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Title:
PACKAGINGS WITH ADSORBENT FOR MEDICINAL PRODUCTS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2012/084017
Kind Code:
A1
Abstract:
According to the invention, a pharmaceutical product is claimed, containing an effective quantity of adsorbent, a pharmaceutically active substance, substance formulation or substance mixture and a packaging which encloses the adsorbent and the pharmaceutically active substance, substance formulation or substance mixture, wherein the adsorbent and the pharmaceutically active substance, substance formulation or substance mixture are connected to one another by channel structures in the packaging.

Inventors:
GESER, Johannes (Boehringer Ingelheim GmbH, Corporate PatentsBinger Str. 173, Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
METZGER, Burkhard, P. (Boehringer Ingelheim GmbH, Corporate PatentsBinger Str. 173, Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
SIX, Sabine (Boehringer Ingelheim GmbH, Corporate PatentsBinger Str. 173, Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
SPALLEK, Michael (Boehringer Ingelheim GmbH, Corporate PatentsBinger Str. 173, Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
Application Number:
EP2010/070379
Publication Date:
June 28, 2012
Filing Date:
December 21, 2010
Export Citation:
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Assignee:
BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH (Binger Str.173, Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
GESER, Johannes (Boehringer Ingelheim GmbH, Corporate PatentsBinger Str. 173, Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
METZGER, Burkhard, P. (Boehringer Ingelheim GmbH, Corporate PatentsBinger Str. 173, Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
SIX, Sabine (Boehringer Ingelheim GmbH, Corporate PatentsBinger Str. 173, Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
SPALLEK, Michael (Boehringer Ingelheim GmbH, Corporate PatentsBinger Str. 173, Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
International Classes:
A61J1/03; A61M15/00; B65D75/36
Domestic Patent References:
WO2002083273A12002-10-24
WO2004060260A22004-07-22
WO2007012871A12007-02-01
Foreign References:
EP0466068A21992-01-15
EP1241110A12002-09-18
Other References:
See also references of EP 2654657A1
None
Attorney, Agent or Firm:
HAMMANN, Heinz (Boehringer Ingelheim GmbH, Corporate PatentsBinger Str. 173, Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
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Claims:
PATENTANSPRÜCHE

1. Ein pharmazeutisches Produkt enthaltend:

a) eine effektive Menge an Adsorbens,

b) eine pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder

Substanzmischung,

c) eine Verpackung, welche das Adsorbens und das Dosieraerosol mit der pharmazeutisch wirksamen Substanz, Substanzformulierung oder

Substanzmischung umschließt, wobei das Adsorbens und die pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung durch

Kanalstrukturen in der Verpackung miteinander verbunden sind.

2. Ein pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorbens ein Material aus der folgenden Gruppe ist: Aktivkohle, Silicagele, Blaugele, Calciumchlorid, Kieselgele, Molekularsiebe, Ionenaustauscher,

Aluminiumoxid, Zeolithe und/oder Magnesiumsulfat, gegebenenfalls in Mischung von zwei oder mehreren Adsorbens.

3. Ein pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder

Substanzmischung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen dient.

4. Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch wirksame Substanz eine

Substanz aus der folgenden Gruppe der Anticholinergika, Betamimietika, Steroide, PDE IV-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate der Mutterkornalkaloide, Triptane, CGRP -Antagonisten, PDE-V- Inhibitoren, sowie Mischungen von Substanzen dieser Substanzgruppen, deren Salze und Ester, sowie Mischungen der Salze und Ester.

5. Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Dosieraerosol eine oder mehrere der folgenden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen enthalten kann: Ipratropium, Salbutamol, Salmeterol, Fenoterol, Oxitropium, Formoterol,

Budesonid, Fluticason, Cyclesonid, Mometason, Flunisolid, Beclomethason, wobei die Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen auch als Salze oder Ester vorliegen können.

6. Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung als Tablette oder in einer Kapsel vorliegt.

7. Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass das Verpackungsmaterial aus

Aluminiumverbundfolie besteht.

8. Ein pharmazeutisches Produkt gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass das Adsorbens sich in der inneren Polymerschicht der Aluminiumverbundfolie befindet.

Description:
VERPACKUNGEN MIT ADSORBENS FÜR ARZNEIMITTEL

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß wird ein pharmazeutisches Produkt beansprucht, enthaltend eine effektive Menge an Adsorbens, eine pharmazeutisch wirksame Substanz,

Substanzformulierung oder Substanzmischung und eine Verpackung, welche das Adsorbens und die pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung umschließt, wobei das Adsorbens und die pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung durch Kanalstrukturen in der Verpackung miteinander verbunden sind.

STAND DER TECHNIK

Arzneimittel werden in eine Verpackung eingeschweißt, die u.a. der Sicherheit dem Patienten dient und das Arzneimittel vor Umwelteinflüssen schützt. Die Verpackung besteht - wie aus dem Stand der Technik bekannt - beispielsweise aus

Aluminiumverbundfolie oder/und Kunststoffen (z.B.Polyethylenfolien) oder anderen, dem Fachmann bekannten Materialien.

Diese Verpackung soll unter anderem garantieren, dass die pharmazeutische Substanz, Substanzformulierung, oder Substanzmischung und damit das Arzneimittel keinen Wasserverlust erleidet oder Wasser bzw. Feuchte aus der Umgebung aufnimmt. Die Wasserdiffusion hat einen negativen Einfluss auf die Stabilität des Arzneimittels und beeinträchtigt damit möglicherweise die Qualität.

Aus dem Stand der Technik ist die Verpackung von Arzneimitteln mit einem Adsorbens zur Aufnahme von Feuchtigkeit bekannt. Als Adsorbens dienen Aktivkohle, Silikagele, Molekularsiebe und bestimmte Ionenaustauscher. Diese Verpackung kann jedoch Probleme im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit mit sich bringen. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel in seiner Verpackung verbessert vor Umwelteinflüssen, insbesondere vor Feuchtigkeit, zu schützen und die Arzneimittelsicherheit zu erhöhen.. Die Erfindung wird durch ein

pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 1 gelöst.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß wird ein pharmazeutisches Produkt vorgeschlagen, enthaltend eine effektive Menge an Adsorbens, eine pharmazeutisch wirksame Substanz,

Substanzformulierung oder Substanzmischung und eine Verpackung, welche das Adsorbens und die pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung umschließt, wobei das Adsorbens und die pharmazeutisch wirksame Substanz, Substanzformulierung oder Substanzmischung durch Kanalstrukturen in der Verpackung miteinander verbunden sind.

Die Substanz, Substanzformulierung oder -mischung kann in unterschiedlicher Form in der Verpackung vorliegen. Vorzugsweise kann sie in Form einer Tablette oder in einer Kapsel in einer Kavität liegen. Bei der Kapsel kann es sich um eine PE- oder

Gelatinekapsel halten.

Es zeigte sich überraschenderweise, dass das Adsorbens in Verbindung mit den

Kanalstrukturen in der Verpackung die Lagerstabilität erhöht, indem der Anstieg des Feuchtegehalts des Arzneimittels stabilisiert wird und damit zur die Qualität des

Arzneimittels beiträgt.

Als Verpackung kann jede, dem Fachmann bekannte Verpackung verwendet werden, insbesondere Verpackungen aus Aluminium, Kunststoff oder eine Mischung aus verschiedenen Materialien, wobei die Materialien in unterschiedlichen Schichtabfolgen verwendet werden können. Die Verpackung wird nach dem Fachmann bekannten Standardverfahren hergestellt. Als Adsorbens eignen sich die folgenden, auf dem Markt verfügbaren Stoffe: Aktivkohle, Silicagele, Blaugele, Calciumchlorid, Kieselgele, Molekularsiebe, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Zeolithe und/oder Magnesiumsulfat. Es kann außerdem eine Mischung von zwei oder mehreren Adsorbens verwendet werden. Vorzugsweise werden Aktivkohle, Silicagele, Calciumchlorid, Kieselgele, Molekularsiebe, Aluminiumoxid, Zeolithe und/oder Magnesiumsulfat verwendet.

Das Adsorbens befindet vorzugsweise in einer, von dem Arzneimittel separaten Kavität in der Verpackung. Bei dieser Verpackung handelt es sich vorzugsweise um eine

Blisterverpackung (z. B. abziehbare Blister oder Pushblister, auch in der Variante als kindersichere Blister), wobei auch jede dem Fachmann bekannte Verpackung möglich ist. Das Adsorbens ist über einen Kanal mit der Kavität, welche das Arzneimittel enthält verbunden. Wie schon oben ausgeführt ist ein Kanal so angeordnet, dass er eine oder mehrere

Kavitäten mit einem Adsorbens oder mehreren verbindet.

In den Figuren 1- 5 sind beispielhaft mögliche Anordnungen für ein oder mehrere

Adsorbens in einer Verpackung sowie für mögliche Kanalstrukturen zur Verbindung von Kavität(en) und Adsorbens dargestellt.

Fig. 1 : Push-Blister, nicht vereinzelbar, ohne Deckfolie

Fig. 2: Push-Blister, nicht vereinzelbar, mit Deckfolie

Fig. 3: Push-Blister, vereinzelbar, ohne Deckfolie

Fig. 4: Peel-Blister, vereinzelbar, ohne Deckfolie

Fig. 5: Peel-Blister, vereinzelbar, ohne Deckfolie

Der nicht vereinzelbare Push-Blister aus Fig. 1 besitzt eine große Trockenmittelkapazität, um auch nach dem Öffnen der ersten Kavität eine ausreichende Schutzfunktion für die weiteren Kavitäten zu bieten. Figur 1 zeigt den Blister ohne Deckfolie. Der Pusch-Blister umfasst eine Kavität (1) zur Aufnahme einer Kapsel (2) mit einem pharmazeutischen Wirkstoff.

Die Kavität (1) ist mit einer oder mehreren weiteren Kavitäten (1) durch einen oder mehrere offene Kanäle (3) verbunden.

Der Kanal (3) oder das Kanalsystem aus miteinander verbundenen und/oder voneinander abzweigenden Kanälen steht in Verbindung mit einer Kavität für Trockenmittel (4), wobei der Querschnitt der Trockenmittelkavität (4) größer ist als ein Querschnitt eines der Kanäle. So kann in einer ausreichend großen frei auf dem Blister positionierten Kavität (4) eine größere Menge Trockenmittel angeordnet werden, wohingegen durch die im

Querschnitt vergleichsweise klein dimentionierten Verbindungskanäle (3) die Kapseln (2) kompakt zueinander angeordnet werden können. Weiterhin ist vorteilhaft, dass die kompakten Kanäle eine geringere Anfälligkeit gegen Permeation und/oder Klebedefekte aufweisen

Fig.2 zeigt den Blister aus Fig. 1 mit Deckfolie.

Vorteilhaft wird die Kavität (1) mit einer Folie (5), insbesondere aus PET, bedeckt, insbesondere über einer wasserdampfdichten Klebeschicht zwischen Blister und Folie (5) verschlossen. Die Foliendicke, das Folienmaterial und die Elastizität der Folie (5) wird so ausgewählt, dass sich eine reißfeste Folienabdeckung ergibt, so dass eine Beschädigung der Kavitäten (1), der Kanäle (2), oder der Trockenmittelkavität verbhindert wird.

Insbesondere soll die Folie (5) derart reißfest sein, dass ein Durchdrücken des

Trockenmittels durch die Deckfolie unterbunden ist.

Fig. 3 zeigt einen vereinzelbaren Push-Blister, wobei jede Kavität (1) mit einer einzelnen Trockenmittelkavität (4) verbunden ist. Jede Kavität (1) kann somit vereinzelt und auch geöffnet werden, ohne dass dies eine Auswirkung auf die anderen Kavität hat. Zur Vereinzelung der Kavitäten (1) ist eine Kreuzperforation (6) in den Blister und/oder die Folie (5) eingebracht, so dass eine geschlossene Blisterkavität (1) mit zugeordnetem Kanal (3) und zugeordneter Trockenmittelkavität (4) als Gesamtsystem vereinzelt werden und in vereinzelter Form geschlossen aufbewahrt werden kann.

Die Anordnung des Trockenmittels kann auch ohne Kreuzperforation umgesetzt werden.

Fig. 4 zeigt einen vereinzelbaren Peel-Blister, wobei durch eine zusätzliche Perforation die Deckfolie beim Abziehen derart eingerissen wird, dass die Deckfolie über den Kavitäten des Trockenmittels verbleibt.

Vorteilhaft umfasst diese Ausführungsform wie in Figur 4 dargestellt Bereiche, in denen keine Verbindung, insbesondere Siegelschicht, zwischen Deckfolie (5) und Blisterkörper eingebracht ist, so dass die Folie von diesen Bereichen abgehoben werden kann.

Vorteilhaft sind diese Bereiche an Eckpunkten der Perforation (6), insbesondere an

Kreuzpunkten der Perforation (6) angeordnet. Besonders vorteilhaft wird die Folie (5) in diesen Bereichen derart perforiert oder geschlitzt, dass eine abhebbare Lasche, eine sogenannte Peel-Lasche (9) entsteht. Fig. 5 zeigt einen vereinzelbaren Peel-Blister, wobei die nicht-gesiegelte Peel-Lasche so angebracht ist, dass beim Ablösen der Deckfolie diese nur im Bereich der Kavität mit dem Arzneimittel entfernt wird.

Bei der Ausführungsform nach Figur 4 wurde durch eine Querperforation zur

Trockenmittelkavität (4) erreicht dass die Folieüber dem Trockenmittel keinen

Abreißkräften ausgesetzt wird und so ein Austreten von Trockenmittel verhindert wird. Bei der Ausführungsform nach Figur 5 ist keine derartige Schutzperforation vorgesehen.

Alternativ ist die Folie (5) in einem spitzwinkeligen, insbesondere dreieckförmigen Bereich unversiegelt. Dieser Bereich ist zwischen der Kapsel aufgehmenden Kavität (1) und der Trockenmittelkavität (4) so angeordnet, dass beim Abreißen der Folie mit Hilfe der Peel-Lasche (7) die Folie (5) durch die spitzwinklige Anordnung des unbefestigten Bereichs und durch die dadurch erreichte Kerbwirkung in etwa parallel zur

Trockenmittelkavität (4) reißt.

Unterstützt wird dieses Trennverhalten der Folie (5) dadurch, dass die Kante zum unbefestigten Bereich, also die Zugrichtung der Lasche, senkrecht zu der Kante induziert wird, wobei die induzierte Zugrichtung von der Kavität weg gerichtet ist.

Die Varianten gemäß Fig 4 und Fig. 5 können im Bereich der Trockenmittelbereiche mit einer zusätzlichen Abdeckung aus einer handelsüblichen, reißfesten Folie versehen werden. Diese Varianten sind auch als kindersichere Blister mit einer Peel-Push-Deckfolie möglich.

In einer anderen Ausführungsform ist das Adsorbens direkt in die innere Polymerschicht der Aluminium- oder Aluminiumverbundfolie eingearbeitet, wodurch keine zusätzliche Kavität zur Aufnahme des Adsorbens notwendig ist.

Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder

Substanzmischungen werden alle, dem Fachmann bekannten Verbindungen eingesetzt, insbesondere feuchteempfindliche Substanzen, Substanzmischungen und - formulierungen..

Ganz vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder

Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.

Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Arzneimittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase IV-inhibitoren, LTD4-Antagonisten und EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP -Antagonisten, Phosphodiesterase- V- Inhibitoren, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, z.B.

Betamimetika plus Anticholinergika oder Betamimetica plus Antiallergika. Im Fall von Kombinationen weist wenigstens einer der Wirkstoffe chemisch gebundenes Wasser auf. Bevorzugt werden Anticholinergika- haltige Wirkstoffe eingesetzt, als Monopräparate oder in Form von Kombinationspräparaten. Im einzelnen seien als Beispiele für die wirksamen Bestandteile oder deren Salze genannt:

Zur Anwendung gelangende Anticholinergika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Flutropiumbromid,

Ipratropiumbromid, Glycopyrroniumsalze, Trospiumchlorid, Tolterodin, 2,2- Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester- methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2- Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'- Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-

Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester- Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 3,3'-

Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester- Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Fluor- fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9- carbonsäurescopinester -Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester

Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Methyl- fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester- Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester -Methobromid, 9- Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobr omid,

9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Met hobromid,

9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Met hobromid,

9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Me thobromid,

4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester -Methobromid, 9-Hydroxy- xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9- carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester - Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid, 9-Ethyl- xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9- carbonsäuretropenolester -Methobromid und 9-Hydroxymethyl-xanthen-9- carbonsäurescopinester -Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,

Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Solvate und/oder Hydrate. Zur Anwendung gelangende Betamimetika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Indacaterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot,

Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3- (4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethyla mino]-hexyloxy}-butyl)- benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)- 1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy- 1H- quino lin-2-οη, 4-hydroxy-7- [2- { [2- { [3-(2-phenylethoxy)propyl] sulphonyl} ethyl] - amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, l-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(l- benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol , 1 -[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4- hydroxyphenyl] -2- [4-( 1 -benzimidazo lyl)-2-methyl-2-butylamino] ethano 1 , 1- [2H-5 - hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylam inophenyl)-2-methyl-2- propylamino] ethano 1 , l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4- methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol , 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propyl amino]ethanol , 1 -[2H-5- hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2- (4-[3-(4-methoxyphenyl)- 1 ,2,4-triazol-3-yl]-2- methyl-2-butylamino} ethano 1 , 5-hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4- benzoxazin-3-(4H)-on, 1 -(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.- butylamino)ethanol und 1 -(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.- butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder

Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen

Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende Steroide sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR- 106541, Flunisolid,

Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid,

Rofleponid, ST-126, Dexamethason, 6a,9a-Difluoro-17a-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-l lß- hydroxy- 16a-methyl-3-oxo-androsta- 1 ,4-dien- 17ß-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, 6a,9a-Difluoro- 11 ß-hydroxy- 16a-methyl-3-oxo- 17a-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 17ß-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Zur Anwendung gelangende PDE IV-Inhibitoren sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumüast, Arifio (Cilomilast), CP- 325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-l- oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenz amid, NCS-613,

Pumafentine, (-)p-[(4aR*,10öS !i: )-9-Ethoxy-l ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo [s] [ 1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)- 1 -(4- Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrol idon, 3-(Cyclopentyloxy- 4-methoxyphenyl)-l-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]b enzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-l -carbonsäure], 2- carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluorometho xyphenyl)cyclohexan- 1 - on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-l-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin -2-yliden]acetat, (S)-(-)- Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-ylide n]acetat, CDP840, Bay- 198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-1 1294A, Cl-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl- 3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridi n und 9-Cyclopentyl-5,6- dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und

gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende LTD4-Antagonisten sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, l-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2- quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan- essigsäure, l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E) -ethenyl)phenyl)- 3-(2-(l-hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cycl opropanessigsäure, Pranlukast, Zafhiukast, [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5- benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321 , gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer

pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende EGFR-Kinase-Hemmer sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6- { [4-(morpholin-4-yl)- 1 -οχο-2-buten- 1 -yl] amino } -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1 -οχο-2-buten- 1 -yl] amino } -7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6- { [4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1 -οχο-2-buten- 1 -yljamino } -7- [(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6- methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -οχο-2-buten- 1 - yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N- (tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1 -οχο-2-buten- 1 -yl} amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazo lin, 4- [(3 -Chlor-4-fluorphenyl)amino] -6-( {4- [N-(2-methoxy- ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -οχο-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -οχο-2-buten- 1 -yljamino } -7- [(R)-(tetrahydro füran-2-yl)methoxy] -chinazo lin, 4- [(3 -Ethinyl-phenyl)amino] -6,7-bis-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)- 1 -οχο-2-buten- 1 -yl] amino } -7-ethoxy-chino lin, 4- [(R)-( 1 -Phenyl- ethyl)amino]-6- {[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1 -οχο-2-buten- 1 -yljamino} -7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-l-ox o-2- buten- 1 -yl] amino } -7- [(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin, 4- [(3 -Ethinyl- phenyl)amino]-6- {[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1 -οχο-2-buten- 1 -yljamino} - chinazo lin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4 -yl)-piperidin- 1 -yl]-ethoxy} -7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino- cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- methansulfonylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino] -6-(tetrahydropyran-3 -yloxy)-7-methoxy-chinazo lin, 4- [(3 -Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-me thoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(2-acetylamino-ethyl)-piper idin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy )-7-ethoxy- chinazo lin, 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- {trans-4- [(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin,

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4- yl)carbonyl] -N-methyl-amino } -cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazo lin, 4- [(3 -Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclo hexan- 1-ylo xy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperi din-4-yloxy)-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy] -7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazo lin, 4- [(3 -Ethinyl-phenyl)amino] -

6- (tetrahydropyran-4-yloxy] -7-methoxy-chinazo lin, 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (cis-4- {N-[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-N-methyl-amino} -cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazo lin, 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- {cis-4- [(morpho lin-4-yl)carbonylamino] - cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[2- (2-oxopyrrolidin- 1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(l-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-china zolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-china zolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-metho xy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7 (2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpho lin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(N-methyl-N-2- methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amin o)-cyclo hexan- 1-ylo xy]-

7- methoxy-chinazo lin, 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [cis-4-(N-acetyl-N-methyl- amino)-cyclo hexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (trans-4-methylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-c yclo hexan- 1-ylo xy]-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino- cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- {N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino} -cyclo hexan- 1-ylo xy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-m orpholin-4-yl)- ethoxy] -7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazo lin, 4- [(3 -Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-metho xy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, und 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7- methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder

Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen

Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,

Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.

Als Antiallergika: Dinatriumcromoglicat, Nedocromil. Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.

Für die Inhalation kommen Arzneimittel mit den o.g. Wirkstoffen in Betracht, sowie deren Salze, Ester sowie die Kombination dieser Wirkstoffe, Salze und Ester. Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Substanzen, Substanzformulierungen oder Stubstanzmischungen: Ipratropium, Salbutamol, Salmeterol, Fenoterol, Oxitropium, Formoterol, Budesonid, Fluticason, Cyclesonid, Mometason, Flunisolid, Beclomethason, wobei die Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen auch als Salze oder Ester vorliegen können.

Die Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen liegen vorzugsweise als Suspensions- oder Lösungsaerosole vor.

Bezugszeichenliste

Kavität für Kapseln

Kapsel

Kanal

4 - Kavität für Trockenmittel

5 - Folie

6 - Perforation

7 - Peel-Lasche