Pyrimido[5,4-djpyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arz¬ neimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Pyrimido[5,4-d]py¬ rimidine der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe- sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani¬ schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal¬ transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, und deren Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet mit der Maßgabe, daß mindestens

(i) A2 eine Alkylgruppe,

(ii) Ag eine Alkylgruppe,

(iii) A ₄ eine R _ζ iNR _e -Gruppe oder

(iv) Ag eine R„-Gruppe darstellt,

A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,

A ₄ eine R _a NRb-Gruppe oder eine R^NR _g -Gruppe und

Ag eine R _c -Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen

R _a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,

Rfc, eine durch die Reste Rι_ bis R ₃ substituierte Phenylgruppe, wobei

R _l ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,

eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder C ₃ _g-Cycloalkylgruppe,

eine C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,

eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl-, Phenylalkoxy-, Alkoxyal¬ kyl-, Phenoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Cyanoalkyl-, Alkylsulfen- yl-, Alkylsulfinyl-, Nitro-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Morpholino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluorme¬ thylsulfonylamino-, N-Alkyl-trifluormethylsulfonylamino- oder Cyanogruppe,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth- oxygruppe,

eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxy- gruppe,

R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcar¬ bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe,

R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Al¬ kylgruppe, oder

R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoff- atome gebunden sind, auch eine Methylendioxy- oder n-C3_g-Al- kylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl- gruppe substituierte 1, 3-Butadien-1,4-diyl-gruppe darstellen, bedeuten, und

R _c eine 1-Azetidinylgruppe,

eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpho- linocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-pipera- zinylcarbonyl-Gruppe oder in 3-Stellung auch durch eine Hy¬ droxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al¬ kylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cy- anamino-, Alkylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substitu¬ iert sein kann,

eine 1-Piperidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar¬ bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera- zinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3- oder 4-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkyl¬ sulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkyl- aminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,

eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung

Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkyl-imino-, Hydroxy-C ₂ - ₄ -alkyl imino-, Alkoxy-C2- ₄ -alkyl-imino-, Aminocarbonylalkyl-imino-, Alkylaminocarbonylalkyl-imino-, Dialkylaminocarbonylalkyl-imi¬ no-, Amino-C2-. ₄ -alkyl-imino-, Alkylamino-C2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C2-4-alkyl-imino-, Phenyl-imino-, Phenylalkyl- imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkylsulfonyl-imino-, Phenyl- carbonyl-imino- oder Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,

eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, in der jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phenyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Phenylcar- bonyl-imino- oder N-Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt sein kann, oder

eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Alkyl¬ gruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,

eine (R4NR5) -Gruppe, in der

R4 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_g-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und

R5 ein Wasserstoffatom,

eine Cι_g-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, C3_g-Cycloal- kyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Pi- peridinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, l-Piperazinylcarbon- yl-, 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycar-

bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, Phenyl- sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pyrro- lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-0xo-l-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl-, 4-Alkylcarbonyl-1- piperazinyl-, 4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, 4-Cyano-l-piperazinyl-, 4-Formyl-l-piperazin- yl-, 4-Aminocarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkylaminocarbonyl- 1-piperazinyl- oder 4-Dialkylaminocarbonyl-1-piperazinyl- oder eine (RgNRγ) -CO-NRg-Gruppe substituiert sein kann, wobei

Rg, R ₇ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Rg und R ₇ zusammen eine n-C2_ ₄ -Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,

eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe,

eine durch 2 bis 5 Hydroxygruppen substituierte C3., ₁₀ -Al¬ kylgruppe,

eine durch eine Hydroxy- und zusätzlich durch eine Aminogruppe substituierte C3_5-Alkylgruppe,

eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Al¬ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen, wobei der Vinyl- oder Ethinylteil nicht mit dem Stick¬ stoffatom verknüpft sein kann,

eine C2- ₄ -Alkylgruppe, die durch eine C2_4-Alkoxygruppe sub¬ stituiert ist, welche in ω-Position durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist,

eine Phenylgruppe,

eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, (2-Hydroxyethyl)amino-, Di- (2-hydroxy¬ ethyl)amino-, N-Alkyl- (2-hydroxyethyl)amino-, Amino-, Alkyl- amino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine {R _Q HR-J ) -CO-NRg- Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,

eine Phenylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidin- yl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Teile am Kohlenstoffgerüst jeweils durch l oder 2 Alkylgruppen oder durch eine Hydroxyalkylgruppe substituiert sein können,

eine C3-.7-Cycloalkylgruppe, die durch l oder 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcar- bonyl-, l-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera- zinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonylgruppe substi¬ tuiert sein kann,

eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Cs_ ₇ -Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxymethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 2-Hy- droxyethylamino-, Di- (2-hydroxyethyl)amino-, N-Alkyl-2-hydroxy- ethylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonyl¬ amino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Phenylcarbon- ylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkylphenylsulfonylamino- oder durch eine (RgNR ₇ ) -CO-NRg- Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,

eine gegebenenfalls durch l oder 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pipe- ridinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpho¬ lino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl- oder 4-Alkylcar-

bonyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, wobei die vorste¬ hend erwähnten heterocyclischen Teile am Kohlenstoffgerüst je¬ weils durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein können,

eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte C- - ₇ -Cycloalkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht an das Stickstoffatom der (R ₄ NR5) -Gruppe gebunden sein kann,

eine Tetrahydrofurfurylgruppe,

eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbo- nylimino-, Formylimino-, Aminocarbonylimino-, Alkylaminocarbo- nylimino-, Alkoxycarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Dialkyl¬ aminocarbonylimino- oder Cyaniminogruppe ersetzt ist,

eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino-, Alkyl-imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkoxy¬ carbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,

eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phe- nyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkyl- carbonyl-imino-, N-Phenylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl- imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkylamino- carbonyl-imino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-imino-, N-Alkylsul- fonyl-imino- oder N-Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,

eine Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy- alkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonylalkoxy-, Alkyl- aminocarbonylalkoxy-, Dialkylaminocarbonylalkoxy-, l-Pyrroli- dinylcarbonylalkoxy-, 1-Piperidinylcarbonylalkoxy-, Morpholino- carbonylalkoxy-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Amino-

carbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbo¬ nylalkyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonylalkyl-, 1-Piperidinylcarbonyl alkyl- oder Morpholinocarbonylalkylgruppe substituiert ist,

eine Cyclohexylmethylgruppe, wobei der Cyclohexylteil durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl¬ aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar- bonyl-, Morpholinocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Hydroxyme- thylgruppe substituiert ist,

eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe,

R _d ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,

R _e eine Gruppe der Formeln

darstellt,

in denen n die Zahl 1, 2, 3 oder 4,

p die Zahl 0 , l oder 2 q die Zahl 0, 1 oder 2, wobei jedoch p und q zusammen minde¬ stens die Zahl 2 ergeben müssen,

Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei mehrere Reste Rg in einer Formel gleich oder verschieden sein können,

Rio ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Alkoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Nitrogruppe,

R _ll ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Amino-, Me¬ thyl- oder Trifluormethylgruppe und

R _l 2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom darstellen,

oder R _e einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

ein Stickstoffatom und eine Iminogruppe oder

ein Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,

oder einen 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 , 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff- gerüst durch eine Alkylgruppe substituiert sein können und zu¬ sätzlich sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-glie- drigen vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Butylen- oder 1,3-Buta¬ dien-l,4-diyl-gruppe angefügt sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten Ringe im Kohlenstoff- gerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-,

Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar¬ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylamino- sulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten kondensierten heterocyclischen Systeme sowohl über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe des heterocyclischen Teils als auch über ein Kohlenstoffatom des alicyclischen aromatischen Teils an das Stickstoffatom der RdNR _e -Gruppe gebunden sein können,

R _q eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C ₄ _g-Alkylenbrücke er¬ setzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C4_g-Alky- lenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei

R _l3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-C2- ₄ -alkyl-, Alkoxy-C2_ ₄ -alkyl-, Amino-C2_4-alkyl-, Alkylamino-C2- ₄ -al¬ kyl-, Dialkylamino-C2-4-alkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Al- kylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbonylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcar- bonyl-, Aryl-sulfonyl-, Aralkylcarbonyl-, Aralkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe oder eine (Alkylenimino)car- bonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkylenimino- teil, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellt,

oder der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R _i4 sub¬ stituiert ist, wobei

R _l4 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial¬ kylamino-, Cyano-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonyl- amino-, Alkoxycarbonylamino-, Arylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt,

Rg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu¬ ierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept- 1-ylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylen- ruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder

der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R ₁ 4 substitu¬ iert ist, wobei R1 ₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte

5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe verknüpft ist, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di¬ alkylaminocarbonyl- oder (Alkylenimino)carbonylgruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in einem

6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, sub¬ stituiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine gegebe¬ nenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-1-piperazinyl-carbonylgruppe substituiert ist,

eine durch eine Pyridylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,

eine (RgNR7) -CO-NRg-Gruppe, wobei Rg bis Rg wie vorstehend er¬ wähnt definiert sind,

eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch l bis 2 Alkylgruppen substitu¬ ierte 3-0xo-l-piperazinylgruppe,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe,

eine gegebenenfalls durch l bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino)carbonylalkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe¬ felatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Aralkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Aryl- sulfonyl-imino-, N-Aralkylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycar- bonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Al- kylaminocarbonyl-imino- oder N-Dialkylaminocarbonylimino-gruppe ersetzt sein kann,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituiert ist,

eine gegebenenfalls durch l bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder l-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Bι_ ₍ B2-, Bi-alkyl-, B ₂ -alkyl-, B ₃ -alkyl-, B ₄ -alkyl-, Bi-carbonyl-, B ₂ -carbonyl-, B ₄ -carbon¬ yl-, Bι~aminocarbonyl-, B ₂ -aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-

aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonylgruppe substitu¬ iert ist, in denen

Bi eine 05. ₇ -Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcar- bonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Cyano-iminogruppe ersetzt ist,

B2 eine 05.7-Cycloalkylgruppe, die durch den Rest R14 sub¬ stituiert ist, wobei R ₁ 4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

B3 eine 6- bis 7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imi¬ no-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl- imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Cyano- iminogruppe ersetzt ist, und

B ₄ eine 5-7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe, die durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend er¬ wähnt definiert ist, darstellen,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte

1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Bi-al- kyl-, B2-alkyl-, B ₄ -alkyl-, Bi-oxy-, B2~oxy-, Bi-amino-,

B2-ami.n0-, N- (Bi) -N-alkyl-amino-, N- (B2) -N-alkyl-amino-,

B4-carbonyl-, Bi*aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-,

N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-,

Bi-carbonylamino-, B2-carbonylamino-, B3-carbonylamino-,

B4-carbonylamino-, N- (Bi-carbonyl) -N-alkyl-amino-,

N-(B2~carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B3-carbonyl) -N-alkyl- amino-, N- (B4-carbonyl) -N-alkyl-amino-, B2-aminoalkyl-,

N- {B2) -N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B ₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinyl- oder 1-Azacycloheptylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine Bi-alkyl-, B ₂ -alkyl-, B ₄ -alkyl-, Bi-oxy-, B ₂ -oxy-, Bi-amino-, B ₂ -amino-, N- (Bi) -N-alkyl-amino-, N- (B2) -N-alkyl-amino-, B4-carbonyl-, Bi-aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-, Bi-carbonylamino-, B2~car- bonylamino-, B3-carbonylamino-, B4-carbonylamino-, N- (Bi- carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B2-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B3-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B4-carbonyl) -N-alkyl- amino-, B2-aminoalkyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B ₄ wie vorstehend erwähnt defi¬ niert sind,

eine (R15NR ₁ 5) -Gruppe, in der

R ₁ 5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,

R _l g eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu¬ ierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4- Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe, die in 1-Position durch eine Bι~, B2-, Bi-alkyl-, B2-alkyl-, B3-alkyl-, B ₄ -alkyl-, Bi-carbonyl-, B2-carbonyl-, B ₄ -carbonyl-, Bi-aminocarbonyl-, B2-amino¬ carbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl- aminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B4 wie vor¬ stehend erwähnt definiert sind,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cs_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Bi-alkyl-, B2-alkyl-, B ₄ -alkyl-, Bi-oxy-, B2~oxy-, Bi-amino-, B2-amino-, N- (B _i ) -N-alkyl-amino-, N- (B ₂ ) -N-alkyl-amino-, B ₄ -carbonyl-, B _i -aminocarbonyl-, B ₂ -aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocar¬ bonyl-, N- {B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-, Bi-carbonylamino-, B2-carbonylamino-, B3-carbonylamino-, B ₄ -carbonylamino-,

N- (Bι~carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B2-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B3-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B ₄ -carbonyl) -N-alkyl-amino-, B2-aminoalkyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B ₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,

eine C2- ₄ -Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der zwei Was¬ serstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C ₄ _g-Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei je¬ weils eine Methylengruppe in dem so gebildeten bicyclischen Ring durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorste¬ hend erwähnt definiert ist, oder

der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R ₁₄ substitu¬ iert ist, wobei R ₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi- dinyl- oder 1-Azacyclohept-l-ylgruppe, in der zwei Wasser¬ stoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g- Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei jeweils eine Methylengruppe in den so gebildeten bicyclischen Ringen durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder

die so gebildeten bicyclischen Ringe durch den Rest R ₁ 4 substi¬ tuiert sind, wobei R ₁ 4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Alkylaminogruppe, deren Alkylteil gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,

eine 1-Piperidinylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,

eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,

eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine durch den Rest R14 sub¬ stituierte 5- bis 7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe substituiert ist,

eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert ist,

eine Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,

eine (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringato¬ men im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkyl- carbonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino- oder N-Aralkyl-imino¬ gruppe ersetzt sein kann,

eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi¬ tuierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4- Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C5_ ₇ -Cycloalkylgruppe, die durch eine Alkoxycarbonylamino- alkyl-, N- (Alkoxycarbonyl) -N-alkylamino-alkyl-, (2-Hydroxy- ethyl)aminocarbonyl-, {2-Alkoxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Amino- ethyl)aminocarbonyl-, Carboxyalkylamino- oder Alkoxycarbonyl- alkylaminogruppe substituiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-,

N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxy- carbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Was¬ serstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alky- lenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlen¬ stoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome ent¬ hält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind,

eine Phenylgruppe, die durch eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substitu¬ iert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-glied- rigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl- imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino- oder N-Aralkyl-imino¬ gruppe ersetzt sein kann,

eine Phenylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 3-0xo-l-piperazinylgruppe substituiert ist,

wobei die vorstehend erwähnten Phenylreste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Nitro-, Alkyl-, Alk¬ oxy-, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe substituiert sein kön¬ nen und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatome enthalten,

und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylenimino-, Alkylen- oder Cyclo- alkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe-

felatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit der Maßgabe, daß mindestens

(i) A2 eine Methylgruppe, (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine RdNR _e -Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,

diejenigen, in denen

A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,

A ₄ eine R _a NR _D -Gruppe oder eine RdNR _e -Gruppe und

Ag eine R _c -Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen

R _a ein Wasserstoffatom,

R _j -, eine durch die Reste Ri bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei

R _l ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,

eine Ethinyl-, Alkyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe,

eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenyl-alkyl-, Phenyl-alkoxy-, Nitro- oder Cyanogruppe,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth¬ oxygruppe,

eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxy- gruppe,

R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me¬ thyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Methoxygruppe,

R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und

R _c eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Methylgruppen, durch eine Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino¬ alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinyl- carbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pi- perazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar¬ bonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,

eine 1-Piperidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Methylgruppen, durch eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcar¬ bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipe- razinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3- oder 4-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkylsul- fonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkyl¬ aminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,

eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkyl-imino-, Amino-C2- ₄ -alkyl- imino-, Alkylamino-C2_4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C2_4-alkyl-

imino-, Alkylcarbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,

eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, in der jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl- imino-Gruppe ersetzt sein kann, oder

eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Me¬ thylgruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,

eine (R ₄ NR ₅ ) -Gruppe, in der

R ₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und

R- ein Wasserstoffatom,

eine Cι_g-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cy¬ ano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylamino¬ carbonyl-, Di-alkylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcar¬ bonyl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Alkylamino-, Di-alkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycar¬ bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo- 1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-pipera- zinyl-, 4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkylsulfonyl-l-pi- perazinyl-, 4-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Cyano-l-pi- perazinyl-, 4-Formyl-l-piperazinyl-, 4-Aminocarbonyl-1-pi¬ perazinyl-, 4-Alkylaminocarbonyl-1-piperazinyl- oder 4-Di- alkylaminocarbonyl-l-piperazinyl- oder eine (RgNR ₇ ) -CO-NRg- Gruppe substituiert sein kann, wobei

Rg, R ₇ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Rg und R ₇ zusammen eine n-C2_4-Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,

eine durch 2 bis 5 Hydroxygruppen substituierte C ₃ _g-Al¬ kylgruppe,

eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine Alkylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino- oder durch eine (RgNR7) -CO- NRg-Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend er¬ wähnt definiert sind,

eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine 1-Pyrroli- dinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pipe- ridinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-l-pipera- zinyl-Gruppe substituiert ist,

eine C3_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxy¬ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di-alkyl- aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar- bonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonylgruppe substituiert sein kann,

eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxymethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di-alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Alkyl¬ carbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino- oder durch eine (RgNR ₇ ) -CO- NRg-Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend er¬ wähnt definiert sind,

eine gegebenenfalls durch l oder 2 Methylgruppen substituierte- Cs_ ₇ -Cycloalkylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pi- peridinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-l-piperidinyl-,

Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl- oder 4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist,

eine Tetrahydrofurfurylgruppe,

eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbo- nylimino-, Formylimino-, Aminocarbonylimino-, Alkylaminocarbo- nylimino-, Alkoxycarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Dialkyl- aminocarbonylimino- oder Cyaniminogruppe ersetzt ist,

eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino-, Alkyl-imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkoxy¬ carbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,

eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-For- myl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkylaminocarbonyl- imino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl- imino-Gruppe ersetzt ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in 4-Position durch eine Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Alkylamino- carbonylmethoxy-, Dialkylaminocarbonylmethoxy-, 1-Pyrroli- dinylcarbonylmethoxy-, 1-Piperidinylcarbonylmethoxy-, Morpho- linocarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylamino¬ carbonylalkyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonylalkyl-, 1-Piperidinylcar- bonylalkyl- oder Morpholinocarbonylalkylgruppe substituiert ist,

eine Cyclohexylmethylgruppe, wobei der Cyclohexylteil durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl¬ aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar-

bonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe sub¬ stituiert ist,

eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe,

Rd ein Wasserstoffatom,

R _e eine Fluorenylgruppe,

eine Phenyl-Ci.4-alkyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylgruppe, in denen die aromatischen Teile jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Amino-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Methoxycarbonyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome disubstituiert sein können,

eine Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 2,1,3- Benzothiadiazolyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyridyl¬ gruppe, die im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar¬ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkylcarbon¬ yl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosul- fonylgruppe substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten heterocyclischen Systeme über ein Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom der RdNR _e -Gruppe gebunden sind,

Rg eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke er¬ setzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C4_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei

R _l 3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Formyl-, Alkyl¬ carbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbo- nylgruppe darstellt,

oder wobei diese C ₄ _g-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy-, Alk¬ oxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,

Rg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu¬ ierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-l-yl- gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R ₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder diese C ₃ _g-Alkylenbrücke durch eine Hy¬ droxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,

eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohienstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe verknüpft ist, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholino¬ carbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinyl- carbonylgruppe substituiert ist,

eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2-4-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,

eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stel- lung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-l-piperazinyl- carbonylgruppe substituiert ist,

eine durch eine Pyridylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,

eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substi¬ tuierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Position durch eine Pyridyl¬ gruppe substituiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino) carbonyl-alkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkyl- carbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Alkoxycarbon- yl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkyl- aminocarbonyl-imino- oder N-Dialkylaminocarbonylimino-gruppe ersetzt sein kann,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclopentylgruppe substituiert ist, in der die 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am

4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, in der die 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R _i3 wie vorstehend erwähnt de¬ finiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, die in 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei

R ₁ 4 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial¬ kylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Alk¬ oxycarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar¬ bonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgrup¬ pe darstellt,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Cyclo¬ hexylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R ₁₄ substituiert ist, wobei R ₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Pipe¬ ridinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methy- lengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo¬ hexyl-methylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauer¬ stoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R ₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

oder durch eine Cyclohexylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R ₁ 3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

oder durch eine Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminomethyl- gruppe, die in der 4-Position durch den Rest R _i4 substituiert ist, wobei R ₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substitu¬ iert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe- ridinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R ₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe- ridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R ₁₄ substituiert ist, wobei R ₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,

eine (R^NRig) -Gruppe, in der

R _l 5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,

R _l g eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substitu¬ ierte 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, die in der 1-Position durch eine Cyclopentylgruppe, deren 3-Methylengrupe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, substi- uiert ist, wobei R ₁ 3 und R1 ₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclopentylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Piperi-

dinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substi¬ tuiert ist, wobei R ₁ 3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl- methyl-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder N- (Cyclohexyl) -N-alkyl-aminocarbonylgruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R _l3 N-Gruppe ersetzt ist, wobei R ₁₃ wie vorstehend erwähnt de¬ finiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl- methyl-, Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R ₁₄ substituiert ist, wobei R ₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe- ridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R ₁₄ substituiert ist, wobei R ₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl- aminomethylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R ₁ 4 substituiert ist, wobei R ₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe substi¬ tuiert ist, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C ₄ _g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C4_g-Alkylenbrücke durch eine Ri3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R ₁ 3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-l-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C ₃ _g-Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei je¬ weils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R ₁ 3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine 4-Morpholinylgruppe,

eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,

eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine durch den Rest R14 sub¬ stituierte 1-Piperidinylgruppe substituiert ist,

eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert ist,

eine Alkylcarbonylgruppe,

eine (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringato¬ men im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 1-Piperidinylteilen jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl- iminogruppe ersetzt sein kann,

eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi¬ tuierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4- Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe,

eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die durch eine Cι_ ₄ -Alkoxycarbonylaminoal- kyl-, N- (Cι_4-Alkoxycarbonyl) -N-alkylamino-alkyl-, (2-Hydroxy- ethyl)aminocarbonyl-, (2-Alkoxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Amino- ethyl)aminocarbonyl-, Carboxy-Cι_ ₄ -alkylamino- oder Alkoxycar¬ bonyl-Cι_ ₄ -alkylaminogruppe substituiert ist,

eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imi¬ no-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxy- carbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Was¬ serstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alky- lenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 4 Kohlen¬ stoffatome enthält und sich die zwei Wasserstoffatome an Koh¬ lenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind,

eine Phenylgruppe, die durch eine (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 1-Piperidinylteilen jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff¬ atom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,

eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe und gegebenenfalls zu¬ sätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 3-Oxo-1-pi¬ perazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,

deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,

wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 2 Koh¬ lenstoffatome enthalten,

und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For¬ mel I sind mit der Maßgabe, daß mindestens

(i) A2 eine Methylgruppe, (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine RdNR _e -Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,

diejenigen, in denen

A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,

A4 eine R _a NRfc-Gruppe oder eine RdNR _e -Gruppe und

Ag eine R _c -Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen

R _a ein Wasserstoffatom,

Rb eine durch die Reste Ri bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei

R _l ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,

eine Ethinyl-, Alkyl-, Phenoxy- oder Methoxygruppe,

eine Nitro- oder Cyanogruppe,

eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth¬ oxygruppe,

R ₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Aminogruppe,

R ₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und

R _c eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminomethyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Hy¬ droxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methylcarbonylamino-, Methoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methyl-dimethylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substi¬ tuiert sein kann,

eine 1-Piperidinylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Aminomethyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Carb¬ oxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidi- nylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, l-Piperazinylcarbonyl-, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Alkylcarbonylamino-, Methoxycar¬ bonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methyl-dimethylaminocarbonyl¬ amino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,

eine 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stel- lunσ durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Amino-C2-4-alkyl-imino-, Alkylamino- C2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C2_ ₄ -alkyl-imino-, Alkylcar- bonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,

eine 1-Piperidinylgruppe, ^' die über ein Kohlenstoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkylenimino-

gruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,

eine (R4NR5) -Gruppe, in der

R ₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und

R5 ein Wasserstoffatom,

eine Cι_4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methyl- aminocarbonyl-, Dirnethylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar¬ bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipe- razinylcarbonyl-, 4-Methyl-l-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Methylamino-, Di-methylamino-, Acetylamino-, Methoxycarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe substituiert sein kann,

eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine Acetylamino- oder durch eine (RgNR ₇ ) -CO-NRg-Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,

eine Cyclopropylgruppe,

eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxycar¬ bonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di-alkylamino¬ carbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, l-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl-, 4-Alkyl-l-pipe¬ razinylcarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di¬ alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, 1-Pyrroli- dinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pipe- ridinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl- oder 4-Acetyl-l-piperazinyl-Gruppe substituiert ist,

eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,

eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,

eine 3-Chinuclidinylgruppe,

Rd ein Wasserstoffatom,

R _e eine Fluorenylgruppe,

eine Phenyl-Cι_2-alkyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- gruppe, in denen die aromatischen Teile jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Amino-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Methoxy- carbonyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert sein können,

eine Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 2, 1,3-Ben- zothiadiazolyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyridylgrup¬ pe, die im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Trifluor- methylgruppe substituiert sein können, und wobei die vorste¬ hend genannten heterocyclischen Systeme über ein Kohienstoff¬ atom an das Stickstoffatom der RdNR _e -Gruppe gebunden sind,

Rg eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome der 3-Methylengruppe durch eine geradkettige C4_5-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C ₄ _5-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei

R _l 3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Acetyl- oder Methoxycarbonylgruppe darstellt,

oder wobei diese C4.5-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert ist,

Rg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu¬ ierte l-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine gerad¬ kettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine R _l 3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R1 ₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

oder wobei diese C3_g-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert ist,

eine 1-Piperidinylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer Piperidinylgruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di¬ alkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinyl- carbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonylgruppe substituiert ist, verknüpft ist,

eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2-3-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder l-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,

eine 1-Piperidinylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-0xo-l-pipe- razinyl-carbonylgruppe substituiert ist,

eine in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituierte 1-Pi- peridinylgruppe,

eine gegebenenfalls in l ^J Stellung durch eine Alkylgruppe sub¬ stituierte 3-0xo-l-piperazinylgruppe,

eine 1-Imidazolylgruppe,

eine in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituierte 1-Pi- perazinylgruppe,

eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino)carbonyl-alkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxycarbonyl-iminogruppe ersetzt sein kann,

eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclopentylgruppe substituiert ist, in der die 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R ₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, in der die 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R ₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, die in 4-Position durch den Rest R ₁₄ substituiert ist, wobei

R ₁ 4 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial¬ kylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe darstellt,

eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Cyclohexylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist,

wobei R1 ₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder in 4-Po- sition durch den Rest R ₁₄ substituiert iεt, wobei R ₁₄ wie vor¬ stehend erwähnt definiert ist,

eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R _l 3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R1 ₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine l-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl-methylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminomethyl-gruppe, die in der 4-Position durch den Rest R ₁₄ substituiert ist, wobei R _l 3 und R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, substituiert ist,

eine l-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R _l 3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Piperidinylmethyl- oder l-Piperidinylcarbonylgruppe sub¬ stituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R ₁ 4 sub¬ stituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine (R^NRig) -Gruppe, in der

R _l 5 ein Wasserstoffatom,

Rlg eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, die in der 1-Position durch eine Cyclopentylgruppe, deren 3-Methylengrup-

pe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R _i4 substituiert ist, substi¬ tuiert ist, wobei R13 und R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,

eine Cyclopentylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Pi¬ peridinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R ₁₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Cyclohexylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R ₁ 3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexylmethyl-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder N- (Cyclohexyl) -N-methyl-aminocarbonylgruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R _l3 N-Gruppe ersetzt ist, wobei R ₁ 3 wie vorstehend erwähnt de¬ finiert ist,

eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo¬ hexylmethyl-, Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminocarbonyl- gruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R ₁₄ substituiert ist, wobei R ₁ 4 wie vorstehend erwähnt defi¬ niert ist,

eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pi- peridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R ₁₄ substituiert ist, wobei R ₁₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,

eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo¬ hexylaminomethylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R ₁ 4 substituiert ist, wobei R1 ₄ wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine 1-Azetidinyl- gruppe substituiert ist, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C ₄ _g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei eine Methylengruppe in in dieser C ₄ _g-Al- kylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke er¬ setzt sind, substituiert ist, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,

eine 4-Morpholinylgruppe,

eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,

eine Ethylgruppe, die durch eine durch den Rest R1 ₄ substitu¬ ierte 1-Piperidinylgruppe substituiert ist,

eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Methoxycarbonyl- gruppe substituiert ist,

eine Alkylcarbonylgruppe,

eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi¬ tuierte 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4- Piperidinylgruppe,

eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Ci. ₄ -Alkoxycarbonyl- aminoalkyl-, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Methoxyethyl) - aminocarbonyl-, Carboxy-Ci.4-alkylamino- oder Alkoxycarbonyl- Cι_4~alkylaminogruppe substituiert ist,

eine Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alk- oxycarbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei zwei Wasser¬ stoffatome in der 3- und 5-Position des Cycloalkylteils durch eine Ethylenbrücke ersetzt sind,

eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine 1-Pyrrolidi- nylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl- oder Morpholinocarbonyl- gruppe substituiert ist,

eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 3-Oxo- 1-piperazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,

deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,

wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils l bis 2 Koh¬ lenstoffatome enthalten,

und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann.

Ganz bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit der Maßgabe, daß mindestens

(i) A2 eine Methylgruppe, ^' (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine RdNR _e -Gruppe oder

(iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,

diejenigen, in denen

A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

A4 eine R _a NR _D -Gruppe oder eine RdNR _e -Gruppe und

Ag eine R _c -Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen

R _a ein Wasserstoffatom

Rb eine 3-Methylphenyl-, 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, 4-Phenoxy- phenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,

R _c eine Morpholino-, Cyclopropylamino-, trans- (4-Hydroxy- cyclohexyl)amino-, 4-Amino-1-piperidinyl-, 4- (4-Piperidinyl) - 1-piperidinyl-, 4- (l-Methyl-4-piperidinyl) -1-piperidinyl-, 2-Amino-2-methyl-1-propylamino-, 4-Piperidinylamino-, 1-Me¬ thyl-4-piperidinylamino-, N-Methyl-N- (1-methyl-4-piperidi¬ nyl)amino- oder trans-4- (Morpholinocarbonyl)cyclohexylamino¬ gruppe,

Rd ein Wasserstoffatom,

R _e eine 5-Indolyl-, 5-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 8-Chinolyl-, 5-Indazolyl-, 6-Indazolyl-, 4- (2, 1,3-Benzothiadiazolyl) -, 2-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyri- dyl- r, 4-Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5-Isochinolyl-, 6-Iso- chinolyl-, 3-Chlor-benzyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 2-Fluorenylgruppe,

Rg eine 7-Methyl-2, 7-diazaspiro[3,5]non-l-yl-, 1,8-Diaza- spiro[4.5] -8-decyl-, 3,9 ^j Diazaspiro[5.5] -3-undecyl-, 2,7-Di- azaspiro[3.5] -2-nonyl-, 2,7-Diazaspiro[3.5] -7-nonyl-, 2-Me- thyl-2, 7-diaza-spiro[4.4] -7-nonyl-, 6-Methyl-2, 6-diaza-spiro-

[3.4] -2-octyl- oder 2-Methyl-2, 6-diaza-spiro[3.4] -6-octyl- gruppe,

eine 1-Imidazolyl-, 3-Oxo-l-piperazinyl oder 4-Methyl-3-oxo- 1-piperazinylgruppe,

eine 1-Piperazinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-methyl-, Morpholinocarbonyl-methyl-, 4-Piperidinyl-, l-Methyl-4-pi- peridinyl-, 1-Acetyl-4-piperidinyl- oder 1-Methoxycarbonyl- 4-piperidinylgruppe substituiert ist,

eine 3- (Morpholinocarbonylamino) -1-pyrrolidinylgruppe,

eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Acetyl-4-piperidinyl-, 1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl-, 1- Methylsulfonyl-4-piperidinyl-, 1- (Morpholinocarbonyl) -4-pi- peridinyl-, 1-Dimethylaminocarbonyl-4-piperidinyl-, 3-0xo- 1-piperazinyl-carbonyl-, 4-Methyl-3-oxo-1-piperazinyl-car¬ bonyl-, 4-Pyridyl-, trans-4-Hydroxycyclohexylamino-, 4-Pi- peridinylamino-, 4-Piperidinyl-methyl-, Morpholinocarbonyl- amino-, (trans-4-Hydroxycyclohexylamino) -methyl-, 4-Amino- 1-piperidinyl-methyl-, 4-Methylamino-l-piperidinyl-methyl-, 4-Dimethylamino-1-piperidinyl-methyl- oder 4-Ethylamino- 1-piperidinyl-methyl-gruppe substituiert ist,

eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C ₂ _3-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,

eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine l-Methyl-4-piperidinylamino-gruppe substituiert ist,

eine 1- (4-Aminocyclohexyl) -4-piperidinylaminogruppe,

eine Cyclopentylaminogruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,

eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,

eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine 3-Methoxycarbonyl-l-propylamino-, trans-4-Hydroxycyclo- hexylamino-, 4-Aminocyclohexylmethyl-, Morpholinocarbonyl- amino-, (4-Tetrahydropyranylamino) -carbonyl-, trans-4-Hy- droxycyclohexylaminocarbonyl-, (4-Amino-1-piperidinyl) -car¬ bonyl-, (4-Dimethylamino-1-piperidinyl) -carbonyl-, (4-Pi- peridinylamino) -carbonyl-, N- (1-Methyl-4-piperidinyl) - N-methyl-amino) -carbonyl-, (1-Methyl-4-piperidinylamino) - carbonyl-, (4-Dimethylamino-1-piperidinyl) -methyl-, (4-Amino- 1-piperidinyl) -methyl-, tert.Butyloxycarbonyl-aminomethyl-, (4-Hydroxycyclohexylamino) -methyl-, 3-Carboxy-propylamino-, 2- Hydroxyethylaminocarbonyl- oder 2-Methoxyethylaminocarbonyl- gruppe substituiert ist,

eine 4-Piperidinylaminogruppe, die in der 1-Position durch eine l-Methyl-4-piperidinyl-gruppe substituiert ist,

eine (4-Morpholinyl) -amino-gruppe,

eine 2- (7-Methyl-2,7-diazaspiro[4.4] -2-nonyl)ethylamino-, 2-Picolylamino-, 4-Picolylamino-, 3- (Aminomethyl) -benzylamino- oder 4- (Aminomethyl) -benzylaminogruppe,

eine 2- (4-Amino-l-piperidinyl) -ethylamino-, 4-Formyl-l-pipe- razinyl-carbonylmethylamino-, 4-Methoxycarbonyl-l-piperazinyl- carbonylmethylamino-, 1- (4-Formyl-l-piperazinyl-carbonyl) - ethylamino- oder 1- (4-Methoxycarbonyl-l-piperazinyl-carbonyl) - ethylaminogruppe,

eine Acetylamino-, l-Trifluoracetyl-4-piperidinyl-amino- oder Tropinylaminogruppe,

eine 9-Amino-3-aza-spiro[5.5] -3-undecyl- oder 8-Amino-2-aza- spiro[4.5] -2-decylgruppe,

eine Phenylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine Mor¬ pholinocarbonyl-, 1-Pyrrolidinyl-carbonyl-, 3-Oxo-l-pipera¬ zinyl- oder 4-Methyl-3-oxo-l-piperazinylgruppe substituiert ist,

insbesondere diejenigen, in denen

(i) A2 eine Methylgruppe, (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A ₄ eine RdNR _e -Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,

A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

A4 eine R _a NRb-Gruppe oder eine R _d NR _e -Gruppe und

Ag eine R _c -Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen

R _a ein Wasserstoffatom

R _D eine 3-Methylphenyl- 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, 4-Phenoxy- phenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,

R _c eine Morpholino-, Cyclopropylamino-, trans- (4-Hydroxy- cyclohexyl)amino- oder 4-Amino-1-piperidinylgruppe, r-

Rd ein Wasserstoffatom,

R _e eine 5-Indolyl-, 5-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 8-Chinolyl-, 5-Indazolyl-, 6-Indazolyl-, 4- (2,1,3-Benzothiadiazolyl) -, 2-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyri¬ dyl-, 4-Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5-Isochinolyl-, 6-Iso-

chinolyl-, 3-Chlor-benzyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 2-Fluorenylgruppe,

Rg eine 7-Methyl-2, 7-diazaspiro[3,5]non-l-yl-, 2-Methyl-

2,7-diaza-spiro[4.4] -7-nonyl-, 6-Methyl-2,β-diaza-spiro[3.4]-

2-octyl- oder 2-Methyl-2,6-diaza-spiro[3.4] -6-octylgruppe,

eine 4- (2-Pyridyl) -l-piperazinyl-, 4- (4-Pyridyl) -l-piperazi¬ nyl-, 3-Oxo-l-piperazinyl-, 1-Imidazolyl-, 4- (1-Pyrrolidinyl- carbonyl-methyl) -l-piperazinyl-, 4- (Morpholinocarbonyl-me¬ thyl) -l-piperazinyl-, 4- (trans-4-Hydroxy-cyclohexylamino) - cyclohexylamino-, 4- (4-Aminocyclohexylmethyl) -cyclohexylami¬ no-, 2- (7-Methyl-2, 7-diazaspiro[4.4] -2-nonyl)ethylamino-, (4-Morpholinyl) -amino-, 2-Picolylamino-, 4-Picolylamino-, 3- (Aminomethyl) -benzylamino-, 4- (Aminomethyl) -benzylamino-, Acetylamino-, 1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl-amino- oder Tropinylaminogruppe,

eine l-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,

eine 4-Piperidinylaminogruppe, die in der l-Position durch eine l-Methyl-4-piperidinyl-gruppe substituiert ist,

eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 4-Pyridyl-, Morpholinocarbonylamino-, 1-Methyl-4-piperi- dinylamino-, 4-Piperidinylamino-, l-Acetyl-4-piperidinyl- oder 1-Methoxycarbonyl-4-piperidinylgruppe substituiert ist,

eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2-3-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,

eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine 2-Methoxyethylaminocarboήyl-, (4-Tetrahydropyranylamino) -car¬ bonyl-, trans-4-Hydroxycyclohexylaminocarbonyl-, tert.Butyl-

oxycarbonyl-aminomethyl oder 3-Methoxycarbonyl-l-propylamino- gruppe substituiert ist,

oder eine 1-Piperazinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 4-Piperidinyl-, 1-Methyl-4-piperidinyl- oder 1-Acetyl- 4-piperidinylgruppe substituiert ist,

bedeuten,

deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

Beispielsweise seien folgende besonders wertvolle Verbindungen erwähnt:

(1) 4- (5-Indolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,

(2) 4- (5-Indolylamino) -6- [trans- (4-hydroxy-cyclohexyl)amino] - pyrimido[5,4-d]pyrimidin,

(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (morpholinocarbo- nyl-methyl) -l-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin,

(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [ (4-morpholinyl) - amino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin,

(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (4-picolylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin,

(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl-amino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin,

(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (endo-tropinylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin,

(8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (exo-tropinylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei¬ spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

^A 8 in der

A ₂ , Ag und Ag wie eingangs definiert sind und Zi eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor¬ oder Bromatom oder eine Methylsulfonyl- oder eine Hydroxy- gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H - A ₄ , (III)

in der

A ₄ wie eingangs definiert ist.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylengly- colmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letz¬ tere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmit¬ tel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.

Bedeuted Zi eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung zweck¬ mäßigerweise in Gegenwart von Hexamethyldisilazan, vorzugs¬ weise ohne weitere Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines Reaktionsbeschleunigers wie einer organischen Säure wie z.B. Toluolsulfonsaure bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 180°C, durchgeführt.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ag einen der für Ag eingangs erwähnten über ein Stick¬ stoffatom mit dem Pyrimido[5,4-d]pyrimidin verknüpften Reste darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

A2 _/ A ₄ und Ag wie eingangs definiert sind und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substitu¬ ierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethyl- sulfonylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H A ₆ (V)

in der

Ag die für Ag eingangs erwähnten über ein Stickstoffatom mit dem Pyrimido[5,4-d]pyrimidin verknüpften Reste darstellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylengly- colmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaiiumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letz¬ tere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmit¬ tel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent¬ hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder SulfonylVerbindung der allge¬ meinen Formel I übergeführt werden oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Hydroxygruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende CarbonylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.

Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lö¬ sungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di¬ methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserent¬ ziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, ThionylChlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel¬ säure, Methansulfonsaure, p-Toluolsulfonsaure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck¬ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe¬ nenfalls in einem Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben¬ zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen¬ wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser¬ entziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel¬ säure, Methansulfonsaure, p-Toluolsulfonsaure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegen¬ wart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder

Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu¬ ren zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö¬ sungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di¬ methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit- tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl¬ chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi¬ schen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck¬ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent¬ sprechenden CarbonylVerbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrie¬ rungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Pal¬ ladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines ent¬ sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra¬ hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich¬ zeitig als Lösungsmittel ^' dienen kann, gegebenenfalls in Ge¬ genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car-

bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsaure, p-Toluolsulfonsaure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluronium-tetra- fluoroborat, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder l-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py- ridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Oxidation wird gegebenenfalls in einem Lö¬ sungsmittel wie Methylenchlorid, Wasser, Dimethylformamid, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Oxidationsmittel wie Chromschwefelsäure, Chromtrioxid und Pyridin, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Oxal- ylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin, Tetra-n-propylper- ruthenat/N-Methylmorpholin-N-oxid, Rutheniumtrichlorid/Na- triummetaperiodat oder Dess-Martin-Reagenz zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C, vorzugsweise bei Tem¬ peraturen zwischen -80°C und Raumtemperatur, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu¬ tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,

als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropy¬ ranylgruppe,

als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe,

als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. -Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Meth- oxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Amino¬ gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe und

als Schutzreste für das Stickstoffatom einer 1-Aza-bicyclo- alkylgruppe wie der Chinuclidinylgruppe die Benzylgruppe oder Boran in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsaure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal¬ ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsaureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsaure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert. -Butyl- oder tert.-Butyloxycarbon- ylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsaure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di¬ ethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera¬ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron¬ lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl¬ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Spaltung des Komplexes einer 1-Aza-bicycloalkylgruppe wie der Chinuclidinylgruppe mit Boran erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol, Ethanol, Essig¬ säure oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siede¬ temperatur des Reaktionsgemisches. Bei dieser Umsetzung kann eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe gleichzeitig in die entsprechende Carboxygruppe übergeführt werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome¬ ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso¬ mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen¬ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins¬ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Wein¬ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu¬ re, Mandelsäure, Camphersulfonsaure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei¬ spielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen

hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe¬ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch¬ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl- phosphono-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, ge¬ wünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überfüh¬ ren. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Dietha- nolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei¬ nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XVIII) .

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften auf, insbesondere eine spezifische Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Si¬ gnaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhi¬ bition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es mög¬ lich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:

Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-3-

(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktioneilen hu¬ manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge¬ nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 1, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 23_9_, 628-631 (1988)).

Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell- linie FDC-Pi, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver¬ wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 219, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 10, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. lfj, 3683- 3691 (1991)) . Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309. 418-425 (1984)) wurden rekombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 2» 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unter¬ schied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7., 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.

Der Test wurde wie folgt durchgeführt:

F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker) , supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim) , 2 mM Glutamin (BioWhittaker) , Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega) , bei 37°C und 5% CO2 kulti¬ viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er¬ findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 x IO ⁴ Zellen pro Ver¬ tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200μl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent¬ weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie

X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al.in Eur. J. Immunol. 18., 97-104 (1988)) . Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.

Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™ AQ _u eous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/L-HERc Zellen ohne Inhibi¬ tor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proli¬ feration der Zellen zu 50% hemmt (IC50) , abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren auch die EGF- stimulierte Proliferation der menschlichen Tumorzellinie KB, die von einem oralen epidermoiden Karzinom stammt und den EGF- Rezeptor überexprimiert (z.B. Aboud-Pirak, E. et al, J. Natl. Cancer. Inst. 10., 1605-11 (1988)). KB-Zellen (bezogen von ATCC) wurden in DMEM (BioWhittaker) in Anwesenheit von 10% FCS (Boehringer Mannheim) , 50/xM beta-Mercaptoethanol und Standard¬ antibiotika passagiert. Als Indikator für die EGF/TGF-alpha- stimulierte Zeilproliferation wurde die EGF-induzierte DNA- Synthese durch Messung des Einbaus radioaktiv markierten Thymidins bestimmt. Dazu wurden die Zellen zweimal gewaschen und 1500 Zellen pro Vertiefung einer 96-Loch-Platte in 200μl IMDM (BioWhittaker) ohne Serum in Anwesenheit von 50μM beta- Mercaptoethanol, Standardantibiotika, TGF-alpha [lOng/ml] oder EGF [20ng/ml] und von verschiedenen Konzentrationen der er¬ findungsgemäßen Substanzen ausplattiert (Triplikate, maximale DMSO-Konzentration 1%, siehe Proliferations-Test mit F/L-HERc- Zellen) . Nach 60 Stunden wurde für etwa 16-18h [ ³ H] -Thymidin (O.lμCi in lOμl) zugegeben. Die anschließende Messung des Thymidin-Einbaus ergab für die Verbindung des Beispiels 2 einen ICsg-Wert von 400 nM und für die Verbindung des Bei¬ spiels 2(6) einen von 10Ö nM für die Hemmung der EGF/TGF- alpha-stimulierten KB-Zeil-Proliferation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer¬ den. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta- sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel- zellen (Neoangiogenese) .

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyper- proliferation (Psoriasis) , inflammatorischer Prozesse, Erkran¬ kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc..

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an¬ deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer¬ den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels¬ weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Eto- poside) , Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin) , mit Nuklein¬ säuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclo- phosphamid, Adriamycin) , Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen) , Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen) , Antikörpern etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge¬ mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit

Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu¬ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalko¬ hol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen¬ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken:

Beispiel I

4-Hydroxy-6-methylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 4-Hydroxy-6-methylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

2,0 g 4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 8 g 3-Chlorperoxybenzoesäure (Gehalt: 50 %) werden in 50 ml Methy¬ lenchlorid 3 Stunden kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,2 g,

Rf-Wert: 0,27 und 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/

Methanol = 10:4:3)

Beispiel II

4-Hydroxy-6- (morpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

16 g eines Gemisches aus 4-Hydroxy-6-methylsulfinyl-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin und 4-Hydroxy-6-methylsulfonyl-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin werden in 25 ml Morpholin 4 Stunden auf 135°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt, der Rückstand wird mit Wasser verrieben, der Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7,8 g, Schmelzpunkt: >240°C

Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Methanol

= 10:4:3)

Analog Beispiel II wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 4-Hydroxy-6- (cyclopropylamino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: >240°C

Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Metha¬ nol = 10:4:3)

Beispiel III

4-Chlor-6- (morpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

7,8 g 4-Hydroxy-6- (morpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden mit 100 ml ThionylChlorid unter Zusatz von 4 Tropfen Dimethyl¬ formamid 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsge¬ misch wird eingeengt, mit Methylenchlorid versetzt und noch¬ mals eingeengt. Der Rückstand wird dann zwischen Methylenchlo¬ rid und einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die wä߬ rige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 8,0 g (90% der Theorie), Schmelzpunkt: 238-240°C (Zers.)

Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1) Ber.: C 63,49 H 4,76 N 27,28 Gef.: 63,39 4,80 27,00

Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-Chlor-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 90-92°C

Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)

(2) 4-Chlor-6- (cyclopropylamino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 135°C (Zers.)

Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)

Beispiel IV

5-Amino-2-methylthio-pyrimidin-4-carbonsäure

131,4 g 5-Brom-2-methylthio-pyrimidin-4-carbonsäure, 860 ml konz. wäßriges Ammoniak und 2,42 g Kupfer(II)sulfat, gelöst in 34 ml Wasser, werden in einem Druckgefäß 4 Stunden bei 95°C

geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abge¬ saugt. Der Niederschlag wird in 600 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird im Eisbad abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 3 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt und durch Lösen in verdünnter Natronlauge und Ausfällen mit Salzsäure gereinigt.

Ausbeute: 54,6 g (56% der Theorie), Schmelzpunkt: 187°C Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 2:1)

Beispiel V

4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

25 g 5-Amino-2-methylthio-pyrimidin-4-carbonsäure und 150 ml Formamid werden in einem Ölbad gerührt, wobei innerhalb einer halben Stunde die Ölbadtemperatur auf 180°C gesteigert wird. Es wird noch 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch heiß auf 750 ml eines Eis/Wasser- Gemisches gegeben. Nach 2 Stunden wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt: >240°C

Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Metha¬ nol = 10:4:3)

Beispiel VI

4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Eine Mischung von 69 g 5-Amino-2-methylthio-pyrimidin-4-car- bonsäure, 155 g Formamidinacetat und 300 ml Ethoxyethanol wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 10°C abgekühlt, mit 250 ml Wasser versetzt und eine Stunde bei 10°C stehen gelassen'. Dann wird abgesaugt, mit Wasser ge¬ waschen und getrocknet. Ausbeute: 59 g (82% der Theorie),

Schmelzpunkt: >240°C

Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Metha¬ nol « 10:4:3)

Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 2-Methyl-4-hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Hergestellt unter Verwendung von Acetamidin-hydrochlorid und

Natriumacetat.

Schmelzpunkt: >250°C

Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)

Beispiel VII

4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylthio-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin

3,0 g 4-Chlor-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 3,8 g 3-Chlor-4-fluor-anilin und 10 ml Dioxan werden 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch ein¬ geengt und erst mit Wasser, dann mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 4,0 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: 144-148°C Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)

Beispiel VIII

4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylthio-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin

148 g 4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 286 ml Hexamethyldisilazan, 333 g 3-Chlor-4-fluor-anilin und 15 g p-Toluolsulfonsaure werden 23 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 41 Methanol ver¬ setzt und eine Stunde auf 100°C erhitzt. Das Methanol wird ab-

destilliert und der Rückstand dreimal mit Diethylether verrie¬ ben und abgesaugt.

Ausbeute: 202 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: 144-148°C Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)

Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4- [ (3-Methylphenyl)amino] -6-methylthio-pyrimido[5,4-d] - pyrimidin

Schmelzpunkt: 118-120°C

Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)

(2) 4- [2-Fluorenylamino] -6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 212-214°C

Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)

(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2-methyl-6-methylthio- pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 70-75°C

Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)

(4) 4- (5-Indolylamino) -6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 162-164°C

Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)

(5) 4- [ (4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino] -6-methylthio-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin

Hergestellt aus der Verbindung des Beispiels XVIII. Schmelzpunkt: 245-247°C

(6) 4- [4-Phenoxy-phenylamino] -6-methylthio-pyrimido[5,4-d] - pyrimidin

Schmelzpunkt: 191-192°C

Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 10:5)

Beispiel IX

4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylsulfinyl-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin und 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-me¬ thylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidin

4,0 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylthio-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin werden in 100 ml Methylenchlorid und 5 ml Me¬ thanol gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 8,0 g 3-Chlorperoxybenzoesäure (50%ig) versetzt. Nach zwei Stunden wird zweimal mit Natriumbicarbonatlosung gewaschen, über Mag¬ nesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die TitelVerbindungen werden als l:l-Gemisch erhalten und ohne weitere Trennung wei¬ ter eingesetzt. Ausbeute: 4,2 g,

Schmelzpunkt des Gemisches: 170°C (Zersetzung) Rf-Werte: 0,10 und 0,28 (Kieselgel; Petrolether/Essigester =

1:1)

Beispiel X

4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylsulfinyl-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin und 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-me¬ thylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidin

39,2 g 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylthio-pyri¬ mido[5,4-d]pyrimidin werden in 350 ml Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise innerhalb vier Stunden mit 37 g Natriumperborat versetzt. Nach 24 Stunden wird auf 11 Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und zweimal mit Wasser, einm-1 mit Natriumbicarbonatlosung und noch zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist eine 10:1-Mischung aus Sulfoxid- und Sulfonyl-Verbindung und wird ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt. Ausbeute: 38 g,

Rf-Wert: 0,10 und 0,28 (Kieselgel; Petrolether/Essigester

= 1:1)

Schmelzpunkt des Gemisches: 140-145°C (Zersetzung)

Analog den Beispielen IX und X werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4- [ (3-Methylphenyl)amino] -6-methylsulfinyl-pyrimido-

[5, 4-d]pyrimidin und 4- [ (3-Methylphenyl) amino] -6-methylsul¬ fonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Rf-Wert: 0,38 und 0,54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Me- thanol = 10:10:1)

(2) 4- [2-Fluorenylamino] -6-methylsulfinyl-pyrimido [5, 4-d]py¬ rimidin und 4- [2-Fluorenylamino] -6-methylsulfonyl-pyrimido- [5, 4-d]pyrimidin

Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

10:10:2)

(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -2-methyl-6-methylsul- finyl-pyrimido[5, 4-d]pyrimidin und 4- [ (3-Chlor-4-fluor- phenyl) amino] -2-methyl-6-methylsulfonyl-pyrimido [5, 4-d]pyrimi¬ din

Schmelzpunkt: 148°C

Rf-Wert: 0,41 und 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol =

95:5)

(4) 4- (5-Indolylamino) -6-methylsulfinyl-pyrimido[5, 4-d]py¬ rimidin und 4- (5-Indolylamino) -6-methylsulfonyl-pyrimido- [5, 4-d]pyrimidin

Rf-Werte: 0,35 und 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Me- thanol = 10:10:3)

(5) 4_ [ (4-Amino-3, 5-dibrom-phenyl) amino] -6-methylsulfonyl-pyri- mido [5,4-d]pyrimidin

Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

10:10:2) ^'

(6) 4- [4-Phenoxy-phenylamino] -6-methylsulfinyl-pyrimido[5,4-d] - pyrimidin und 4- [4-Phenoxy-phenylamino] -6-methylsulfonyl-pyri- mido[5,4-d] -pyrimidin

Rf-Wert: 0,28 und 0,41 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Me- thanol = 10:10:1)

Beispiel XI

4-Amino-1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin

10 g 4-Amino-piperidin werden bei 0°C in 120 ml eines Dioxan/- Wasser (1:1) Gemisches mit 22 g Di-tert.butyldicarbonat und 14 ml Triethylamin versetzt und 12 Stundem bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Dioxan im Rotationsverdampfer abdestil¬ liert und die wäßrige Phase sechsmal mit Essigester extra¬ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magne¬ siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsver¬ dampfer abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert langsam. Ausbeute: 16 g (80% der Theorie), Schmelzpunkt: 47-52°C Rf-Wert: 0,69 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Beispiel XII

trans-4-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexancarbon saure

4,6 g trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsaure werden in 65 ml IN Natronlauge gelöst und mit 6,6 g Di-tert.butyldicar¬ bonat in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 12 Stunden wird sechsmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi¬ schen Phasen werden nacheinander mit einer 2N Citronensäure- lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotations- Verdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird bei 0,1 torr ge¬ trocknet.

Ausbeute: 6,5 g (87% der Theorie), Schmelzpunkt: 137-140°C

Beispiel XIII

trans-4- (tert.Butyloxycarbonylaminomethyl) -benzyloxycarbonyl- amino-cyclohexan

5,5 g trans-4-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexancar¬ bonsaure werden in 250 ml Dioxan gelöst, mit 6,5 ml Triethyl¬ amin und 5,6 ml Diphenylphosphorylazid versetzt und 1,5 Stun¬ den auf 130°C erhitzt. Dann werden 8,7 ml Benzylalkohol hinzu¬ gegeben und weitere 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan im Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit gesättigter Na¬ triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit Petrolether/Ether (5:1) verrieben, ab¬ gesaugt und getrocknet. Ausbeute: 6,6 g (86% der Theorie), Schmelzpunkt: 117-122°C

Beispiel XIV

trans-4-Amino- (tert.butyloxycarbonylaminomethyl) -cyclohexan

1,4 g trans-4- (tert.Butyloxycarbonylaminomethyl) -benzyloxycar- bonylamino-cyclohexan werden in 30 ml Methanol gelöst, mit 0,3 g Palladium/Aktivkohle-Katalysator versetzt und eine Stun¬ de bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Dann'/ird filtriert und das Lösungsmittel im Rotationsver¬ dampfer abdestilliert. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Ausbeute: 1,02 g (100% der Theorie) eines farblosen Wachses, Rf-Wert: 0,28 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 10:1)

Beispiel XV

2-Chlor-8- (3-chlor-4-fluor-phenylamino) -4-methyl-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin

Zu einer Lösung von 4.1 ml 3M Methylmagnesiumbromid in Tetra¬ hydrofuran wurde bei -78°C eine Lösung von 2,74 g Zinkbromid in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Diese Mischung wurde bei -78°C eine Stunde gerührt und dann bei -40°C innerhalb von 20 Minuten zu einer Lösung von 2,4 g 2,4,8-Trichlor-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin und 0,71 g Tetrakis (triphenylphosphin) - palladium in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Man ließ die Mischung nach einer Stunde bei -40°C auf Raumtemperatur kommen und rührte noch 12 Stunden. Dann wurden vorsichtig 100 ml Wasser hinzugegeben, die Mischung wurde dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand (dunkles viskoses Öl) wurde ohne weitere Reinigung in 20 ml Dioxan aufgenommen, mit 1,45 g 3-Chlor-4-fluor-anilin und 1,7 ml N-Ethyl-diisopropylamin versetzt und diese Mischung vier Stunden lang auf 70°C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, erneut abgesaugt und der verbleibende Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand (ca. 2 g dunkles Öl) an Kieselgel mit einer Petrolether/Essigester-Mischung (4:1) säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 194 mg (6% der Theorie) , Schmelzpunkt: 172-174°C Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)

Beispiel XVI

4-Tetrahydropyranon-oxim

Zu einer Mischung von 5.2 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,8 g Natriumacetat in 50 ml Wasser wird bei 60°C unter Rühren 5,0 g 4-Tetrahydropyranon getropft. Nach einer weiteren Stunde bei 60°C wird abkühlen gelassen und die Lösung dreimal mit je 50 ml Ether extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Pha¬ sen über Natriumsulfat getrocknet, das Solvens im Rotationsver¬ dampfer abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 4,2 g (74% der Theorie), Schmelzpunkt: 50-52°C Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)

Beispiel XVII

4-Amino-tetrahydropyran

4,2 g 4-Tetrahydropyranon-oxim werden in 100 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Palladium auf Kohle (10%ig) in einer Parr-Apparatur 2,5 Stunden bei 90°C und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach dem Abkühlen wird das Solvens im Rotationsver¬ dampfer abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung weiter verwendet.

Ausbeute: 0,7 g (19% der Theorie) eines farblosen Öls, Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Methanol =

10:4:2)

Beispiel XVHI

l,4-Diamino-2,6-dibrom-benzol

3,0 g 2, 6-Dibrom-4-nitro-anilin werden in 150 ml Ethanol, 150 ml Essigester und 30 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Platin auf Kohle (5%ig) in einer Parr-Appara- tur 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1,5 bar Wasserstoffdruck

hydriert. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Solvens im Ro¬ tationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand säulenchroma- tographisch gereinigt. Ausbeute: 1,4 g eines farblosen Öls, Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)

Beispiel 1

4- (5-Indolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Eine Mischung von 0,4 g 4-Chlor-6-morpholino-pyrimido[5,4-d] - pyrimidin, 0,4 g 5-Aminoindol und 10 ml n-Butanol wird 1,5 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Rota¬ tionsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit Wasser ver¬ setzt, verrührt und abfiltriert. Der Rückstand wird dann mit Ether versetzt, verrührt und erneut abfiltriert. Ausbeute: 0,43 g (77% der Theorie), Schmelzpunkt: 253-255°C

R _f -Wert: 0,31 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2) Ber.: C 62,23 H 4,93 N 28,06 Gef.: 61,85 5,16 27,79

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen erhalten werden:

(1) 4- (5-Chinolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 185-187°C

R _f -Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 1:2) Ber.: C 63,49 H 4,76 N 27,28 Gef.: 63,49 4,93 26,56

(2) 4- (6-Chinolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 238-240°C

R _f -Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

10:20:1)

Ber.: C 63,49 H 4,76 N 27,28

Gef.: 63,39 4,80 27,00

(3) 4- (8-Chinolylamino) ] -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi¬ din

Schmelzpunkt: 250-252°C •

R _f -Wert: 0,25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)

Ber. : C 63,49 H 4,76 N 27,28

Gef. : 62,83 4,80 26,80

(4) 4- (5-Indazolylamino) -6-morpholino-pyrimido [5, 4-d]pyrimi¬ din

Schmelzpunkt: 280-283°C

R _f -Wert: 0,33 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10:10:1)

(5) 4- [4-(2,1, 3-Benzothiadiazolyl) amino] -6-morpholino-pyri¬ mido [5, 4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 255-257°C

R _f -Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)

Ber. : C 52,44 H 3,85 N 30,58

Gef. : 52,32 4,03 30,25

(6) 4- (6-Indazolylamino) -6-morpholino-pyrimido [5, 4-d]pyrimi¬ din

Schmelzpunkt: 279-281°C

R _f -Wert: 0,30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

10:10:1) Ber. : C 58,61 H 4,62 N 32,16

Gef. : 58,15 4,83 31,88

(7) 4- (2-Thiazolylamino) -6-morpholino-pyrimido [5,4-d]pyrimi¬ din

Schmelzpunkt: 208-210°C

R _f -Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)

Ber.: C 49,51 H 4,15 N 31,09

Gef.: 49,89 4,32 31,11

(8) 4- (2-Methyl-5-benzothiazolylamino) -6-morpholino-pyrimido- [5, 4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 208-210°C

R _f -Wert: 0,31 (Kieselgel; ^' Petrolether/Essigester = 1:2)

Ber. : C 56,97 H 4,51 N 25,83

Gef. : 56,86 4,61 25,73

(9) 4- (3-Pyridylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 220-222°C

R _f -Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)

(10) 4- (2-Benzothiazolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]py¬ rimidin

Schmelzpunkt: 221-223°C

R _f -Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)

Ber.: C 55,87 H 4,13 N 26,83

Gef.: 55,78 4,25 26,98

(11) 4- (2-Pyridylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 192-194°C

R _f -Wert: 0,33 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 1:2)

(12) 4- (5-Isochinolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin

Schmelzpunkt: 203-205°C

R _f -Wert: 0,29 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)

(13) 4- (4-Pyridylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 215-218°C

Ber . : C 58 , 24 H 4 , 88 N 31 , 69

Gef . : 58 , 36 4 , 99 31 , 76

(14) 4- (6-Isochinolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin

Schmelzpunkt: 208-210°C

R _f -Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Dioxan = 10:2)

(15) 4- (3-Chlor-benzylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]py¬ rimidin

Schmelzpunkt: 160-162°C

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)

(16) 4- (1,2,3, 4-Tetrahydro-2-naphthylamino) -6-cyclopropyl- amino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin

Hergestellt aus 4-Chlor-6- (cyclopropylamino) -pyrimido [5, 4-d] - pyrimidin.

Schmelzpunkt: 199-201°C

Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)

Beispiel 2

4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (4-picolylamino) -pyrimido- [5, 4-d]pyrimidin

Zu 0,5 g eines Gemisches aus 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) - amino] -6-methylsulfinyl-pyrimido [5, 4-d]pyrimidin und 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-methylsulfonyl-pyrimi- do [5, 4-d]pyrimidin werden bei Raumtemperatur 10 ml 4-Picolyl- amin gegeben. Nach 12 Stunden wird mit Wasser versetzt und der Feststoff abgesaugt . Der Rückstand wird mit Essigester gewa¬ schen, abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert. Schmelzpunkt: 245-250°C

Rf-Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol/konz .Ammoniak = 10:5:1:0.05)

Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen erhalten wer¬ den:

(1) 4- (5-Indolylamino) -6- [trans- (4-hydroxy-cyclohexyl) amino] - pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 210-212°C

(2) 4- [ (3-Methylphenyl) amino] -6- (1-imidazolyl) -pyrimido- [5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 212-214°C

Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

10:10:2) ^' . Massenspektrum: M ⁺ = 303

(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (7-methyl-2, 7-diaza- spiro [3, 5]non-2-yl) -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele IX und X und 7-Methyl-2, 7-diazaspiro [3 , 5] nonan (siehe Beispiel 72 der EP-A-0,417,631)

Schmelzpunkt: 200-202°C

Rf-Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10:10:1)

(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1- pyrrolidinylcarbonyl-methyl) -l-piperazinyl] -pyrimido [5, 4- d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 235-237°C

Rf-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10:10:1)

(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (morpholinocarbo- nyl-methyl) -l-piperazinyl] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 198-200°C

Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10:10:1)

(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [ (4-morpholinyl) - amino] -pyrimido [5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 228-230°C

Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

10:10:1)

(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (2-picolylamino) -pyri¬ mido [5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 220-222°C

Rf-Wert: 0,38 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol = 10:10:1)

(8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl-amino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X und XI, nachfolgende Umsetzung mit Trifluoressigsaure und anschließende Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid. Schmelzpunkt: 230-232°C

Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

20:10:1)

(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (4-pyridyl) -1-pipe- ridinyl] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 227-229°C

Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

10:10:2)

( 10 ) 4 - [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl ) amino] -6 - [4- (2-pyridyl ) -l-pi¬ perazinyl] -pyrimido [5 , 4-d] pyrimidin

Schmelzpunkt : 223 -225 °C

R _f -Wert : 0 , 63 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester/Methanol =

10 : 10 : 0 , 5 )

(11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (aminomethyl) - benzylamino] -pyrimido [5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 179-182°C

Rf-Wert: 0,50 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 8:1)

(12) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (aminomethyl) - benzylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 211-213°C

Rf-w ^' ert: 0,55 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(13) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-acetylamino-pyrimido- [5, 4-d]pyrimidin

Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X mit Ammoniak und anschließende Umsetzung mit Acetyl- chlorid.

Schmelzpunkt: 259-263°C

Rf-Wert: 0,54 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 20:1)

(14) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [trans-4- (tert.butyl- oxycarbonyl-aminomethyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]py¬ rimidin

Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X mit der Verbindung des Beispiels XIV.

Schmelzpunkt: 202-206°C

Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

10:8:2) Ber.: C 57,42 H 5,82 N 19,53 Cl 7,06 Gef.: 57,71 6,09 19,01 6,85

(15) 4- [2-Fluorenylamino] -6- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 296-298°C

Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

10:10:1)

(16) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2- ( (7-methyl-2,7-di- azaspiro[4.4] -2-nonyl)ethylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele IX und X und

2- [7-Methyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl] -ethylamin. Rf-Wert: 0,50 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =

20:1), orangefarbenes Öl Massenspektrum: M ⁺ = 456/458 (Cl)

(17) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- [4- (trans-4-hydroxy- cyclohexylamino)cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X mit 4-Hydroxycyclohexylamin, Oxidation mit Dess-Martin- Reagenz und anschließende reduktive Aminierung mit Natrium- cyanoborhydrid und trans-4-Hydroxycyclohexylamin. Schmelzpunkt der l:l-cis/trans-Mischung: 245-255°C

Rf-Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Metha- nol/konz. Ammoniak = 10:10:3:0,05)

i l -

(18) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (endo-tropinylamino) pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 168-170°C

Rf-Wert: 0,30 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10 : 10 : 1 ) Ber . : C 58 , 03 ^' H 5 , 11 N 23 , 68 Gef . : 58 , 02 5 , 13 23 , 27

(19) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (exo-tropinylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 209-211°C

Rf-Wert: 0,28 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10:10:1)

(20) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (3-oxo-l-piperazi- nyl) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 244-246°C

Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo- niak= 98:2:1)

(21) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2-methyl-6- [4-amino- 1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 156-163°C

Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 95:5:2)

(22) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2-methyl-6-cyclopropyl- amino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 213-218°C

Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

5:4:1.5)

(23) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (trans-4-hydroxy- cyclohexylamino) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(24) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (4-piperidinyl- amino) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit 4-Aminopiperidin, nachfolgende Umsetzung mit N-tert.- Butoxycarbonyl-4-piperidon und Natriumcyanoborhydrid und nach¬ folgende Abspaltung der tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe mit Trifluoressigsaure.

Schmelzpunkt: 210-212°C

Rf-Wert: 0,40 (Aluminiumoxid; Essigester/Methanol/konz.Am¬ moniak = 10:5:0,1)

(25) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-piperidinyl- methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(26) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (morpholinocarbo- nylamino) -l-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit 4-Aminopiperidin und nachfolgende Umsetzung mit Mor- pholin-N-carbonsäurechlorid.

Schmelzpunkt: 248-252°C

Rf-Wert: 0,76 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =

10:0,7)

(27) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- ( (trans-4-hydroxy- cyclohexylamino) -methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin

(28) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-amino-l-piperi- dinyl-methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(29) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-methylamino-

1-piperidinyl-methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(30) 4- [ (3-Chlor-4-fluor _: phenyl)amino] -6- [4- (4-dimethylamino- 1-piperidinyl-methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(31) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-ethylamino-

1-piperidinyl-methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5, 4-d]pyrimidin

(32) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (3-oxo-l-piperazi- nyl-carbonyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(33) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-methyl-3-oxo- l-piperazinyl-carbonyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin

(34) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (l-acetyl-4-pi- peridinyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit 4,4' -Bipiperidin und nachfolgende Umsetzung mit Acet- anhydrid.

Schmelzpunkt: 208-209°C

Rf-Wert: 0,50 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10:10:1)

(35) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (l-methoxycarbo- nyl-4-piperidinyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit 4,4' -Bipiperidin und nachfolgende Umsetzung mit Chlorameisensauremethylester.

Schmelzpunkt: 155-157°C

Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 1:1)

(36) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1-methylsulfonyl- 4-piperidinyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(37) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1- (morpholinocar¬ bonyl) -4-piperidinyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(38) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1-dimethylamino¬ carbonyl-4-piperidinyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin

(39) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [3- (morpholinocarbo- nylamino) -1-pyrrolidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit 3-Aminopyrrolidin und nachfolgende Umsetzung mit Mor- pholin-N-carbonsäurechlorid.

Schmelzpunkt: 179-184°C

Rf-Wert: 0,72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10:2)

(40) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4-methyl-3-oxo-1-pi¬ perazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(41) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-piperidinyl) - l-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit Piperazin und nachfolgende Umsetzung mit N-tert.But- oxycarbonyl-4-piperidon und Natriumcyanoborhydrid und nach¬ folgende Abspaltung der tert.Butoxycarbonyl-Schutzgruppe mit Trifluoressigsaure. Schmelzpunkt: 205-207°C

R _f -Wert: 0,58 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10:10:2)

(42) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (l-methyl-4-pipe- ridinyl) -l-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit Piperazin und nachfolgende Umsetzung mit N-Methyl- 4-piperidon und Natriumcyanoborhydrid.

Schmelzpunkt: 191-193°C

Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10:10:1)

(43) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (l-acetyl-4-pipe- ridinyl) -l-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit Piperazin und nächfolgende Umsetzung mit N-Acetyl- 4-piperidon und Natriumcyanoborhydrid.

Schmelzpunkt: 230-233°C

Rf-Wert: 0,58 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10:10:2)

(44) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1-methoxycarbo- nyl-4-piperidinyl) -l-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(45) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (morpholinocarbo¬ nyl) -phenylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(46) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1-pyrrolidinyl- carbonyl) -phenylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(47) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (3-oxo-l-pipera- zinyl) -phenylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(48) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-methyl-3-oxo- 1-piperazinyl) -phenylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(49) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (3-carboxy-propyl- amino) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(50) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (morpholinocarbo- nylamino) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(51) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- ( (4-tetrahydropy- ranylamino) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimi¬ din

Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und trans- 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester, nachfolgende Ver¬ seifung mit Natronlauge und anschließende Umsetzung mit N-Dimethylaminopropyl-N' -ethyl-carbodiimid, 3-Hydroxy-l,2,3- benzotriazin-4 (3H) -on, Triethylamin und der Verbindung des Beispiels XVII. Schmelzpunkt: 307-313°C

Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =

10:8:3)

(52) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (2-hydroxyethyl- aminocarbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(53) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (2-methoxyethyl- aminocarbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und trans- 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester, nachfolgende Ver¬ seifung mit Natronlauge und anschließende Umsetzung mit N-Dimethylaminopropyl-N' -ethyl-carbodiimid, 3-Hydroxy-l,2,3- benzotriazin-4 (3H) -on, Triethylamin und 2-Methoxyethylamin. Schmelpunkt: 243-246°C

Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10:8:3)

(54) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (trans-4-hydroxy- cyclohexylaminocarbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin

Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und trans- 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester, nachfolgende Ver¬ seifung mit Natronlauge und anschließende Umsetzung mit N-Dimethylaminopropyl-N' -ethyl-carbodiimid, trans-4-Amino- cyclohexanol, 3-Hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4 (3H) -on und Tri¬ ethylamin.

Schmelzpunkt: 301-305°C

Rf-Wert: 0,46 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =

10:0,8)

(55) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- ( (4-amino-l-pipe- ridinyl) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(56) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- ( (4-dimethylamino- 1-piperidinyl) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin

(57) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (4-piperidinyl- amino) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin

(58) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (N- (1-methyl-4-pi¬ peridinyl) -N-methyl-amino) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimi¬ do [5,4-d]pyrimidin

(59) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (1-methyl-4-pipe- ridinylamino) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyri¬ midin

(60) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (4-dimethylamino- 1-piperidinyl) -methyl) -cyclohexylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyri¬ midin

(61) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (4-amino-l-pipe- ridinyl) -methyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5, 4-d]pyrimidin

(62) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (4-hydroxycyclo¬ hexylamino) -methyl) -cyclohexylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin

(63) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (morpholinocarbo- nylamino) -cyclohexylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin

(64) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [3- (morpholinocarbo- nylamino) -cyclopentylamino] -pyrimido [5,4-d]pyrimidin

(65) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [1- (4-aminocyclo- hexyl) -4-piperidinylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin

(66) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (4-amino-1-piperi¬ dinyl) -ethylamino] -pyrimido [5,4-d]pyrimidin

(67) 4- [ (3-Chlor-4-fluor ₇ phenyl) amino] -6- (4-formyl-l-pipera¬ zinyl-carbonylmethylaminό) -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin

18 -

(68) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4-methoxycarbonyl- 1-piperazinyl-carbonylmethylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(69) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [1- (4-formyl-l-pipe¬ razinyl-carbonyl) -ethylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(70) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [1- (4-methoxycarbo- nyl-l-piperazinyl-carbonyl) -ethylamino] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin

(71) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [1, 8-diazaspiro[4.5] 8-decyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(72) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [3, 9-diazaspiro[5.5] 3-undecyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(73) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2,7-diazaspiro[3.5] ^• 2-nonyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(74) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2,7-diazaspiro[3.5] 7-nonyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(75) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- (4-amino-l-piperidi- nyl) -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(76) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- [4- (4-piperidinyl) - 1-piperidinyl] -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(77) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- [4- (l-methyl-4-pipe- ridinyl) -1-piperidinyl] -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(78) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- [2-amino-2-methyl- 1-propylamino] -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(79) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- (4-piperidinylamino) 4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(80) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- (1-methyl-4-piperidi- nylamino) -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und XV. Schmelzpunkt: 215-217°C

Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammo¬ niak = 10:1,5:0,1)

(81) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- [N-methyl-N- (1- methyl-4-piperidinyl)amino] -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(82) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- (trans-4-hydroxycy- clohexylamino) -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(83) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- [trans-4- (morpholino¬ carbonyl) cyclohexylamino] -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(84) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (trans-4-hydroxycy- clohexylamino) -2-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(85) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2-methyl-2, 7-diaza- spiro[4.4] -7-nonyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 148-153°C

R _f -Wert: 0,51 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =

10:0,3)

(86) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [6-methyl-2,6-diaza- spiro[3.4] -2-octyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 136-139°C

Rf-Wert: 0,51 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =

10:0,3)

(87) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2-methyl-2, 6-diaza- spiro[3.4] -6-octyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 115-120°C

Rf-Wert: 0,55 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =

10:0,3)

(88) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [9-amino-3-aza- spiro[5.5] -3-undecyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(89) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [8-amino-2-aza- spiro[4.5] -2-decyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

(90) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (trans-4- < (3-meth- oxycarbonyl-1-propyl) -amino) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d] - pyrimidin

Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und trans- 4-Amino-cyclohexanol, Oxidation mit Dess-Martin-Reagenz und nachfolgende reduktive Aminierung mit 4-Aminobuttersäure- methylester und Natriumcyanoborhydrid. Schmelzpunkt: 80-85°C

Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

- 10:10:2)

(91) 4- [ (4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino] -6- (exo-tropinylami- no) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 204-206°C

Rf-Wert: 0,33 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10:10:2)

(92) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (2- (4-piperidi- nyl) -1-ethyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 112-114°C

Rf-Wert: 0,20 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol = 10:5:1)

(93) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (3- (4-piperidi- nyl) -1-propyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 128-130°C

Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol = 10:5:5)

(94) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-amino-cyclo- hexylmethyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 164-166°C

Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol = 10:10:2)

(95) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1-methyl-4-pipe- ridinylamino) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und 4-Hydro- xypiperidin, Oxidation mit Dess-Martin-Reagenz und nachfolgen¬ de reduktive Aminierung mit 4-Amino-l-methylpiperidin und Na¬ triumcyanoborhydrid.

Schmelzpunkt: 155-156°C

Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol

= 10:10:2)

(96) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [1- (l-methyl-4-pipe- ridinyl) -4-piperidinylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und 4-Amino- 1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin, Abspaltung der tert.Butyl- oxycarbonyl-Schutzgruppe mit Trifluoressigsaure und nachfol¬ gende reduktive Aminierung mit N-Methyl-4-piperidon und Na- triumtriacetoxyborhydrid.

Schmelzpunkt: 184-188°C

Rf-Wert: 0,47 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 30:1:0,1)

(97) 4- [ (4-Phenoxy-phenyl)amino] -6- (exo-tropinylamino) -pyrimi¬ do[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 163-165°C

Rf-Wert: 0,51 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol = 10:3:1)

(98) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-pyridyl) -l-pi¬ perazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Schmelzpunkt: 248-250°C

Rf-Wert: 0,69 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =

10:0,3)

(99) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (2- (1-methyl-4-pi¬ peridinyl) -1-ethyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus der Verbindung 92 des Beispiels 2 durch reduk¬ tive Aminierung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid. Schmelzpunkt: 159-163°C

Rf-Wert: 0,50 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 80:1)

(100) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (3- (1-methyl-

4-piperidinyl) -1-propyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin

Hergestellt aus der Verbindung 93 des Beispiels 2 durch reduk¬ tive Aminierung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid. Schmelzpunkt: 142-145°C Rf-Wert: 0,51 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 80:1)

Beispiel 3

Dragees mit 75 mg Wirksubstanz

1 Drageekern enthält:

Wirksubstanz 75,0 mg

Calciumphosphat 93,0 mg

Maisstärke 35,5 mg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg

Magnesiumstearat l.5 mσ

230,0 mg

Herstellung :

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat , Maisstärke , Po¬ lyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt . Auf einer Ta¬ blettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von

ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Ma¬ schine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gra¬ nulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.

Kerngewicht: 230 mg

Stempel: 9 mm, gewölbt

Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film über¬ zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge¬ glänzt.

Drageegewicht: 245 mg.

Beispiel 4

Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: l Tablette enthält:

Wirksubstanz 100,0 mg

Milchzucker 80,0 mg

Maisstärke 34,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg

Magnesiumstearat 2.0 mσ

220, 0 mg

Herstellunσverfahren:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen- weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel

zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ver¬ arbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg

Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger

Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 5

Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: l Tablette enthält:

Wirksubstanz 150,0 mg

Milchzucker pulv. 89,0 mg

Maisstärke 40,0 mg

Kolloide Kieselsäure 10,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

300, 0 mg

Herstellung;

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr- rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma- schenweite geschlagen.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb✓gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg

Stempel: 10 mm, flach

Beispiel 6

Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 150, 0 mg

Maisstärke getr. ca. 180,0 mg

Milchzucker pulv. ca. 87, 0 mg

Magnesiumstearat 3, 0 mg ca. 420,0 mg

Herstellung:

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe l ab¬ gefüllt.

Kapselfüllung: ca. 320 mg

Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 7

Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150,0 mg

Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg

Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg

2 000,0 mg

Herstellung:

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel 8

Suspension mit 50 mg Wirksubstanz

100 ml Suspension enthalten:

Wirkstoff 1,00 g

Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g

Rohrzucker 10,00 g

Glycerin 5,00 g

Sorbitlösung 70%ig 20,00 g

Aroma 0,30 g

Wasser dest. ad 100 ml

Herstellung:

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 9

Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirkstoff 10,0 mg

0,01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 2, 0 ml

Herstellung:

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 10

Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirkstoff 50, 0 mg

0,01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 10,0 ml

Herstellung:

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.