicio hidrogel; y el osmopolímero es seleccionado del grupo formado por metacrilatos de poli(hidroxi-alquilo) con peso molecular de 30.000 a 5.000.000, polivinilpirrolidona con peso molecular de 10.000 a 360.000, hidrogeles amónicos y catiónicos, complejos polielectrolitos, polivinil alcohol con bajo residuo de acetato, opcionalmente cruzado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído con un grado de polimerización de 200 a 30.000, una mezcla de metilcelulosa, agar cruzado y carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, polímeros de N-vinil lactamas, geles de polioxietileno-polioxipropileno, geles de copolímeros en bloque de polioxibutileno- polietileno, goma carob, geles poliacrílicos, geles de poliéster, geles de poliurea, geles de poliéter, geles de poliamida, geles de polipéptidos, geles de poliaminoácidos, geles policelulósicos, polímeros carboxiacídicos acrílico Carbopol con peso molecular de

250.000 a 4.000.000, poliacrilamidas Cyanamer, polímeros cruzados de anhídrido maleico indeno, ácidos poliacrílicos Good-Rite™ con peso molecular de 80.000 a 200.000, polímeros de óxido de polietileno Polyox™ con peso molecular de 100.000 a 5.000.000, copolímeros de almidón injertados, y polímero polisacárido acrilato Aqua-Keeps™.

EJEMPLO 3

Los dispositivos osmóticos en comprimidos de los Ejemplos 1 y 2 que contienen clorhidrato de amantadina en el núcleo son recubiertos con un recubrimiento que contiene citalopram HBr (5, 10 y 20 mg) mediante el procedimiento general. Citalopram bromhidrato, un polímero formador de lámina, un desintegrante y un plastificante son agregados al agua purificada para formar la suspensión de recubrimiento. Esta suspensión es rociada sobre los comprimidos en una paila perforada para obtener los comprimidos con droga en el recubrimiento.

Un recubrimiento final que comprende Opadry en agua purificada es aplicado sobre los comprimidos recubiertas para obtener dispositivos osmóticos en comprimidos de liberación controlada de amantadina y liberación inmediata de citalopram.

EJEMPLO 4

Los dispositivos osmóticos en comprimidos de los Ejemplos 1 y 2 que contienen buspirona HCl (5, 7.5 y 15 mg) en un recubrimiento externo que contiene droga son preparados siguiendo el procedimiento general.

Buspirona clorhidrato, un polímero formador de lámina, un desintegrante y un plastificante son agregados a la acetona para formar la suspensión de recubrimiento. Esta suspensión es rociada sobre los comprimidos en una paila perforada para obtener los comprimidos con droga en el recubrimiento.

Un recubrimiento final que comprende Opadry en agua purificada es aplicado sobre los comprimidos recubiertos para obtener dispositivos osmóticos en comprimidos de liberación controlada de amantadina y liberación inmediata de buspirona.

EJEMPLO 5

Se realiza un estudio farmacocinético-farmacodinámico, doble ciego, activo y contra placebo, randomizado, cruzado, de dosis múltiple con amantadina CR en pacientes con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones relacionadas al tratamiento con levodopa

(L-Dopa). El objetivo del estudio es correlacionar los perfiles farmacocinéticos de amantadina de cada formulación en estado estacionario y la respuesta clínica a levodopa en pacientes que experimentan fluctuaciones motoras.

Amantadina IR, CR (100, 150, 200, 250 o 300 mg) o placebo es dada diariamente en una dosis matutina, por un período de por lo menos 7 días en donde se alcanzan los niveles del estado estacionario. No se realizan cambios en las dosis individuales de levodopa/inhibidor de la dopa decarboxilasa de los pacientes y se administra diariamente a la misma hora. Las concentraciones en plasma de levodopa , sus metabolitos, y amantadina son medidas en estado estacionario y las respuestas motoras son cuantificadas a intervalos periódicos usando el examen motor de la Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) y la Escala de Movimientos Anómalos Involuntarios (AIMS). Se usan imágenes de la vía nigroestriada dopaminérgica con PET (Tomografía por emisión de positrones) y con SPECT (Tomografía computada de emisión de fotón único) para cuantificar mejor una correlación de la severidad de la enfermedad de Parkinson con los efectos farmacocinéticos-farmacodinámicos de la amantadina. También se evalúan los eventos adversos (Aes) conocidos de la amantadina para establecer una correlación farmacocinética-farmacodinámica.

Un modelo poblacional farmacocinético-farmacodinámico es usado para relacionar concentraciones plasmáticas de amantadina y levodopa con la respuesta clínica. Una relación dosis-proporcional entre parámetros farmacocinéticos del estado estacionario de amantadina (AUC, Cmax, Cmin o % de fluctuación), y cualquiera de los siguientes predictores: escala UPDR, AIMS, parámetros farmacocinéticos de levodopa y sus metabolitos, o incidencia o severidad de los eventos adversos, son indicativos de una relación concentración sistémica-respuesta de amantadina IR o CR en pacientes con enfermedad de Parkinson y una evidencia significativa de efectividad en el mejoramiento de las fluctuaciones motoras en un modelo dosis-relacionado o el mejoramiento en el perfil de seguridad del producto.

EJEMPLO 6 Los dispositivos osmóticos en comprimidos de clorhidrato de amantadina de 100,

150 y 300 mg fueron fabricados como aquí se describen. Los dispositivos osmóticos en comprimidos contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:

El clorhidrato de amantadina, el diluyente 1, el diluyente 2 y un aglutinante, primero fueron individualmente tamizados para unificar el tamaño utilizando un Quadro Cornil a menos de 500 rpm, y luego mezclados con cloruro de sodio previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020 - 0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación se inicia por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo se tamizó en un Quadro Cornil a una velocidad inferior a 500 rpm, y luego se secó en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos se molieron utilizando un Quadro Cornil con una malla de R991μ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Después, una mezcla de deslizante y un lubricante , previamente tamizados a través de una malla de 60, se agregó y se mezcló por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante se comprimió en una comprimidora con punzones de 7 - 10 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos. El peso promedio de los núcleos de los dispositivos osmóticos en comprimidos de clorhidrato de amantadina de 100, 150 y 300 mg es de 150, 225 y 450mg respectivamente.

Una composición de recubrimiento se preparó de la siguiente manera: éster de celulosa 1, éster de celulosa 2 y un plastificante de bajo peso molecular fueron mezclados en acetona y agua purificada. La mezcla se aplicó por rocío sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. El recubrimiento de membrana pesó aproximadamente entre 8 y 20 mg. La membrana de recubrimiento de cada núcleo fue

luego perforada con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0.2 - 0.8 mm a través del recubrimiento semipermeable.

En una realización, el aglutinante es seleccionado del grupo formado por polivinilpirrolidona, povidona, copolividona, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, arcilla de bentonita, azúcar, poloxámero, colágeno, albúmina, gelatina, polipropilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno; el éster de celulosa es seleccionado del grupo formado por acetato de celulosa, acilato de celulosa, éster de ácido graso de celulosa, y acetato de celulosa ftalato; el plastificante es seleccionado del grupo formado por polietilenglicol, polímero de bajo peso molecular, éster de citrato, triacetina, propilenglicol, glicerina, sorbitol lactato, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, y dibutilsebacato; el lubricante es seleccionado del grupo formado por estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc; el diluyente es seleccionado del grupo formado por celulosa microcristalina, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa, almidón, sorbitol, fosfato dibásico de calcio, y carbonato de calcio; y el deslizante es seleccionado del grupo formado por sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal y silicio hidrogel.

EJEMPLO 7 Tres dispositivos osmóticos de clorhidrato de amantadina en comprimidos de

300mg, formulaciones Ti, T ₂ y T ₃ fueron preparados como se describe en el Ejemplo 6. La formulación osmótica de liberación controlada de clorhidrato de amantadina Ti contiene menos de 6 % de ClNa p/p, basado en el peso del núcleo no recubierto, y más de 25 % p/p de acetato de celulosa grado 1 que tiene 7 - 10 % de grupos hidroxilos y viscosidad de 200 - 280 segundos, basado en el peso de la membrana semipermeable. La formulación osmótica de liberación controlada de clorhidrato de amantadina T ₂ contiene más de 6 % de ClNa p/p, basado en el peso del núcleo no recubierto, y más de 25 % p/p de acetato de celulosa grado 1 que tiene 7 - 10 % de grupos hidroxilos y viscosidad de 200 - 280 segundos, basado en el peso de la membrana semipermeable. La formulación osmótica de liberación controlada de clorhidrato de amantadina T ₃ contiene más de 6 % de ClNa p/p, basado en el peso del núcleo no recubierto, y menos de 25 % p/p de acetato de celulosa grado 1 que tiene 7 - 10 % de grupos hidroxilos y viscosidad de 200 - 280 segundos, basado en el peso de la membrana semipermeable.

El promedio del perfil de liberación in vitro obtenido para 12 comprimidos para la formulación Ti se revela en la tabla siguiente, y en la Fig. 8. La mínima y la máxima funcionalidad representan los perfiles de liberación de los límites superior e inferior aproximados, respectivamente, de la liberación del clorhidrato de amantadina de un rango más amplio de formulaciones Tl.

*Func. Significa funcionalidad

El promedio del perfil de liberación in vitro obtenido para 12 comprimidos para la formulación T ₂ se revela en la tabla siguiente, y en la Fig. 8. La mínima y la máxima funcionalidad representan los perfiles de liberación de los límites superior e inferior aproximados, respectivamente, de la liberación del clorhidrato de amantadina de un rango más amplio de formulaciones T2.

El promedio del perfil de liberación in vitro obtenido para 12 comprimidos para la formulación T ₃ se revela en la tabla siguiente, y en la Fig. 8. La mínima y la máxima funcionalidad representan los perfiles de liberación de los límites superior e inferior aproximados, respectivamente, de la liberación del clorhidrato de amantadina de un rango más amplio de formulaciones T3.

EJEMPLO 8

Un diseño cruzado de cuatro vías randomizado fue usado para comparar la biodisponibilidad relativa (límite de absorción) de tres formulaciones osmóticas de liberación controlada de clorhidrato de amantadina (Ti, T ₂ y T ₃ , 300 mg una vez al día) preparadas de acuerdo con el Ejemplo 7, y un comprimido convencional de liberación inmediata (Symmetrel 100 mg, t.i.d) bajo condiciones de ayuno como la referencia. Veinte sujetos sanos fueron reclutados y asignados en forma randomizada a cualquiera de las 4 secuencias de acuerdo con el siguiente esquema.

Secuencia Periodo I Periodo II Periodo III Periodo IV

1 R T ₃ Ti T ₂

2 Ti R T ₂ T ₃

3 T ₂ Ti T ₃ R

4 T ₃ T ₂ R Ti

Las muestras de sangre fueron obtenidas antes de la dosis y luego de la administración a las 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 13, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 19, 21, 24, 30, 36, 48 y 72 horas para análisis del contenido de droga. Las muestras de 17 de los 20 sujetos (1748 muestras) que completaron los cuatro períodos fueron analizadas por GC-MS para amantadina.

Los parámetros farmacocinéticos fueron estimados de datos de concentración - tiempo usando software WinNonlin™ Professional, versión 4.0.

El análisis estadístico fue desarrollado usando software WinNonlin™ Professional, versi _ó n 4.0. La transformación logarítmica (logaritmo natural) de los parámetros

farmacocinéticos C _max , AUQast y AUC¡ _nf fueron evaluados mediante un análisis de varianza (ANOVA).

Lo que antecede es una descripción detallada de realizaciones particulares de la invención. Será apreciado que, si bien realizaciones específicas de la invención han sido aquí descriptas con propósito de ilustración, se pueden realizar numerosos cambios sin alejarse del concepto y del alcance de esta invención. De acuerdo con ello, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las realizaciones aquí descriptas y reivindicadas pueden ser llevadas a cabo y ejecutadas sin necesidad de excesiva experimentación y bajo la luz de las descripciones aquí presentadas.