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Patent Searching and Data


Title:
PROCESS FOR OBTAINING 17$g(b)-(N-TERC-BUTYLCARBAMOYL)-3-ONE-4-AZA-STEROIDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2001/002422
Kind Code:
A1
Abstract:
17$g(b)-(N-terc-butylcarbamoyl)-3-one-4-aza-steroids (I) can be obtained by a process which comprises the reaction of 17$g(b)-(alcoxycarbonyl)-3-one-4-aza-steroid with terc-butylamide of lithium in an organic solvent. Some compounds of formula (I), for example finasteride, are useful as inhibitors of 5-$g(a)-reductase and can be used in the treatment of benign prostatic hyperplasia and alopecia.

Inventors:
Silva Guisasola, Luis Octavio (Parque Technológico de Boecillo Edificio Centro módulos 205 y 207 Boecillo, E-47151, ES)
Blanco Fernandez, Cristina (Parque Tecnológico de Boecillo Edificio Centro módulos 205 y 207 Boecillo, E-47151, ES)
Lorente Bonde-larsen, Antonio (Parque Tecnológico de Boecillo Edificio Centro módulos 205 y 207 Boecillo, E-47151, ES)
Martin Juarez, Jorge (Parque Tecnológico de Boecillo Edificio Centro módulos 205 y 207 Boecillo, E-47151, ES)
Application Number:
PCT/ES2000/000239
Publication Date:
January 11, 2001
Filing Date:
July 05, 2000
Export Citation:
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Assignee:
Raga Consultores S. L. (Parque Tecnológico de Boecillo Edificio Centro módulos 205 y 207 Boecillo, E-47151, ES)
Silva Guisasola, Luis Octavio (Parque Technológico de Boecillo Edificio Centro módulos 205 y 207 Boecillo, E-47151, ES)
Blanco Fernandez, Cristina (Parque Tecnológico de Boecillo Edificio Centro módulos 205 y 207 Boecillo, E-47151, ES)
Lorente Bonde-larsen, Antonio (Parque Tecnológico de Boecillo Edificio Centro módulos 205 y 207 Boecillo, E-47151, ES)
Martin Juarez, Jorge (Parque Tecnológico de Boecillo Edificio Centro módulos 205 y 207 Boecillo, E-47151, ES)
International Classes:
A61P17/14; A61P43/00; C07J73/00; (IPC1-7): C07J73/00; A61K31/58
Domestic Patent References:
1995-01-05
Foreign References:
EP0599376A21994-06-01
EP0367502A11990-05-09
US5670643A1997-09-23
GB2338234A1999-12-15
Other References:
PENG XIA ET AL.: 'Synthesis of N-substituted 3-oxo-17beta-carboxamide-4-axa-5alpha-andro stanes and the tautomerism of 3-oxo-4-aza-5-androstenes' HETEROCYCLES vol. 47, no. 2, 1998, pages 703 - 716, XP002929999
See also references of EP 1116725A1
Attorney, Agent or Firm:
Zuazo Araluze, Alexander (Alonso Cano, 85 Madrid, E-28003, ES)
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Claims:
REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la obtención de 17ß(Nterc butilcarbamoil)3ona4azaesteroides de fórmula general (I) donde cada uno de (a) y (b), independientemente entre si, representan un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que (a) y (b) no son simultáneamente dobles enlaces, que comprende hacer reaccionar un 17 (alcoxicarbonil)3ona4 azaesteroide de fórmula general (II) donde (a) y (b) son los definidos previamente; y R2 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; con tercbutilamiduro de litio en un disolvente orgánico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la relación molar entre el compuesto de fórmula (II) y el terc butilamiduro de litio es de, al menos, 2 moles de terc butilamiduro de litio por mol de compuesto de fórmula (II).
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho disolvente orgánico es un disolvente orgánico aprótico.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el terc butilamiduro de litio se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre50°C y 65°C.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el terc butilamiduro de litio se lleva a cabo en atmósfera inerte.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto obtenido es 17 (Ntercbutilcarbamoil)4aza5a androst1en3ona.
7. Un derivado monolitiado del 17 (alcoxicarbonil)3ona 4azaesteroide de fórmula general (III) (III) donde cada uno de (a) y (b), independientemente entre si, representan un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que (a) y (b) no son simultáneamente dobles enlaces, y R1 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
8. Un derivado dilitiado de 17ß(Ntercbutilcarbamoil)3 ona4azaesteroide de fórmula general (IV) (IV) donde cada uno de (a) y (b), independientemente entre si, representan un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que (a) y (b) no son simultáneamente dobles enlaces.
Description:
PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENTION DE 17ß-(N-TERC-BUTILCARBAMOIL)- 3-ONA-4-AZA-ESTEROIDES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 17- (N-terc-butilcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides, opcionalmente insaturados entre los carbonos 1-2 ó 5-6, útiles como inhibidores de la 5a-reductasa o intermedios de síntesis de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se conocen 4-aza-esteroides útiles como inhibidores de la enzima Sa-reductasa, enzima que convierte la testosterona en el andrógeno más potente, la 5a-dihidro-testosterona, que es el mediador principal de la actividad androgénica en algunos órganos. Los inhibidores de la testosterona-5a-reductasa pueden evitar o reducir los síntomas de la estimulación hiperandrogénica.

La patente norteamericana US 4.760. 071 describe unos 17 (3- (N-alquil-carbamoil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onas útiles como inhibidores de la Sa-reductasa. Un ejemplo representativo de dichos compuestos es la finasterida [177i- (N-terc-butil- carbamoil)-4-aza-5a-androst-1-en-3-ona], principio activo con múltiples aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, en el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna y de la alopecia.

Los procedimientos conocidos de obtención de 17- (N-terc- butilcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides comprenden la formación de un grupo N-terc-butilcarbamoilo.

Los procedimientos generales de obtención de amidas consisten en hacer reaccionar un derivado de ácido carboxílico con la amina correspondiente. El derivado de ácido carboxílico puede ser un haluro de ácido, un éster, un derivado de carbonil o tionil imidazol, un derivado de diciclohexilcarbodiimida, etc.

Cuando el derivado del ácido carboxílico es un éster, su

reacción con la amina para formar la amida transcurre de forma satisfactoria cuando el éster y la amina presentan ciertas características, tales como alta reactividad y ausencia de impedimento estérico. Cuando la estructura del éster y la de la amina se complican, la reactividad entre ambos compuestos disminuye y el nivel de transformación puede llegar a ser prácticamente nulo. Esto sucede, por ejemplo, en la formación de 17- (N-terc-butilcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides a partir de 17ß-(alcoxicarbonil)-3-ona-4-aza-esteroides y terc-butil- amina. En este caso, dichos esters no son muy reactivos y la amina [terc-butilamina] presenta un claro impedimento estérico.

Las soluciones propuestas en el estado de la técnica para solventar el problema de la baja reactividad entre dichos esters y la terc-butilamina pueden agruparse en 3 grupos : a) aquellas en las que se hace reaccionar la amina con otro derivado de ácido carboxílico que le confiera una mayor reactividad, tal como un haluro de ácido; un ejemplo representativo de este grupo se menciona en la patente US 5.670. 643, donde se describe la conversión del ácido 17ß- carboxi-4-aza-5a-androst-1-en-3-ona en el correspondiente cloruro de ácido [véase el Ejemplo 1 de dicha patente US 5.670. 643]. Esta alternativa, aplicada sobre un éster como material de partida, implicaría la conversión del éster en el ácido y, posteriormente, la conversión del ácido en el derivado correspondiente, lo que supone la realización de unas etapas adicionales de síntesis que alargan el proceso y reducen su rendimiento; b) aquellas en las que se activa la amina mediante la formación del correspondiente derivado de alquilamino- magnesio por reacción de la amina con un compuesto de Grignard [véanse los Ejemplos 1 y 2 de la solicitud de patente europea EP-A-0 655 458]. Esta alternativa tiene el inconveniente de que se producen reacciones laterales por

la presencia del compuesto de Grignard en el medio de reacción que reaccionan con el propio grupo éster ; y c) aquellas que combinan la conversión del éster en un derivado más reactivo y la activación de la amina, por ejemplo, la conversión del 17ß-carboxi-4-aza-5a-androst-1- en-3-ona en el derivado de imidazol correspondiente y la conversión de la amina en el correspondiente derivado de alquilaminomagnesio [véase el Ejemplo 5 de la solicitud de patente EP-A-0 367 502]. Esta alternativa presenta los inconvenientes de las alternativas a) y b).

El procedimiento de la presente invención supera la totalidad o parte de los inconvenientes presentes en los procedimientos del estado de la técnica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un procedimiento para la obtención de 17ß-(N-terc-butilcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides de fórmula general (I) donde cada uno de (a) y (b), independientemente entre si, representan un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que (a) y (b) no son simultáneamente

dobles enlaces, que comprende hacer reaccionar un 17- (alcoxicarbonil)-3-ona-4- aza-esteroide de fórmula general (II) donde (a) y (b) son los definidos previamente; y R1 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ; con terc-butilamiduro de litio en un disolvente orgánico.

Un grupo preferido de compuestos de fórmula general (I) es aquel en el que (a) representa un doble enlace, uno de cuyos compuestos representativos es la finasterida.

Los compuestos de fórmula general (II) son compuestos conocidos que pueden obtenerse mediante procedimientos descritos en el estado de la técnica, por ejemplo, en la patente norteamericana US 4.760. 071.

El terc-butilamiduro de litio [tBuNHLi] puede obtenerse fácilmente por reacción de terc-butilamina con butillitio en un disolvente orgánico aprótico, por ejemplo, tetrahidrofurano, segun la reacción : tBuNH2 + BuLi tBuNHLi + BuH

En el sentido utilizado en esta descripción, el término "butillitio"incluye n-butillitio, sec-butillitio y terc- butillitio.

La formación del terc-butilamiduro de litio transcurre de forma cuantitativa, debido al carácter de base muy fuerte del butillitio.

La reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el terc- butilamiduro de litio se lleva a cabo en una relación molar de, al menos, 2 moles de terc-butilamiduro de litio por mol de compuesto de fórmula (II), en un disolvente orgánico aprótico, tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico, éter di- isopropílico, dioxano o tetrahidrofurano, en atmósfera inerte, a una temperatura comprendida entre-50°C y 65°C. Finalizada la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el terc- butilamiduro de litio, el intermedio formado se hidroliza, por ejemplo, con agua, para dar el compuesto de fórmula (I).

La reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el terc- butilamiduro de litio parece transcurrir según el siguiente esquema : Como puede apreciarse en dicho esquema, un compuesto de fórmula (II) se convierte en el intermedio dilitiado (IV), cuya hidrólisis rinde el compuesto de fórmula (I). Aunque no se desea estar vinculado por ninguna teoría, parece que el intermedio

dilitiado (IV) podría proceder del intermedio monolitiado (III).

El derivado monolitiado del 17ß-(alcoxicarbonil)-3-ona-4- aza-esteroide de fórmula general (III), donde (a), (b) y Rl tienen los significados previamente definidos, es un compuesto nuevo y constituye un objeto adicional de esta invención.

Asimismo, el derivado dilitiado del 17- (N-terc- butilcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroide de fórmula general (IV), donde (a) y (b) tienen los significados previamente definidos, es un compuesto nuevo y constituye otro objeto adicional de esta invención.

La reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el terc- butilamiduro de litio es una reacción selectiva, rápida, que transcurre con un rendimiento elevado. La alta reactividad del terc-butilamiduro de litio permite trabajar a concentraciones muy altas, con el consiguiente ahorro de disolvente.

El procedimiento de la invención presenta numerosas ventajas, entre las que se encuentran la reducción en el número de etapas, aspecto muy importante desde el punto de vista industrial, pues no requiere la conversión del éster en otro derivado de ácido. Asimismo, frente a los procedimientos que comprenden la activación de la amina mediante su conversión en un derivado de terc-butilaminomagnesio, presenta las siguientes ventajas : -mayor reactividad del butillitio frente al compuesto de Grignard, por ejemplo, el bromuro de etilmagnesio, lo que implica una mejor transformación en el correspondiente derivado organo-metalico de la terc-butilamina sin que coexista en el medio de reacción butillitio que daría lugar a reacciones laterales; -permite trabajar a concentraciones más elevadas, con el consiguiente ahorro de disolvente; y -la reacción del terc-butilamiduro de litio con el compuesto de fórmula (II) es prácticamente cuantitativa.

Algunos compuestos de fórmula (I), por ejemplo, la finasterida, son inhibidores de la 5a-reductasa y pueden ser

utilizados en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y la alopecia.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance de la misma.

EJEMPLO 1 17ß-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androstan-3-ona En un matraz preferentemente seco, bajo atmósfera de nitrógeno, se disuelven 29,9 ml de terc-butilamina (0,285 moles) en 300 ml de THF seco y la solución se enfría a-50°C. A continuación, manteniendo la temperatura por debajo de-90°C se añaden 97,4 ml de butillitio al 25% en heptano (0,27 moles).

Finalizada la adición, se añaden, manteniendo la temperatura por debajo de-40°C, 10 g (0,03 moles) de 17- (metoxicarbonil)-4- aza-5a-androstan-3-ona. A continuación, se calienta la mezcla a reflujo, tardando aproximadamente 1 hora, y se mantiene el reflujo durante 4 horas. Transcurrido ese periodo de tiempo, se comprueba el final de la reacción y se enfría la mezcla por debajo de 0°C. Una vez alcanzada esa temperatura, se añaden lentamente, y manteniendo la temperatura por debajo de 5°C, 200 ml de agua. A continuación, sin que la temperatura sobrepase los 20°C se añade ácido clorhídrico concentrado hasta un pH comprendido entre 3 y 3,5, se eliminan los disolventes a vacío y el producto se extrae con 100 ml de cloruro de metileno. La fase orgánica se lava 3 veces con 50 ml de agua cada vez y el disolvente orgánico se elimina a vacío, obteniéndose 11,2 g (99,7%) de 17ß-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androstan-3-ona que se recristaliza en acetato de etilo para dar el producto del título con un pf : 274-276°C.

EJEMPLO 2 17ß-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-5-en-3-ona 4,1 ml de terc-butilamina se disuelven en 12,7 ml de THF, se inertiza y enfría por debajo de-20°C y después se añaden 9,84 ml de butillitio al 25% en heptano. La disolución

resultante se añade sobre 1 g [3,02 mmoles] de 17- (metoxi- carbonil)-4-aza-5a-androst-5-en-3-ona suspendidos en 15,3 ml de THF. La reacción se lleva a cabo durante 5 horas calentando lentamente hasta llegar a reflujo. Se hidroliza con agua y el producto se extrae con acetato de etilo, obteniéndose 17- (N- terc-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-5-en-3-ona, con un rendimiento del 76% (peso).

'H RMN (300 MHz) 5 8,46 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,87-4, 88 (m, 1H), 2,47-2, 42 (m, 2H), 2,17-1, 91 (m, 6H), 1,85-1, 41 (m, 8H), 1,32 (s, 9H), 1,28-1, 22 (m, 4H), 1,07 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).

EJEMPLO 3 17ß-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1-en-3-ona 8,18 ml de terc-butilamina se disuelven en 14 ml de THF, se inertiza y enfría por debajo de-40°C y después se añaden 30,9 ml de butillitio 2,5 M en heptano. La disolución resultante se añade sobre 2 g [6,03 mmoles] de 17ß-(metoxicarbonil)-4-aza- 5a-androst-1-en-3-ona suspendidos en 26 ml de THF. La reacción se lleva a cabo durante 5 horas calentando lentamente hasta llegar a reflujo. Se hidroliza con agua y el producto se extrae con acetato de etilo, obteniéndose 17 (3- (N-terc-butilcarbamoil)- 4-aza-5a-androst-1-en-3-ona [pf : 252-254°C], con un rendimiento del 55% (peso).