B e s c h r e i b u n g

Die Erfindung betrifft ein ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption nach dem Oberbegriff des Patenan- εpruches 1.

Als hormonale, in Tageseinheiten oral einzunehmende Ovula- tionshemmer sind einerseits Kombinationε- und andererseits Sequenzpräparate bekannt. Bei bekannten Kombinationspräpa¬ raten wird beispielsweise, sofern die gewünschte Zyklus¬ dauer 28 Tage beträgt, 21 Tage lang in konstanter oder

wechselnder absoluter und/oder relativer Dosierung eine Kombination aus einem Östrogenpräparat und einem Gesta¬ genpräparat verabreicht, wobei das Östrogenpräparat z. B. natürliches Östrogen oder synthetisches Ethinylestradiol sein kann und sich an die Einnahme der vorgenannten 21 Tageseinheiten eine siebentägige Pause anschließt, in der es zu einer die natürliche Monatsblutung simulierenden Entzugsblutung kommt.

Bei den bekannten Sequenzpräparaten wird, wiederum bei einer gewünschten Zyklusdauer von 28 Tagen, 6 oder 7 Tage lang ein reines Östrogenpräparat und dann 16 bzw. 15 Tage lang eine Kombination aus einem Östrogenpräparat und einem Gestagenpräparat verabreicht, wobei sich auch hier wieder eine einnahmefreie Zeit von z. B. 6 Tagen anschließt, in der es zur Entzugsblutung kommt. Es ist zwar bereits be¬ kannt, die den Kombinations- und den Sequenzpräparaten ei¬ gene Einnahmepause im Interesse einer größeren Einnahme¬ sicherheit dadurch zu überbrücken, daß innerhalb der be¬ treffenden Tage Placebos verabreicht werden, jedoch ist man bisher stets davon ausgegangen, daß während der etwa einwöchigen Einnahmepause keine Hormone der hier in Rede stehenden Art verabreicht werden dürfen, um eine zuverläs¬ sige Entzugsblutung zu gewährleisten. Lediglich bei Sub- stitutionεpräparaten hat man während des Gesamtzyklus Hor¬ mone verabreicht, beispielsweise in der Abfolge 10 Tage Östrogenpräparat, 11 Tage Kombination aus Östrogen- und Gestagenpräparat, 7 Tage Östrogenpräparat in besonders niedriger Dosierung, jedoch sind diese Substitutionspräpa¬ rate zur Ovulationshemmung nicht geeignet. Die bei Substi¬ tutionstherapie verwendeten Sequenzpräparate sind zur Kon¬ trazeption insbesondere deshalb ungeeignet, weil das na¬ türliche Östradiol in der gegebenen Dosierung die Ovula¬ tion nicht verhindert und die Phase, in der Gestagen ver¬ abreicht wird, mit nur elf Tagen zu kurz ist. Die vorste-

hend beschriebene sequentielle Anordnung gewährleistet bei den Substitutionspräparaten jedoch eine relativ gute Zy¬ kluskontrolle.

Allgemein sind die drei wichtigsten Aspekte, die bei der hormonalen Kontrazeption zu beachten sind, die kontrazep¬ tive Sicherheit, eine gute Zykluskontrolle sowie ein Mi¬ nimum an Nebenwirkungen. Die kontrazeptive Sicherheit be¬ ruht in erster Linie auf der Wirkung der Gestagenkomponen- te; sie wird bei einem bekannten Präparat in einer Dosis eingesetzt, die etwa doppelt so hoch ist wie die zur Ovu¬ lationshemmung notwendige Dosis. Dazu kommen die periphe- ren Wirkungen des Gestagens auf Zervix, Tuben und Endo e- triu . Demnach ist Gestagen in den modernen oralen Kon- trazeptiva in ausreichender Dosierung vorhanden, um eine zuverlässige Kontrazeption zu gewährleisten. Das normaler¬ weise verwendete synthetische Östrogen Ethinylestradiol verstärkt dabei noch den Ovulationshemmeffekt des Gesta¬ gens. Die größte kontrazeptive Sicherheit zeigen bislang Ethinylestradiol-Gestagen-Kombinationspräparate, die über drei von vier Wochen, mit einer Einnahmepause von sieben Tagen, eingenommen werden. Die Sequenzpräparate sind hinsichtlich der kontrazeptiven Sicherheit etwas weniger zuverlässig, da während der reinen Östrogenphase, in der beispielsweise sieben Tage lang 50 μg Ethinylestradiol verabreicht werden, die Ovulation nicht bei allen Frauen verhindert wird und außerdem die peripheren kontrazeptiven Effekte des Gestagens fehlen. Die Ovulationshemmdosis (100 % der Frauen) des Ethinylestradiols beträgt nämlich 100 μg täglich.

Während von den bekannten Ovulationshcmmern die Kombina¬ tionspräparate, wie oben ausgeführt, die größte kontrazep¬ tive Sicherheit bieten, ist die beste Zykluskontrolle (re¬ gelmäßige Entzugsblutungen; möglichst wenig Zwischenblu-

tungen) bei der Anwendung von Sequenzpräparaten u. a. der gattungsgemäßen Art gegeben, die ähnlich wie in einem normalen ovulatorischen Zyklus - durch eine siebentägige (von Gestagen ungehinderte) Einwirkung des östrogens eine Proliferation des Endometriums bewirken, bevor das z. B. ab achtem Tag hinzukommende Gestagen die weitere Prolife¬ ration hemmt und das Endometrium sekretorisch umwandelt. Etwa zwei bis drei Tage nach der letzten Östrogen-Gesta- gen-Tablette kommt es bei diesen Präparaten, wie bereits dargelegt, zur mentruationsähnlichen Entzugsblutung, wäh¬ rend bei der Anwendung der Kombinationspräparate die Po- liferation des Endometriums von Anfang an reduziert wird, so daß bei letzteren die Zykluskontrolle schlechter ist als bei den Sequenzpräparaten.

Es hat sich gezeigt, daß insbesondere bei Verwendung von Ethinylestradiol als Östrogenkomponente bei Sequenzpräpa¬ raten höhere Dosen während der ersten Phase notwendig sind, um die kontrazeptive Wirksamkeit zu gewährleisten, die aber wiederum die Gefahr ernsthafter und gefährlicher Komplikationen bzw. Nebenwirkungen (z. B. Thromboembolie- en) in sich bergen. Das verwendete Gestagen kann in einigen Fällen diesen Effekt noch verstärken, wobei das Risiko mit steigendem Alter zunimmt und besonders bei Fauen mit einem Alter von mehr als 40 Jahren besonders ausgeprägt ist. Ein Ausweg wäre im Prinzip die Verwendung von Kombinationspräparate , die anstelle von Ethinyl¬ estradiol das natürliche Östrogen Öεtradiol enthalter., da aus den Erfahrungen mit der Subεtitutionstherapie bei postmenopausalen Frauen bekannt ist, daß die Behandlung mit Östradiol mit weεentlich geringeren geεundheitlichen Riεiken verbunden ict, jedoch ist Östradiol für die An¬ wendung in Kombinationspräparaten wenig geeignet. Zwar gewährleistet dabei die Gestagen-Komponente einen sicheren Kontrazeptionsschutz; da aber Gestagen durch Stimulierung

lokaler Enzyme eine verstärkte Inaktivierung des Östra- diolε im Endometrium verurεacht und die Östrogenwirkung auf das Endometrium stark reduziert ist, kommt es relativ häufig zu Zwischenblutungen, mit den bereits beschriebenen nachteiligen Effekten. Im Gegensatz hierzu wird Ethinyl¬ estradiol im Endometrium weitaus langsamer metabolisiert und hat dementsprechend eine ausreichende Wirkung auf das Endometrium.

Aus der US-PS 4 921 843 ist ein ovulationshemmendes Mittel der gattungsgemäßen Art bekannt, bei dem zwischen der Ein¬ nahme der letzten der Hormon-Tageseinheiten, wie Dragees, Tabletten oder dergleichen, der zweiten Hormonkomponente eine Einnahmepause von mindestens einem Tag, vorzugsweise von zwei Tagen, die beispielsweise durch ein Placebo über¬ brückt werden kann, vorgesehen ist, ehe dann eine neue Hormon-Tageseinheit, und zwar die erste der ersten Hormon¬ komponente des nächstfolgenden Zyklus, eingenommen wird. Dies entεpricht der bislang herrschenden Meinung der Fach¬ welt, wonach nämlich eine Einnahmepause von mindestens einem Tag oder aber eine drastische Reduzierung des wirk¬ samen Östrogenspiegels als unbedingt notwendig angesehen wurde, um eine Entzugsblutung auszulösen. Ein derartiges Absetzen des Östrogens führt jedoch selbst dann, wenn es sich nur um eine eintägige Einnahmepause handelt, zu Ver¬ änderungen der Durchblutung, die beispielsweise Anlaß zu Kopfschmerzen (Migräneanfällen) sein können, ferner auch zu kurzfristigen Veränderungen verschiedener Stoffwechsel- parameter, insbesondere der Hämostase, so daß eine hin¬ sichtlich des Östrogeneinflusεeε εtabile Stoffwechsellage für einen oder mehrere Tage auε dem Gleichgewicht gerät.

Auch bei einem aus der DE-OS 26 45 307 bekannten Mittel zur Behandlung klimakterischer Ausfallerscheinungen wird eine Einnahmepause oder zumindest die Simulation einer

Einnahmepause durch zeitweise Verwendung eines besonders schwachen Östrogentyps, der anders als beim gattungsge¬ mäßen Mittel keine ausreichende Störung der Follikelrei- fung bewirkt, als notwendig angesehen. Insgesamt reichen die dabei verwendeten Hormondosen, insbesondere auch die Dauer der Gestagenphase, bei dem in der vorstehend genann¬ ten Druckschrift beschriebenen Mittel zur Kontrazeption nicht aus. In der DE-OS 24 31 704 ist ebenfalls ein Mittel zur Linderung klimakterieller Beschwerden beschrieben, bei dem schwankende Östrogenkonzentrationen vorgesehen sind. Die Gestagengaben beginnen dabei erst nach der Zyklusmit¬ te, wodurch keine kontrazeptive Wirkung erzielt werden kann. Außerdem ist zwingend eine hormonfreie Einnahmepau¬ se vorgesehen.

In der EP-OS 0 368 373 ist ein ovulationshemmendes Mittel beschrieben, bei dem über die gesamte Zyklusdauer ein konstanter Gestagenspiegel vorgesehen ist, dem zyklisch Östrogenphasen überlagert werden. Nachteilig ist dabei, daß eine erhöhte Zwischenblutungsgefahr besteht und die andauernde Gestagenzuführung zwar einen guten kontrazep¬ tiven Effekt hat, jedoch* auch eine dauernde gefäßverengen¬ de Wirkung mit sich bringt, so daß gerade bei Frauen mit Neigung zu Durchblutungsstörungen, etwa mit steigendem Alter, gesundheitliche Nachteile nicht ausgeschlossen werden können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das ovulations- hem ende Mittel der gattungsgemäßen Art dahingehend wei¬ terzubilden, daß bei hoher kontrazeptiver Sicherheit eine bessere Zykluskontrolle unter weitergehender Vermeidung von Zwischenblutungen erreicht und Nebenwirkungen vermie¬ den werden.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die im Kennzei-

chen des Patentansprucheε 1 genannten Merkmale gelöst.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Patentansprüche 2 bis 24.

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß es gelingt, die kontrazeptive Sicherheit sowie die Zy¬ kluskontrolle dadurch zu verbessern, daß einerseits durch eine frühzeitige Störung der Follikelreifung innerhalb der bislang üblichen hormoneilen Einnahmepause, nämlich durch die dann einzunehmende Östrogenko ponente, eine hormonelle Kontrolle deε follikul ren Geschehens über den gesamten Zyklus gewährleisten wird. Dadurch, daß in der reinen Östrogenphase ähnlich den natürlicherweise vorkommenden Verhältnissen zunächst ein ausreichender Schleimhautaufbau erfolgt, treten andererseits Zwischenblutungen auch bei geringerer Dosierung der Hormonkomponenten in der eigent¬ lichen Ovulationshemmphase. in der eine Kombination aus Östrogen und Gestagen verabreicht wird, deutlich seltener auf. Die reine Östrogenphase beträgt mindestens fünf Tage und kann im Fall der Verwendung von natürlichem Östrogen auf bis zu zehn Tage, im Fall der Verwendung von synthe¬ tischem Östrogen auf bis zu 14 Tage ausgedehnt werden, wo¬ ran sich dann, je nach gewünschter Zyklusdauer, die im allgemeinen längere Kombinationsphase anschließt.

Die reine Östrogenphase zu Beginn der erfindur.gsger.äßen Behandlung ermöglicht eine ausreichende Proliferatior. des Endometriums. Ein sicherer kontrazeptiver Schutz wird ins¬ besondere dann erzielt, wenn, wie dies erfindungsgemäß vorzugsweise vorschlagen wird, das Gestagen in der sich anschließenden Kombinationsphase in den einzelnen Tages¬ einheiten in der doppelten Ovulationεhe mdosis verabreicht wird. Nach Einnahme der letzten gestagenhaltigen Tablette kommt es innerhalb weniger Tage während der nächstfolgen-

den östrogenphase zur Entzugsblutung, wobei gleichzeitig durch die Einnahme des Östrogens die erneute Proliferation des Endometriums in Gang gesetzt wird. Im Hinblick auf das gesundheitliche Risiko ist insbesondere diejenige Ausfüh¬ rungsform der Erfindung, bei der lediglich natürliches Öεtrogen verwendet wird, von großem Vorteil, da hier bei auεreichender kontrazeptiver Sicherheit und Zykluskontrol- le beεonderε geringe Nebenwirkungen zu erwarten sind.

Das ovulationshemmende Mittel nach der Erfindung wird so eingesetzt, daß zur hormonalen Kontrazeption innerhalb des gewünschten Zyklus tageweise aufeinanderfolgend zunächst eine bestimmte Anzahl von Hormon-Tageseinheiten, wie Dra¬ gees, Tabletten oder dergleichen, der ersten Hormonkompo¬ nente, die als hormoneilen Wirkstoff im wesentlichen aus¬ schließlich ein Östrogenpräparat enthält, und daran an¬ schließend der zweiten Hormonkomponente, die in Kombina¬ tion ein Östrogen- und in mindestens zur Ovulationshemmung ausreichender Dosierung ein Gestagepräparat enthält, oral verabreicht werden, wobei am Tage nach der Verabreichung der letzten der Tageseinheiten der zweiten Hormon¬ komponente des betreffenden Zyklus der erste der Tageεein- heiten der ersten Hormonkomponente des nächstfolgenden Zy¬ klus verabreicht wird, so daß unter Ausεchluß von Einnah¬ mepausen an jedem Tag eine Hormon-Tageseinheit zur Einnah¬ me kommt.

Die bei der Verwendung des ovulationshe menden Mittels nach der Erfindung auftretenden Blutungen sind mit weniger Blutverlust verbunden und weniger schmerzhaft, bedingt durch die andauernde Östrogengabe, als bei dem ovulations¬ hemmenden Mittel nach dem Stand der Technik, von dem die Erfindung als Gattung ausgeht. Auch die kontrazeptive Sicherheit ist deutlich höher, weil keine einnahmefreien Tage vorliegen, auch nicht ein einziger, an denen bzw. an

dem durch natürliche Hormonvorgänge ansonsten die kontra¬ zeptive Sicherheit durchbrochen werden könnte. Wegen der andauernden Östrogenzuführung kommt es ferner zu einem durchgehend positiven gefäßerweiternden Effekt, wodurch also Durchblutungsstörungen entgegengewirkt werden kann. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen ovulationshem- menden Mittels besteht darin, daß bei seiner Verwendung das sogenannte Prä enstruelle Syndro unterdrückt wird, welches bei Absetzen des Östrogen für auch nur einen bzw. wenige Tage wie im natürlichen Zyklusverlauf in nachtei¬ liger Weise auftreten kann.

Der gleichmäßige Östrogenspiegel, der bei Verwendung des ovulationshemmenden Mittels nach der Erfindung erreicht wird, vermeidet auch den Abfall und Wiederanstieg von Ge¬ rinnungsparametern während der hormonfreien Tage bzw. nach Wiederbeginn der Einnahme im nächsten Zyklus, wodurch u.a. das in einem labilen Gleichgewicht befindliche Gerinnungs¬ system ansonsten gestört würde. Deshalb eignet sich das ovulationshemmende Mittel nach der Erfindung inbesondere auch für Frauen im Alter von mehr als vierzig Jahren, bei denen die Gefahr von Durchblutungsstörungen mit steigendem Alter bekanntlich zunimmt.

Erfindungsgemäß kann die Gesamtzahl der Tageεeinheiten in der aus der Öεtrogenkomponente und der Östrogen-Gestagen- Ko ponente bestehenden Sequenz, oder aber, sofern mehrere Östrogen- und Östrogen-Gestagen-Komponenten vorgesehen sind, in jeder der betreffenden Sequenzen, vorzugsweise 23, 24, 25, 26, 27 oder 28 betragen. Für das erfindungs¬ gemäße Mittel ist es im Gegensatz zu solchen Fällen der Praxis, in der eine Frau gelegentlich bekannte ovulations¬ hemmende Mittel unmittelbar aufeinanderfolgend ohne Ein¬ nahmeunterbrechung für zwei oder mehr Menstruationszyklen einnimmt, wobei der Grund, z. B. bei Sportlerinnen, mei-

εtenε darin liegt, daß das Auftreten der Monatsblutung zu einem bestimmten Zeitpunkt verhindert werden soll, charak¬ teristisch, daß während der Einnahme der Östrogenkompo- nente jeweils eine Blutung auftritt, also selbst dann, wenn Mittel mit mehreren Sequenzen aus alternierenden Östrogen- und Östrogen-Gestagen-Komponenten eingenommen werden, etwa in vierwöchige Abstand. Hierin liegt ein besonderes Merkmal der Erfindung.

Im Rahmen des Erfindungsgedankenε liegt auch die Verwen¬ dung des Mittels nach der Erfindung zur Kontrazeption, im Gegensatz zu Mitteln der eingangs diskutierten Art, die dazu verwendet werden, klimakterische Beschwerden etc. zu vermindern.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Ausführungs¬ beispielen im einzelnen erläutert.

Beispiel 1:

Zur ovulationshemmenden Behandlung wurde ein Sequenzpräpa¬ rat verwendet, welcheε 7 Tageεeinheiten mit jeweils 2 mg Östradiol sowie 21 Tageseinheiten mit jeweils 4 mg Östra¬ diol und 1 mg Norethisteronacetat enthielt. Das Mittel wurde über ein Jahr verabreicht und zeigte bei sehr guter kontrazeptiver Sicherheit praktisch keine Nebenwirkungen, wobei Zwischenblutungen deutlich seltener auftraten als bei herrkömmlichen niedrig dosierten Präparaten.

Beispiel 2:

Es wurde zur hormonalen Kontrazeption ein ovulationshem¬ mendes Mittel in Form eines Sequenzpräparates verwendet, welches 7 Tageseinheiten mit jeweils 4 mg Ostradiolvalerat und 21 Tageseinheiten mit je 4 mg Ostradiolvalerat und 2

mg Chlormadinonacetat aufwies. Die Wirkungsweiεe entsprach derjenigen von Beispiel 1.

Beispiel 3:

Es wurde ein ovulationshemmendes Mittel verwendet, welches 10 Tageseinheiten mit jeweils 20 μg Ethinylestradiol und

18 Tageεeinheiten mit jeweils 30 μg Ethinylestradiol und 150 μg Levonorgestrel enthielt. Die Beobachtungen bei der Verabreichung entsprachen denjenigen von Beispiel 1 und Beispiel 2.

Die in der vorstehenden Beschreibung und in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesent¬ lich sein.