SCHEEFERS, Hans (Krofdorfer Strasse 59, Wettenberg, 35435, DE)
| Ansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C 4 -Alkylrest steht
R 4 für -Cl, -F, -Br, -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 oder -OCH3 steht,
n für die ganzen Zahlen 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht.
2. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
3. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 für ein Sauerstoffatom steht.
4. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
5. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R 4 für ein Chloratom steht.
6. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , nämlich
7. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung von Arzneimitteln.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
9. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akutem Koronarsyndrom, Herzinfarkt, Angina pectoris, Reokklusionen und Restenosen (z.B. nach Angioplastie oder aortokoronarem Bypass), Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen venösen Thrombosen, Vorhofflimmern oder Arhythmien.
10. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Blutgerinnungsstörungen im Rahmen größerer chirurgischer Eingriffe.
11. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Thrombozytopenie.
12. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC).
13. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verhinderung der Blutkoagulation in-vitro.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen. |
OXAZOLIDINONE ALS FAKTOR XA-INHIBITOREN, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG IN DER THERAPIE
Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie, beispielsweise auf dem Gebiet der Blutgerinnung.
Die Anmeldung nimmt folgende Prioritäten in Anspruch: DE 102007037373
{Anmeldetag: 6.8.2007), DE 102008019679 (Anmeldetag: 11.4.2008),
DE 102008033285 {Anmeldetag: 11.7.2008), DE 102008034030 {Arimeldetag:
17.7.2008). Hintergrund und Stand der Technik
Ein wichtiger Schutzmechanismus des menschlichen und tierischen Organismus ist die Blutgerinnung, die dafür sorgt, dass Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig geschlossen werden können. So werden Blutverluste des Organismus vermieden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt durch ein Gerinnungs- system, ausgelöst durch eine eπzymatische Kaskade von Plasmaproteinen, die in komplexer Weise miteinander reagieren. Eine ganze Reihe von Blutgerinnungs- faktoren sind dabei beteiligt, von denen jeder nach Aktivierung die jeweils nächste Vorstufe von der inaktiven in die aktive Form überführt. Schlussendlich wird durch die Kaskade das lösliche Fibrinogen in unlösliches Fibrin umgewandelt, so dass es zu einem Blutgerinsel kommt.
Dem Blutgerinnungsfaktor Xa, der aus dem Proenzymfaktor X gebildet wird, kommt eine Schlüsselrolle zu, da zwei Gerinnungswege {intrinsisches und extrinsisches System) verbunden werden. Dabei spaltet die aktivierte Serinprotease Xa Prothrombin zu Thrombin. Letzteres spaltet wiederum Fibrinogen zu Fibrin. Weiterhin ist Thrombin ein Auslöser der Thrombozytenaggregation.
Ein komplexer Regulationsmechanismus regelt die Hämostase. Eins ungewollte Aktivierung des Gerinnungssystems kann die Bildung von Thromben oder Embolien bewirken. Dies kann zu Herzinfarkt, Angina pectoris, Reokklusionen und Restenosen, Schlaganfall, transitorisch ischämischen Attacken, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen venösen Throm-
bösen führen. Diese Erkrankungen werden nachfolgend auch thromboembolische Erkrankungen bezeichnet.
Diese thromboembolischen Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den Industrieländern. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulanzien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung weisen verschiedenste Nachteile auf, so dass sich die Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen als sehr schwierig erweist. Bekannte pharmakologische Behandlungsmethoden von thromboembolischen Erkrankungen sind die Gabe von Heparin sowie von Vitamin K-Antago nisten. In jüngster Zeit wurde versucht, den oben beschriebenen Faktor Xa zu inhibieren. Es konnte dabei zwar gezeigt werden, dass verschiedenste Verbindungen als Faktor Xa Inhibitoren wirksam sind, diese haben aber eine Reihe von Nachteilen.
Es besteht daher weiterhin Bedarf an neuen Faktor Xa Inhibitoren. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung solcher Substanzen, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen, zur Behandlung von Krankheiten, die die Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung erfordern. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Bereitstellung solcher Substanzen, die mit erhöhter Selektivität den Blutgerinnungsfaktor Xa inhibieren und hierbei die Probleme der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für thromboembolische Erkrankungen zumindestens zum Teil vermeiden sollen.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C r C 4 -Alkylrest steht
R 4 für -Cl, -F, -Br, -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 oder -OCH 3 steht,
n für die ganzen Zahlen 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht,
überraschenderweise hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung.
Die Gruppe R 2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ter1 " Butyl. Bevorzugt steht R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppe R 4 kann für -Cl, -F, -Br, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 oder -OCH 3 stehen, wobei Cl bevorzugt ist.
Die Gruppen Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Dies gilt auch für die unten genannten Verbindungen der alternativen Ausführungsformen Il-Xll.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Formel I
Besonders bevorzugte Ausführungsfomen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die nachfolgend genannten:
Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel Il
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel Il
in der
Z ,1 1 Z - 7 2 , Z v3 1 Z - 7 4 , Z - 7 5 1 Z - 7 6 1 Z - 7 7 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte
Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten C-i-C-rAlkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkoxyrest steht,
R 2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkylrest steht
R 3 für ein Wasserstoffatom, -NH 2 , -NHR 2 oder -N(R 2 J 2 oder einen verzweigten oder unverzweigten C r C4-Alkylrest steht, worin R 2 die oben genannte Bedeutung hat,
X 1 , X 2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine -(CH 2 ) n - Kette steht, wobei n für eine natürliche Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht,
überaschenderweise ebenfalls hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich gleichfalls insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung.
Die Gruppe R 1 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder tert " Butoxy stehen. Bevorzugt steht R 1 für Wasserstoff, Hydroxy Methyl oder Methoxy, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppe R 2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert Butyl. Bevorzugt steht R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppen Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
Die Gruppen X 1 , X 2 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine Methylenkette ( -(CH 2 ) n - ) mit 1 bis 4 Kettengliedern, bevorzugt stehen X 1 oder X 2 Wr -CH 2 - (n=1 ), besonders bevorzugt stehen X 1 und X 2 fϋr-CH 2 - (n=1 ).
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind die nachfolgend abgebildeten:
20
Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel III
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel III
in der
Z »1 , Z -τ2 , Z 7 3 J , Z -74 1 Z -,5 , Z - 7 6 , Z -»7 1 Z - 7 8 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte
Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten C-i-C-i-Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkoxyrest steht,
R 2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten d-Cή-Alkylrest steht,
R 5 für ein Wasserstoffatom, -OH, -OR 6 oder eine Gruppe -CO-R 6 steht, worin R 6 für einen verzweigten oder unverzweigten CrCβ-Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten C-i -C 8 -Al koxyrest steht,
X 1 , X 2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine -(Ch^) n - Kette steht, wobei n für eine natürliche Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht,
überaschenderweise ebenfalls hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich gleichfalls insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung.
Die Gruppe R 1 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl oder einen verzweigten oder unverzweigten d-C 4 Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder ter1 " Butoxy stehen. Bevorzugt steht R 1 für Wasserstoff, Hydroxy Methyl oder Methoxy, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppe R 2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ter1 " Butyl. Bevorzugt steht R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppe R 5 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten d-Cβ Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert " Butyl, " Pentyl, "ηexyl, "ηeptyl, "Octyl, oder ' so" Octyl oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -Ce Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert " Butoxy, " Pentoxy, "ηexoxy, " Heptoxy, " " Octoxy, oder /so" Octoxy stehen. Bevorzugt steht R 5 für lineare Alkoxygruppen mit 5-8 Kohlenstoffatomen (" Pentoxy, "ηexoxy, "ηeptoxy, "Octoxy).
Die Gruppen Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
Die Gruppen X 1 , X 2 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine Methylenkette ( -(CH 2 ) n - ) mit 1 bis 4 Kettengliedern, bevorzugt stehen X 1 oder X 2 für -CH 2 -CH 2 -Cn=I oder 2), besonders bevorzugt stehen X 1 für -CH 2 -CH 2 - (n=2) und X 2 für -CH 2 - (n=1).
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die nachfolgend abgebildeten:
C 2 H 5
H
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die nachfolgend abgebildeten:
Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel IV
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in der
Z 1 , Z 2 , Z 3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoff atom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten C r C 4 -Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkoxyrest steht,
R' für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C r C4-Alkylrest steht
L 1 für
-N(R 6 )-
-O-
-C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-
-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-, -N(R 6 )-C(=O)-O- oder -O-C(=O)- N(R 6 )-, -N(R 6 )-O- oder -N(R 6 )-O-,
-O-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-O- worin
R 6 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte
Ci-C 4 -Alkylgruppe bedeutet,
R Ar für ein Wasserstoffatom, -Cl, -F 1 -Br, -CF 3 oder -OCF 3 ,
-NO 2 , -R 6 , -OR 6 , -CO 2 -R 6 oder eine Gruppe -CO-R 6 ' steht, worin R 6 die oben genannte Bedeutung hat,
R N für einen gegebenenfalls ein oder mehrfach mit -R Ar oder
-L 1 -R Ar substituierten C 5 -C 7 -Heterocycloalkylrest steht, worin L 1 und R Ar die oben genannten Bedeutungen haben,
überraschenderweise ebenfalls hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich gleichfalls insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung.
Die Gruppe R 1 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder tert " Butoxy stehen. Bevorzugt steht R 1 für Wasserstoff, Hydroxy Methyl oder Methoxy, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppe R 2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl. Bevorzugt steht R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppen Z 1 , Z 2 , Z 3 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
Die Linker L 1 , L 2 und L 3 steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl-, Carbamat- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L für -N(R 6 )-, -O-, -C(=O)-, -N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-, -O-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 J-O-. Ganz besonders bevorzugt steht L für -O-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-O- .
Hierin steht R 6 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, " Propyl-, ' " Propyl, " Butyl-, ' " Butyl-, oder (eft" Butyl-Gruppe. Bevorzugt steht R 6 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Die Gruppe R Ar steht für bevorzugt für ein Wasserstoffatom, -F, -CF 3 oder -OCF 3 , -CH 3 oder -OCH 3 , -CO-CH 3 .
Die Gruppe R N steht für einen gegebenenfalls ein oder mehrfach mit R Ar oder -L 1 -R Ar substituierten C 5 -C 7 -Heterocycloalkylrest. Der C 5 -C 7 -Heterocycloalkylrest kann ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest sein, welcher 1 bis 3 Stickstoffatome als Ringatome enthalten kann. Der C 5 -C 7 -Heterocycloalkylrest kann ein- oder mehrfach an beliebigen Stellen mit R Ar oder -L 1 -R Ar substituiert sein, wobei L 1 und R Ar die oben genannten Bedeutungen haben.
Bevorzugte Reste R N sind die nachfolgend dargestellten:
OCH,
-N N— OCH, / \ VO— N N-CH I, 3 N N \ > 1 ^ N ™—— O w C v -F r ,3
- N
\
OCH 3
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind die nachfolgend abgebildeten:
Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel V
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel V
in der
Z r1 1 Z -Ύ2 , Z - 7 3 , Z -»4 , Z - 7 5 1 Z - 7 6 j ;eweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C 4 -Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkoxyrest steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkylrest steht
R< für -Cl 1 -F 1 -Br 1 -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 . -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht,
überraschenderweise hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung.
Die Gruppe R 1 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4 Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy,
Isobutoxy oder tert " Butoxy stehen. Bevorzugt steht R 1 für Wasserstoff, Hydroxy Methyl oder Methoxy, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppe R 2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C 4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl. Bevorzugt steht R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppe R 4 kann für -Cl, -F, -Br, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 stehen, wobei -OCH 3 bevorzugt ist.
Die Gruppen Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel V sind die nachfolgend abgebildeten:
Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel VI
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel VI
in der
Z 1 . Z 2 , Z 3 , Z 4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten CrC4-Alky!rest oder einen verzweigten oder unverzweigten d-C 4 -Alkoxyrest steht,
R 4 für -Cl, -F, -Br, -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht,
X 1 für eine direkte Bindung oder für eine -(CH 2 J n - Kette steht, wobei n für eine natürliche Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht,
L 1 für -N(R 6 )-
-o-
-C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-
-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)-N(R 6 )-, -N(R 6 )-C(=O)-O- oder -O-C(=O)-N(R 6 )-, -N(R 6 )-O- oder -N(R 6 )-O-,
-O-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-O- worin
R 6 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte
CrC 4 -Alkylgruppe bedeutet,
überraschenderweise hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung.
Die Gruppe R 1 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten d-C 4 Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder tert Butoxy stehen. Bevorzugt steht R 1 für Wasserstoff, Hydroxy
Die Gruppe R 4 kann für -Cl, -F, -Br, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 stehen, wobei -F und -CF 3 bevorzugt sind.
Die Gruppen Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
Die Gruppe X 1 steht für eine direkte Bindung oder für eine Methylenkette (-(CH 2 ) n -) mit 1 bis 4 Kettengliedern, bevorzugt steht X 1 für -CH 2 -CH 2 - (n=2).
Der Linker L 1 steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl-, Carbamat- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L 1 für -N(R 6 )-, -O-, -C(=O)-, -N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-,
-O-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-O-.
Ganz besonders bevorzugt steht L für -O-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-O- .
Hierin steht R 6 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, " Propyl-, ' Propyl, " ' Butyl-, ' " Butyl-, oder ' e/Y" Butyl-Gruppe. Bevorzugt steht R 6 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind die nachfolgend abgebildeten:
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Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel VII
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel VII
in der
Z\ Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH 1 einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkoxyrest steht,
R 4 für -Cl, -F, -Br, -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht,
X 1 , X 2 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine
-(CH 2 J n - Kette steht, wobei n für eine natürliche Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht,
überraschenderweise hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung.
Die Gruppe R 1 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert ~ Butyl oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder tert " Butoxy stehen. Bevorzugt steht R 1 für Wasserstoff, Hydroxy
Die Gruppe R 4 kann für -Cl, -F, -Br, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 stehen, wobei -F und -CF 3 bevorzugt sind.
Die Gruppen Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
Die Gruppen X 1 und X 2 stehen jeweils für eine direkte Bindung oder für eine Methylenkette (-(CH 2 ) n -) mit 1 bis 4 Kettengliedern, bevorzugt steht X 1 für -CH 2 - CH 2 - (n=2) und X 2 für -CH 2 -CH 2 - (n=2).
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind die nachfolgend abgebildeten:
Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel VIII
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
Z 1 , Z 2 , Z 3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten CrC4-Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten C r C 4 -Alkoxyrest steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten d-C 4 -Alkylrest steht,
R 4 für -Cl, -F, -Br 1 -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht,
überraschenderweise hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung.
Die Gruppe R 1 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C 4
Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder tert " Butoxy stehen. Bevorzugt steht R 1 für Wasserstoff oder Hydroxy.
Die Gruppe R 2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C 4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl. Bevorzugt steht R 2 für Wasserstoff , Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppe R 4 kann für -Cl, -F 1 -Br, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 stehen, wobei -F und -CF 3 bevorzugt sind.
Die Gruppen Z 1 , Z 2 , Z 3 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind die nachfolgend abgebildeten:
Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel IX
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IX in der
in der
Z 1 1 , Z 72 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkylrest steht,
überraschenderweise hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung, aber auch zur Behandlung der Thrombozytopenie.
Die Gruppe R 2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ter1 " Butyl. Bevorzugt steht R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt steht R 2 an der Carboxylgruppe für Wasserstoff an allen anderen Positionen für Methyl.
Die Gruppen Z 1 , Z 2 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 für ein Sauerstoffatom steht und der andere Rest für eine direkte Bindung stehen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind die nachfolgend abgebildeten:
Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel X
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel X
in der
z -?2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten d-C 4 -Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten d-C 4 -Alkoxyrest steht,
für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten d-C-i-Alkylrest steht,
R 4 für -Cl, -F, -Br, -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht,
überraschenderweise hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung.
Die Gruppe R 1 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten C1-C4 Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder tert " Butoxy stehen. Bevorzugt steht R 1 für Wasserstoff oder Hydroxy
Die Gruppe R 2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert Butyl. Bevorzugt steht R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppe R 4 kann für -Cl, -F, -Br, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 stehen, wobei -OCH 3 und -Cl bevorzugt sind.
Die Gruppen Z 1 , Z 2 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel X sind die nachfolgend abgebildeten:
Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel Xl
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
in der
z 72 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkoxyrest steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten d-C 4 -Alkylrest steht,
R 4 für -Cl, -F, -Br, -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht,
überraschenderweise hervorragende Arzneimitteleigenschaften aufweisen. Sie eignen sich insbesondere zur Herstellung von Faktor Xa Inhibitoren, beispielsweise zur Beeinflussung der Blutgerinnung.
Die Gruppe R 1 kann für Wasserstoff eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkylrest, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkoxyrest, beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder ter1 Butoxy stehen. Bevorzugt steht R 1 für Wasserstoff oder Hydroxy
Die Gruppe R 2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert " Butyl. Bevorzugt steht R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Gruppe R 4 kann für -Cl, -F, -Br, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 stehen, wobei -OCH 3 und -Cl bevorzugt sind.
Die Gruppen Z 1 , Z 2 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z 1 , Z 2 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Xl sind die nachfolgend abgebildeten:
Alternative Ausführungsform der allgemeinen Formel XII
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XII
R 2
jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C 4
-Alkylrest steht, wobei die Gruppe
Die Gruppe R 2 kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Ersatzblatt
IsobutyJ oder tert ~ Butyl. Bevorzugt steht R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt steht R 2 an der Carboxylgruppe für Methyl, am Stickstoff für ein' Wasserstoffatom .
Die bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel XII ist nachfolgend abgebildet:
Verwendungen
Die neuartigen Verbindungen der allgemeinen Formeln I - XII sind als Arzneimittel verwendbar. Sie sind insbesondere verwendbar zur Herstellung von Arzneimitteln zur Inhibierung von Faktor Xa. Damit eignen sie sich zur Prophylaxe oder zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Inhibierung von Faktor Xa positiv beeinflusst werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I - Xl eignen sich insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, insbesondere akutes Koronarsyndrom, Herzinfarkt, Angina pectoris, Reokklusionen und Restenosen (nach Angioplastie oder aortokoronaren Bypass) Schlaganfall, transitorisch ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen. Ferner eignen sie sich bei der Behandlung von Vorhofflimmern und Arhythmien, Ihre Vorteile kommen auch bei Anwendung im Rahmen größerer chirurgischer Eingriffe zur Geltung, z.B bei orthopädischen Eingriffen (Gelenkersatz o.a.).
Die Verbindungen der Formel I - XII eignen sich darüber hinaus zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC). Die Verbindungen eignen sich darüber hinaus zur Verhinderung der Blutkoagulation in-vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben.
Ersatzblatt
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I - XII zur Behandlung der Thrombozytopenie. Die gilt insbesondere für die Verbindungen der allgemeinen Formel IX.
Völlig überraschend eignet sich die Verbindung der allgemeinen Formel XII darüber hinaus aufgrund des ungepaarten Elektrons an der N-Oxid Gruppe als
Kontrastmittel bei der Magnetresonanztomographie (MRT). Bei der chirurgischen Behandlung thromboembolischer Erkrankungen, wie Stenosen, Thrombosen, etc. ist durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XII nicht nur eine Linderung der thromboembolischer Erkrankungen gegeben, sondern auch eine Kontrastverbesserung bei der intraoperativen MRT- Kontrolle.
Die Vorteile der Verbindungen der allgemeinen Formeln I - XII sind die nachfolgend genannten:
• Die Verbindungen sind oral verfügbar.
• Die Verbindungen sind im Regelfall nur einmal täglich einzunehmen.
• Es besteht keine Notwendigkeit die Patienten hinsichtlich ihres Gerinnungsstatus zu überwachen.
• Die Verbindungen verfügen über ein breites therapeutisches Fenster.
• Die Verbindungen sind für akute und chronische Erkrankungen geeignet.
• Die Verbindungen sind für klinische, aber auch für ambulante Anwendung geeignet.
• Die Verbindungen zeigen wenig Interaktionen mit anderen Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln.
Formulierungen
Die vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Trägersstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen
Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in fachüblicher Weise. Freie Carbonsäuregruppen können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, wie z.B. Mg ++ , Ca ++ , Na + , K + , Li + oder Ammoniumderivaten, wie Cyclohexylammonium vorliegen. Aminogruppenhaltige Verbindungen können auch in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z.B. als Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat oder als Tartrat. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme sowie Präparate mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumkarbonat, Titandioxyd, Laktose, Manid und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glyzerin genannt.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatzoder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N 1 N-
Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglukamin, N- Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 - 1.000 mg, bevorzugt 1 - 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 - 1.000 mg, vorzugsweise 1 - 100 mg, betragen.
Für die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen eine weitere bevorzugte Ausfϋhrungsform.
Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 - 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 - 1.000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1 - 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungsgemäße Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Dabei kann die erfindungsgemäße Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtυng die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Dragees (mit 75 mg Wirksubstanz)
1 Drageekern enthält: • Wirksubstanz 75,0 mg
• Calciumphosphat 93,0 mg
• Maisstärke 35,5 mg
• Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
• Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg • Magnesiumstearat 1 ,5 mg
Gesamtgewicht: 230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm- Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Tabletten (mit 100 mg Wirksubstanz)
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
• Wirksubstanz 100,0 mg
• Milchzucker 80,0 mg
• Maisstärke 34,0 mg • Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
• Magnesiumstearat 2,0 mg Gesamtgewicht: 220,0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 5O 0 C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Tabletten (mit 150 mg Wirksubstanz)
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: • Wirksubstanz 150,0 mg
• Milchzucker pulv. 89,0 mg
• Maisstärke 40,0 mg
• Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
• Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg • Magnesiumstearat 1 ,0 mg
Gesamtgewicht: 300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45 0 C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werdenTabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Hartgelatine -Kapseln (mit 150 mg Wirksubstanz)
1 Kapsel enthält:
• Wirkstoff 150,0 mg
• Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
• Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg • Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm- Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg
Suppositorien (mit 150 mg Wirksubstanz)
1 Zäpfchen enthält:
• Wirkstoff 150,0 mg
• Polyethylenglykol 1500 550,0 mg • Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
• Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840 mg Gesamtgewicht: 2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Sυppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Suspension (mit 50 mg Wirksubstanz)
100 ml Suspension enthalten:
• Wirkstoff 1 ,00 g
• Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g • p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
• p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
• Rohrzucker 10,00 g
• Glycerin 5,00 g
• Sorbitlösung 70%ig 20,00 g • Aroma 0,30 g
• Wasser dest. ad 100 ml Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70 0 C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellυlose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff. Ampullen (mit 10 mg Wirksubstanz) Zusammensetzung:
• Wirkstoff 10,0 mg
• 0,01 n Salzsäure s.q.
• Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Ampullen (mit 50 mg Wirksubstanz)
Zusammensetzung:
• Wirkstoff 50,0 mg • 0,01 n Salzsäure s.q.
• Aqua bidest ad 10,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt. Herstellungsverfahren
Die Herstellung der weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I - XII erfolgt über die dem Fachmann bekannten Verfahren der organischen Chemie. Als Figur 5 und 6 beigefügt ist ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches der Fachmann leicht modifizieren kann ohne erfinderisch tätig werden zu müssen. Die in der Figur 1 verwandte Ausgangsverbindung Anilinomorpholinon kann durch die in WO 01/47919 genannte Methode synthetisiert werden. Dort finden sich auch weitere nützliche Verfahrenshinweise, wie auch in der DE 10300111 A1.
Die in der Figur 5/6 gezeigte Zielverbindung 5-Chloro-N({5R)-2-oxo[4-(3-oxo- morpholin-4-yl)phenyl]-1 ,3-oxazolidin-5-yl}-methoxy)-2-thiophencarboxamide zeigt die analytischen Daten gemäß den Figuren 1-4.
Ausgehend von diesem Schema kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I - XII in einfacher Weise herstellen.
Weitere synthetische Möglichkeiten zur Einführung der characteristischen C-O-N Gruppierung sind folgende:
4)
NH,
/
R OH R LG R ONH-BOC R O
5)
R OH R LG
6)
LG = Leaving group, BOC = Benzyloxycarbonyl
Zwei weitere Syntheseschemata für Verbindungen der allgemeinen Formel III sind auf den Figuren 7 und 8 ersichtlich.
Der Fachmann auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie kann, ausgehend von seinem Fachwissen die in diesem Dokument genannten Verbindungen in üblicher Weise herstellen, ohne selbst erfinderisch werden zu müssen.
Assay
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann wie folgt untersucht werden:
Als „selektiv" werden im Rahmen dieses Dokuments solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - XII bezeichnet, bei denen die IC 50 Werte für die Faktor Xa Inhibierung gegenüber den IC 50 Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Thrombin, Plasmin und Trypsin, um das 100-fache, vorzugsweise um
das 500-fache, insbesondere um das 1000-fache kleiner sind. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I - XII selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die nicht (oder erst bei deutlich höheren Konstellationen) andere Serinproteasen, wie z.B. Thrombin, Plasmin oder Trypsin hemmen. Zur Bestimmung der IC 50 Werte werden die üblichen Testmethoden herangezogen, beispielsweise die in der WO 01/47919 (Bayer Aktiengesellschaft) in den Beispielen A-1) a.1) und a.2).
Gegenstände der Anmeldung:
Gegenstände der vorliegenden Anmeldung sind daher:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Z ,1 , Z v2 1 Z 7 3 , Z 7 4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C 4 -Alkylrest steht
R 4 für -Cl, -F 1 -Br, -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 oder -OCH3 steht,
n für die ganzen Zahlen 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht.
2. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
3. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 für ein Sauerstoffatom steht.
4. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
5. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R 4 für ein Chloratom steht.
6. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , nämlich
10
7. Verbindungen der allgemeinen Formel Il
in der
Z 1 Z 2 Z 3 Z 4 Z 5 Z 6 Z 7 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten d-C 4 -Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C 4 -Alkoxyrest steht,
jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C-i-Alkylrest steht
R 3 für ein Wasserstoffatom, -NH 2 , -NHR 2 oder -N(R 2 J 2 oder einen verzweigten oder unverzweigten d-C4-Alkylrest steht, worin R 2 die oben genannte Bedeutung hat,
X 1 1 , X \/2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine -(CH 2 ) n - Kette steht, wobei n für eine natürliche Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht.
8. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Gegenstand 7, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy steht.
9. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Gegenstand 7, dadurch gekennzeichnet, dass R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
10. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Gegenstand 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 für ein Sauerstoffatom steht.
11. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Gegenstand 10, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 für ein
Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
12. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Gegenstand 7, dadurch gekennzeichnet, dass X 1 oder X 2 für-CH 2 - (n=1) stehen.
13. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Gegenstand 7, dadurch gekennzeichnet, dass X 1 und X 2 für -CH 2 - (n=1 ) stehen.
14. Verbindung der allgemeinen Formel II, gemäß Anspruch 7, nämlich
Ersatzblatt
15. Verbindungen der allgemeinen Formel III
in der
Z 7 2 z , Z 7 3 J , Z 7 4", Z 7 5 ö , Z -76 b , Z 7 7', Z -78 ö jeweils unabhängig voneinander für eine direkte
Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkoxyrest steht,
R 2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C r C 4 -Alkylrest steht
R 5 für ein Wasserstoffatom, -OH, -OR 6 oder eine Gruppe -CO-R 6 steht, worin R 6 für einen verzweigten oder unverzweigten Ci -Ce-Al kylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 8 -Al koxyrest steht,
X 1 , X 2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine -(CH 2 ) n - Kette steht, wobei n für eine natürliche Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht.
16. Verbindung der allgemeinen Formel III, gemäß Gegenstand 15, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy steht.
17. Verbindung der allgemeinen Formel III, gemäß Gegenstand 15, dadurch gekennzeichnet, dass R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
18. Verbindung der allgemeinen Formel III, gemäß Gegenstand 15, dadurch gekennzeichnet, dass R 5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
19. Verbindung der allgemeinen Formel III, gemäß Gegenstand 15, dadurch gekennzeichnet, dass R 5 für -CO-C 5 Hn, -CO-C 6 Hi 3 , -CO-C 7 H 15 , oder -CO-C 8 H 17 steht.
20. Verbindung der allgemeinen Formel III, gemäß Gegenstand 15, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.
21. Verbindung der allgemeinen Formel III, gemäß Gegenstand 15, dadurch gekennzeichnet, dass X 1 für -CH 2 -CH 2 - (n=2) steht.
22. Verbindung der allgemeinen Formel III, gemäß Gegenstand 15, dadurch gekennzeichnet, dass X 2 für -CH 2 - (n=1 ) steht.
23. Verbindung der aligemeinen Formel III gemäß Gegenstand 15, nämlich
C 2 H 5
Z 1 , Z 2 , Z 3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 -Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten C r C 4 -Alkoxyrest steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C r C 4 -Alkylrest steht
L 1 für
-N(R 6 )- -O-
-C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-
-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)-N(R 6 )-, -N(R 6 )-C(=O)-O- oder
-O-C(=O)-N(R 6 )-. -N(R 6 )-O- oder -N(R 6 )-O-, -O-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-O- worin
R 6 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte
Ci-C 4 -Alkylgruppe bedeutet,
R Ar für ein Wasserstoffatom, -Cl 1 -F, -Br 1 -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -R 6 , -OR 6 , -CO 2 -R 6 oder eine Gruppe -CO-R 6 steht, worin R 6 die oben genannte Bedeutung hat,
R N für einen gegebenenfalls ein oder mehrfach mit -R Ar oder
-L 1 -R Ar substituierten C 5 -C 7 -Heterocycloalkylrest steht, worin L 1 und R Ar die oben genannten Bedeutungen haben.
25. Verbindung gemäß Gegenstand 24, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 für Wasserstoff, Hydroxy Methyl oder Methoxy steht.
26. Verbindung gemäß Gegenstand 24, dadurch gekennzeichnet, dass R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
27. Verbindung gemäß Gegenstand 24, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 für ein Sauerstoffatom steht.
28. Verbindung gemäß Gegenstand 24, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste L 1 oder L 2 für O-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-O- steht.
29. Verbindung gemäß Gegenstand 24, dadurch gekennzeichnet, dass R Ar für ein Wasserstoffatom, -F, -CF 3 oder -OCF 3 , -CH 3 oder -OCH 3 , -CO-CH 3 steht.
30. Verbindung gemäß Gegenstand 24, dadurch gekennzeichnet, dass R N ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
31. Verbindung gemäß Gegenstand 24, nämlich
32. Verbindungen der allgemeinen Formel V
in der
Z ,1 , Z -,2 , Z 7 3 , Z -74 , Z - 7 5 , Z - 7 6 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten CrC/rAlkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten C 1 -C 4 -Al koxyrest steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C r C4-Alkylrest steht
R 4 für -Cl, -F, -Br, -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht.
33. Verbindung gemäß Gegenstand 32, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 für Wasserstoff, Hydroxy Methyl oder Methoxy steht.
34. Verbindung gemäß Gegenstand 32, dadurch gekennzeichnet, dass R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
35. Verbindung gemäß Gegenstand 32, dadurch gekennzeichnet, dass R 4 für -OCH 3 steht.
36. Verbindung gemäß Gegenstand 32, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 für ein Sauerstoffatom steht.
37. Verbindung gemäß Gegenstand 32, nämlich
38. Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkoxyrest steht,
R 4 für -Cl, -F, -Br, -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht,
X 1 für eine direkte Bindung oder für eine -(CH 2 ) n - Kette steht, wobei n für eine natürliche Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht,
L 1 für
-N(R 6 )-
-O-
-C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O- -N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-, -N(R 6 )-C(=O)-O- oder -O-C(=O)-N(R 6 )-, -N(R 6 )-O- oder -N(R 6 )-O-,
-O-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-O- worin
R 6 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C 4 -Alkylgruppe bedeutet.
39. Verbindung gemäß Gegenstand 38, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 für Wasserstoff, Hydroxy Methyl oder Methoxy steht.
40. Verbindung gemäß Gegenstand 38, dadurch gekennzeichnet, dass R 4 für -OCH 3 steht.
41. Verbindung gemäß Gegenstand 38, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z\ Z 2 , Z 3 , Z 4 für ein Sauerstoffatom steht.
42. Verbindung gemäß Gegenstand 38, dadurch gekennzeichnet, dass X 1 für -CH 2 -CH 2 - (n=2) steht.
43. Verbindung gemäß Gegenstand 38, dadurch gekennzeichnet, dass L 1 für -O-N(R 6 )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R 6 )-O- steht.
44. Verbindung gemäß Gegenstand 43, dadurch gekennzeichnet, dass R 6 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
45. Verbindung gemäß Gegenstand 38, nämlich
76
77
46. Verbindungen der allgemeinen Formel VII
in der
Z\ Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten CrC-i-Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkoxyrest steht,
R 4 für -Cl, -F, -Br 1 -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht,
X 1 , X 2 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für eine
-(CH 2 J n - Kette steht, wobei n für eine natürliche Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht.
47. Verbindung gemäß Gegenstand 46, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy steht.
48. Verbindung gemäß Gegenstand 46, dadurch gekennzeichnet, dass R 4 für -F oder -CF 3 steht.
49. Verbindung gemäß Gegenstand 46, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 für ein Sauerstoffatom steht.
50. Verbindung gemäß Gegenstand 46, dadurch gekennzeichnet, dass X 1 für "CH 2 -CH 2 - (n=2) oder dass X 2 für -CH 2 -CH 2 - (n=2) steht.
51. Verbindung gemäß Gegenstand 46, nämlich
52. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
in der
Z 1 Z 2 Z 3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten Ci-Cή-Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten C-ι-C 4 -Alkoxyrest steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C-,-Alkylrest steht,
R 4 für -Cl, -F, -Br 1 -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht.
53. Verbindung gemäß Gegenstand 52, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy steht.
54. Verbindung gemäß Gegenstand 52, dadurch gekennzeichnet, dass R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
55. Verbindung gemäß Gegenstand 52, dadurch gekennzeichnet, dass R 4 für -F oder -CF 3 steht.
56. Verbindung gemäß Gegenstand 52, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z 1 , Z 2 , Z 3 für ein Sauerstoffatom steht.
57. Verbindungen gemäß Gegenstand 52, nämlich
58. Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Ersatzblatt
r -?2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R' unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C r C4-Alkylrest steht.
59. Verbindung gemäß Gegenstand 58, dadurch gekennzeichnet, dass R 2 an der Carboxylgruppe für Wasserstoff und an allen anderen Positionen für Methyl steht.
60. Verbindung gemäß Gegenstand 58, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z 1 , Z 2 für ein Sauerstoffatom steht.
61. Verbindungen gemäß Gegenstand 58, nämlich
62. Verbindungen der allgemeinen Formel X
in der
Z 1 1 , Z 72 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C-j-Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C-j-Alkoxyrest steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C 4 -Alkylrest steht,
R A für -Cl, -F, -Br 1 -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht.
63. Verbindung gemäß Gegenstand 62, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy steht.
64. Verbindung gemäß Gegenstand 62, dadurch gekennzeichnet, dass R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
65. Verbindung gemäß Gegenstand 62, dadurch gekennzeichnet, dass R 4 für - Cl oder -OCH 3 steht.
66. Verbindung gemäß Gegenstand 62, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z\ Z 2 für ein Sauerstoffatom steht.
67. Verbindungen gemäß Gegenstand 62, nämlich
68. Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
in der
Z 1 , Z 2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,
R 1 für ein Wasserstoffatom, -OH, einen verzweigten oder unverzweigten d-C 4 -Alkylrest oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C 4 -Alkoxyrest steht,
R 2 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC 4 -Alkylrest steht,
R* für -Cl, -F, -Br 1 -CF 3 oder -OCF 3 , -NO 2 , -OCH 3 oder -OC 2 H 5 steht.
69. Verbindung gemäß Gegenstand 68, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy steht.
70. Verbindung gemäß Gegenstand 68, dadurch gekennzeichnet, dass R 2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
71. Verbindung gemäß Gegenstand 68, dadurch gekennzeichnet, dass R 4 für - Cl oder -OCH 3 steht.
72. Verbindung gemäß Gegenstand 68, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z 1 , Z 2 für ein Sauerstoffatom steht.
73. Verbindungen gemäß Gegenstand 68, nämlich
74. Verbindungen der allgemeinen Formel XII
75. Verbindung gemäß Gegenstand 74, dadurch gekennzeichnet, dass R 2 an der Carboxylgruppe für Methyl, am Stickstoff für ein Wasserstoffatom steht.
76. Verbindungen gemäß Gegenstand 74, nämlich
Gruppe
Ersatzblatt
77. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln I-Xll gemäß mindestens einem der Gegenstände 1-76 zur Herstellung von Arzneimitteln.
78. Verwendung gemäß Gegenstand 77 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
79. Verwendung gemäß Gegenstand 77 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akutem Koronarsyndrom, Herzinfarkt, Angina pectoris, Reokklusionen und Restenosen (z.B. nach Angioplastie oder aortokoronarem Bypass), Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen venösen Thrombosen, Vorhofflimmern oder Arhythmien.
80. Verwendung gemäß Gegenstand 77 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Blutgerinnungsstörungen im Rahmen größerer chirurgischer Eingriffe.
81. Verwendung gemäß Gegenstand 77 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Thrombozytopenie.
82. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII zur Herstellung von MRT-Kontrastmitteln, insbesondere als intraoperatives Kontrastmittel im Rahmen größerer chirurgischer Eingriffe.
83. Verwendung gemäß Gegenstand 77 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC).
84. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I-Xll gemäß mindestens einem der Gegenstände 1 bis 76 zur Verhinderung der Blutkoagulation in-vitro.
85. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß mindestens einem der Gegenstände 1 bis 76 in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch
verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen.
Weiterer Gegenstand der Anmeldung:
Z 1 1:. wie in anderen Gegenständen
HaI = -F, -Cl 1 -Br, -I, (unabhängig voneinander)
X 1 wie in anderen Gegenständen
Es gelten alle Ausführungen zu anderen Gegenständen analog.
^rsatzblatt
Weitere Gegenstände der Anmeldung:
Z 1 Z 2 Z 3 wie Formel I, zumindest eines keine Bindung n = 0, 1 , 2, 3 oder 4 R 2 : wie Formel I, unabhängig voneinander HaI = -F, -Cl, -Br, -I, unabhängig voneinander
Bevorzugt: i) nur eines von Z 1 , Z 2 , Z 3 -O- oder -S- und/oder ii) -HaI = -F und/oder iii) R 2 = -CH 3 (bevorzugt alle) und/oder iv) n = 1
Indikationen: virale Infekte, insbesondere RNA-Viren, Reroviren, HIV, negativstrang RNA-Viren, multiresistente Viren
Ersatzh'att
Weitere Gegenstände der Anmeldung:
Z 1 Z 2 Z 3 wie Formel I 1 zumindest eines keine Bindung n = 0, 1 , 2, 3 oder 4 R 2 : wie Formel I, unabhängig voneinander HaI = -F, -Cl, -Br, -I, unabhängig voneinander
Bevorzugt: i) Z 1 = Bindung, Z 2 und/oder Z 3 = -O- oder -S- und/oder ii) -HaI = -F und/oder iii) n = 1 und/oder iv) R 2 = -CH 3 (bevorzugt alle)
Indikationen: virale Infekte, insbesondere RNA-Viren, Reroviren, HIV, negativstrang RNA-Viren, multiresistente Viren
Ersätzblatt
Weitere Gegenstände der Anmeldung:
Z 1 - Z 11 unabhängig voneinander -O-, -S- oder Bindung, zumindest eines von Z 1 - Z 11 keine Bindung
R 2 unabhängig voneinander wie Formel I
n = 0, 1 , 2, 3 oder 4
Indikationen: bakterielle, virale Infektionen
Ersatzblatt