Knochenaufbaumittel und Herstellungsverfahren Die Erfindung betrifft ein synthetisches, bioresorbierbares Kno- chenaufbaumittel für die Behandlung von Knochendefekten am menschlichen oder tierischen Skelett. Es dient zur vorübergehen- den Auffüllung eines knöchernen Defektes, bildet eine Leitschie- ne für die knöcherne Regeneration des Defektes und wird simultan zur Knochenneubildung in einem klinisch überschaubaren Zeitraum vom Organismus resorbiert.

Neben Knochenersatz-und Knochenaufbaumitteln biologischem Ur- sprungs sind auch synthetische Biomaterialien für die Knochende- fektfüllung seit vielen Jahren bekannt. Als eine bedeutende Stoffgruppe für diesen Anwendungsbereich haben sich speziell die Calciumphosphate etabliert. Aufgrund der chemischen ähnlichkeit mit dem mineralischen Bestandteil des Knochens kommt insbesonde- re den Materialien mit Hydroxylapatitstruktur in gesinterter, aber auch ungesinterter Form, als Granulat oder in Form massiver Formstücke besondere Bedeutung zu. Vor allem in den zurücklie- genden 20 Jahren ergänzten die sogenannten. bioaktiven Glaskera- miken"bei den nicht resorbierbaren Implantaten das Sortiment der Werkstoffe für den Knochenersatz.

Generell kann man feststellen, daß die Entwicklung der Biokera- miken und vergleichbarer Werkstoffe in zwei Richtungen verlief, die hinsichtlich klinisch relevanter Indikationen beide ihre Be- rechtigung haben : im Körper langzeitstabile Materialien, die sich durch eine gute hydrolytische Beständigkeit gegenüber der Körperflüssigkeit auszeichnen und bioabbaubare Materialien, die teils in der Körperflüssigkeit langsam aufgelöst, teils zellulär abgebaut werden, ohne spürbare Fremdkörperreaktionen auszulösen.

Speziell letztere Materialgruppe hat für ein Konzept der Kno- chenregeneration zunehmende Bedeutung gewonnen, das davon aus- geht, den ursprünglichen, natürlichen Zustand des Knochens vor einer Defektbildung wieder herzustellen, ein Vorgehen, das als "restitutio ad integrum"bezeichnet wird. Knochenneubildung und Bioresorption/Biodegradation des Knochenaufbaumittels laufen da- bei simultan in einer Weise ab, daß das Knochenaufbaumittel den Defekt temporär ausfüllt, osteokonduktiv als Leitschiene das knöcherne Durchbauen des Defektes fördert und gleichzeitig mög- lichst gut der Geschwindigkeit der Knochenneubildung angepaßt, vom Körper resorbiert wird, so daß das Knochenaufbaumittel ei- nerseits voll seine osteokonduktiven Eigenschaften entfalten kann, andererseits aber auch nicht zu einer Wachstumsbarriere für den neuen Knochen wird. Je besser die beiden Prozesse auf- einander abgestimmt sind, desto qualitativ hochwertiger ist ein Knochenaufbaumittel zu bewerten.

Die Regenerationsfähigkeit eines Knochenaufbaumittels wird nicht allein von seiner Materialzusammensetzung bestimmt. Auch che- misch gleich zusammengesetzte Stoffe können ein deutlich unter- schiedliches Regenerationspotenzial aufweisen. Der Grund für dieses unterschiedliche Verhalten liegt dann in der Regel in der Mikrostruktur des Biowerkstoffes. So anerkennt man heute die Be- deutung einer interkonnektierenden Mikroporosität sowie die Rol- le von Makroporen in einer Biokeramik für eine erfolgreiche knö- cherne Integration des Materials ebenso wie auch für sein Re- sorptionsverhalten. Unter diesem Aspekt wird der Stand der Tech- nik heute durch Biokeramiken repräsentiert, die mikro-und ma- kroporöse Sinterstrukturen aufweisen und dabei Gesamtporositäten von mindestens 50 Vol.-% erreichen.

Zahlreiche Erfindungsbeschreibungen gehen allerdings bereits zu noch höheren Gesamtporositäten. In EP 0267624 wird ein Knoche- nersatzmaterial auf Calciumphosphat-Basis beschrieben, das bei einer Gesamtporosität von bis zu 75 % offene und geschlossene Poren aufweist, wobei den offenen Poren eine besondere Bedeutung bezüglich der Fremdkörperreaktion des Implantates zukommt. Be- sonders Poren im Durchmesserbereich von 0,01 bis 50 Am sollen nach einer Beobachtung dazu führen, daß die körpereigenen Ab- wehrzellen das Material nicht mehr als Fremdkörper identifizie- ren. Die offenen Poren können einen breiten Bereich der mittle- ren Größe von 0,01 bis 2000 Am überstreichen.

Mit DE 3717818 wird ein mikroporöses Knochenprothesenmaterial geschützt, das aus porösem Calciumphosphat hergestellt wird. Die Körnchen aus porösem Calciumphosphat weisen offene Zellen gleich oder größer als 0,01 Am und kleiner als 10 Am auf. Die Gesamt- porosität kann bis zu 90 % betragen. Auch diesem Material liegt die Beobachtung zugrunde, daß anhaftende Makrophagen das Materi- al nicht als Fremdkörper identifizieren, wenn es von Körperflüs- sigkeit hinreichend durchspült wird.

Nach DE 29922585 wird ein temporärer Knochendefektfüller bean- sprucht, der durch interkonnektierend verbundene Mikroporen ei- ner mittleren Größe im Bereich von 0,5 bis 10 Am mit einem An- teil an der Gesamtporosität von 20 bis 50 % und wenigstens teil- weise interkonnektierend verbundene Makroporen einer mittleren Größe im Bereich von 50 bis 1000 Am bei einem Anteil an der Ge- samtporosität von 50 bis 80 % gekennzeichnet ist, wobei die nicht interkonnektierend verbundenen Makroporen über Mikroporen mit ihren Nachbarn verbunden sind, die Makroporen eine typisch polyedrische Gestalt aufweisen und die Gesamtporosität > 50 Vol.-% beträgt.

Kugelförmige Poren weist ein in DE 3425182 geschütztes Knoche- nersatzmaterial auf Calciumphosphatbasis mit einer Porosität von 40 bis 90 % auf, wobei die weitgehend kugelförmigen Poren im Größenbereich von 3 bis 600 Am liegen und durch kapillare Poren- kanäle mit einem Durchmesser von 1 bis 30 Am untereinander und mit der Oberfläche des Formkörpers verbunden sind. Die Porenka- näle werden durch einen Zusatz von organischen Fasern zur Aus- gangsmischung erzielt.

Ebenfalls kugelförmige Poren weist ein Knochenersatzmaterial nach DE 19581649 T1 auf, wobei gleichzeitig auf der Oberfläche des Implantates konkave Vertiefungen zur Anregung des Knochen- wachstums vorhanden sind. Die mittleren Porendurchmesser der ku- gelförmigen Poren liegen im Bereich von 300 bis 2000 ym. Wenig- stens ein Teil der Makroporen ist interkonnektierend verbunden.

Zusätzliche Mikroporen sind nicht beschrieben.

Nach WO 01/13970 AI und DE 19940717 AI werden Formteile aus ei- nem resorbierbaren Knochenersatz-und Knochenaufbaumaterial aus porösem Beta-TCP zum Schutz beansprucht, die eine interkonnek- tierende Mikroporosität und eine gerichtete Makroporosität in Form von maschinell eingebrachten Röhrenporen aufweisen. Die Röhrenporen sind vorzugsweise in der Knochenwachstumsrichtung orientiert.

US 6521246 schützt anorganische Formkörper aus Calciumphosphat für den Einsatz zur Knochenheilung in Lebewesen mit einer im we- sentlichen gleichförmigen Makro-, Meso-und Mikroporosität bei einer Gesamtporosität von mindestens 30 % sowie Verfahren zur Herstellung. Unter Makroporsität werden dabei Poren gleich oder größer 100 Hm, unter Mesoporosität Poren mit Durchmessern zwi- schen 10 und 100 ym und unter Mikroporosität Poren kleiner 10 Mm verstanden. Die Gesamtporosität aller Poren kann bis zu 95 % be- tragen.

Nach WO 02/083194 wird eine osteokonduktive oder osteoinduktive Biostruktur aus miteinander verbundenen Partikeln zum Schutz be- ansprucht. Die Partikel bilden eine Matrix, die wenigsten einen porösen Teil aufweist und aus bis zu drei Strukturtypen bestehen kann. Die Basisstruktur ist eine Mikrostruktur mit einer unimo- dalen Porengrößenverteilung bei einer mittleren Porengröße zwi- schen 10 und 50 ym. Dieser können mittels 3D-Printtechnik die weiteren Strukturtypen Mesostruktur und Makrostruktur zugefügt werden. Eine Biostruktur mit mehreren Strukturtypen weist dann eine bimodale Poregrößenverteilung auf. Als Biostruktur wird nach WO 02/083194 ein über die 3D-Printtechnik erzeugter Form- körper mit genau definierten konstruktiven Merkmalen verstanden.

Ein Verfahren zur Herstellung eines ähnlichen Formkörpers stellt WO 00/42991 unter Schutz. Der nach diesem Verfahren hergestellte Formkörper weist eine im wesentlichen gleichförmige Makro-, Me- so-und Mikroporosität bei einer Gesamtporosität von wenigstens 30% auf. Weiterer Schutz wird auf ein Verfahren zur Knochenrege- neration unter Verwendung eines Formkörpers mit einer Gesamt- porosität von wenigstens 50% erhoben.

Ein weiterer poröser, biokeramischer Formkörper wird nach EP 1197233 geschützt. Es handelt sich um einen Formkörper aus geschäumten Calciumphosphat. In der keramischen Mikrostruktur werden sphärische Poren erzeugt, so dass mittels Quecksilber- porosimetrie bei einigen Ausführungsbeispielen eine bimodale Po- rengrößenverteilung gemessen wurde.

Nach WO 98/15505 wird ein Herstellungsverfahren für poröse, bio- keramische Artikel zum Schutz beansprucht, dass ebenfalls ein Schäumverfahren nutzt, den gebildeten keramischen Schaum mittels Polymerisation eines Monomers stabilisiert und die Artikel zur Entfernung der organischen Bestandteile und zur Versinterung der keramischen Partikel brennt.

WO 92/21302 beansprucht ein poröses Implantat zum Schutz, dass aus unterschiedlich porösen Zonen besteht, wobei das Implantat zur Unterstützung einer knöchernen Verwachsung mit dem Knochen an der Oberfläche Makroporen im Bereich von 50 bis 500 Um auf- weist.

Ein poröses Hydroxylapatitmaterial ist nach DE 3531144 bekannt, das als Granulat für die Knochendefektfüllung mit einer offenen Mikroporosität mit einer Porengrößenverteilung im Bereich von 10 bis 100 Am mit einer Gesamtporosität im Bereich von 20 bis 50% verwendet wird und als Implantat eine Porengrößenverteilung im Bereich von 200 bis 2000 Am aufweist. Bei mechanisch hohen An- sprüchen kann das Implantat zusätzlich eine Oberflächenschicht aus mikroporösem Material aufweisen.

Nach dem Stand der Technik ist davon auszugehen, daß das Regene- rationspotenzial eines Knochenaufbaumittels folglich zu wesent- lichen Anteilen durch seine spezielle Morphologie der Porosität bestimmt wird. Während ein interkonnektierendes Mikroporennetz- werk vor allem die Biokompatibilität des Materials sichert, be- günstigen interkonnektierende Makroporen in einem Größenbereich von 100 bis 500 Mm vor allem das knöcherne Durchbauen des Mate- rials. Dies scheint unabhängig davon zu sein, ob es sich um ein Material synthetischen oder bovinen Ursprungs bzw. ein bioresor- bierbares oder nicht bioresorbierbares Knochenaufbaumittel han- delt.

Bei resorbierbaren Knochenaufbaumitteln entsteht durch die Ma- kroporen ein weiterer Vorteil dadurch, daß durch die Reduzierung der Materialdichte pro Defektvolumen eine geringere Materialmen- ge resorbiert werden muß, was einerseits den Stoffwechsel des Patienten weniger belastet, andererseits sogar eine zeitliche Verkürzung des Resorptionsprozesses bewirkt. Folgebehandlungen, wie das Setzen von Zahnimplantaten nach einer Auffüllung der Al- veolen mit einem bioresorbierbaren Knochenaufbaumittel sind so- mit ganz im Sinne des Patienten zu einem früheren Zeitpunkt mög- lich.

Die im Stand der Technik genannten strukturellen Merkmale der Porosität allein sind für die Spezifizierung eines bioresorbier- baren Knochenaufbaumittelsjedoch noch nicht ausreichend. Die Fe- stigkeit seiner Sinterstruktur, d. h. die Festigkeit der versin- terten Kontaktstellen zwischen den der Sinterung zugeführten Pulverpartikeln des Knochenaufbaumittels und deren Größe sind weitere wichtige Merkmale, die seine Biokompatibilität bestim- men. Die sogenannten Sinterhälse oder Sinternecks zwischen den keramischen Partikeln müssen eine solche mechanische Stabilität aufweisen, daß die Sinterstruktur wenigstens über die Phase der Wundheilung in den ersten Wochen postoperativ erhalten bleibt und die Struktur des Knochenaufbaumittels nicht beim Kontakt mit Körperflüssigkeit partikulär zerfällt. Tritt ein solcher Fall ein und weisen die versinterten Partikel des Calciumphosphates eine Partikelgröße < 10 ym auf, lösen sie zusätzlich zu den mit der Wundheilung verbundenen Entzündungserscheinungen Fremdkör- perreaktionen aus, die den Knochenheilungsprozess verzögern oder verhindern können.

Dies gilt im übertragenen Sinne auch für ungesinterte Materiali- en, nur dass hier die Fixierung der Partikel über andere Mecha- nismen, wie Polymerbindung (DE 19614421 Al) oder Maskierung durch ein Xerogel (z. B. WO 01/54747 A1) erfolgt. Auch in diesen Fällen muss eine spontane Freisetzung von Partikeln aus den genannten Gründen vermieden werden bzw. diese Freisetzung auf eine klinisch tolerable Menge von Partikeln, die noch keine aku- ten Entzündungsreaktionen hervorrufen, begrenzt werden.

Ein weiteres wichtiges Qualitätskriterium für ein gesintertes Knochenaufbaumittel ist folglich eine stabile Sinterstruktur mit festen Sinterhälsen von Calciumphosphatpartikel zu Calciumphos- phatpartikel, die Partikelfreisetzungen erst im Zusammenhang mit dem Resorptionsprozeß zulassen. Nicht in jedem Falle sind aller- dings während der Resorption freigesetzte Partikel unkritisch.

Wie von Klein et al. gefunden wurde, können schwer lösliche Par- tikel phagozytär abtransportiert werden und lagern sich im Lymphsystem des Körpers ab (Biomaterials, 6 (1985) 189-192).

über die Langzeitwirkung solcher kristalliner Partikel in den Lymphknoten gibt es derzeit noch keine gesicherten Erkenntnisse.

Solche Fälle treten bevorzugt dann auf, wenn bioresorbierbare Knochenaufbaumittel aufgrund von Unzulänglichkeiten des Herstel- lungsverfahrens nicht phasenrein hergestellt werden und schwer oder nicht bioresorbierbare Phasenbestandteile beinhalten. Dies war speziell in der Anfangszeit der Anwendung von Beta- Tricalciumphosphat zur Knochendefektfüllung zu verzeichnen. Ab- weichungen von der Stöchiometrie oder ungeeignete Prozeßführung führten zu erheblichen Anteilen von Hydroxylapatit als Fremdpha- se im Tricalciumphosphat. Wegen seiner Schwerlöslichkeit im gesinterten Zustand bleibt Hydroxylapatit im Verlaufe der Re- sorption des Tricalciumphosphates in partikulärer Form zurück, wird phagozytär aus dem Defekt entfernt und findet sich, wie die Untersuchungen von Klein et al. zeigen, in den umliegenden Lymphknoten wieder.

Somit ergibt sich für die Qualitätsbeurteilung speziell des Kno- chenaufbaumittels Beta-Tricalciumphosphat der Grad der Phasen- reinheit als ein weiteres, bedeutendes Kriterium. Selbst wenn die ASTM F 1088-87 (Reapproved 1992)"Standard Specification for Beta-Tricalcium Phosphate for Surgical Implantation"einen Hydroxylapatitgehalt von kleiner/gleich 5 Masse-% im Beta- Tricalciumphosphat zuläßt, muss unter dem Aspekt der oben be- schriebenen Risiken ein Beta-Tricalciumphosphat als um so hoch- wertiger eingestuft werden, je geringer der Anteil an dieser Fremdphase ist.

Moderne Fertigungsverfahren gestatten heute die Herstellung von Beta-Tricalciumphosphat mit einer Phasenreinheit bezüglich Hy- droxylapatit von besser als 99 Masse-%, also mit Gehalten an dieser Phase deutlich unter 1 Masse-%. Solche weitgehend phasen- reinen Produkte sind für Anwendungen zur Implantation im mensch- lichen Körper in jedem Falle solchen mit deutlich nachweisbaren Anteilen an Hydroxylapatit vorzuziehen, um die genannten Risiken auszuschließen.

Selbstverständlich spielt die chemische Zusammensetzung eines bioresorbierbaren Knochenaufbaumittels hinsichtlich seiner Re- sorptionsgeschwindigkeit eine entscheidende Rolle. Unter den synthetischen, bioresorbierbaren Knochenaufbaumitteln hat sich vor allem in den zurückliegenden 10 bis 15 Jahren das Tricalci- umphosphat, insbesondere das Beta-Tricalciumphosphat durchge- setzt. WO 91/07357 beschreibt u. a. Knochenaufbaumittel mit ver- besserter Resorbierbarkeit. Das Ziel besteht in einer Verkürzung der Resorptionszeit bei einer gleichzeitigen Beschleunigung der Knochenregeneration. Bei den zum Schutz beanspruchten Materiali- en handelt es sich um chemisch modifiziertes Tricalciumphosphat, bei dem ein Teil der Calciumionen zur Verbesserung der Löslich- keit durch andere Kationen ersetzt wird.

Dass. nicht allein die chemische Komposition des Knochenaufbau- mittels für seine Regenerationseigenschaften verantwortlich ist, erkennt man speziell beim Tricalciumphosphat sehr gut. Tricalci- umphosphat der Summenformel Ca3 (P04) 2 kann je nach Herstellungs- bedingungen in zwei unterschiedlichen Kristallmodifikationen hergestellt werden, einer Hochtemperatur-oder Alpha-Form und einer Tieftemperatur-oder Beta-Form. Chemisch besteht zwischen diesen beiden Modifikationen keinerlei Unterschied. Dennoch ver- halten sich die beiden Modifikationen bei sonst gleichen Merkma- len, wie Sinterstruktur, Porosität, Größe der Sinterpartikel und Festigkeit der Sinterhälse im Kontakt mit der Körperflüssigkeit völlig unterschiedlich.

Die bei Raumtemperatur metastabile Hochtemperaturmodifikation Alpha-TCP stellt eine energiereichere Zustandsform dar, die sich aus energetischen Gründen und wegen ihrer kristallographischen Analogie im Kontakt mit Körperflüssigkeit in Hydroxylapatit um- lagert (Lin et al., Biomaterials, 22 (2001) 2990). Wegen der schlechteren Löslichkeit des Hydroxylapatits verlängert diese Phasenumwandlung die Resorptionszeit des Alpha-TCP deutlich, ob- wohl diesem eine höhere Löslichkeit als dem Beta-TCP zugeschrie- ben wird (Lin et al., Biomaterials, 22 (2001) 2981). Die energe- tisch stabilere Tieftemperaturmodifikation Beta-TCP zeigt diese Phasenumwandlung nicht und wird deshalb, vergleichbare Sinter-, Porenstruktur und Implantatlageraktivität vorausgesetzt, schnel- ler als die Alpha-Modifikation resorbiert.

Die bekannten Mittel zur Regeneration von Knochendefekten sind vor allem hinsichtlich der Verbesserung ihrer Sinter-und Poren- struktur im Granulatkorn beschrieben. Man beobachtet hier einen Trend zu zunehmend höheren Porositäten, wobei sich die Gesamt- porosität von Granulaten aus Anteilen von Mikro-und Makroporo- sität zusammensetzt. Unter Mikroporosität werden dabei Porengrö- ßenverteilungen &lt; 10 ßm verstanden, Makroporosität beginnt dage- gen bei Porengrößen über 100 Um. Der Stand und die Entwicklung mikro-und makroporöser Knochenregenerationsmittel ist heute durch einen zunehmenden Anteil an Makroporen charakterisiert, was die mechanische Stabilität der Sinterstrukturen immer mehr schwächt. Dadurch entsteht für derartige Knochenregenerations- mittel ein immer größeres Risiko, dass sie den mechanischen Be- anspruchungen des Transportes und der Applikation in den Defekt nicht mehr standhalten, partikulär zerfallen und ggf. dadurch sogar Fremdkörperreaktionen auslösen.

Die Kornform des Granulates kann verschiedene Geometrien aufwei- sen. Bekannt sind vor allem eine kugelige, eiförmige und polygo- ne Gestalt. Für die praktische klinische Anwendung werden die Granulate üblicherweise in Kornbändern von 50 bis 2000 pm be- reitgestellt, in einzelnen Fällen auch darüber. Für spezielle Indikationen wird das Kornband weiter unterteilt, z. B. 50 bis 150 um, 150 bis 500 ßm, 500 bis 1000 um und 1000 bis 2000 ym.

Beliebig zunehmenden Materialporositäten sind bezüglich der Fe- stigkeit Grenzen gesetzt, die eine weitere Reduzierung der Menge des Knochenaufbaumittels pro Defektvolumen beschränkt. Je höher die Gesamtporosität in Form von Mikro-und Makroporen gezüchtet wird, umso geringer ist die mechanische Festigkeit, die die Gra- nulatkörner aufweisen. Auf keinen Fall darf das Einbringen des Granulates in den Defekt oder das Anmischen des Granulates z. B. mit Patienteneigenblut oder PRP (Platelet Rich Plasma) die Gra- nulatstruktur zerstören. Dies setzt der Gesamtporosität eines Knochenaufbaumittels Grenzen, da eine solche Zerstörung der Struktur aufgrund von Feinpartikelbildung zu Knochenheilungspro- blemen durch Fremdkörperreaktion führt.

Zusätzlich deuten Hinweise aus der klinischen Praxis auf einen bisher wenig beachteten Sachverhalt bei Calciumphosphatkeramiken mit interkonnektierenden Makroporensystemen hin. Ein oberfläch- lich zugängliches und wenigstens teilweise interkonnektierendes Makroporensystem in den Granulatkörnern kann nach dieser Beob- achtung einen Unterschlupf für Keime bilden und das Risiko für eine erfolgreiche Knochenregeneration im Defekt erhöhen. Dringen Keime in derartige Positionen ein, sind sie einer systemischen Behandlung mit Antibiotika schwer oder nicht zugänglich. (Palm, F. : Calcium phosphate ceramics as a bone substitute material-A prospective clinical trail. IMOI, submitted) Das Ziel der Erfindung besteht darin, den Stand der Technik zu verbessern, insbesondere eine hinreichende mechanische Festig- keit des Knochenaufbaumittels bei hoher Gesamtporosität zu si- chern und Risiken in Problemdefekten zu verringern.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bei vorgegebener, für eine Knochendefektfüllung hinreichender mechanischer Festigkeit des Knochenaufbaumittels durch ein neues Porositäts-und Sinter- Design ohne interkonnektierende Makroporosität die knöcherne Re- generation des Defektes zu verbessern.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird durch die Schaffung eines neu- en Knochenaufbaumittels aus porösem Calciumphosphat mit isotro- per Sinterstruktur und statistisch zwischen den versinterten Partikeln des Calciumphosphates verteilten Poren in mehreren diskreten Größenbereichen gelöst. Das Knochenaufbaumittel weist eine Porosität mit einer irregulären polygonen geometrischen Ge- stalt auf und besitzt wenigstens zwei diskrete, Porengrößenver- teilungen (I) und (II) mit ausgeprägten Maxima. Die Größe der miteinander versinterten Calciumphosphatpartikel liegt bei klei- ner 63 Mm mit einem dso-Wert im Bereich von 5 bis 20 Mm. Die Po- ren bilden den leeren Raum zwischen den Partikeln des Calcium- hosphates, wobei der interkonnektierende Porenanteil auf Poren- größen kleiner 10 Am begrenzt ist.

Die Maxima der zwei diskreten Porengrößenverteilungen (I) und (II) liegen erfindungsgemäß in einem Bereich von 0,5 bis 10 Mm für die Porengrößenverteilung (I) und bei 10 bis 100 Am für die Porengrößenverteilung (II).

Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung weist bevorzugt drei Maxima der Porengrößenverteilung (I), (II) und (III) auf.

In diesem Falle liegen die Maxima der Porengrößenverteilungen bei Porendurchmessern in den Bereichen 0,5 bis 10 Mm für die Po- rengrößenverteilung (I), 10 bis 100 Am für die Porengrößenver- teilung (II) und 100 bis 5000 ym für die Porengrößenverteilung (III).

Die gewählte Größe der versinterten Partikel des Calciumphos- phates ist, verglichen mit dem Stand der Technik mit < 63 Mm und einem d50-Wert von 5 bis 20 Am relativ groß gewählt, so dass mehr als 50 % der Partikel über der durch Makrophagen zugängli- chen Größe (&lt; 5 ; nm) liegen. Dies ist neben einem festen kerami- schen Verbund durch stabile Sinterhälse eine zusätzliche Sicher- heit, um Fremdkörperreaktionen zu vermeiden.

Zur Beschleunigung des Resorptionsprozesses wird nach dem Stand der Technik versucht, das Materialangebot pro Defektvolumen durch die Erzeugung einer großen Zahl von möglichst interkonnek- tierenden Makroporen in einem für das Knocheneinwachsen relevan- ten Größenbereich von 100 bis 2000 Am zu reduzieren. Eine zuneh- mende Zahl an Makroporen wirkt sich jedoch einerseits negativ auf die Materialfestigkeit aus und erhöht andererseits das Risi- ko für die Anwendung des Knochenaufbaumittels in sogenannten Problemdefekten. Demgegenüber wird erfindungsgemäß ein interkon- nektierendes Makroporennetzwerk ausgeschlossen und werden die Größen/Kanalquerschnitte eines interkonnektierenden Porensystems nach oben hin auf 10 Um begrenzt. Gleichzeitig wird durch Modi- fizierung des Herstellungsverfahrens eine verbesserte Festigkeit der Sinterhälse erzielt.

Charakteristisch für das erfindungsgemäße Knochenaufbaumittel ist, dass das Mengenverhältnis der Poren in den drei Porengrö- ßenverteilungen gezielt eingestellt werden und an den Anwen- dungszweck angepasst werden kann. Mit der Einstellung dieses Mengenverhältnisses der unterschiedlichen Porengrößen wird auch vermieden, dass der Anteil an statistischen Poren der Porengrö- ßenverteilung (III) über ein bestimmtes Maß ansteigt und diese unter Umständen interkonnektierend werden. Neben oder an Stelle statistischer Poren der Porengrößenverteilung (III) kann in Formkörpern definierter geometrischer Abmessung zusätzlich eine gerichtete Porosität in Form von Röhrenporen vorliegen. Diese Röhrenporen werden durch eine maschinelle Bearbeitung einge- bracht. Sie können eine Orientierung in einer, zwei oder drei Raumrichtungen vorliegen und reichen üblicherweise von einer Oberfläche des Formkörpers bis zur gegenüberliegenden. Röhrenpo- ren in einer Raumrichtung sind vorzugsweise parallel angeordnet.

Sind sie in mehrere Raumrichtungen orientiert, bilden sie mit- einander rechte Winkel und können sich kreuzen. Bevorzugt ist eine Anordnung der Röhrenporen in Knochenwachstumsrichtung.

Zur Erzielung optimaler Eigenschaften des Knochenaufbaumittels liegen die Volumenanteile der Porengrößenverteilungen (I) bis (III) in bestimmten prozentualen Anteilen an der Gesamtporosität vor. Bewährt haben sich für gute Materialfestigkeiten bei Aus- schluss interkonnektierender Makroporosität für die Porengrößen- verteilung (I) ein Anteil im Bereich von 20 bis 40 Vol.-%, für die Porengrößenverteilung (II) ein Anteil von 5 bis 40 Vol.-% und für die Porengrößenverteilung (III) ein Anteil im Bereich von 1 bis 40 Vol.-%, wobei die Gesamtporosität mit 85 Vol. -% be- grenzt ist, um hinreichende Anwendungsfestigkeiten zu gewährlei- sten.

Nach diesem Konzept sind Poren der Porengrößenverteilungen (II) und (III) ausschließlich über das interkonnektierende Porensy- stem (I) miteinander und mit der Oberfläche verbunden, so dass es unmöglich ist, dass das Innere des Knochenaufbaumittels durch Keime besiedelt wird und diese sich dadurch einer systemischen Behandlung mit Antibiotika entziehen können.

Das erfindungsgemäße Knochenaufbaumittel kann aus beliebigen, zur Knochenregeneration geeigneten Materialien aufgebaut sein, besteht aber bevorzugt im wesentlichen und insbesondere zu we- nigstens 95 % aus einem Calciumphosphat der Gruppe Alpha- Tricalciumphosphat, Beta-Tricalciumphosphat, Octacalciumphos- phat, alkali-und/oder erdalkalimodifiziertem Tricalciumphos- phat, Calciumdiphosphat, Carbonatapatit vom B-Typ, Calcium- defizienten Hydroxylapatit oder deren Gemischen. Eine besondere Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf ein Knochenauf- baumittel aus Calciumphosphat, vorzugsweise auf ein zu 99 oder mehr als 99 Masse-% phasenreines Beta-Tricalciumphosphat, bezo- gen auf die Fremdphase Hydroxylapatit.

Das erfindungsgemäße Knochenaufbaumittel kann in Form geeigneter , Granulate zur Knochendefektfüllung eingesetzt werden. Gängige Korngrößenverteilungen für solche Granulate liegen im Bereich von 50 bis 10000 Um, bevorzugt im Bereich von 50 bis 8000 ym. In der Regel werden indikationsbezogen engere Korngrößenbereiche zum Einsatz gebracht, z. B. 50 bis 150 Um, 150 bis 500 ym, 500 bis 1000 Um, 1000 bis 2000 Am usw.

Die Granulate des erfindungsgemäßen Knochenaufbaumittels können je nach Anwendung eine im wesentlichen uneinheitliche, irregulä- re, polygone geometrische Gestalt aufweisen, sie können aber auch eine im wesentlichen einheitliche geometrische Gestalt, zum Beispiel Kugelgestalt besitzen.

Ein weiteres erfindungsgemäßes Merkmal des Knochenaufbaumittels in Form von Granulat ist eine Abstimmung des Porendurchmessers auf den Granulatdurchmesser. So erreicht man günstige mechani- sche Eigenschaften für Granulate, wenn die mittleren Porendurch- messer im oberen Größenbereich bzw. bei der Porengrößenvertei- lung (III) oder, sofern (III) fehlt, bei der Porengrößenvertei- lung (II) 50 % der mittleren Granulatgröße der jeweiligen Granu- latfraktion nicht überschreiten. So liegt das Maximum der Poren- größe der Porengrößenverteilungen (II) oder (III) bevorzugt in einem Größenbereich von 10 bis 50 % der mittleren Granulatgröße einer Granulatfraktion.

Die Anforderungen an das Knochenaufbaumittel differieren je nach Verwendung als Granulat oder als Formteil. Da an Formteile in der Regel höhere mechanische Ansprüche als an Granulate gestellt werden, werden hier erfindungsgemäß die Anteile der Porengrößen- verteilung (III) zugunsten der Porengrößenverteilung (II) ver- ringert. Bei speziellen Ausführungsformen des Knochenaufbaumit- tels als Formteil wird sogar auf statistische Poren der Poren- größenverteilung (III) und/oder gerichtete Poren in Form von Röhrenporen völlig verzichtet. Auch bei Granulaten mit einer an- gestrebten kleinen mittleren Granulatgröße wird man auf stati- stische Poren der Porengrößenverteilung (III) aufgrund der Grö- ßenbegrenzung verzichten. In diesem Falle erfolgt dann die An- passung der Porengröße an die Granulatgröße über die Porengrö- ßenverteilung (II).

Neben einer granulären geometrischen Gestalt kann das Knochen- aufbaumittel auch als Formteil mit einer genau definierten geo- metrischen Gestalt vorliegen. Das Knochenaufbaumittel als Form- teil mit spezieller Geometrie wird durch spanende Bearbeitung auf computergesteuerten Maschinen gefertigt. Auf diese Weise sind beliebige geometrische Formen herstellbar, vorzugsweise Würfel, Quader, Zylinder, Keile und ähnliche Teile. Die gesin- terten Rohteile können allerdings auch zur Fertigung individuel- ler Implantate für einen ganz bestimmten Patienten oder für in- dikationsbezogene Implantate, z. B. Trepanationsverschlüsse, Füllkörper für Cages in der Wirbelsäulenchirurgie, Alveolar- Augmentate für den Dentalbereich und anderes mehr herangezogen werden. Hier sind der Formenvielfalt praktisch keine Grenzen ge- setzt.

Zusätzlich zur statistischen Porosität mit diskreten Porengrö- ßenverteilungen ist es auch möglich, durch spanende Bearbeitung eine gerichtete Porosität in Form von Röhrenporen in Formkörper einzubringen. Die Orientierung dieser Röhrenporen wird vorzug- weise der Knochenwachstumsrichtung angepasst und fördert so das knöcherne Durchbauen des Formkörpers. Je nach mechanischer An- forderung an den Formkörper können ein-, zwei-oder auch dreidi- mensionale Bohrmuster in den Formkörper eingebracht werden. Vor- zugsweise liegt diese gerichtete Porosität in einem Durchmesser- bereich von 0,5 bis 2 mm. Die Gesamtporosität an statistischer und gerichteter Porosität sollte aus Festigkeitsgründen nicht über 85 Vol. -% liegen.

Erfindungsgemäß ist die Porengrößenverteilung über den Quer- schnitt eines Formkörpers konstant und/oder variabel. Zur Stei- gerung der mechanischen Festigkeit eines Formkörper bei angemes- sener Gesamtporosität ist dieser in einem Randbereich von dich- ter Struktur aufgebaut und enthält nur Poren der Porengrößenver- teilung (I) und/oder (II), während sein Inneres erfindungsgemäß eine Kombination aller Formen der statistischen Porosität auf- weist. Die Struktur eines solchen Formkörpers ist dann der Natur des natürlichen Knochens angenähert. Je nach mechanischer Bean- spruchung kann einem solchen Formkörper zusätzlich gerichtete Röhrenporosität in ein-, zwei-oder dreidimensionaler Form über- lagert werden. Die Gesamtporosität'in der Randzone soll dabei einen Wert von 35 Vol. -% nicht übersteigen, während im Innern des Formkörpers die Gesamtporosität mit 85 Vol.-% begrenzt wird.

Die Dicke der Zonen ist variabel und umfasst einen Bereich von 10 bis 40 % des Größtmaßes senkrecht zur Zug-oder parallel zu Biegebeanspruchung des Formteiles für die Randzone und 60 bis 90 % für die Kernzone.

In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung ist es auch möglich, das Knochenaufbaumittel in Kombination mit verschiede- nen Wirkstoffen, z. B. antibakteriellen Substanzen, Stoffen, die die Wundheilung fördern, wie PRP, Hyaluronsäure u. a., knochen- wachstumsfördernden Wirkstoffen und/oder gerinnungshemmenden Wirkstoffen, wie Heparin zu nutzen. Kombinationen verschieden- ster Art sind hier vorstellbar. Die Wirkstoffe können auf der Oberfläche aufgetragen werden und entfalten dann eine kurze Wir- kungsphase, sie können aber auch das gesamte Porengerüst ausfül- len und dann aufgrund der hohen Kapillarkräfte über eine längere Zeit wirken. Die Art der Anwendung und die Auswahl des Wirkstof- fes oder der Wirkstoffkombination erfolgt hier vorzugsweise in- dikationsbezogen.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Her- stellung eines Knochenaufbaumittels mit isotroper Sinterstruktur und statistisch zwischen den versinterten Partikeln verteilten Poren in mehreren diskreten Größenverteilungen auf Basis von Calciumphosphat. Das Verfahren beruht auf einem Syntheseweg über eine thermisch induzierte Festkörperreaktion aus an sich bekann- ten Ausgangsstoffen. Zur Herstellung werden einer Mischung eines vorab synthetisierten Calciumphosphates mit einem Anteil eines Gemisches seiner unreagierten Ausgangsstoffe nach intensiver Ho- mogenisierung wenigstens zwei ausbrennbare Porosierungsmittel in einer Menge und Kornverteilung so zugesetzt, dass sie jeweils den Anteil einer der zwei gewünschten, diskreten Porengrößenver- teilungen erhöhen oder erzeugen. Die Calciumphosphatbestandteile und Porosierungsmittel werden ohne weitere Kornzerkleinerung ho- mogen vermischt, kompaktiert, die Porosierungsmittel werden durch Erhitzen entfernt und die porösen ungebrannten Körper auf Reaktions-/Sintertemperatur über die erforderliche Zeit erhitzt.

Die gebrannten Körper werden nachfolgend auf Raumtemperatur ab- gekühlt und das erhaltene poröse Calciumphosphat entsprechend der gewünschten Granulatgröße zerkleinert oder zu Formkörpern verarbeitet.

Eine spezielle Ausführungsform des Verfahrens nutzt vorzugsweise drei, in ihrem Mengenanteil und ihrer Korngrößenverteilung abge- stufte Kornfraktionen an ausbrennbaren Porosierungsmitteln, um im porösen Calciumphosphat Poren in drei diskreten Porengrößen- verteilungen zu erzeugen.

Vorzugsweise handelt es sich bei dem Calciumphosphat um Beta- Tricalciumphosphat mit einer Phasenreinheit bezüglich Hydroxyla- patit größer gleich 99 Masse-%. Bei den unumgesetzten Ausgangs- stoffen (A) und (B) handelt es sich in diesem Falle um Calcium- carbonat CaCO3 und Calciumhydrogenphosphat CaHPO4, bei Ausgangs- stoff (C) um bereits synthetisiertes Beta-Tricalciumphosphat.

Das synthetisierte Beta-Tricalciumphosphat wird vor dem Mischen mit den unumgesetzten Ausgangsstoffen (A) und (B) im Molverhält- nis 1 : 2 auf eine Partikelgröße < 63 Am mit einen dso-Wert im Be- reich von 5 bis 20 ßm zerkleinert. Mit einem solchen Kornband wird gesichert, dass der Hauptteil der der Sinterung zugeführten Pulverpartikel oberhalb des phagozytierbaren Größenbereiches liegt. Der verbleibende Feinanteil führt im Zusammenspiel mit dem Anteil an unreagierten Ausgangskomponenten zu einem festen Sinterverbund der Partikel des Beta-Tricalciumphosphates.

Um zum Beispiel Tricalciumphosphat mit isotroper Sinterstruktur und statistisch verteilten Poren in mehreren diskreten Größen- verteilungen über den Syntheseweg einer thermisch induzierten Festkörperreaktion aus an sich bekannten Ausgangsstoffen herzu- stellen, geht man vom vorab synthetisierten Ausgangsstoff (C) aus, setzt diesem einen entsprechenden Anteil des Gemisches sei- ner unumgesetzten Ausgangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zu, homogenisiert die Mischung intensiv und setzt nachfol- gend wenigstens zwei (Ausgangsstoffe (D) und (E)), vorzugsweise drei ausbrennbare Porosierungsmittel (Ausgangsstoffe (D) bis (F)) in einer Menge und Kornverteilung so zu, dass sie jeweils den Anteil der gewünschten Anzahl an diskreten Porengrößenver- teilungen erhöhen oder erzeugen. Die Mischung der Calciumphos- phatbestandteile und Porosierungsmittel wird ohne weitere Korn- zerkleinerung homogenisiert, kompaktiert, die Porosierungsmittel durch Erhitzen entfernt und die porösen Körper einem Reaktions- /Sinterbrand zugeführt.

Die Zugabe eines Anteils der Mischung derunumgesetzten Ausgangs- stoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zum vorab synthetisier- ten Ausgangsstoff (C) dient einerseits der Verstärkung der in- terkonnektierenden Porosität mit der Porengrößenverteilung (I), andererseits aber auch zur Verbesserung des Sinterverhaltens des vorab synthetisierten Ausgangsstoffes (C) und damit zu einer verbesserten mechanischen Festigkeit des porösem Beta- Tricalciumphosphates und wird erfindungsgemäß in einem Mengenan- teil im Bereich von 1 bis 50 Masse-%, bezogen auf die Menge an eingesetztem Ausgangsstoff (C) der Mischung zugegeben Je nach Anwendungszweck des Knochenaufbaumittels werden der Mi- schung des vorab synthetisierten Ausgangsstoffes (C) mit dem An- teil des Gemisches seiner unumgesetzten Ausgangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zusätzlich ausbrennbare Porosierungs- mittel in definierter Korngrößenverteilung und Mengenanteil zur Erzielung der gewünschten Anteile an Poren in den Größenvertei- lungen (I), (II) und (III) zugesetzt.

Als Porosierungsmittel kommen alle ausbrennbaren oder sich ver- flüchtigenden Stoffe in Betracht, die sich gut zerkleinern und in diskrete Kornverteilungen aufarbeiten lassen. Grundsätzlich ist es möglich, die drei Porengrößenverteilungen mit chemisch dem gleichen oder auch unterschiedlichen Porosierungsmitteln zu realisieren. Aufgrund ihrer Vorgeschichte haben die Porosie- rungsmittel eine im wesentlichen uneinheitliche geometrische Ge- stalt, die als irregulär oder polygon zu bezeichnen ist und ihre Größenverteilung liegt in dem gewünschten Porengrößenbereich, da sie beim Ausbrennen einen Hohlraum hinterlassen, der im wesent- lichen ihrer ursprünglichen Gestalt und Größe entspricht. Für die Porengrößenverteilung (I) kommt neben dem unreagierten, stöchiometrischen Gemisch der Ausgangsstoffe ein Porosierungs- mittel mit einem d50-Wert im Bereich von 0,5 bis 10 ym, für die Porengrößenverteilung (II) ein Porosierungsmittel mit einem d50- Wert im Bereich von 10 bis 100 Am und für die Porengrößenvertei- lung (III) ein Porosierungsmittel mit einem dso-Wert im Bereich von 100 bis 5000 Am zur Anwendung.

Das unreagierte stöchiometrische Gemisch der Ausgangsstoffe zur Synthetisierung des Calciumphosphates kommt zur Verstärkung der Porengrößenverteilung (I) in einem Mengenanteil von 1 bis 50 Masse-% zum Einsatz. Während des Reaktions-/Sinterbrandes setzt es sich zum gewünschten Calciumphosphat um, ohne dessen Reinheit zu beeinträchtigen. Es verstärkt den Anteil an Poren im Bereich der Porengrößenverteilung (I) und führt gleichzeitig zu einer Verfestigung des Sinterstruktur des Calciumphoosphates.

Als ausbrennbares Porosierungsmittel zur Herstellung des erfin- dungsgemäßen Knochenaufbaumittels hat sich speziell Ammoniumhy- drogencarbonat bewährt. Zur Verstärkung einer Porengrößenvertei- lung (I) wird dieses der Mischung der Calciumphosphatbestandtei- le als Kornfraktion mit einem Wert im Bereich von 0,5 bis 10 Am in einer Menge von 1 bis 20 Masse-% zugesetzt. Für die Erzeu- gung der Porengrößenverteilung (II) erfolgt der Zusatz des Ammo- niumhydrogencarbonates mit einem d5o-Wert im Bereich von 10 bis 100 Am in einer Menge von 5 bis 40 Masse-%, während für die Er- zeugung der Porengrößenverteilung (III) dessen Kornfraktion mit einem Wert im Bereich von 100 bis 5000 Am mit einer Menge von 1 bis 40 Masse-% zugesetzt wird. Die verwendeten Mengen an Porosierungsmittel sind auf die Einsatzmenge an Calciumphosphat berechnet.

Neben einer intensiven Homogenisierung der Mischung der Calci- umphosphatbestandteile und deren Homogenisierung ohne weitere Kornzerkeinerung mit dem ausbrennbaren Porosierungsmittel kommt vor allem bei der Herstellung vom Rohteilen für eine maschinelle Bearbeitung der Kompaktierung eine entscheidende Bedeutung zu.

Hier haben sich im Rahmen der experimentellen Untersuchungen an Standardproben das isostatische Pressverfahren mit Pressdrücken im Bereich von 100 bis 250 MPa als vorteilhaft erwiesen.

Die kompaktierte Mischung der Calciumphosphatbestandteile und Porosierungsmittel wird einer kontrollierten Wärmebehandlung un- terworfen, ggf. auch in mehreren Behandlungsschritten, bei der die Porosierungsmittel absublimieren oder ausbrennen, die unum- gesetzten Ausgangsstoffe in ihrem stöchiometrischen Verhältnis zum gewünschten Calciumphosphat reagieren, die eingesetzten Pul- verpartikel des Calciumphosphates praktisch verkitten"und fe- ste Sinterhälse erzeugen. Die Anwesenheit der Pulverpartikel des gewünschten Calciumphosphates begünstigt gleichzeitig die Bil- dung dieser Phase aus den unreagierten Ausgangsrohstoffen durch entsprechende Keimbildung und Kristallisation, so dass eine hohe Phasenreinheit des gebildeten Calciumphosphates größer 99 Masse- % erzielt wird.

Die Wärmebehandlung der kompaktierten Mischung erfolgt sowohl durch kontrollierte Aufheiz-und Abkühlprogramme, verbunden mit Haltestufen in relevanten Temperaturbereichen. Als Aufheiz-und Abkühlgeschwindigkeiten haben sich Werte im Bereich von 0,5 bis 5 K/min als vorteilhaft erwiesen. Je kompakter und massiver die Sinterteile sind, desto geringer wird die verwendete Aufheiz- bzw. Abkühlgeschwindigkeit gewählt. Geeignete Haltetemperaturen für eine mechanisch anspruchsvolle Sinterstruktur liegen im Be- reich von 1373 bis 1573 K, wobei sich die gewählte Höhe der Sin- tertemperatur nach der zugesetzten Menge der stöchiometrischen Mischung der unumgesetzten Ausgangsstoffe richtet. Mit zunehmen- der Menge dieser Mischung kann die Sintertemperatur zu niedrige- ren Werten verschoben werden, um vergleichbare mechanische Fe- stigkeiten der Sinterkörper zu realisieren. Im speziellen Falle der Herstellung von Beta-Tricalciumphosphat kann es im Sinne der Phasenreinheit auch vorteilhaft sein, im Bereich von 1123 bis 1223 K eine weitere Haltestufe einzulegen, um Phasenanteile von Alpha-Tricalciumphosphat eindeutig auszuschließen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Knochenaufbaumittel aus Calciumphosphat mit einer aus mehreren Porengrößenverteilungsbereiche zusammengesetzten Gesamtporosi- tät, dadurch gekennzeichnet, dass es eine in seiner geometri- schen Gestalt irreguläre Gesamtporosität aus wenigstens zwei, vorzugsweise drei diskreten Bereichen von in ihrer Größe stati- stisch verteilten Porengrößen aufweist, dass das Calciumphosphat eine Primärkorngröße kleiner 63 Mm mit einem d50-Wert im Bereich von 5 bis 20 ßm aufweist und dass der interkonnektierende Poren- anteil an der Gesamtporosität auf Porengrößen kleiner 10 Am be- grenzt ist.

Das Knochenaufbaumittel kann dadurch gekennzeichnet sein, dass die Maxima der drei diskreten Porengrößenverteilungsbereiche in den Durchmesserbereichen 0,5 bis 10 Am (I), 10 bis 100 Am (II) und 100 bis 5000 Am (III) liegen.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass die Volumenverhältnisse der drei diskreten Porengrößenver- teilungen für die Porengrößenverteilung (I) im Bereich von 20 bis 40 Vol. -%, für die Porengrößenverteilung (II) im Bereich von 5 bis 40 Vol.-% und für die Porengrößenverteilung (III) im Be- reich von 1 und insbesondere 5 bis 40 Vol. -% liegen, wobei die Gesamtporosität einen Betrag von 80 und insbesondere 85 Vol.-% nicht überschreitet.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass das Calciumphosphat im wesentlichen und insbesondere zu we- nigstens 95 % aus Alpha-Tricalciumphosphat, Beta-Tricalcium- phosphat, Octacalciumphosphat, alkali-und/oder erdalkalimodifi- ziertem Tricalciumphosphat, Calciumdiphosphat, Carbonatapatit vom B-Typ, Calcium-defizienten Hydroxylapatit oder deren Gemi- schen besteht.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass das Calciumphosphat vorzugsweise aus Beta-Tricalcium- phosphat mit einer Phasenreinheit : 99 Masse-%, bezogen auf die Fremdphase Hydroxylapatit besteht.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass es als Granulat ausgebildet ist und in verschiedenen, indi- kationsbezogenen Granulatfraktionen in einem Größenbereich zwi- schen 50 und 10000 Um vorliegt.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass das Granulat eine im wesentlichen uneinheitliche geometri- sche Gestalt aufweist.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass das Granulat eine im wesentlichen einheitliche geometrische Gestalt aufweist.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass das Granulat eine im wesentlichen kugelige Gestalt auf- weist.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass die Porengrößenverteilungen (II) oder (III) auf die Granu- latgröße abgestimmt sind, wobei die mittlere Porengröße einen Betrag kleiner als die Hälfte der mittleren Granulatgröße der jeweiligen Granulatfraktion aufweist und vorzugsweise in einem Bereich der mittleren Granulatgröße von 10 bis 50 % liegt.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass es als Formkörper mit einem definierten geometrischen De- sign ausgebildet ist.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, daß es zusätzlich zu einer statistischen Porosität eine. gerich- tete Porosität in Form von Röhrenporen aufweist, insbesondere vom Typ (III).

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass die gerichtete Röhrenporosität durch maschinell eingebrach- te ein-, zwei-oder dreidimensionaler Bohrungen im Durchmesser- bereich von 0,5 bis 2 mm ausgebildet ist und die Gesamtporosität aus statistischer und Röhrenporosität einen Wert von 85 Vol.-% nicht übersteigt.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass der kompakte Formkörper eine in Größe und Form abgestufte Porengrößenverteilung vom Rand zum Kern hin aufweist, wobei vor- zugsweise in der Randzone die Porengrößenverteilungen (I) und/oder (II), insbesondere mit einer Gesamtporosität bis zu 35 Vol. -%, in der Kernzone die Porengrößenverteilungen (I) und/oder (II) und/oder (III), insbesondere bis zu einer Gesamtporosität von 85 Vol. -%, vorliegen, wobei insbesondere die Randzone einen Bereich von 10 % bis 40 % und die Kernzone von 60 % bis 90 % des Implantatgrößtmaßes senkrecht zur Zugspannungsrichtung bzw. par- allel zur Biegebeanspruchung aufweist.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass es auf seiner Oberfläche und/oder in seiner inneren Poren- struktur antibakterielle, wundheilungsfördernde, knochenwachs- tumsfördernde und/oder gerinnungshemmende Substanzen in geeigne- ter, wirksamer Konzentration aufweist.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass es eine individuell für einen bestimmten Patienten angefer- tigte Form aufweist.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass es in standardisierte Abmessungen und Formen, vorzugsweise als Würfel, Quader, Zylinder oder Keil vorliegt.

Ferner kann das Knochenaufbaumittel dadurch gekennzeichnet sein, dass es eine indikationsbezogene Form, vorzugsweise als Trepana- tionsverschluss, Alveolaraugmentat oder Füllkörper für Cages zum Wirbelkörperersatz aufweist.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines aus Calciumphosphat bestehenden Knochenaufbaumittels über den Syntheseweg einer thermisch indu- zierten Festkörperreaktion aus einem stöchiometrischen Gemisch zweier vorzugswise bekannter Ausgangsstoffe (1, 2), deren homo- gener Vermischung, Sinterung und Zerkleinerung sowie nachfolgen- der Zumischung von ausbrennbaren oder sich verflüchtigenden Porosierungsmitteln, das dadurch gekennzeichnet ist, dass dem aus den Ausgangsstoffen (1, 2) synthetisierten Calciumphosphat (C) nach Herstellung und Zerkleinerung zur Erzeugung einer Mi- kroporosität ein weiterer Anteil des unumgesetzten, stöchiome- trischen Gemisches der Ausgangsstoffe (1, 2) und wenigstens zwei weitere, ausbrennbare Porosierungsmittel zur Verstärkung des Po- renanteils (I) gemäß Anspruch 2 und zur Erzeugung eines Porenan- teils (II), vorzugsweise aber drei weitere, ausbrennbare Poro- sierungsmittel zur Verstärkung des Porenanteils (I) sowie zur Erzeugung der Porenanteile (II) und (III) gemäß Anspruch 2 zuge- setzt werden, die Mischung homogenisiert, kompaktiert und zu ei- nem porösen Sinterkörper gebrannt wird.

Das Verfahren kann dadurch gekennzeichnet sein, dass dem aus den Ausgangsstoffen (1, 2) hergestellten Calcium-phosphat (C) das unumgesetzte, stöchiometrische Gemisch der Ausgangsstoffe (1, 2) in einer Menge zwischen 1 und 50 Masse-%, bezogen auf die Calci- umphosphatmenge, zugesetzt wird.

Ferner kann das Verfahren dadurch gekennzeichnet sein, dass es sich bei dem Calciumphosphat (C) um Tricalciumphosphat, vorzug- weise ? 99 Masse- phasenreines Beta-Tricalciumphosphat und bei den Ausgangsstoffen (1, 2) um Calciumcarbonat und Calciumhydro- genphosphat handelt.

Ferner kann das Verfahren dadurch gekennzeichnet sein, dass das in die Mischung eingebrachte Calciumphosphat eine Primärkorngrö- ße kleiner 63 Hm bei einem Wert im Bereich von 5 bis 20 Am aufweist.

Ferner kann das Verfahren dadurch gekennzeichnet sein, dass die zugesetzten, ausbrennbaren oder sich verflüchtigenden Porosie- rungsmittel gleicher oder unterschiedlicher chemischer Natur sind und in Kornfraktionen mit d5o-Werten im Bereich von 0,5 bis 10 ym, 10 bis 100 Am und 100 bis 5000 Am zugesetzt werden.

Ferner kann das Verfahren dadurch gekennzeichnet sein, dass der Calciumphosphatmischung bei Verwendung des Porosierungsmittels Ammoniumhydrogencarbonat die Kornfraktion mit einen d50-Wert im Bereich von 0,5 bis 10 im in einer Menge von 1 bis 20 Masse-%, die Kornfraktion mit einem dso-Wert im Bereich von 10 bis 100 ym in einer Menge von 5 bis 40 Masse-% und die Kornfraktion mit ei- nen d50-Wert im Bereich von 100 bis 5000 ym mit einer Menge im Bereich von 1 bis 40 Masse-%, bezogen auf die berechnete Menge Calciumphosphat, zugesetzt wird.

Ferner kann das Verfahren dadurch gekennzeichnet sein, dass die Kompaktierung der Mischung des Calciumphosphates (C), des An- teils des unumgesetzten, stöchiometrischen Gemisches der Aus- gangsstoffe (1, 2) sowie der Porosierungsmittel isostatisch bei einem Pressdruck von 100 bis 250 MPa erfolgt.

Ferner kann das Verfahren dadurch gekennzeichnet sein, dass die kompaktierte Mischung des/der Calciumphosphate (s) (C), der stöchiometrischen Mischung der unreagierten Ausgangsstoffe (1, 2) sowie des/der ausbrennbaren Porosierungsmittel (s) mit einer Aufheizgeschwindigkeit im Bereich von 0,5 bis 5 K/min in den Be- reich von 1373 bis 1573 K erhitzt, bei dieser Temperatur vor- zugsweise 24 bis 72 Stunden gehalten und anschließend mit einer Abkühlgeschwindigkeit von 0,5 bis 5 K/min wieder auf Raumtempe- ratur abgekühlt wird.

Ferner kann das Verfahren dadurch gekennzeichnet sein, dass bei der kontrollierten Temperaturbehandlung eine zusätzliche Tempe- ratur-Haltestufe im Bereich von 1123 bis 1223 K verwendet wird.

Figur 1 zeigt schematisch ein Beispiel für ein erfindungsgemäßes Knochenaufbaumittel mit drei Porengrößenverteilungen (I), (II) und (III).

Figur 2 und 3 skizzieren die Herstellung eines Gradientenwerk- stoffes mit von außen nach innen abnehmender Dichte resp. zuneh- mender Porosität gemäß Ausführungsbeispiel 8.

Figur 4 belegt die Phasenreinheit des verwendeten Beta- Tricalciumphosphates mit größer 99 Masse-% bezogen aus die Phase Hydroxylapatit.

Figur 5 veranschaulicht die geschlossenzellige Sinterstruktur eines Granulatkornes an einer frischen Bruchfläche mittel REM Figur 6 zeigt das interkonnektierende Mikroporensystem kleiner 10 Am mit einzelnen über dieses Netzwerk verbundenen Poren der Größe 30 bis 50 Am an einer frischen Bruchfläche eines Granulat- kornes Figur 7 veranschaulicht eine typische Kurve der Porengrößenver- teilungen (I) und (II) mit zwei Maxima im Bereich < 100 Am, ge- messen mittels Quecksilberporosimetrie.

Nachfolgend wird die Erfindung an ausgewählten Ausführungsbei- spielen beschrieben. Für die Herstellung von beispielsweise porosiertem Beta-Tricalciumphosphat werden die Ausgangsstoffe (A) bis (F) bereitgestellt : Ausgangsstoff (A) : Calciumcarbonat, CaCO3 p. a. in Pulverform, trocken Ausgangsstoff (B) : Calciumhydrogenphosphat, CaHP04, p. a., in Pulverform, trocken Ausgangstoff (C) : Phasenreines Beta-Tricalciumphosphat, Ca, Ca3 (PO4) 2, in Pulverform, trocken, kleiner 63 Am (dso gleich 12 Um) Ausgangsstoff (D) : Ammoniumhydrogencarbonat p. a. mit einem dso- Wert im Bereich von 0, 5 bis 10 Mm Ausgangsstoff (E) : Ammoniumhydrogencarbonat p. a. mit einem dso- Wert im Bereich von 10 bis 100 Am Ausgangsstoff (F) : Ammoniumhydrogencarbonat p. a. mit einem d50- Wert im Bereich von 100 bis 5000 Am Ausführungsbeispiel 0 : Zur Herstellung des Ausgangsstoffes (C) werden die Ausgangsstof- fe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 homogen vermischt. Die Mi- schung wird mittels eines Druckes von 150 MPa kompaktiert und über eine Zeitdauer von 20 Stunden bei 1200°C unter Normalatmo- sphäre erhitzt. Das entstandene Reaktionsprodukt Beta- Tricalciumphosphat weist eine Phasenreinheit von > 99% auf, wird auf eine Korngröße < 63 Am zerkleinert und fraktioniert und steht dann als Ausgangsstoff (C) für die weiteren Arbeiten zur Verfügung.

Ausführungsbeispiel 1 : Dem Ausgangsstoff (C) werden 10 Masse-% einer Mischung der Aus- gangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zugesetzt und alle Bestandteile innig vermischt. Nachfolgend wird der Mischung 10 Masse-% des Ausgangsstoffs (D) mit einem d50-Wert von 8 ßmt 35 Masse-% des Ausgangsstoffs (E) mit einem d50-Wert von 35 ym und 5 Masse-% des Ausgangsstoffs (F) mit einem d50-Wert von 350 jum zugegeben und vermengt.

Die Mischung wird mittels eines Druckes von 150 MPa kompaktiert und die Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) über 20 Stunden bei 80°C an Normalatmosphäre absublimiert. Danach wird das kompaktierte, poröse Material bei 1200°C über 20 Stunden an Normalatmosphäre gesintert und anschließend in eine Kornfraktion von 500-1000 ßm gebrochen. Das Granulat wird zur Abrundung der Ecken mit sich selbst in einer PE-Flasche auf einem Walzenstuhl mit einer Um- drehungsgeschwindigkeit von 30 U/min umgewälzt und anschließend in einzelne Kornfraktionen klassiert.

Die entstandenen Granulatkörner besitzen eine Gesamtporosität von 72%. Die Schüttdichten der nach diesem Verfahren entstande- nen Granulatkörner betragen 0,9 g/cm3. Die Schüttdichte von kom- paktiertem Material ohne zusätzliche Porosierungsmittel beträgt durchschnittlich 1,2 g/cm3. Die Granulatkörner weisen eine Po- renstruktur mit drei diskreten Porengrößenverteilungen gemäß Fi- gur 1 auf.

Ausführungsbeispiel 2 : Dem Ausgangsstoff (C) werden 20 Masse-% einer Mischung der Aus- gangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zugesetzt und alle Bestandteile innig vermischt. Nachfolgend wird der Mischung 20 Masse-% des Ausgangsstoffs (D) mit einem d50-Wert von 8 ym, 25 Masse-% des Ausgangsstoffs (E) mit einem d50-Wert von 35 Mm und 10 Masse-% des Ausgangsstoffs (F) mit einem Wert von 250 Am zugegeben und vermengt.

Die Mischungwird mittels eines Druckes von 170 MPa kompaktiert und die Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) über 20 Stunden bei 80°C an Normalatmosphäre absublimiert. Danach wird das kompaktierte, poröse Material bei 1200°C über 20 Stunden an Normalatmosphäre gesintert und anschließend in eine Kornfraktion von 500-1000 Um gebrochen. Das Granulat wird zur Abrundung der Ecken mit sich selbst in einer PE-Flasche auf einem Walzenstuhl mit einer Um- drehungsgeschwindigkeit von 30 U/min umgewälzt und anschließend in einzelne Kornfraktionen klassiert.

Die entstandenen Granulatkörner besitzen eine Gesamtporosität von 78%. Die Schüttdichten der nach diesem Verfahren entstande- nen Granulatkörner betragen 0,8 g/cm3. Die Schüttdichte von kom- paktiertem Material ohne zusätzliche Porosierungsmittel beträgt durchschnittlich 1,2 g/cm3. Die Granulatkörner weisen eine Po- renstruktur mit drei diskreten Porengrößenverteilungen gemäß Fi- gur 1 auf.

Ausführungsbeispiel 3 : Dem Ausgangsstoff (C) werden 30 Masse-% einer Mischung der Aus- gangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zugesetzt und alle Bestandteile innig vermischt. Nachfolgend wird der Mischung 20 Masse-% des Ausgangsstoffs (D) mit einem d50-Wert von 6,5 ym, 5 Masse-% des Ausgangsstoffs (E) mit einem d50-Wert von 65 Am und 20 Masse-% des Ausgangsstoffs (F) mit einem d5o-Wert von 650 Am zugegeben und vermengt.

Die Mischung wird mittels eines Druckes von 170 MPa kompaktiert und die Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) über 20 Stunden bei 80°C an Normalatmosphäre absublimiert. Danach wird das kompaktierte, poröse Material bei 1200°C über 20 Stunden an Normalatmosphäre gesintert und anschließend in eine Kornfraktion von 1000-2000 Am gebrochen. Das Granulat wird zur Abrundung der Ecken mit sich selbst in einer PE-Flasche auf einem Walzenstuhl mit einer Um- drehungsgeschwindigkeit von 30 U/min umgewälzt und anschließend in einzelne Kornfraktionen klassiert.

Die entstandenen Granulatkörner besitzen eine Gesamtporosität von 70%. Die Schüttdichten der nach diesem Verfahren entstande- nen Granulatkörner betragen 0,9 g/cm3. Die Schüttdichte von kom- paktiertem Material ohne zusätzliche Porosierungsmittel beträgt durchschnittlich 1,2 g/cm3. Die Granulatkörner weisen eine Po- renstruktur mit drei diskreten Porengrößenverteilungen gemäß Fi- gur 1 auf.

Ausführungsbeispiel 4 : Dem Ausgangsstoff (C) werden 40 Masse-% einer Mischung der Aus- gangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zugesetzt und alle Bestandteile innig vermischt. Nachfolgend werden der Mischung 5 Masse-% des Ausgangsstoffs (D) mit einem d50-Wert von 5 Mm, 15 Masse-% des Ausgangsstoffs (E) mit einem d50-Wert von 65 Mm und 35 Masse-% des Ausgangsstoffs (F) mit einem dso-Wert von 650 Am zugegeben und vermengt.

Die Mischung wird mittels eines Druckes von 180 MPa kompaktiert und die Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) über 20 Stunden bei 80°C an Normalatmosphäre absublimiert. Danach wird das kompaktierte, poröse Material bei 1200°C über 20 Stunden an Normalatmosphäre gesintert und anschließend in eine Kornfraktion von 500-1000 Am gebrochen. Das Granulat wird zur Abrundung der Ecken mit sich selbst in einer PE-Flasche auf einem Walzenstuhl mit einer Um- drehungsgeschwindigkeit von 30 U/min umgewälzt und anschließend in einzelne Kornfraktionen klassiert.

Die entstandenen Granulatkörner besitzen eine Gesamtporosität von 81%. Die Schüttdichten der nach diesem Verfahren entstande- nen Granulatkörner betragen 0,8 g/cm3. Die Schüttdichte von kom- paktiertem Material ohne zusätzliche Porosierungsmittel beträgt durchschnittlich 1,2 g/cm3. Die Granulatkörner weisen eine Po- renstruktur mit drei diskreten Porengrößenverteilungen gemäß Fi- gur 1 auf.

Ausführungsbeispiel 5 : Dem Ausgangsstoff (C) werden 25 Masse-% einer Mischung der Aus- gangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zugesetzt und alle Bestandteile innig vermischt. Nachfolgend werden der Mischung 15 Masse-% des Ausgangsstoffs (D) mit einem d50-Wert von 5 Am, 15 Masse-% des Ausgangsstoffs (E) mit einem Wert von 85 Am und 15 Masse-% des Ausgangsstoffs (F) mit einem d50-Wert von 1850 Am zugegeben und innig vermengt.

Die Mischung wird mittels eines Druckes von 190 MPa kompaktiert und die Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) über 20 Stunden bei 80°C an Normalatmosphäre absublimiert. Danach wird das kompaktierte, poröse Material bei 1200°C über 20 Stunden an Normalatmosphäre gesintert und anschließend in eine Kornfraktion von 3200-5000 Mm gebrochen. Das Granulat wird zur Abrundung der Ecken mit sich selbst in einer PE-Flasche auf einem Walzenstuhl mit einer Um- drehungsgeschwindigkeit von 30 U/min umgewälzt und anschließend in einzelne Kornfraktionen klassiert.

Die entstandenen Granulatkörner besitzen eine Gesamtporosität von 69%. Die Schüttdichten der nach diesem Verfahren entstand- nen Granulatkörner betragen 0,9 g/cm3. Die Schüttdichte von kom- paktiertem Material ohne zusätzliche Porosierungsmittel beträgt durchschnittlich 1,2 g/cm3. Die Granulatkörner weisen eine Po- renstruktur mit drei diskreten Porengrößenverteilungen gemäß Fi- gur 1 auf.

Ausführungsbeispiel 6 : Dem Ausgangsstoff (C) werden 20 Masse-% einer Mischung der Aus- gangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zugesetzt und alle Bestandteile innig vermischt. Nachfolgend werden der Mischung 20 Masse-% des Ausgangsstoffs (D) mit einem dso-Wert von 5 Um, 20 Masse-% des Ausgangsstoffs (E) mit einem d50-Wert von 65 ym und 10 Masse-% des Ausgangsstoffs (F) mit einem dso-Wert von 250 Am zugegeben und innig vermengt.

Die Mischung wird mittels eines Druckes von 200 MPa kompaktiert und die Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) über 20 Stunden bei 80°C an Normalatmosphäre absublimiert. Danach wird das kompaktierte, poröse Material bei 1200°C über 20 Stunden an Normalatmosphäre gesintert. Die so entstandenen porösen Grundkörper werden mecha- nisch zu Zylindern, Quadern und Würfeln bearbeitet.

Die Dichte des Keramikmaterials beträgt vor dem Absublimieren der Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) durchschnittlich 1,6 g/cm3 danach durchschnittlich 0,8 g/cm3. Die Gesamtporosität lag bei 73%. Die Formkörper weisen drei diskrete Porengrößenverteilungen gemäß Figur 1 auf.

Ausführungsbeispiel 7 : Dem Ausgangsstoff (C) werden 20 Masse-% einer Mischung der Aus- gangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zugesetzt und alle Bestandteile innig vermischt. Nachfolgend werden der Mischung 25 Masse-% des Ausgangsstoffs (D) mit einem dso-Wert von 8 ym, 20 Masse-% des Ausgangsstoffs (E) mit einem d50-Wert von 35 jum und 15 Masse-% des Ausgangsstoffs (F) mit einem dso-Wert von 350/im zugegeben und innig vermengt.

Die Mischung wird mittels eines Druckes von 200 MPa kompaktiert und die Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) über 20 Stunden bei 80°C an Normalatmosphäre absublimiert. Danach wird das kompaktierte, poröse Material bei 1200°C über 20 Stunden an Normalatmosphäre gesintert. Die so entstandenen porösen Grundkörper werden mecha- nisch zu Keilen, Trepanationsverschlüssen und Alveolaraugmenta- ten bearbeitet.

Die Dichte des Keramikmaterials beträgt vor dem Absublimieren der Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) durchschnittlich 1,6 g/cm3, danach durchschnittlich 0,6 g/cm3. Die Gesamtporosität lag bei 83%. Die Formkörper weisen drei diskrete Porengrößenverteilungen gemäß Figur 1 auf.

Ausführungsbeispiel 8 : Dem Ausgangsstoff (C) werden 30 Masse-% einer Mischung der Aus- gangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zugesetzt und alle Bestandteile innig vermischt. Nachfolgend werden der Mischung 15 Masse-% des Ausgangsstoffs (D) mit einem dso-Wert von 4 pm, 5 Masse-% des Ausgangsstoffs (E) mit einem d50-Wert von 85 Mm und 5 Masse-% des Ausgangsstoffs (F) mit einem d50-Wert von 250 gm zugegeben und innig vermengt.

Die Mischung wird mittels eines Druckes von 250 MPa kompaktiert und die Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) über 20 Stunden bei 80°C an Normalatmosphäre absublimiert. Danach wird das kompaktierte, poröse Material bei 1200°C über 20 Stunden an Normalatmosphäre gesintert. Die so entstandenen porösen Grundkörper werden mecha- nisch zu Zylindern, Quadern und Würfels bearbeitet und mit ei- nem dreidimensionalen Bohrmuster mit einem Bohrlochdurchmesser von 1 mm versehen.

Die Dichte des Keramikmaterials beträgt vor dem Absublimieren der Ausgangsstoffe D, E und F durchschnittlich 1,6 g/cm3, danach durchschnittlich 1,4 g/cm3. Nach dem Einbringen der gerichteten Röhrenporosität lag die Gesamtporosität aus statistischer und gerichteter Porosität bei 75%. Die Formkörper weisen neben der gerichteten Röhrenporosität drei diskrete Porengrößenverteilun- gen gemäß Figur 1 auf.

Ausführungsbeispiel 9 : Dem Ausgangsstoff (C) werden 30 Masse-% einer Mischung der Aus- gangsstoffe (A) und (B) im Molverhältnis 1 : 2 zugesetzt und alle Bestandteile innig vermischt.

Die Mischung wird in 3 Unterportionen unterteilt. Der Unterpor- tion (1) werden 5 Masse-% des Ausgangsstoffs (D) mit einem d50- Wert von 4 ym und 10 Masse-% des Ausgangsstoffs (E) mit einem d5o-Wert von 35 m zugesetzt, der Unterportion (2) 10 Masse- des Ausgangsstoffes (D) mit einem d5o-Wert von 6,5 m und 20 Masse-% des Ausgangsstoffes (E) mit einem d50-Wert von 65 ym und der Unterportion (3) werden 20 Masse-% des Ausgangsstoffes (D) mit einem d50-Wert von 8 pm, 20 Masse-% des Ausgangsstof- fes (E) mit einem Wert von 85 pm und 20 Masse-% des Aus- gangsstoffs (F) mit einem d5o-Wert von 650 Mm zugegeben und die Unterportionen einzeln innig vermengt.

Eine flexible Pressform für Kalt-isostatisches Pressen wird mit zwei ineinander gestellte Röhren versehen, die den gewünschten Zwischenabstand aufweisen (siehe Fig. 2). In diese Zwischenräume werden die Unterportionen eingefüllt und zwar so, dass von Innen nach Außen die Menge der zugefügten Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) abnehmen. Nach erfolgtem Einfüllen werden die Röhren vor- sichtig entfernt, so dass nur eine oberflächliche Pulververmi- schung der einzelnen Unterportionen stattfindet.

Das Material wird in der flexiblen Pressform mittels eines Druk- kes von 200 MPa kompaktiert und die Ausgangsstoffe (D), (E) und (F) über 20 Stunden bei 80°C an Normalatmosphäre absublimiert.

Danach wird das kompaktierte, poröse Material bei 1200°C über 20 Stunden an Normalatmosphäre gesintert. Die so entstandenen porö- sen Körper werden mechanisch bearbeitet um Formkörper gemäß der Ausführungsbeispiele 6 bis 8 zu gewinnen.

Es entsteht ein Gradientenwerkstoff, dessen Porosität von außen nach innen zunimmt. Dadurch ist eine erhöhte mechanische Belast- barkeit einstellbar, ebenso wie lokal unterschiedliche Resorpti- onsgeschwindigkeiten (siehe Fig. 3).

Ausführungsbeispiel 10 : Bei einem zylindrischen Teil, hergestellt gemäß Ausführungsbei- spiel 9, wurden zusätzlich in der Randzone geringer Porosität in Knochenwachstumsrichtung Röhrenporen mit einem Durchmesser von 1,4 mm eingebracht. Dadurch wird der dichte Materialbereich schneller knöchern erschlossen, ohne die guten mechanischen Ei- genschaften der Randzone zu schmälern.