[001] Trata o presente descritivo de um novo método para construir uma superfície tridimensional em multi-escala, da superfície assim obtida e suas aplicações, o qual se trata de uma combinação de processos de modificações de superfície para obter configurações físicas e químicas controladas e otimizadas para promover a integração de implantes ortopédicos e/ou odontológicos, a tecidos humanos e/ou animais, em formas e geometrias distintas, de maneira versátil, podendo ser aplicado a todos os tipos de metais, ligas metálicas e/ou compostos cerâmicos e/ou polímeros. Dito método compreende a modificação opcional em nível macroscópico da rugosidade, com o objetivo de promover o intertravamento mecânico do implante, seguido da modificação da superfície para formação de microtopografia; em seguida, a microtopografia é alterada em escala nanométrica para a obtenção de uma nanotopografia com características que otimizam respostas celulares relacionadas à atração, adesão, espraiamento, proliferação e crescimento celular, além de induções fenotípicas e genotípicas em células da linhagem dos osteoblastos, responsáveis pela mineralização e neo-formação de ossos. Com isso, a interface entre implante e osso é aprimorada, assim como a eficiência do processo de osseointegração do implante comparadas a outros ambientes de superfícies.

CAMPO DE APLICAÇÃO

[002] A superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva e método de produzir tal superfície, objeto da presente patente, é aplicado às superfícies de elementos de implantes cirúrgicos ósseos ortopédicos e/ou odontológicos, para humanos e/ou animais, que são apresentados em formas e designs distintos de maneira versátil, podendo ser aplicado a todos os tipos de ligas metálicas, materiais poliméricos e cerâmicos, de forma a constituir uma superfície adaptável em escalas tridimensionais nanométricas.

OBJETIVO DA INVENÇÃO

[003] A superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva e método de produzir tal superfície, objeto da presente patente, têm por objetivo oferecer ao mercado de implantes cirúrgicos ósseos ortopédicos e/ou odontológicos, ou de outros tecidos, um método de fabricação de combinação de processos e uma superfície aplicada, ou modificações de superfície, aos elementos de implantes para obter configurações otimizadas de substratos com propósito de aprimorar respostas metabólicas celulares relacionadas à adesão, crescimento e expressão gênica, então promover a conexão óssea do implante.

PROBLEMA A SER RESOLVIDO

[004] A humanidade segue uma tendência de envelhecimento e crescimento, com isso, o número de cirurgias odontológicas e ortopédicas vem crescendo consistentemente ano após ano. Comumente, as pessoas substituem seus dentes e juntas ósseas usando implantes e soluções protéticas.

[005] Seguindo esta tendência, implantes com sucesso em cargas imediatas ou tardias requerem propriedades que possam induzir a osseointegração bem desenvolvida. A osseointegração está relacionada ao contato íntimo entre o implante/osso observado pela resolução da microscopia com luz óptica. O termo cunhado é importante, entretanto, a maneira de definir a melhor osseointegração não é consensual e depende tanto das propriedades do tecido hospedeiro quanto da superfície do implante.

[006] A osseointegração pode ser descrita como uma conexão funcional entre o osso e o material da superfície sob condições de solicitação por carga. Quando nenhum movimento progressivo é verificado, o implante tem contato direto com o osso, minimizando eventual resposta biológica adversa, local ou sistémica.

[007] Por exemplo, um implante com superfície polida, portanto, lisa, pode facilmente levar ao surgimento de micro-movimentos relativos entre implante e osso, desencadeando, em seguida, eventos inflamatórios prejudiciais à osseointegração.

[008] Além disso, as superfícies podem ser adaptadas no sentido de proporcionar micro e nano ambientes específicos para induzir e conduzir a regeneração tecidual associada a mecanismos osteoindutores e osteocondutores. Essencialmente, a modificação da superfície visa fornecer substratos químicos e físicos para estimular células-tronco, células mesenquimais, pré-osteoblastos, osteoblastos, ou seja, células especificadas e não específicas, a induzir estímulos de mineralização fundamentais para a estabilidade biológica e para o processo de osseointegração.

[009] A osseointegração pode ser estabelecida por meio do estímulo ou da catálise de eventos que induzem a osteoindução e osteocondução. A osteoindução tem o objetivo de ativar células não específicas, ou seja, células imaturas, células-tronco mesenquimais ou pré-osteoblastos no sentido de configurarem células ativas no processo de osseointegração, os osteoblastos. A osteocondução está relacionada ao processo de mineralização e condução do tecido ósseo sobre a micro e nano topografia formada previamente na superfície dos implantes. Esses eventos podem contribuir e acelerar uma osseointegração bem estabelecida, sem movimentos entre os implantes e o osso.

[010] A estratégia para desenvolver dispositivos implantáveis explorando a regeneração de tecidos como método para osseointegração, baseia-se em produzir propriedades de superfície osteoindutoras e osteocondutoras que modulam o processo de osseointegração do implante, produzindo uma interface implante/osso de elevada qualidade.

[011] A indústria desenvolveu tecnologias de superfície para melhorar as conexões de implantes ósseos (osseointegração). A produção de rugosidade e geometrias em escala macro demonstrou-se como uma estratégia adequada para favorecer a estabilidade mecânica dos implantes. Portanto, o intertravamento mecânico é de fundamental importância para evitar micro-movimentos relativos entre implante/osso e, portanto, evitar eventuais estímulos inflamatórios derivados deste processo. Em um estágio subsequente, a estabilidade biológica é necessária para modular e favorecer a formação da interface e contribuir para a longa vida útil desses implantes. Com o objetivo de aperfeiçoar a resposta e a interface dos implantes aos ossos e tecidos, a modificação da superfície em escala micro e nano é um elemento chave.

[012] Com isso, o efeito sinérgico entre o intertravamento mecânico ou a estabilidade primária e a constituição da interface conduzem a um fenômeno de osseointegração bem estabelecido. Com base neste conhecimento científico, as superfícies desenvolvidas com os processos aqui apresentados constituem substrato fundamental para fornecer ambiente que conduz às respostas biológicas. Controlando esta sequência de eventos, a estabilidade biológica dos implantes pode ser otimizada e a interface bem desenvolvida. [013] Observando as heterogeneidades de requisitos para soluções biomédicas e principalmente as tendências de desenvolvimento de processos de fabricação, os processos de modificação e tratamento de superfície versáteis, ajustáveis e personalizáveis para projetos e geometrias complexas, apresentam importância tecnológica para as próximas gerações de desenvolvimentos de implantes, utilizando-se de processos de manufatura aditiva nos diversos setores industriais. Esta proposição foi desenvolvida visando atender a estes requisitos.

[014] Atualmente, a classificação aceita para níveis dimensionais estabelecem que macroescala compreenda características estruturais acima de 10 miti, enquanto microescala de 1 a 10 miti, submicro de 0,1 miti a 1 ,0 miti e nanoescalas compreendam estruturas abaixo de 100 nm. [015] Com base nesta classificação, a superfície apresentada pode ser caracterizada como uma superfície multiescala, proporcionando macrorrugosidade associada a micro, submicro e nanotopografias, semelhantes à estrutura de corais associada ao efeito de esponja, ou seja, com topografia semelhante a microcorais e capacidade de incorporação de íons e moléculas à superfície, a qual é composta de micro e nanotopografia que pode funcionar como um arcabouço com nano dimensões, portanto, com elevada área efetiva e com capacidade para absorver, adsorver e incorporar bio-íons e moléculas, portanto, favorecer a adesão de células mediadas por bio-moléculas.

[016] Enriquecida com compostos à base de fósforo e outros elementos existente no tecido ósseo, a camada de óxido de titânio é modificada para obtenção de superfície nanoestruturada com bio-íonse permite regular desde a adesão até a expressão gênica de osteoblastos humanos. A topografia micro e nanoestruturadas pode ser aplicada para implantes ortopédicos e dentários, previamente rugosos ou lisos. Caso a camada anterior requeira condição mais áspera produzida tanto por meio de processos aditivos, como pulverização a plasma de titânio, quanto por meio de processos subtrativos, como o jateamento de partículas ou esferas, os tratamentos podem ser perfeitamente ajustáveis para qualquer projeto, geometria e forma de superfície prévia em escala macro.

[017] Existe relação entre o processo de limpeza da superfície de implantes usando diferentes meios ácidos e a formação de rugosidade. A existência de cloretos, fluoretos e sulfatos na superfície do implante é, geralmente, relacionada ao acondicionamento ácido superficial e não favorece os processos biológicos relacionados à osseointegração. ESTADO DA TÉCNICA

[018] Existem alguns documentos de patente que descrevem implantes e tratamentos de superfícies de implantes, assim como métodos cirúrgicos para adesão de implantes, porém, nenhum desses documentos antecipa o método e a superfície aqui propostos, onde pode ser aplicado a qualquer implante metálico, não somente dentários, mas também ortopédico e cardiológico, prevê ainda modificação de macroescala, não somente por métodos subtrativos (jateamento, ataque superfície), mas também por métodos aditivos (TPS, PVD) e produz superfície controlada em todas as escalas (macro, micro e nano), com características em geometria fractal e propriedades de esponja. A topografia controlada em micro e nanoescalas é capaz de aumentar a atração e adesão celular, controlar a dinâmica de expressão gênica celular, e proporcionar propriedades bioativas, osteoindutivas, osteocondutivas e antimicrobianas às superfícies. Dentre esses documentos, podem-se destacar os seguintes: [019] O documento de patente PI 0510301 -0, “IMPLANTES DE METAL DE INDUÇÃO DE OSSO PARA UM CORPO VIVO E PROCESSO DE PRODUÇÃO DOS MESMOS”, onde a invenção descreve implantes de material metálico sobre os quais é aplicada uma camada de material bioativo, mais especificamente, hidroxiapatita, para conferir aos implantes propriedades estimulantes para o crescimento ósseo. Nosso invento produz propriedades osteocondutivas e osteoindutivas pela modificação da superfície do implante, sem necessidade da adição de material a superfície;

[020] O documento de patente US 2017/0360532, “TITANIUM NANO-SCALE ETCHING ON AN IMPLANT SURFACE”, onde esta invenção descreve um tratamento de superfície para implantes dentários para obtenção de poros em nanoescala na superfície do implante somente por ataque ácido;

[021] O documento de patente US20160220740, “BIOLOGICALLY ACTIVE IMPLANTS”, onde se descreve a aplicação de revestimento de material polimérico sobre material metálico com posterior impregnação de agentes para anti-infecção. Nosso método baseia- se em modificação da superfície e não adição de material por revestimento;

[022] O documento de patente US20120219599. “OSTEOGENIC PROMOTING IMPLANTS AND METHODS OF INDUCING BONE GROWTH”, onde as propriedades osteocondutivas decorrem da natureza do material do arcabouço, e as propriedades osteoindutivas da molécula impregnada no material do arcabouço. Nossa invenção obtém essas propriedades pela modificação da superfície do implante por métodos físico- químicos;

[023] O documento de patente US20130189323. “ANTIBACTERIAL AND OSTEOINDUCTIVE IMPLANT COATING, METHOD OF PRODUCING SUCH COATING, AND IMPLANT COATED WITH SAME”, onde as propriedades antibacterianas e osteocondutivas são conferidas ao implante através da adição de um revestimento de fosfato de cálcio dopado com cobre. Nosso método realiza o tratamento da superfície e obtém essas características pela modificação da topologia da superfície sem adição de revestimento;

[024] O documento de patente US20140363392, “OSTEOINDUCTIVE COATINGS FOR DENTAL IMPLANTS”, onde as propriedades osteocondutivas são conferidas ao implante através da adição de um revestimento polimérico. Nosso método realiza o tratamento da superfície e obtém essas características pela modificação da topologia da superfície sem adição de revestimento; [025] O documento de patente US2017/0354504, “PROTEIN DELIVERY WITH POROUS METALLIC STRUCTURE”, que descreve um implante de matriz porosa que é carregado com material de enxerto ósseo com propriedades osteocondutivas impregnado de uma proteína com propriedades osteoindutivas. Nosso invento confere tais propriedades ao implante pela modificação da topologia e química de superfície, sem a necessidade de uso de material de enxerto ósseo e/ou impregnação de proteína;

[026] O documento de patente US20170319750, “COMPOSITE MATRICES DESIGNED FOR ENHANCED BONE REPAIR”, que descreve um implante biocompatível composto por matriz polimérica e material cerâmico, com posterior adição de revestimento. Nosso método aplica-se a materiais metálicos, não possui adição de material cerâmico ou revestimento;

[027] O documento de patente US20150072017, “CARRIER MATERIALS FOR PROTEIN DELIVERY”, onde as propriedades osteocondutivas são adicionadas ao implante por um revestimento de componente mineral que serve de base para o carregamento de uma proteína com propriedades osteoindutivas. Nosso invento produz propriedades osteocondutivas e osteoindutivas pela modificação da superfície do implante, sem necessidade da adição de revestimento ou molécula osteoindutiva;

[028] O documento de patente US20130178946, “COMPOSITE DEVICE THAT COMBINES POROUS METAL AND BONE STIMULI”, onde o implante é composto de material metálico poroso sobre o qual é aplicada uma camada de material reabsorvível que confere ao implante propriedades osteocondutivas e osteoindutivas. Nosso invento produz propriedades osteocondutivas e osteoindutivas pela modificação da superfície do implante, sem necessidade da adição de material reabsorvível ou molécula osteoindutiva; [029] O documento de patente WO201727426, “IMPROVED CERAMIC AND/OR GLASS MATERIALS AND RELATED METHOD”, que descreve um tratamento químico sobre material cerâmico para gerar propriedades osteocondutivas. Nosso invento se destina a materiais metálicos;

[030] O documento de patente WO201328735, “MEDICAL DEVICE FOR BONE IMPLANT AND METHOD FOR PRODUCING SUCH DEVICE”, onde a invenção descreve um implante com propriedades osteocondutivas e osteoindutivas, um implante metálico recoberto por uma substância capaz de gerar propriedades osteoindutivas e osteocondutivas. Nosso invento se destina a implantes metálicos e produz propriedades osteocondutivas e osteoindutivas pela modificação da superfície do implante, sem necessidade da adição de material. [031] Distinto do relatado no documento WO201328735, em que a tecnologia aborda a fabricação de furos na superfície a ser carregada com agentes terapêuticos. A invenção de superfície aqui proposta compreende microporosidade e efeito de esponja topográfica nanoestruturada para incorporar agentes biológicos. Nosso conceito científico e tecnológico de design de superfície visa evitar a vulnerabilidade de falha mecânica induzida pela promoção da concentração de tensão na superfície. A suscetibilidade à falhas por fadiga é evitada pelos tratamentos químicos de superfície associados aos revestimentos TPS para implantes ortopédicos e em superfícies decapadas para implantes dentários. O mecanismo de osteoindução, na superfície de implantes estimula processos de diferenciação de células indiferenciadas, estaminais mesenquimais, por exemplo, em linhagem de células osteoblásticas aptas ao processo de mineralização óssea. Como combinar e ajustar adequadamente a superfície em níveis macro, micro e nano, aqui mencionadas, é o que proporcionam os mecanismos descritos.

[032] O documento de patente WO201775613, “MATRIX FOR ENHANCED DELIVERYOF OSTEOCONDUCTIVE MOLECULES IN BONE REPAIR”, onde a invenção descreve um implante com propriedades osteocondutivas e osteoindutivas, composto por uma matriz polimérica com adição de material cerâmico atuando como agente estimulante de crescimento ósseo. Nosso invento se destina a implantes metálicos e produz propriedades osteocondutivas e osteoindutivas pela modificação da superfície do implante, sem necessidade da adição de material;

[033] O documento de patente WO201703461 , “OSTEOCONDUCTIVE AND OSTEOINDUCTIVE IMPLANT FOR AUGMENTATION, STABILIZA TION, OR DEFECT RECONSTRUCTION”, onde a invenção descreve um implante com propriedades osteocondutivas e osteoindutivas composto por uma matriz polimérica com impregnação de um agente estimulante de crescimento ósseo. Nosso invento se destina a implantes metálicos e produz propriedades osteocondutivas e osteoindutivas pela modificação da superfície do implante, sem necessidade da adição de material; e [034] O documento de patente CN107376018, “STRONTIUM-CONTAINING BIOLOGICAL MATERIAL AND ITS PREPARATION METHOD AND THE ONE APPLICATION", onde a invenção descreve um material contendo estrôncio, que pode ser utilizado para conferir propriedades osteocondutivas e osteoindutivas ao implante.

[035] Nosso invento produz propriedades osteocondutivas e osteoindutivas pela modificação da superfície do implante, sem necessidade da adição de material. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[036] A seguir, faz-se referência às figuras que acompanham este relatório descritivo, para melhor entendimento e ilustração do mesmo, onde se vê:

[037] A figura 1 mostra o fluxograma dos processos envolvidos na modificação da superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva e método de produzir tal superfície, objeto da presente patente;

[038] A figura 2 fornece uma fotografia da superfície em análise com MEV em baixas e altas ampliações, podendo ser observadas nano características de 10 a 300 nm, da modificação de superfície com tratamento ácido em meio contendo fosfato combinado com o tratamento alcalino para ligas de titânio. Além disso, uma área de superfície aumentada e um comportamento hidrofílico culminaram no aumento da energia de superfície;

[039] A figura 3 mostra um exemplo de outra liga de titânio submetida ao processamento de modificações de superfície para transmitir as evidências micro a nanotopográficas, em dois aumentos;

[040] A figura 4 mostra evidências de superfície trimodal da liga de titânio, processada por uma sequência de deformação plástica, com poros macro, micro e nanoestruturados. [041] Três níveis de modificação ao menos podem ser observados;

[042] A figura 5 demonstra a atratividade da superfície de titânio antes e depois de ser imersa no tratamento durante algumas horas, como neste exemplo, após quatro horas em solução de meio de cultura de células;

[043] A figura 6 mostra a atração de bio-íons em poucas horas de imersão no tratamento. [044] Destacando a expressão gênica do fator de transcrição SP7 em superfície lisa, macro e micro com nanotopografia (nano, no gráfico);

[045] A figura 7 mostra a mineralização in vitro, efeito osteoindutivo, na superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva, objeto da presente patente;

[046] A figura 8 mostra superfícies macro e nano tratadas para o processo de osseointegração, na superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva, objeto da presente patente;

[047] A figura 9 mostra a superfície que estimula o espraiamento e comunicação entre as células, bem como a formação de estruturas induzidas por biogênese.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[048] A superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva, objeto da presente patente, trata-se de uma superfície tridimensional de engenharia realizada a um corpo, compreendendo uma topografia física e quimicamente controlada e organizada, contendo uma topografia macroscópica, com estruturas maiores que 10 miti, sobre a qual é sobreposta uma topografia microscópica e submicroscópica, com estruturas entre 10 pm a 100 nm, sobre a qual é sobreposta uma topografia nanométrica, com estruturas entre 1 e 100 nm, compreendendo ainda nano características e estruturas em dimensão fractal, semelhante à estrutura de um coral do fundo do mar (biomimetização), sobre a qual podem ser aderidos íons, partículas ou moléculas.

[049] A superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva, objeto da presente patente, conforme definida acima, tem propriedades bioativas, em que as propriedades bioativas estão relacionadas, mas não se limitam ao tecido ósseo.

[050] Apresentando ainda propriedades de esponja, que favorecem a incorporação de íons, partículas ou moléculas e apresentam propriedades hidrofílicas, formando ângulos de contato com água abaixo de 90 graus, tendendo a 0.

[051] A superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva, objeto da presente patente, trata-se de uma superfície onde o corpo é feito de um metal ou liga metálica onde a topografia macroscópica é baseada na área de superfície, variando de 1000% a 50% de aumento efetivo de área após procedimentos de conformação, deposição ou subtração de material de superfície, com uma rugosidade R _z e S _å controlada entre 0 a 1000 micrômetros (pm).

[052] A superfície possui uma topografia microscópica que inclui a investigação de características em torno de 0,1 a 100 micrômetros, incluindo topografia submicrométrica. [053] Os parâmetros de superfície controlados podem ser apontados com rugosidade com desvio médio aritmético (linear ou espacial) em torno de 0 a 100 pm ; parâmetros Rz e Sz com forma de 0,1 a 100 pm; Ssk de 1 ,0 a -1 ,0, onde a tendência a zero é preferível; e Sku de 0 a 10,0, preferencialmente, tendendo para 3,0.

[054] A superfície possui uma topografia nanoscópica construída sobre a topografia microscópica, apresenta estruturas com dimensões nanométricas em forma de fios, fibras, poros de cerca de 10 nm de espessura com formato de razão de aspecto entre 10 e 1000. [055] A superfície possui formas físicas que podem ser descritas com parâmetro de dimensão fractal, com formação porosa em diferentes escalas de aumento de dimensão. [056] A superfície tem diferentes níveis de dimensões que fornecem um substrato apto ao contato intimai de células. A formação porosa destas estruturas pode ser de 50 pm a 1 ,0 pm. Em seguida, com maior aumento, encontram-se poros de 1 ,0 a 0,1 pm e, por sua vez, em maior aumento no microscópio, estruturas abaixo de 100 nm são encontradas e caracterizadas, dessa forma, a área superficial efetiva apresenta-se com aumento elevado em relação à superfície inicial sem tratamento, o que lhe confere uma energia superficial termodinamicamente metaestável quando comparada a superfície sem tratamento, o que provoca a propriedade de incorporar íons que fazem parte, mas não estão limitados ao grupo de íons biológicos (K ⁺ , Ca ²⁺ , Sr ²⁺ , Mg ²⁺ , PO4 ² ), e de aderir partículas que fazem parte, mas não se limitam ao grupo dos fosfatos de cálcio com incorporações de estrôncio, além de aderir moléculas que fazem parte, mas não estão limitadas ao grupo de biomoléculas adesivas para células, tais como osteopontina, actinas, integrinas e outras. Proporcionando, assim, uma melhoria significativa na conexão óssea de implantes cirúrgicos ortopédicos e/ou odontológicos.

[057] Assim, de acordo com as características acima descritas, a superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva, objeto da presente patente, apresenta as vantagens de ser uma superfície com propriedades de atração e adesão de bio-íons e biomoléculas, em especial, compreendendo, mas não se limitando aos íons K ⁺ , Ca ²⁺ , Sr ²⁺ , Mg ²⁺ , PO4 ² _’ que são capazes de melhorar as atividades metabólicas e também fornecer substrato à moléculas do grupo, incluindo, mas não limitado, à osteopontina, actinas, integrinas e moléculas bioativas para efeitos específicos; que possui propriedades aumentadas de atração e adesão celular, onde as células são parte, mas não limitadas ao grupo que consiste em células estaminais mesenquimatosas humanas, células osteoblásticas, plaquetas e monócitos; que controla dinamicamente a expressão do gene celular, onde os genes fazem parte, mas não se limitam, ao grupo de genes que controlam 0 processo de osteoindução, processo de osteocondução e processo osteogênico. A superfície com efeito esponja permite a incorporação de substâncias que também exercem função anti-infecciosas.

[058] Assim, 0 implante que aplica tal superfície possui propriedades bioativas, osteoindutivas e osteocondutivas.

[059] O método de obtenção da superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva, objeto da presente patente, consiste no tratamento de superfície do implante por qualquer tipo de processamento macrotopográfico para obter a superfície macroestruturada.. Em seguida, a superfície é limpa e preparada para micromodificações topográficas provocadas por tratamento químico e/ou eletroquímico controlado. Em seguida, um novo tratamento químico e/ou eletroquímico é aplicado para produzir nano características em dimensão fractal, conferindo estrutura com efeito de esponja em escala micro e nanométrica enriquecida com bio-íons, ajustável para geometrias e designs complexos. O tratamento com micro-modificação química e/ou eletroquímica, seguido de tratamento com meio alcalino controlado, resulta em micro e nanotopografia, que compreende características que promovem contato sensorial com as células na dimensão de filopodia, proporcionando interação no nanoambiente com as células aderidas e fixadas à superfície.

[060] A capacidade e propriedade de micro e nanoesponja se deve à atratividade com íons bioquímicos e biomoléculas, compreendendo íons capazes de melhorar as atividades metabólicas, além de fornecer ao substrato capacidade de incorporação e dopagem de P, Na, Sr, K, Mg e Ca, em seguida, a imobilização e ancoramento de moléculas como osteopontina, actinas, integrinas. Em seguida, a superfície passa por imersão em água deionizada e secagem controlada, obtendo-se uma superfície com energia de superfície metaestável e reativa com o meio fisiológico, com aumento da adesão celular e efeitos bioativos, osteocondutores eosteoindutivos.

FORMA PREFERENCIAL DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

[061] A modificação em macroescala pode ser obtida usando métodos físicos e metalúrgicos. O processamento aditivo e subtrativo é empregado na produção de superfícies de implantes para proporcionar o intertravamento mecânico, evitando micromovimentos entre o implante e o osso. Processamentos extrativos como jateamento com areia, jateamento a frio (em alguns casos) e procedimentos aditivos, como pulverização com plasma de metal (TPS), podem fornecer alterações em escalas macro. [062] Induzindo a formação de estruturas ou asperezas em torno de 100 miti, a estabilidade primária pode ser atingida na escala macroscópica e os movimentos podem ser reduzidos. Micromodificações são realizadas utilizando-se de tratamentos químicos e/eletroquímicos para aumento da área efetiva da superfície e proporcionar a dopagem de compostos com fósforo na reconstituição do óxido, com isso, estimula-se adesão das células. O enriquecimento de fósforo na superfície é importante para melhorar a condição química da superfície e proporcionar adesão das células em condições energéticas favoráveis. As células aderem, preferencialmente, à superfície, tendo a energia da superfície diferente do equilíbrio, sendo hidrofílica, metaestável e com adição de fósforo.

[063] Além disso, a nano topografia fornece substrato adequado para interagir com a membrana celular, podendo favorecer a proliferação das células e a comunicação entre células, papel fundamental para prover conexões para o processo de vascularização e irrigação dos sistemas biológicos adjacentes. Os osteócitos diferenciados a partir de células osteoblásticas são responsáveis por se converterem em tecidos vascularizados. [064] Deste modo, a estabilidade terciária, em longo prazo, pode ser favorecida e estabelecida.

[065] A superfície do produto final, após imersão em soluções que contenham bio-íons, pode ser enriquecida adequadamente. A atratividade iônica dessa superfície pode ser medida após a imersão em soluções corporais ou meios de cultura. Alto enriquecimento com elementos, tais como P, Ca, Na, Mg, Sr e K, foi encontrado, assim como , adesão e espraiamento celulares elevados.

[066] Energia de superfície negativa não fornece barreira físico-química para a adesão de células, eventos de proliferação e espraiamento celulares. A invenção descrita pode atingir a energia livre interfacial da superfície de adesão mais negativa que 35 mJ.irr ² .

[067] Estas condições demonstraram alta quantidade de células aderidas à superfície e morfologias alteradas, de forma esparsa, espraiada e circunferencial, capazes de induzir a diferenciação osteoblástica, expressão gênica e eventos relacionados à mineralização do tecido ósseo.

[068] Em resumo, a macro rugosidade, a energia superficial, a micro e a nanotopografia obtidas podem alterar a forma do núcleo das células, razão para estimular expressão gênica de determinadas proteínas. A formação óssea depende de uma cascata de eventos no campo biológico. Por essa razão, essas superfícies com multiescala desenvolvidas têm papel fundamental na interação célula-substrato. Uma interface de alto desempenho pode ser obtida e a osseointegração aperfeiçoada.

[069] Considerando-se a complexidade biomecânica seguida de eventos biológicos, a superfície relatada foi cuidadosamente dimensionada para fornecer características únicas no substrato que constitui ambiente favorável para células construírem a interface de alto desempenho. Uma taxa aumentada de sucesso pode ser estimulada, assim como um tempo reduzido de cura pode ser alcançado, ambos com estas condições.

EXEMPLOS

[070] Modificação de superfície com tratamento ácido em meio contendo fosfato combinado com o tratamento alcalino para ligas de titânio são mostrados na figura 2, na qual a superfície de um implante em forma de parafuso foi revestida completa e homogeneamente.

[071] A construção da superfície segue uma sequência de procedimentos para fornecer macro, micro e nano modificações controladamente construídas na superfície. Pode ser aplicada rugosidade e ondulação em escala macro usada para melhorar a estabilidade mecânica, depois revestida por tratamentos químicos e ou eletroquímicos para fornecer os substratos presentes na sequência de exemplos.

[072] A figura 4 mostra a liga de titânio, processada por uma sequência de deformação plástica. Após preparo e beneficiamento metalúrgico, este material foi submetido à sequência de processamento, aqui descritos, para modificação da superfície. Utilizando tratamentos com ácido, podem-se ocasionar alterações topográficas, devido à formação suscetível ao processo de extração pelo ácido. Esta morfologia ainda pode ser aprimorada com o tratamento alcalino já descrito neste documento. Essas combinações proporcionam uma superfície bimodal estruturada, capaz de melhorar a área de contato do implante e do osso, de macro para nanoescala. Subtraindo com ácido algumas regiões compostas por fases metálicas solúveis, a superfície foi adaptada para melhorar todos os níveis de conexão entre o implante/osso.

[073] Adicionalmente, estas superfícies podem fornecer uma esponja contendo a estrutura que mimetiza um recife de coral micro e nanométrico, que funciona como substrato e reservatório para íons que cooperam em atividades biológicas relacionadas às reações metabólicas das células. Esta tecnologia é inspirada no próprio osso composto e sua estrutura complexamente organizada, contendo estruturas porosas que funcionam também como reservatório para reações bioquímicas. De acordo com estas considerações, as superfícies descritas em níveis multiescalas do macro ao nano foram moduladas para fornecer o substrato adequado para a integração óssea ao implante. [074] Ao proporcionar este conjunto de características macro a nano projetadas, as superfícies amplificam os processos vinculados à mineralização óssea em contato com células pluripotentes, observadas nas figuras 6 e 7, concentrações mais elevadas de mineralização em superfícies micro e nano topograficamente alteradas, comparadas ao material em condições lisas. O SP7 codifica genes específicos aos processos de transcrição durante processo de diferenciação. Este comportamento, associado à mineralização na figura 1 , pode demonstrar e evidenciar este importante mecanismo encontrado nesta superfície desenvolvida em multiescala. Além disso, a osteoindução refere-se à eficiência com que o substrato induz o processo de diferenciação osteoblástica, bem como o processo de formação óssea. A expressão deste gene está vinculada à ambos os processos.

[075] Esses achados ressaltam a importância das propriedades da superfície para induzir a diferenciação da linhagem osteoblástica associada a eventos de mineralização e demonstram condições osteoindutivas e osteocondutivas da superfície com as características reivindicadas.

[076] Comportamentos inovadores para estes tipos de construções de superfícies podem ser encontrados e a combinação de processamento proposto demonstrou forças de atração e alta adesão para ambos os tipos de fluido, polar e apoiar. Este comportamento pode fornecer uma forte capacidade de adesão, atraindo de forma versátil uma ampla gama de proteínas. Este efeito sinérgico culmina em alta energia superficial e melhor adesão celular a esta superfície anfifílica.

[077] Avaliando a expressão gênica induzida pelo tratamento citado, há regulação positiva de proteínas relacionadas ao osso, indicando o potencial da superfície de modular o comportamento desde os osteoblastos até das células-tronco mesenquimais.

[078] Finalmente, esta inovação é baseada inteiramente na combinação de procedimentos capazes de melhorar as respostas biológicas em material sintético aplicado à interface material/tecidos do corpo.

[079] As elevadas forças de atração e alta adesão para ambos os tipos de fluido, polar e apoiar, constituindo características anfifílicas, que podem favorecer uma forte capacidade de adesão, atraindo de forma versátil uma ampla gama de proteínas, e proporcionando um substrato para adesão e espraiamento celulares, figura 9 (esquerda), em que células marcadas com coloração em verde e o núcleo em azul podem ser observadas, demonstrando a força de adesão presente, provocada pela superfície, associada ao efeito da comunicação e interação celulares, fundamentais para o desenvolvimento, transporte de substâncias e irrigação dos tecidos ósseos.

[080] Com efeito, associada a este comportamento biológico, a tecnologia de superfície estimula bioatividade, promovendo a formação de cristais à base de fosfato de cálcio, figura 9 (direita).

[081] Este efeito sinérgico culmina em superfície reativa, com energia de superfície instável (negativa ou positiva), que favorece a adesão celular, além de ser observado espraiamento celular elevado e comunicação entre as extremidades das células, precursores da irrigação do tecido a ser formado por completo.

[082] Finalmente, esta inovação é baseada inteiramente na combinação de procedimentos que produzem uma complexa e organizada estrutura em níveis macro, micro e nanoescalas, capazes de proporcionar às células os estímulos que permitem induzir células indiferenciadas em células osteoblásticas e sinergicamente pode favorecer processos para melhorar as respostas biológicas em material sintético aplicado à interface material/tecidos do corpo.

VANTAGENS

[083] Desta forma, a superfície de implantes ou arcabouços bioativa, osteoindutiva e osteocondutiva e método de produzir tal superfície, objeto da presente patente, conforme descritos acima, apresenta uma configuração nova e única que lhe configura grandes vantagens em relação aos elementos de implantes e métodos de obtenção dos mesmos atualmente utilizados e encontrados no mercado. Dentre essas vantagens, podem-se citar: o fato de poder ser aplicado a qualquer implante metálico, não somente dentários, mas também ortopédicos, cardiológicos, entre outros; o fato de prever a modificação de macroescala, não somente por métodos subtrativos (jateamento, ataque superfície), mas também por métodos aditivos (TPS, PVD entre outros); o fato de realizar tratamento químico e/ou eletroquímico para modificação de superfície em escala micro, não com solução de mistura de ácido sulfúrico e clorídrico; o fato de realizar o tratamento químico e/ou eletroquímico para modificação de superfície em escala nano sem o uso de peróxido de hidrogénio; o fato de produzir uma superfície controlada em todas as escalas (macro, micro e nano); o fato de produzir uma superfície em nanoescala com características fractais e propriedades de esponja, com capacidade para atração e absorção de bio-íons, bio-moléculas e substâncias que podem ser impregnadas à superfície, assim como a dopagem de bio-íons; o fato de produzir uma superfície com topografia controlada em nano-escala capaz de aumentar a atração e adesão celular; o fato de produzir uma superfície com topografia controlada em nano-escala, capaz de controlar a dinâmica de expressão gênica celular; e o fato de produzir uma superfície com topografia controlada em nano-escala com propriedades osteoindutivas e osteocondutivas.

[084] Assim, pelas características de configuração e funcionamento acima descritas, pode- se notar claramente que a SUPERFÍCIE DE IMPLANTES OU DE ARCABOUÇOS BIOATIVA, OSTEOINDUTIVA E OSTEOCONDUTIVA E MÉTODO DE PRODUZIR TAL SUPERFÍCIE trata-se de um produto e seu método de obtenção novo para o estado da técnica, o qual se reveste de condições de inovação, atividade inventiva e industrialização inéditas, que o fazem merecer o privilégio de patente de invenção.