COMPOSES ANTI-DOULEUR

DESCRIPTION

La présente invention concerne des composés pour une utilisation dans le traitement ou la prévention de la douleur chez le mammifère, notamment chez l'homme, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés.

Les antalgiques utilisés aujourd'hui sont des produits anciens et plusieurs d'entre eux datent du I 9 ^eme siècle. La morphine demeure l'antalgique de référence pour les douleurs dites par excès de nociception.

Toutefois, la morphine peut être à l'origine de multiples effets indésirables, tels que somnolence, dépression respiratoire, nausées, vomissements, convulsions, myosis, constipation ou encore sensation de bouche sèche.

Ainsi, la découverte de nouveaux agents anti-douleur d'efficacité au moins équivalente, voire supérieure à la morphine et dépourvus d'effets indésirables est un axe de recherche majeur pour de nombreuses équipes à travers le monde.

Le document WO 201 1/033241 décrit l'utilisation d'activateurs de canaux potassiques, notamment des canaux TREK, en tant qu'agents antalgiques. Cependant, ce document ne donne pas d'indications quant aux composés susceptibles de démontrer une telle activité.

Le 3,4-dihydroxy-a-cyanocinnamate de cinnamyle ou CDC, ainsi que son utilisation potentielle en tant qu'agents neuro- ou cardioprotecteurs, a été décrit en tant qu'activateur des canaux TREK-1 (Sanjay et al, Mol Pharmacol, 2004, 65, 599-610). Cependant, ce document ne décrit aucune activité antalgique du CDC.

Ainsi, un premier objectif de l'invention consiste à proposer des composés anti-douleur qui s'affranchissent des inconvénients de l'état de la technique et qui apportent une solution à tout ou partie des problèmes de l'état de la technique.

Un autre objectif est de proposer des composés anti-douleur dont l'efficacité pour le traitement de la douleur, notamment des douleurs dites par excès de nociception, est équivalente, voire supérieure, à celle des composés actuellement disponibles, notamment la morphine, tout en supprimant ou limitant les risques d'effets indésirables. Un autre objectif de l'invention est de proposer des agents anti-douleur pouvant être combinés à d'autres agents anti-douleur, tels que la morphine, diminuant ainsi les risques d'effets secondaires liés à leur utilisation.

L'invention a pour objet un composé de formule (A) :

(A)

dans laquelle :

• R représente :

- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un carbocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

• Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C C ₆ alkyle, un groupement C C ₆ alkyl-amine, -CN, -NR ¹ R ² , -C(0)OR ¹ , un groupement -NR ³ C(0)OR ⁴ ;

• Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

• X représente O, -CH ₂ , S, NR ¹ ;

• E, identique ou différent, représente un groupement -CHG ¹ ;

• n représente 0, 1 , 2 ou 3 ; • T représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;

- un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG ² , O;

^■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;

^■ T ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, un benzyle;

- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;

- un groupement aryle ;

- un groupement d-Ce alkyl-aryle ;

- un groupement C C ₆ alkyl-hétérocycle ;

- un groupement C ₂ -C ₆ alcényl-aryle ;

- un groupement C ₂ -C ₆ alcényl-hétérocycle ;

- un groupement C ₂ -C ₆ alcynyl-aryle ;

- un groupement C ₂ -C ₆ alcynyl-hétérocycle ;

- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;

- un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un hétérocycle fusionné à 8, 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

• R ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle ;

• R ² représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C ₆ alkyle, - OH ;

• R ³ représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C ₆ alkyle ;

• R ⁴ représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C ₆ alkyle, un groupement CrC ₆ alkyl-aryle ;

• G ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, - OH, un groupement de formule -(L ¹ ) _q -P(0)(OR ⁷ ) ₂ dans laquelle : ^■ L ¹ , identique ou différent représente O, S, CHR ⁸ , - NR ⁸ ;

^■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

^■ R ⁷ et R ⁸ représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement CrC ₆ alkyle, un benzyle ;

• G ² représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, - OH, un benzyle ;

ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la douleur

à l'exclusion de

i) cinnamyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (CDC),

ii) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA),

iii) 2-éthylthiophényl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (TEDHBCA),

iv) /V-(3'-phénylpropyl)-3,4-dihydroxybenzylidènecyanoacétami de (Tyrphostin B46),

v) 1-carboxy-' -cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène,

vi) 1 -carboxy-' -cyano-2-phényléthylène,

vii) 1 -carboxy-' -carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène,

viii) 1 -carboxy-' -cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène,

ix) 1 -carboxy-' -cyano-2(4,5-dihydroxyphényl)éthylène,

x) 1-carboxy-' -cyano-2(4-méthoxyphényl)éthylène,

xi) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-fluorophényl)éthylène,

xii) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-chlorophényl)éthylène,

xiii) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-hydroxy-3,5-méthoxyphenyl)éthylène,

xiv) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-hydroxyphényl)éthylène,

xv) 1-carboxy-' -cyano-2(4-formylphényl)éthylène

xvi) 1 -carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène,

xvii) composé de formule

xviii) composé de formule

composé de formule

xx) 2-éthoxybenzène 3-4-dihydroxy-a-cinnamate (CAPE), xxi) acide 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoïque,

xxii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de méthyle,

xxiii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'éthyle,

xxiv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de lauryle,

xxv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de ie/f-butyle,

xxvi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' / ^' so-pentyle,

xxvii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de butyle,

xxviii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'octanyle,

xxix) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' / ^' so-propyle,

xxx) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' / ^' so-butyle,

xxxi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de benzyle,

xxxii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de phénéthyle.

De manière avantageuse, R représente :

- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un carbocycle fusionné à 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un hétérocycle fusionné à 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé. De manière également avantageuse, Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes ou un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé.

De manière avantageuse, T représente :

- un résidu d'un acide aminé, lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine,

- un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L, différents, représentent un groupement -CHG ² et un groupement O avec G ² représente un atome d'hydrogène ;

^■ m représente 2 ;

^■ T ¹ représente un atome d'hydrogène ;

- un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L, différents, représentent un groupement -CHG ² et un groupement O avec G ² représente un atome d'hydrogène ;

^■ m représente 2 ;

^■ T ¹ représente un benzyle ;

De manière avantageuse, G ¹ représente un groupement de formule -(L ¹ ) _q -P(0)(OR ⁷ ) ₂ dans laquelle :

^■ L ¹ , différents, représentent O et CHR ⁸ ;

^■ q représente 2 ;

^■ R ⁷ représente un atome d'hydrogène ou un groupement C C ₆ alkyle, un benzyle ;

^■ R ⁸ représente un atome d'hydrogène.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (A), à l'exclusion de

i) composé de formule

dans laquelle

• Q ⁶ représente H, -CN, -COOH

• X ⁴ représente O

• T ⁴ représente H

• R ¹³ représente H, -OH, C C ₂ alkoxy,

• R ¹⁴ représente H, -OH, C ₁ -C ₂ alkoxy, -N0 ₂ , fe/t-butyle, / ^' so-proline, - CH ₂ SMe, -OCH, -F, -Cl,

• R ¹⁵ représente H, -OH, Cialkoxy, -N0 ₂ , ie/f-butyle, / ^' so-proline, -CH ₂ SPh, - CH ₂ SMe,

• R ¹⁶ représente H, -OH,

ii) composé de formule

dans laquelle

R ¹⁷ représente un halogène, -CF ₃ , -N0 ₂ , -NH ₂ , -CN,

R ¹⁸ représente CrC ₈ alkyle, C ₂ -C ₈ alcényle, CrC ₈ alkoxy, -NH-CrC ₈ alkyle, - C(O)- C C ₈ alkyle, -0-C(0)-C C ₈ alkyle, -C0 ₂ -C C ₈ alkyle, -C(0)-NH-C C ₈ alkyle, -NH-C^-C Csalkyle, avec les groupes CrCsalkyle, C ₂ - C ₈ alcényle peuvent être ramifié ou non-ramifie et peuvent être optionnellement substitué par au moins un groupe sélectionné parmi un halogène, un aikoxy inférieur, -NH ₂ , -NH-(alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur) ₂ , cycloalkyle, aryle et un hétérocycle,

R ¹⁹ représente un halogène, alkyle inférieur, aikoxy inférieur, -NH ₂ , -NH- (alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur) ₂ , -CF ₃ , -N0 ₂ , -CN,

R ²⁰ représente un hydrogène ou un alkyle inférieur,

s représente un entier allant de 0 à 2, • t représente un entier allant de 1 à 2,

• u représente un entier allant de 0 à 2.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formules (A1 ), (A2), (A3) et (A4)

(A3) dans lesquelles R, Q, X, T, T ¹ , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ⁸ G ¹ , G ² , L et L ¹ sont tels que définis pour le composé de formule (A). Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1 a), (1 b), (1 c), (1 d), (1 e), (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (4a), (4b), (4c), (4d) ou (4e) :

(1 c) (1 d)

Ĩ3e)

(4d) (4e)

dans lesquelles :

• X et T sont tels que définis pour le composé de formule (A) ;

• Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C C ₆ alkyle, un groupement C C ₆ alkyl-amine, -CN, NR ¹ R ² , -C(0)OR ¹ ;

• Q ¹ représente -CR ¹ , N, NH ⁺ Z ^" , NH ₃ ⁺ Z ^" dans lesquels Z ^" représente indépendamment un ion halogénure, un ion carboxylate ;

• Q ² et Q ³ représentent indépendamment -CR ⁹ R ¹⁰ , O, S, NR ¹ ;

Q ⁴ représente N, NH ⁺ Z ^" ;

• Q ⁵ représente O, S, NR ¹ ;

• R ¹ , R ⁹ et R ¹⁰ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement d-C ₆ alkyle ;

• R ² identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, -OH ;

• R ⁵ et R ⁶ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC ₆ aikoxy, - NH ₂ , -NO2, un groupement de formule -(L ³ ) _v -[P(0)(OR ²¹ ) ₂ ] _w dans laquelle :

^■ L ³ , identique ou différent, représente O, S, CHR ²² , - NR ²² ;

^■ v représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

^■ w représente 1 ou 2 ;

^■ R ²¹ et R ²² représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, un benzyle ; • G ¹ , identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, -OH, 2 groupements G ¹ adjacents et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement de formule -X ² -(L ¹ ) _q -P(0)(OR ⁷ ) ₂ dans laquelle :

^■ L ¹ , identique ou différent représente O, S, CHR ⁸ , - NR ⁸ ;

^■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

^■ R ⁷ et R ⁸ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, un benzyle ;

• G ² , identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, -OH, un benzyle.

De manière avantageuse, R ⁹ et R ¹⁰ représentent un atome d'hydrogène.

Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1 a), (2a), (3a) ou (4a) dans lesquelles :

• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -CH ₂ NH ₃ ⁺ Z ^" , -C(0)OH, -F ;

• Q ¹ représente -CH, NH ⁺ Z ^" ;

• Z ^" représente CI ^" , TFA ^" ;

• X représente O, NH ;

• T représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupement méthyle ;

- un groupement éthyle ;

- un groupement fe/t-butyle ;

- un groupement / ^' so-pentyle ;

- un groupement lauryle ;

- un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG ² ;

^■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;

^■ T ¹ représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ; - un résidu d'un acide aminé, lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;

- un groupement phényle ;

- un groupement cyclohexyle ;

un groupement

un groupement

un groupement indole ;

• G ¹ , identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G ¹ adjacents et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement de formule -(L ¹ ) _q -P(0)(OR ⁷ ) ₂ dans laquelle :

^■ L ¹ , identique ou différent, représente O, S, CHR ⁸ , - NR ⁸ ;

^■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

^■ R ⁷ et R ⁸ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement éthyle, un benzyle ;

• G ² , identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, -OH, un benzyle ;

• R ⁵ et R ⁶ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement d-C ₆ alkyle, un halogène, -OH, un groupement C C ₆ aikoxy, - NH ₂ , -N0 ₂ , un groupement de formule -(L ³ ) _v -[P(0)(OR ²¹ ) ₂ ] _w dans laquelle :

^■ L ³ , identique ou différent, représente un groupement -CHR ²² , O;

^■ v représente 0 ou 1 ;

^■ w représente 1 ou 2 ;

^■ R ²¹ et R ²² représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle. Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (1 a) dans laquelle :

• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -CH ₂ NH ₃ ⁺ TFA ^" , -C(0)OH, -F ;

Q ¹ représente -CH, NH ⁺ TFA ^" ;

• X représente O ou NH ;

• T représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement éthyle, un groupement ie/f-butyle, un groupement / ^' so-pentyle, un groupement lauryle, un groupement cyclohexyle, un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine, un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG ² , O ;

^■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;

^■ T ¹ représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

• R ⁵ et R ⁶ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC ₆ alkoxy, - NH ₂ , -N0 ₂ , un groupement de formule -(L ³ ) _v -[P(0)(OR ²¹ ) ₂ ] _w dans laquelle :

^■ L ³ , identique ou différent, représente un groupement -CHR ²² , O ;

^■ v représente 0 ou 1 ;

^■ w représente 1 ou 2 ;

^■ R ²¹ et R ²² représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

• G ² , identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH, un benzyle.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (2a) dans laquelle :

• Q représente un atome d'hydrogène, -CN ;

• Q ¹ représente -CH ;

• X représente O ;

• T représente :

- un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L représente O ;

^■ m représente 1 ; ^■ T ¹ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

- un groupement

- un groupement

- un groupement indole ;

• G ¹ représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH, un groupement de formule -(L ¹ ) _q -P(0)(OR ⁷ ) ₂ dans laquelle :

^■ L ¹ , identique ou différent, représente O, CHR ⁸ ;

^■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

• R ⁷ et R ⁸ représentent indépendamment un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un benzyle ;

• R ⁵ et R ⁶ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C ₆ alkyle, un halogène, -OH, un groupement de formule - (L ³ ) _v -[P(0)(OR ²¹ ) ₂ ] _w dans laquelle :

^■ L ³ , identique ou différent, représente un groupement -CHR ²² , O ;

^■ v représente 0 ou 1 ;

^■ w représente 1 ou 2 ;

• R ²¹ et R ²² représentent indépendamment un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (3a) dans laquelle :

• Q représente -CN ;

• Q ¹ représente -CH ;

• X représente O ;

• T représente un groupement phényle ;

• G ¹ représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G ¹ adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;

• R ⁵ et R ⁶ représentent OH.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (4a) dans laquelle : Q représente -CN ;

Q ¹ représente -CH ;

X représente O ;

T représente un groupement phényle ;

G ¹ représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G ¹ adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ; • R ⁵ et R ⁶ représentent OH.

De manière avantageuse, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule (1 a1 ) à (1 a20), (2a1 ) à (2a3), (3a1 ), (4a1 ) ou (4a2) :

(1 a5)

(1a15) (1a16)

(4a2)

Selon l'invention, le composé est un composé choisi parmi les composés de formules (1 b), (2b), (3b) ou (4b) dans lesquelles :

• Q représente -CN, -C(0)OH, -F, -CH ₂ NH ₃ ⁺ Z ^" , dans lesquelles Z ^" représente indépendamment CI ^" ou TFA ^"

Q ² représente -CR ⁹ R ¹⁰ , O, S ;

• X représente O ou NH ;

• T représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupement méthyle ;

- un groupement éthyle ;

- un groupement propyle ou isopropyle,

- un groupement butyle ou tert-butyle ;

- un groupement hényle ;

- un groupement

- un groupement

- un groupement indole ;

• G ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G ¹ adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ; • R ⁹ et R ¹⁰ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (1 b) dans laquelle

Q représente -CN, -CH ₂ NH ₃ ⁺ TFA ^" ;

• Q ² représente O, S ;

• X représente O ;

• T représente un atome d'hydrogène.

De manière avantageuse, le composé est choisi parmi les composés de formules (1 b1 ), (1 b2), (1 b3) et (1 b4)

(1 b3) (1 b4)

Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1 c), (2c), (3c) ou (4c) dans lesquelles

• Q représente -CN, -CH ₂ NH ₃ ⁺ Z-, -C(0)OH, -F ;

• Q ³ représente -CR ⁹ R ¹⁰ , O, S ;

• Z ^" est choisi parmi CI ^" ou TFA ^" ;

• X représente O ou NH ;

• T représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupement méthyle ;

- un groupement éthyle ;

- un groupement propyle ou isopropyle, - un groupement butyle ou tert-butyle ;

- un groupement phényle ;

- un groupement

un groupement

un groupement

• G ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G ¹ adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;

• R ⁹ et R ¹⁰ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (1 c) dans laquelle

• Q représente -CN ^" ;

• Q ² représente -NH ;

• X représente O ;

• T représente un atome d'hydrogène.

De manière avantageuse, le composé est un composé de formule (1 c1 )

(1 c1 )

Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1 d) ou (1 e) dans lesquelles

• X représente O, -CH ₂ , S, NR ¹ ;

Q ¹ représente -CH, N, NH ⁺ Z ^" ;

Q ⁴ représente N, NH ⁺ Z ^" ;

• Z ^" représente indépendamment CI ^" ou TFA ^" ;

• T représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle ; R ⁵ et R ⁶ représentent -OH.

De manière avantageuse, le composé est choisi parmi les composés de formules (1 d1 ) ou (1 e1 )

(1 e1 )

(1 d1 )

L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (A) comprenant :

(i) la préparation d'un composé de formule (E) par la réaction entre un composé de formule (C) et un composé de formule (D),

(C) (D) (E) dans lesquelles Q, X, E, T et n sont tels que définis pour le composé de formule (A) ;

(ii) la réaction d'un composé de formule (E) avec un composé de formule RCHO dans laquelle R est tel que défini pour le composé de formule (A), pour former le composé de formule (A).

Selon l'invention, l'étape (i) peut consister à faire réagir un acide de formule (C) (1 eq) et un composé de formule (D) (1 , 1 eq) dans le dichlorométhane anhydre, le Ν,Ν'- dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou le 3-(diéthoxyphosphoryloxy)-1 ,2,3-benzotriazin- 4(3H)-one (DEPBT) et le Ν,Ν-diméthylaminopyridine (DMAP) ou le N,N- diisopropylethylamine (DIPEA) à O C. Le précipité ainsi formé est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie et on obtient le composé de formule (E).

Selon l'invention, l'étape (ii) peut consister à coupler le composé de formule (E) avec un aldéhyde de formule RCHO en présence de pipéridine dans le dichlorométhane anhydre. Le mélange est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle, séchée et filtrée. Le résidu organique est purifié sur silice pour obtenir le composé de formule (A).

Dans un autre mode de réalisation de l'invention, l'étape (ii) peut consister à faire réagir une solution de phosphonate de formule (E) dans le tétrahydrofurane anhydre en présence d'hydrure de sodium à 0°C. L'aldéhyde de formule RCHO est ajouté après 30 minutes. Le mélange organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, séché et filtré. Le résidu est purifié par chromatographie pour obtenir le composé de formule (A). Selon l'invention, le composé selon l'invention est utilisé dans le traitement ou la prévention des douleurs aiguës, des douleurs par excès de stimulations nociceptives, des douleurs chroniques, des douleurs neuropathiques, des douleurs viscérales, des douleurs cancéreuses, des douleurs par dysfonctionnement du système sympathique ou des douleurs psychiques.

Par douleurs aiguës, on entend les douleurs déclenchant des réactions dont la finalité est d'en diminuer la cause et d'en limiter les conséquences. Les douleurs aiguës sont principalement des douleurs brèves et ne durent que quelques secondes. On peut notamment citer, par exemple, les douleurs suite au contact de la peau avec le feu ou suite à une piqûre d'insecte.

Par douleurs par excès de stimulations nociceptives, on entend celles provenant de la stimulation des nocicepteurs par des substances relarguées par les tissus endommagés ou enflammés, ces substances incluant notamment les protons extracellulaires, les nucléotides, les facteurs de croissance nerveux, la sérotonine ou encore la bradykinine. Elles résultent principalement de lésions des tissus périphériques, provoquant ainsi un excès d'influx douloureux transmis par le système nerveux.

Par douleurs chroniques, on entend les douleurs dont la durée peut être de plusieurs mois, voire de plusieurs années. Elles peuvent s'accompagner de pathologies inflammatoires ou neuropathiques.

Par douleurs neuropathiques, on entend des douleurs liées à des lésions périphériques ou centrales. Ces douleurs sont liées à un dysfonctionnement des mécanismes de contrôle des messages nociceptifs et peuvent être classées selon 2 types : - les douleurs neuropathiques périphériques pouvant être causées par un traitement médicamenteux, par exemple par les alcaloïdes de la pervenche (vinorelbine) utilisée dans le traitement de cancers,

- les douleurs neuropathiques centrales causées par les dommages spinaux ou traumatiques, par exemple une lésion au niveau du cerveau.

Ces douleurs peuvent durer longtemps après réparation des tissus endommagés et peuvent donc devenir des douleurs chroniques.

Par douleurs viscérales, on entend les douleurs étant essentiellement de nature hypernociceptive, pouvant trouver son origine dans la zone cutanée. Elles peuvent s'accompagner d'une hyperalgésie de la peau et des tissus profonds, de contractions musculaires toniques et de réponses émotionnelles intenses.

Par douleurs cancéreuses, on entend les douleurs évoluant dans un contexte cancéreux, associant à la fois un excès de nociception lié à l'évolution cancéreuse et une composante neuropathique, liée à un dysfonctionnement du système nerveux périphérique consécutif à l'envahissement lésionnel ou aux traitements.

Par douleurs par dysfonctionnement du système sympathique, on entend les douleurs s'exprimant à la fois sous la forme d'un excès de nociception, de signes évocateurs d'une composante neuropathique mais également de perturbations sympathiques.

Par douleurs psychiques, on entend les douleurs accompagnant des pathologies mentales, comme par exemples la dépression ou la schizophrénie.

Dans le cadre de la présente invention, le composé de formule (A) peut être incorporé dans une composition pharmaceutique.

Ainsi, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (A) et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

L'ensemble des caractéristiques ou préférences présentées pour le composé de formule (A) s'appliquent également à la composition selon l'invention.

Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend tout solvant, milieu de dispersion ou additifs qui ne produit pas de réaction secondaire, par exemple allergique, chez l'homme ou l'animal. Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être notamment choisi en fonction de la voie d'administration, par exemple, orale, sous- linguale, nasale, buccale, rectale ou parentérale {i.e. intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire). Le véhicule pharmaceutiquement acceptable est préférentiellement choisi pour une voie d'administration orale ou parentérale.

La dose dépend de facteurs tels que le mode d'administration, la nature de la douleur, l'âge, le poids et l'état de santé du patient.

Un autre aspect de l'invention concerne un kit comprenant :

- une première composition comprenant un composé de formule (A),

- une deuxième composition comprenant un agent anti-douleur.

L'ensemble des caractéristiques ou préférences présentées pour le composé de formule (A) s'appliquent également au kit selon l'invention.

Les agents anti-douleur utilisés dans le kit selon l'invention peuvent être choisis parmi les agents analgésiques de niveau 1 à 3 selon le classement de l'Organisation Mondiale de la Santé.

Les analgésiques de niveau 1 sont des analgésiques périphériques contre les douleurs faibles ou modérées, tels que le paracétamol, l'aspirine ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les analgésiques de niveau 2 sont des analgésiques centraux faibles contre les douleurs modérées à sévères, pouvant correspondre à des associations entre analgésiques de niveau 1 et analgésiques opioïdes faibles, tels que tradamol.

Les analgésiques de niveau 3 sont des analgésiques centraux forts contre les douleurs très sévères et rebelles, tels que les opioïdes forts (morphine, péthidine, dextromoramide) et les antagonistes (pentazocine, nalbuphine).

Selon l'invention, les compositions peuvent être administrées en même temps, simultanément ou extemporanément au patient. Ainsi, l'utilisation du kit selon l'invention permet d'obtenir une efficacité anti-douleur équivalente, voire supérieure à celle obtenue par l'administration isolée de l'agent antidouleur, tout en diminuant les risques d'effets secondaires liés à leur utilisation.

L'invention a également pour objet un composé de formule (B)

(B)

dans laquelle

• R représente :

- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un carbocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR ¹ R ² , un groupement C1-C2 alkyl-amine ;

• X représente O, -NH ;

• E, identique ou différent, représente un groupement -CHG ¹ ;

• n représente 0 ou 1 ;

• T représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupement C ₂ -C ₄ alcynyl-aryle, substitué ou non substitué ;

- un groupement C ₁ -C ₁₂ alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;

- un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG ² , O ;

^■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;

^■ T ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, un benzyle ;

- un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale ;

- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ; • G ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, - OH, un groupement de formule -(L ¹ ) _q -P(0)(OR ⁷ ) ₂ dans laquelle :

^■ L ¹ , identique ou différent, représente O, S, CHR ⁸ , - NR ⁸ ;

^■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

^■ R ⁷ et R ⁸ représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, un benzyle

• G ² représente un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, -OH, un benzyle ;

• R ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C ₆ alkyle ;

• R ² représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, - OH ;

ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; à l'exception

i) des composés de formule (B) dans laquelle R représente un groupement aryle, T représente un atome d'hydrogène, Q représente -CN et n représente 0,

ii) cinnamyl 3-4-dihydroxy-ocyanocinnamate (CDC),

iii) acide 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoïque,

iv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de méthyle,

v) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'éthyle,

vi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de lauryle,

vii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de fe/t-butyle,

viii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' / ^' so-pentyle,

ix) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de butyle,

x) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'octanyle,

xi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' / ^' so-propyle,

xii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' / ^' so-butyle,

xiii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de benzyle,

xiv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de phénéthyle,

xv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de cyclohexyle,

xvi) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA),

xvii) 3-(4-nitrophényl)-2-propènoate de méthyle,

xviii) 3-(4-chlorophényl)-2-propènoate de méthyle,

xix) 3-(4-bromophényl)-2-propènoate de méthyle, xx) 3-phényl-2-propènoate de méthyle,

xxi) 3-(3-chlorophényl)-2-propènoate de méthyle.

Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (B1 ), (B2), (B3), (B4) ou (B5) :

(B5)

dans lesquelles :

• R représente :

- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un carbocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;

• Q représente :

- un atome d'hydrogène ;

- CN ; - NR ¹ R ² ;

- un groupement CrC ₂ alkyl-amine ;

• T ³ représente un groupement aryle, substitué ou non substitué ;

• T ⁴ représente :

- un groupement C-|-C ₁₂ alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;

- un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG ² , O;

^■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;

^■ T ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, un benzyle ;

- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;

• T ⁵ représente un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale ;

• G ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, - OH, un groupement de formule -(L ¹ ) _q -P(0)(OR ⁷ ) ₂ dans laquelle :

^■ L ¹ , identique ou différent, représente O, S, CHR ⁸ , - NR ⁸ ;

^■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

^■ R ⁷ et R ⁸ représente un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, un benzyle ;

• G ² représente un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, - OH, un benzyle ;

• R ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C ₆ alkyle ;

• R ² représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, - OH.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B1 ) dans laquelle

• R représente :

- un groupement bis-hydroxyphényle ;

- un groupement indole ;

- un groupement furane ;

• Q représente :

- CN ; - un groupement CH ₂ -NH ₃ ⁺ Cr, NH ₃ ⁺ CI ^"

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B2) dans laquelle

• R représente un groupement bis-hydroxyphényle ;

• Q représente CN ;

• T représente un groupement phényle.

Selon 'invention, le composé peut être un composé de formules (B3a), (B4a) ou (B5a)

(B5a)

dans lesquelles :

• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR ¹ R ² , un groupement C-|-C ₂ alkyl-amine ;

• T ⁴ représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupement C-|-C ₁₂ alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;

- un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG ² , O ;

^■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;

^■ T ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, un benzyle ;

un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;

un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale ; • G ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, - OH, un groupement de formule -(L ¹ ) _q -P(0)(OR ⁷ ) ₂ dans laquelle :

^■ L ¹ , identique ou différent, représente O, S, CHR ⁸ , - NR ⁸ ;

^■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

^■ R ⁷ et R ⁸ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, un benzyle

• G ² représente un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, - OH, un benzyle ;

• R ⁵ et R ⁶ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC ₆ alkoxy, - NH ₂ , -N0 ₂ , un groupement de formule -(L ³ ) _v -[P(0)(OR ²¹ ) ₂ ] _w dans laquelle :

^■ L ³ , identique ou différent, représente O, S, CHR ²² , - NR ²² ;

^■ v représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

^■ w représente 1 ou 2

^■ R ²¹ et R ²² représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, un benzyle ;

• R ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C ₆ alkyle ;

• R ² représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C ₆ alkyle, - OH.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B3a) dans laquelle :

• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR ¹ R ² , un groupement C-|-C ₂ alkyl-amine;

• T ⁴ représente :

- un atome d'hydrogène ;

-un groupement ie/f-butyle ;

- un groupement / ^' so-pentyle ;

- un groupement lauryle ;

- un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG ² , O ; ^■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;

^■ T ² représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

- un groupement cyclohexyle ;

• G ² représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle,

-OH, un groupement de formule -(L ² ) _r P(O)(OR ¹⁰ ) ₂ dans laquelle :

^■ L ² , identique ou différent, représente O, S, CHR ¹¹ , - NR ¹¹ ;

^■ r représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

^■ R ¹⁰ et R ¹¹ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, un benzyle ;

• R ⁵ et R ⁶ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC ₆ alkoxy, - NH ₂ , -N0 ₂ , un groupement de formule -(L ³ ) _v -[P(0)(OR ²¹ ) ₂ ] _w dans laquelle :

^■ L ³ , identique ou différent, représente un groupement -CHR ²² , 0 ;

^■ v représente 0 ou 1 ;

^■ w représente 1 ou 2 ;

^■ R ²¹ et R ²² représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

• R ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C ₆ alkyle ;

• R ² représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C ₆ alkyle, - OH.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B4a) dans laquelle :

• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR ¹ R ² , un groupement d-C ₂ alkyl-amine ;

• T ⁴ représente :

- un atome d'hydrogène ;

- un groupement C-|-C ₁₂ alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;

- un groupement de formule -(L) _m -P(0)(OT ¹ ) ₂ dans laquelle :

^■ L représente O ;

^■ m représente 1 ; ^■ T ¹ représente indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

- un groupement cyclohexyle ;

• G ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, - OH, un groupement de formule -(L ¹ ) _q -P(0)(OR ⁷ ) ₂ dans laquelle :

^■ L ¹ , identique ou différent, représente O, CHR ⁸ ;

^■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

^■ R ⁷ et R ⁸ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

• R ⁵ et R ⁶ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement d-C ₆ alkyle, un halogène, -OH, un groupement C C ₆ alkoxy, - NH ₂ , -N0 ₂ , un groupement de formule -(L ³ ) _v -[P(0)(OR ²¹ ) ₂ ] _w dans laquelle :

^■ L ³ , identique ou différent, représente un groupement -CHR ²² , O ;

^■ v représente 0 ou 1 ;

^■ w représente 1 ou 2 ;

^■ R ²¹ et R ²² représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

• R ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle ;

• R ² représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, - OH.

Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B5a) dans laquelle :

• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR ¹ R ² , un groupement C-|-C ₂ alkyl-amine ;

• T ⁵ représente un résidu d'un acide aminé lié en position N- terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;

• R ⁵ et R ⁶ représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C ₆ alkyle, un halogène, -OH, un groupement C C ₆ alkoxy, - NH ₂ , -N0 ₂ , un groupement de formule -(L ³ ) _v -[P(0)(OR ²¹ ) ₂ ] _w dans laquelle :

^■ L ³ , identique ou différent, représente un groupement -CHR ²² , O ;

^■ v représente 0 ou 1 ;

^■ w représente 1 ou 2 ; ^■ R ²¹ et R ²² représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

R ¹ représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle ; R ² représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC ₆ alkyle, -

OH.

Les différents objets de l'invention et leurs modes de réalisation seront mieux compris à la lecture des exemples qui suivent. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.

Exemple 1 : Acrylate de ÎE)-2-cvano-3-(3,4-dihvdroxyphenyl) 3-phenylprop-2-vnyle

Sous argon, l'iodobenzène (8.9 mmol) a été solubilisé dans un mélange 1 ,2- diméthoxyéthane (10 mL) et eau (10 mL). Ensuite, ont été additionnés successivement le carbonate de potassium (21.7 mmol), l'iodure de cuivre (0.36 mmol), le triphénylphosphine (0.72 mmol) et 10% palladium sur charbon (0.02 mmol Pd) puis laissés sous agitation pendant 20 min à température ambiante. L'alcool propargylique a été ensuite additionné et le mélange réactionnel porté à 80°C pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été filtré sur Célite® et le filtrat évaporé sous vide. Ensuite, le résidu a été dissous dans 20 mL d'acétate d'éthyle et 20 mL d'eau et la phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le brut est purifié sur silice (10% cyclohexane/ acétate d'éthyle) et l'alcool sous forme d'une huile incolore est isolé (99%). RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 7.59 - 7.24 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 2.12 (se, 1 H).

Sous Argon, l'acide cyanoacétique (1.0 mmol) et l'alcool (0.8 mmol) ont été solubilisés dans 4 mL de dichlorométhane anhydre et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (1 .0 mmol) et la Ν,Ν-diméthylaminopyridine (cat.) ont été ajoutés successivement à 0°C. Après consommation totale de l'acide (CCM), le précipité blanc formé a été filtré et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (Si0 ₂ , 20% acétate d'éthyle /cyclohexane) et l'ester sous forme d'une huile incolore (52%) a été obtenu. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 7.64 - 7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.57 (s, 2H).

Sous argon, le 3,4-dihydroxybenzaldéhyde (0.45 mmol) et la pipéridine (cat.) ont été ajoutés sur le 2-cyanoacétate de 3-phénylprop-2-ynyle (0.45 mmol) solubilisé dans 4 mL de dichlorométhane anhydre. Ensuite, à température ambiante, le mélange réactionnel a été agité jusqu'à consommation totale du 2-cyanoacétate de 3-phénylprop-2-ynyle (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de magnésium, la phase organique a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 ml_), séchée avec sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (Si0 ₂ , 30% acétate d'éthyle /cyclohexane) et l'ester acrylate de f£-2-cyano-3-(3,4- dihydroxyphenyl) 3-phenylprop-2-ynyle sous forme d'un solide jaune pâle (40%) a été obtenu. RMN ¹ H (400 MHz, MeOD-d ₄ ): δ 8.17 (s, 1 H), 7.69 - 7.27 (m, 8H), 5.14 (s, 2H). HR -ESI-MS calculé pour C ₁₉ H ₁₃ N0 ₄ (M + Na ⁺ ) = 342.0732 ; trouvé 342.0742.

C ₈ H ₅ N0 ₃

M= 163.02 g.mol ^"1

Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.05 mmol) a été dissout dans le dichlorométhane anhydre (10 ml_), le t-butanol (7.76 mmol) et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (7.05 mmol) ont été ajoutés à température ambiante. Après 1 h, le précipité a été filtré sous vide et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (Si0 ₂ , 10% acétate d'éthyle /cyclohexane) et l'ester ί-butylique sous forme d'une huile incolore (61 %) a été obtenu. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): <5: 3.39 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).

Sous argon, le 3-furaldéhyde (2.34 mmol) et la pipéridine (cat.) ont été ajoutés sur l'ester butylique (2.12 mmol) solubilisé dans 15 ml_ de dichlorométhane anhydre. Ensuite à température ambiante, le mélange réactionnel a été agité jusqu'à consommation totale de l'ester (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 ml_), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (éluant : cyclohexane et acétate d'éthyle) et l'alcène sous forme d'une poudre jaune (45%) a été obtenu. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 8.03 (s, 1 H), 8.02 - 7.23 (m, 3H), 1.56 (se, 9H).

Sous Argon, l'alcène (0.29 mmol) a été solubilisé dans le l'acide trifluoroacétique (1 ml_). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, l'acide trifluoroacétique a été évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther et ensuite l'éther évaporé sous vide. L'expérience a été répétée 3 fois et l'acide (£)-2-cyano-3-(furan-3-yl) acrylique sous forme d'une poudre jaune pale (90%) a été obtenu. RMN ¹ H (400 MHz, MeOD-c/ ₄ ): δ 8.28 (s, 1 H), 8.26 (s ¹ H, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1 H). HR -ESI-MS calculé pour C ₈ H ₅ N0 ₃ (M + Na ⁺ ) = 186.0167 ; trouvé 186.0170.

Exemple 3 : Acide 6,7-dihvdroxy-1 H-indole-2-carboxylique

C ₉ H ₇ N0 ₄

M= 193.03 g.mol ^"1

La DL-DOPA (5 mmol) a été solubilisée dans l'eau (500 mL). Après 5 min d'agitation à température ambiante, une solution de ferricyanure de potassium (20 mmol) dans 60 mL d'eau a été ajoutée. Ensuite, une solution aqueuse de soude à 1 M a été ajoutée jusqu'à pH = 13. Après 20 min d'agitation sous argon, le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 6 M jusqu'à pH = 2 et la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 mL). Les phases organiques réunies ont été séchées et filtrées sous vide et un solide marron pale est obtenu puis lavé avec une solution saline contenant 1 mmol de Na ₂ S ₂ 0 ₅ puis avec une solution saline (2 x 100 mL). La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (Si0 ₂ , 90% acétate d'éthyle / méthanol) et l'acide 6,7-dihydroxy-1 H-indole-2-carboxylique sous forme d'une poudre marron pale a été obtenu. RMN ¹ H (400MHz, MeOD-d ₄ ): 5 6.95 (s, 1 H) ; 6.93(s, 1 H) ; 6.82 (s, 1 H).

Exemple 4 : Chlorure de (E)-2-carboxy-3-(3,4-dihvdroxyphényl)prop-2-én-1 -ammonium

C ₁₀ H ₁₂ CINO ₄

M= 245.04 g.mol ^"1

Le triéthylphosphonoacétate (44.62 mmol) a été ajouté à une solution de méthanol (108 mL) contenant du paraformaldéhyde (89.24 mmol) et de la pipéridine (4.46 mmol). Après 24 h à reflux, le solvant a été évaporé sous vide et l'alcool primaire a été obtenu. Le résidu a été solubilisé dans le toluène (60 ml), traité avec de Γ acide para- toluènesulfonique monohydrate (4.46 mmol) et le mélange réactionnel a été mis à reflux dans un montage Dean-Stark. Après 16 h, le mélange a été concentré sous vide et distillé sous pression réduite pour donner le phosphonate de vinyle sous forme d'une huile jaune pâle (92%). RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 6.82 (dd, J = 2 Hz et J _H-P = 41.9 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 2 Hz et J _H-P = 20.9 Hz, 1 H), 4.18 (m, 6H), 1 .36 (m, 3H), 1.33 (m, 6H). Une solution de i-butoxycarbonylamine (5.08 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (7 ml) a été ajoutée, sous agitation, goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (50% dans l'huile, 9.30 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (15 ml_) sous argon à 0° C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 min à 0° C et une solution d'acrylate-2- diéthoxyphosphoryl d'éthyle (4.23 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (7 mL) a été ajoutée. La réaction a été agitée pendant 1 h à température ambiante. Ensuite, de l'eau (20 mL) a été ajoutée au mélange réactionnel. Celui-ci a été acidifié à pH 5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 30 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Pour finir, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (70% acétate d'éthyle / cyclohexane) pour donner le 3-i-butoxycarbonylamino-2-diéthoxyphosphoryl-3- propionate d'éthyle sous forme d'une huile incolore (62%). RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 5.10 (se, 1 H), 4.15 (m 6H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (td, J = 23.0, 7.0 Hz, 1 H), 1.40 (se, 9H), 1.33 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Sous argon, une solution de 3-i-butoxycarbonylamino-2-diéthoxyphosphoryl-3-propionate d'éthyle (6.56 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (1 1 mL) a été ajoutée goutte à goutte sur de l'hydrure de sodium (50% dans l'huile minérale, 9.2 mmol) en suspension dans le tétrahydrofurane anhydre (1 1 mL) à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 min à 0°C et ensuite le 3,4-bis(méthoxyméthoxy)benzaldéhyde (5.05 mmol) a été solubilisé dans le tétrahydrofurane anhydre (1 1 mL) qui est ajouté goutte à goutte. Après consommation totale de l'aldéhyde (CCM), la réaction a été arrêtée avec de l'eau. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice par chromatographie sur colonne (20% acétate d'éthyle / cyclohexane) et l'alcène (E) sous forme d'une huile incolore (60%) a été obtenu. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 7.69 (s, 1 H), 7.15 - 7.33 (m, 3H), 5.25 et 5.28 (2 x s, 4H), 5.8 (se, 1 H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 6H), 1.42 (se, 9H), 1 .30 (t, J = 7.0 Hz). L'alcène £ (0.642 mmol) a été solubilisé dans le méthanol (2.5 mL) puis une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 1 M (1.92 mmol) a été ajoutée. Après consommation totale de l'ester (CCM), le solvant a été évaporé sous vide. La phase aqueuse a été traitée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à pH = 2. Ensuite, la phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation du solvant sous vide, l'acide désiré (91 %) est obtenu. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 7.69 (s, 1 H), 7.15 - 7.33 (m, 3H), 5.25 et 5.28 (2 x s, 4H), 5.8 (se, 1 H), 4.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 6H), 1.42 (se, 9H). A une solution d'acide (t)-3-(3,4-bis(méthoxyméthoxy)phényl)-2-((f-butoxy- carbonylamino)méthyl) acrylique (0,25 mmol) dans du méthanol (50 mL) a été ajouté une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% (10 mL). Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 jours à température ambiante. Ensuite, le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été dissous dans 2 mL de dichlorométhane puis du méthanol a été ajouté, provoquant la précipitation du composé. Le précipité a été filtré sous pression réduite et le chlorure de de (£)-2-carboxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-en-1 -ammonium a été obtenu sous forme d'une poudre blanche (40%). RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 13.00 (s, 1 H), 9.71 (se, 1 H), 9.28 (se, 1 H), 8.13 (se, 3H), 7.73 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 3.84 (se, 2H). HR -ESI-MS calculé pourC ₁₀ H ₁₂ NO ₄ (M + H ⁺ ) = 210.0766 ; trouvé 210.0776.

Exemple 5 : Acide (Z)-2-fluoro-3-phénylacrylique

A une solution fraîchement distillée de diisopropylamine (19.3 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (8 mL) a été ajouté du n-butyl lithium 1.6 M (18.8 mmol) à - 30°C. La solution a été agitée pendant 30 min à -30°C. Elle a été ensuite transférée dans une solution composée 2-flu oroacétate d'éthyle (4.7 mmol) et de chlorure de triméthylsillyle (28.3 mmol) dans 45 mL de tétrahydrofurane anhydre, à -78 °C. Le mélange réactionnel a été agité puis laissé revenir à 0°C sur une période de 4h. Le mélange réactionnel a été traité par une solution saturée de carbonate de sodium (100 mL) à 0°C. La phase aqueuse a été extraite par l'éther (3 x 50 mL). La phase organique a été séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée (20 mL). Elle a été lavée par une solution tartrique (50 mL) et agitée 12 h à température ambiante. La phase aqueuse a été extraite 2 fois par l'éther (2 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées avec du sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie (Si0 ₂ , 10% éther de diéthyle/pentane) pour conduire à au 2-fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle sous forme d'huile incolore (800 mg, 95%). EI-MS (70 eV) m/z: 178. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): 5 4.95 (d, J = 48.1 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.18 (s, 9H).

A une solution fraîchement distillée de diisopropylamine (2.57 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (13 mL), a été ajoutée une solution 1 .6 M de n-BuLi (2.57 mmol) à -30°C). La solution a été agitée pendant 30 min à -30°C puis refroidie à -78 °C. Le 2- fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle (2.25 mmol), dissout dans du tétrahydrofurane anhydre (2 ml_) a été ajoutée à la solution de LDA formée puis agitée pendant 40 min à - 78 °C suivie par addition d'une solution de benzaldéhyde (2.31 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (2 ml_). La solution a été portée à -78 °C jusqu'à disparition totale du 2-fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle (suivi par GC-MS). Le mélange réactionnel a été traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium (30 mL) à 0°C. La phase aqueuse a été extraite par l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL). Les phases organiques réunies sont séchées avec du sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (5% acétate d'éthyle/cyclohexane) pour conduire au (Z) 2-fluoro-3-phénylacrylate d'éthyle sous forme d'huile incolore (216.7mg, 50%). EI-MS (70eV): m/z = 194. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 7.65 - 7.31 (m 5H), 6.92 (d, J = 35.2 Hz, 1 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H). L'ester (1 .12 mmol) a été solubilisé dans le méthanol et ensuite on ajoute une solution aqueuse de soude à 1.5 M (2.23 mmol). Après consommation totale de l'ester (CCM), le solvant a été évaporé sous vide. La phase aqueuse a été traitée avec une solution d'acide chlorhydrique à 1 M jusqu'à pH = 2. Ensuite, la phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation du solvant sous vide, l'acide (Z)-2-fluoro-3-phénylacrylique sous forme d'un solide blanc (91 %) a été obtenu. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 8.75 (se, 1 H), 7.67-7.38 (m, 5H), 7.07 (d, J = 34.6 Hz, 1 H). HR -ESI-MS calculé pour C ₉ H ₆ 0 ₂ F (M - H ⁺ ) = 165.0352 ; trouvé 165.0341

L'acide sulfurique (248 μί) a été ajouté à une solution d'acide indole-2-carboxylique (2,48 mmol) dans l'éthanol absolu (8 mL). Le mélange réactionnel a été porté à reflux pendant 15 h, et acide sulfurique (248 μί) a été ajouté. Le mélange réactionnel a été chauffé pendant encore 3 h. Après refroidissement à température ambiante, le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu a été dissous dans 10 mL de DCM, et la solution résultante a été lavée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium (3 x 20 mL), eau (10 mL) et saumure (10 mL). La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée, évaporée sous pression réduite pour donner une poudre blanche (365.8 mg, 77%). RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 8.93 (s, 1 H), 7.70 et 7.43 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1 .42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Une solution de 1 H -indole-2-carboxylate d'éthyle (2,65 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 mL) a été ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie (0°C) une suspension de hydrure de lithium aluminium (3.98 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 mL) et le mélange agité pendant 2 h. La réaction a été stoppée par addition goutte à goutte de méthanol (5 mL) et lavée avec de l'eau (20 mL). La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (Si0 ₂ , 40% acétate d'éthyle / cyclohexane) pour donner une poudre blanche (386.7 mg, 99%). RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): 5 8.38 (se, 1 H), 7.61 et 7.37 (2 x d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 et 7.13 (m, 2H), 6.43 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.84 (se, 2H), 1 .93 (se, 1 H).

Le (1 H-indol-2-yl) méthanol (2.63 mmol) a été dissous dans du tétrahydrofurane anhydre (40 mL) et traité avec de l'oxyde de manganèse (30.24 mmol). Après agitation pendant 18 h à température ambiante, le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat concentré sous pression réduite pour donner une poudre brune (302 mg, 79%). RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): 5 9.86 (s, 1 H), 9.30 (se, 1 H), 7.76 et 7.48 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.19 (m, 2H), 7.29 (s, 1 H).

Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.05 mmol) a été dissout dans le dichlorométhane anhydre (10 mL), le i-butanol (7.76 mmol) et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (7.05 mmol) sont ajoutés à température ambiante. Après 1 h, le précipité formé a été filtré et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (Si0 ₂ , 10% acétate d'éthyle /cyclohexane) et on obtient l'ester ί-butylique sous forme d'une huile incolore (61 %). RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ: 3.39 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).

Sous argon, l'indole-2-carbaldéhyde (1 ,91 mmol) et la pipéridine (cat.) sont ajoutés sur le 2- cyanoacétate de t-butyle (1 ,91 mmol) solubilisé dans 4 mL de dichlorométhane anhydre. Ensuite, à température ambiante, le mélange réactionnel a été agité jusqu'à consommation totale du 2- cyanoacétate de ί-butyle (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (Si0 ₂ , 30% acétate d'éthyle /cyclohexane) et on obtient l'ester sous forme d'un solide jaune (69%). RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 9.50 (se, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.67 et 7.46 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.17 (m, 3H,), 1.59 (se, 9H).

Sous Argon, l'ester i-butylique (0.74 mmol) a été solubilisé dans le l'acide trifluoroacétique (3 mL). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, l'acide trifluoroacétique a été évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther puis évaporation de celui-ci. L'expérience a été répétée 3 fois et l'acide (£)-2-cyano-3-(1 H-indol-2-yl)acrylique sous forme d'un solide jaune pâle (78%) a été obtenu. RMN ¹ H (400 MHz, MeOD-c/ ₄ ): δ 1 1.17 (se, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.68 et 7.46 (2 x d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.32 et 7.12 (2 x t, J = 7.5 Hz, 2H). HR -ESI-MS calculé pour Ci ₂ H ₈ N ₂ 02 (M - H ⁺ ) = 21 1 .0508 ; trouvé 21 1 .0514.

Ex mple 7: (EHe/f-butyl 3-(4-(bis(benzyloxy)phosphoryloxy)phényl)-2-cvanoacrylate

CzsHzsNzOeP

M= 505.51 g.mol ^"1

Sous argon, le /V-chlorosuccinimide (1 ,05 mmol) a été dissous dans du toluène anhydre (5 mL), puis a été ajouté du benzyle phosphite (0,95 mmol). Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures à température ambiante, puis filtré pour enlever le précipité. Le filtrat ainsi obtenu a été concentré sous pression réduite pour obtenir le dibenzylphosphorochloridate sous forme d'une huile incolore (95%).

RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): 5 7.35 (bs, 10H), 5.25 (m, 4H).

Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.16 mmol) et le t-butanol (6.51 mmol) sont dissouts dans du dichlorométhane anhydre (30 mL) et refroidit à 0 °C. Le DCC (7.16 mmol) et le DMAP (cat.) sont ajoutés à la solution. Le milieu est agité pendant 4 heures à 0 °C et 1 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne (Si0 ₂ , 20% EtOAc/cyclohexane) pour obtenir l'ester butylique sous la forme d'une huile incolore (86 %).

¹ H NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): 5 4.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H, H-3), 3.44 (s, 2H, H-2), 1.28 (t, J = 6.5 Hz, 3H, H-4).

Sous argon, le 4-hydroxybenzaldéhyde (0.53 mmol) et la pipéridine (cat.) ont été ajoutés à l'ester butylique (0.53 mmol) solubilisé dans le dichlorométhane anhydre. Ensuite, le mélange réactionnel a été agité, à température ambiante, jusqu'à consommation totale de l'ester (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, la phase organique a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (éluant : cyclohexane et acétate d'éthyle) pour obtenir le composé (£)- ie/f-butyl 2-cyano-3-(4-hydroxyphényl)acrylate sous forme d'une poudre marron (71 %). ¹ H NMR (400 MHz, MeOD-d ₄ ): 5 8.13 (s, 1 H, H-3), 7.96 (m, 2H, H-2' and H-6'), 6.93 (m, 2H, H-3' and H-5'), 1.58 (s, 9H, 3 x CH ₃ ).

Sous argon, à une solution de (E)-ieri-butyl 2-cyano-3-(4-hydroxyphényk)acrylate (0,41 mmol) dans l'acétonitrile (2 mL) ont été ajoutés successivement et à température ambiante, du dibenzyle chlorophosphonate (0,61 mmol) puis du carbonate de potassium (1 ,64 mmol). Le mélange réactionnel a été agité pendant 5 jours, puis traité par l'ajout d'une solution aqueuse. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (Si0 ₂ , EtOAc/cyclohexane) et on obtient le composé sous forme d'une huile incolore (20%). RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ₃ ): δ 8.09 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 10H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H,), 5.13 (d, J _P,H = 10.5 Hz, 4H), 1.59 (s, 9H).

Exemple 8 : évaluation de l'activation des canaux TREK-1 des composés selon l'invention

Les ovocytes de xénope dépourvus de leurs cellules folliculaires sont injectés avec 50ng d'ARNc codant le canal TREK-1.

18-24h après injection, les courants TREK-1 sont enregistrés par la technique de la double électrode. Dans une chambre de perfusion de 0,3 mL, l'ovocyte est empalé avec deux microélectrodes standards (résistance 1-2.5 M) remplies avec une solution 3M de KCI et maintenu à un voltage imposé grâce à un amplificateur Dagan TEV 200 dans une solution standard ND96 (96 mM NaCI, 2 mM KCI, 1.8 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 5 mM HEPES, pH 7.4 avec NaOH) pendant 3 min. Puis une solution du composé (20 nM) est perfusée pendant 15 minutes, suivi d'un rinçage avec ND96 pendant 6 minutes. La stimulation de la préparation, l'acquisition des données et les analyses sont réalisées en utilisant le logiciel pClamp.

Les résultats sont présentés dans le tableau 1 .

Composé R (in vitro)

Tableau 1

Les résultats montrent que les composés selon l'invention présentent la propriété d'activer les canaux TREK-1.

Exemple 9 : évaluation de l'effet antalgique des composés selon l'invention

Les animaux (souris de 15-20 g) sont prétraités avec le composé (10 mg/kg) ou le véhicule (contrôle) 15 min avant injection de l'acide acétique (solution 0.6%, 10 mL/kg) dans la cavité péritonéale de l'animal où elle active les nocicepteurs directement et/ou produit une inflammation des viscères (organes subdiaphragmatiques) et subcutanée (paroi musculaire) des tissus. Le nombre de crampes abdominales induites, déterminées pendant 15 min après l'injection de l'acide acétique est utilisée comme un paramètre de douleur. L'inhibition de la douleur (effet antalgique) est déterminée en comparant le nombre de crampes induites en présence et absence de molécules.

Les résultats sont présentés dans le tableau 2.

Les résultats montrent que les composés selon l'invention présentent des propriétés significatives d'inhibition de la douleur.