Katalytisch und enantioselektiv arbeitende Synthesen sind für den Einsatz im industriellen Maßstab äußerst beliebt, erlauben sie doch einerseits ausgehend von achiralen Mole- külen den Aufbau von chiralen enantiomerenangereicherten Zentren im Produkt, was darüberhinaus zum anderen in sub- stöchiometrischer und damit kostengünstiger Art und Weise bewerkstelligt werden kann.

Doppelbindungen lassen sich auf eine Vielzahl von Methoden enantioselektiv epoxidieren (Comprehensive Asymmetric Cata- lysis, Ed. : E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Springer- Verlag, 1999 ; Catalytic Asymmetric Synthesis, Ed. : I. Oji- ma, Wiley-VCH, 1993). Unter anderem wurde von Sharpless et al. die enantioselektive Epoxidierung von Allylalkoholen mit Titan-Tartrat-Komplexen beschrieben (Sharpless et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974). Yamamoto et al. ent- deckten ein weiteres Katalysatorsystem auf Binaphtholbasis, welches anstelle der Titan-Tartrat-Komplexe eingesetzt wer- den kann (J. Org. Chem. 1999, 64, 328).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue für die en- antioselektive Epoxidierung von Doppelbindung nützliche Verbindungen aufzuzeigen.

Die Aufgabe wird gelöst mit Verbindungen mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Eine bevorzugte Erfindungsausgestaltung ist in Anspruch 2 unter Schutz gestellt. Ansprüche 3-6 schützen ein bevorzugtes Herstellungsverfahren, Anspruch 7 eine besondere Verwendung. Anspruch 8 ist auf ein Katalysa- torsystem zur Epoxidierung gerichtet.

Dadurch, daß man Verbindung der allg. Formel I 0

worin A bedeuten kann 0, S, NR1, R1 bedeuten kann H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6- Ci8)-Aryl, (C7-Clg)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-Cl9)- Heteroaralkyl, ((Cl-C8)-Alkyl) 1-3- (C3-C8)-Cyc loalkyl, ((C1- C8)-Alkyl)1-3-(C6-C18)-Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C18)- Heteroaryl, <BR> <BR> <BR> R2 bedeuten kann (Cl-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)- Aryl, (C7-Clg)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)- Heteroaralkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1- C8)-Alkyl) 1-3- (C6-Cl8)-Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C18) - Heteroaryl, ((C6-Cl8)-Aryl) 1-3-(Cl-C8)-Alkyl, Adamantyl, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander bedeuten können H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Cl8)-Aryl, (C7-Clg)- Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, ( (Ci- C8)-Alkyl)1-3-(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C6-C18) - Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C18)-Heteroaryl, oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 sind jeweils durch eine (C1-C8)- Alkylenbrücke verbunden, welche vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen kann und weiterhin mit einer oder mehreren (C1-C8)-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann, zur Verfügung stellt, gelangt man in äußerst einfacher aber damit nicht minder vorteilhaften Art und Weise zu Katalysatorsystemen, welche zur enantiose- lektiven Epoxidierung sehr gut herangezogen werden können.

Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Katalysatoren als Reste A = O, R1 = H, RZ t-Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexyl, Benzyl, Diphenylmethyl und R3, R4, R5, R6 = H auf.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Her- stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches sich dadurch auszeichnet, daß man Verbindungen der allge- meinen Formel II worin A bedeuten kann 0, S, NR1, wobei R1 die eingangs erwähnte Bedeutung annehmen kann, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander bedeuten können H, (Cl-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Cl8)-Aryl, (C7-Clg)- Aralkyl, (C3-Cl8)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroarealkyl, ((C1- C8)-Alkyl) 1-3-(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C6-C18) - Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C18)-Heteroaryl, oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 sind jeweils durch eine (C1-C8)- Alkylenbrücke verbunden, welche vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen kann und weiterhin mit einer oder mehreren (Cl-C8)-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann, an der Säuregruppe aktiviert und anschließend mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel III

worin R1 bedeuten kann H, (Cl-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6- C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)- Heteroaralkyl, ((C1-C8) -Alkyl)1-3-(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1- C8)-Alkyl) 1-3- (C6-Cl8)-Aryl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C18)- Heteroaryl, R2 bedeuten kann (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)- Aryl, (C7-Cl9)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-Cl9)- Heteroaralkyl, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C8)-Cycloalkyl, ((C1- C8)-Alkyl) 1-3- (C6-C18)-Ary1, ((C1-C8)-Alkyl)1-3-(C3-C18)- Heteroaryl, ((C6-C18)-Aryl1)1-3-(C1-C8)-Alkyl, Adamantyl, umsetzt.

Bevorzugt benutzt man allerdings Verbindungen der allgemei- nen Formel II und III, in denen A = O, Ri = H, R2 = t- Butyl, Adamantyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Diphenylmethyl und R3, R4, R5, R6 = H ist.

In dem Falle, in dem in der allgemeinen Formel II A = O ist, wird die Säuregruppe vor der Umsetzung mit der Verbin- dung der allgemeinen Formel III vorteilhafterweise zum Säu- rechlorid aktiviert wird. Äußerst bevorzugt ist die Tatsa- che, daß, wenn A = O ist, die Säuregruppe mit dem System Phosgen/DMF zum Säurechlorid aktiviert wird.

In einer weiteren Ausgestaltung befaßt sich die Erfindung mit einer Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel I in einem Verfahren zur enantioselektiven Epoxidierung von Olefinen, vorzugsweise Allyl-und Homoallylalkoholen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen also in Epoxidierungskatalysatoren zum Einsatz. Vorzugsweise weisen diese Katalysatoren zusätzlich Metallverbindungen aus Wolf-

ram, Mangan, Chrom, Cobalt und Eisenverbindungen, vorzugs- weise Vanadiumverbindungen auf.

Wie schon angedeutet geht man zur Herstellungen der erfin- dungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugs- weise von den literaturbekannten Paracyclophancarbonsäuren aus. Diese werden an der Carbonsäuregruppe aktiviert und mit einem Hydroxylamin gekoppelt (Schema 1).

Schema 1 : 1 2a Für die Aktivierung der Säuregruppe kommen im Prinzip die dem Fachmann bekannten Maßnahmen in Betracht, insbesondere aktivierte Ester (Organikum, VEB-Verlag, Berlin, 1986, S. 400ff). Die Einführung eines anderen Atoms für den Car- bonylsauerstoff kann wahlweise vor der Kopplung mit dem Hy- droxylamin oder nachher erfolgen. Bevorzugt ist die Abwand- lung der Säuregruppe in z. B. Thiosäuren oder Imidoester vor der Kopplung mit dem Hydroxylamin.

Die so erhältlichen Hydroxamsäuren/-saurederivate werden zur Epoxidierung vorzugsweise in einem inertem organischen Lösungsmittel, bevorzugt ist Toluol, aufgenommen und mit einer Vanadiumverbindung, vorzugsweise Vanadium (V)-oxid- tri-isopropylat versetzt. Anschließend wird die zu epoxi- dierende Spezies und abschließend das Oxidationsmittel hin-

zugefügt. Man rührt die Lösung einige Zeit und arbeitet sie wäßrig auf. Nach Aufreinigung der Reaktionsmischung, vor- zugsweise durch Chromatographie, erhält man das gewünschte enantiomerenangereicherte Epoxid (Schema 2).

Schema 2 : 0 OH 5. 0 mol% VO (OiPr) 3 pigOH /> 7. 5 mol% Ligand 2 ., Toluol,-20°C, 3d 1. 5 Aquiv. OM < 3 4 Nr. R OM=CHP OM=TBHP e. e. Ausbeute e. e. Ausbeute (in (in %) (in (in 2a adamantyl 52 88 71 85 2b tert-butyl 46 86 72 81 2c cyclohexyl 42 90 34 85 2d benzyl 32 87 30 78 2e (diphenylmethyl) 30 86 44 89

1.) [ (S)-Ligand ergibt (S, S)-Epoxid) Die Epoxidierung kann in verschiedensten sich gegenüber der Reaktion inert verhaltenen Lösungsmitteln durchgeführt wer- den. Bevorzugte Lösungsmittel sind neben Toluol auch halo- genierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid oder Tetrachlormethan (Schema 3).

Schema 3 : O OH 5-0 mol% VO (OIPr) 3/\/OH 7. 5 mot% 2a LM,-20°C, 3d <SZ 5 Aquiv. TBHP \ Lösungsmit-e. e. Ausbeute tel (in %) (in %) Toluol 71 85 CC14 65 86 CH2Cl2 73 86 Et2O 75 30 THF 70 47

Als Vanadiumquelle sind vorzugsweise Verbindungen einzuset- zen, in denen das Vanadium die Oxidationstufe +5 besitzt.

Ganz besonders bevorzugt ist VO (OiPr) 3 als Vanadiumquelle einsetzbar (Schema 4).

Schema 4 : 0 OH 5. 0 mol%"V"OH 7. 5 mol% 2a /\ Toluol,-20°C, 3d/\ < 5 Aquiv. TBHP < Vanadium-e. e. Ausbeute quelle (in %) (in %) VO (OiPr) 3 71 85 VO (acac) 2 51 78 V205/O

Die Temperatur bei der Epoxidierung sollte zwischen +50 und -100 °C liegen, vorzugsweise zwischen 0°C und-50°C, ganz besonders bevorzugt zwischen-10°C und-40°C.

Das Verhältnis zwischen Metallverbindung und Hydroxamsäu- re/-säurederivat bei der Reaktion sollte im Bereich von 1 : 1-10, vorzugsweise 1 : 1-5, ganz bevorzugt zwischen 1 : 1-2 liegen. Im Verhältnis zum Substrat werden vorteilhafterwei- se 0, 1-10 mol%, bevorzugt 1-8 mol%, ganz besonders bevor- zugt 1-5 mol% Metallverbindung eingesetzt.

Verschiedenste Substrate können mit dem erfindungsgemäßen Katalysatorsystem umgesetzt werden. Vorzugsweise handelt es sich dabei um Allyl-oder Homoallylalkohole (Schema 5).

Schema 5 : 5. 0 mol% VO (OiPr) 3 Q OH 7. 5 mol% 2a R Toluol,-20°C, 3d R R' 1. 5 Äquiv. TBHP Substrat e. e. Ausbeute (in %) (in %) -OH 71-85 Ph Me 3 8 8 7 Ph Ph -441 741 Ph OH 45 89 A OH 55 73

1.) RT, 3d.

Als Oxidationsmittel kommen im Prinzip alle dem Fachmann für diesen Zweck geläufigen Oxidationsmittel in Frage. Be- vorzugt sind solche anzuwenden, die in den organischen Lö- sungsmitteln gut löslich sind. Vorteilhafterweise sind dies die in der Tabelle des Schemas 6 dargestellten Verbindungen (Schema 6).

Schema 6 : 0 g 5. 0 mol% VO (OiPr) 3/\/OH 7. 5 mol% 2a Toluol,-20°C, 3d 1. 5 Äquiv. OM tD OM e. e. Ausbeute (in %) (in %) TBHP 71 85 zoos 54 80 CHP 52 88 TrOOH 41 66

Alle Versuche sind analog dem im experimentellen Teil dar- gestellten Versuch ausgeführt worden, solange nichts ande- res beschrieben ist.

Die vorliegende Erfindung stellt damit ein weiteres, ein- fach zugängliches, für einen technischen Großprozeß geeig- netes Katalysatorsystem für die enantioselektive Epoxidie- rung zur Verfügung.

Als (Cl-C8)-Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pen- tyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren.

Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobu- tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptylreste etc.

Diese können mit einem oder mehreren Halogenen und/oder N-, O-, P-, S-atomhaltige Reste substituiert sein und/oder N-,

O-, P-, S-atomhaltige Reste im Ring aufweisen, wie z. B. 1- , 2-, 3-, 4-Piperidyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3- Tetrahydrofuryl, 2-, 3-, 4-Morpholinyl.

Unter einem (C6-Cl8)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenan- thryl-, Biphenylreste. Diese können einfach oder mehrfach mit (Cl-C8)-Alkoxy, (Cl-C8)-Haloalkyl, OH, Cl, NH2, NO2 sub- stituiert sein.

Ein (C7-Cl9)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)- Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-Cl8)-Arylrest.

(C1-C8)-Alkoxy ist ein über ein Sauerstoffatom an das be- trachtete Molekül gebundener (Cl-C8)-Alkyl-Rest.

(Cl-C8)-Haloalkyl ist ein mit einem oder mehreren Halogen- tomen substituierter (C1-C8)-Alkyl-Rest.

Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfin- dung ein fünf-, sechs-oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring auf- weist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Rest angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acri- dinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl.

Unter einem (C4-Cl9)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-Cl9)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches Sy- stem verstanden.

Unter dem Begriff (Cl-C8)-Alkylenbrücke ist ein (C1-C8)- Alkylrest zu verstehen, der über zwei seiner C-Atome an das betreffende Molekül gebunden ist. Diese kann mit einem oder

mehreren (Cl-C8)-Alkylresten, Halogenatomen, N, O, P, S substituiert sein.

Als Halogene kommen Fluor, Chlor, Brom und Iod in Frage.

Die dargestellten chemischen Strukuren beziehen sich auf alle möglichen Stereoisomeren, die durch Abänderung der Konfiguration der einzelnen chiralen Zentren, Achsen oder Ebenen erreicht werden können, also alle möglichen Diaste- reomere, sowie alle darunter fallende optische Isomere (En- antiomere).

Unter dem Begriff enantiomerenangereichert wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Enantiomers im Gemisch mit seiner optischen Antipode in einem Bereich von >50 % und <100 % verstanden.

Beispiele : 1. 1. (N-Adamantyl)-N-hydroxy- [2. 2] paracyclophan-4- carbonsäureamid (2a) : In einen Schlenkkolben, der zuvor im Vakuum ausgeheizt, ab- gekühlt und mit Argon gespült worden ist, gibt man nachein- ander 357 mg (1. 41 mmol) (S)- [2. 2] Paracyclophan-4- carbonsäure (1) (V. Rozenberg, N. Dubrovina, E. Sergeeva, D. Antonov, Y. Belokon, Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 653-656), 2 ml frisch absolutiertes Dichlormethan, 4 Trop- fen absolutiertes N, N-Dimethylformamid sowie 4. 2 ml (2. 10 mmol) einer 0. 5 M-Lösung an Oxalylchlorid in Dichlormethan.

Nach wenigen Minuten erhält man eine leicht rötliche Lö- sung, die 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Im Anschluß werden das Lösungsmittel und überschüssiges Oxa- lylchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Das zurück- bleibende Säurechlorid nimmt man in 5 ml frisch absolutier- tem Dichlormethan auf.

In einen zweiten ausgeheizten und mit Argon gefluteten Schlenkkolben werden 300 mg (1. 80 mmol) N- Adamantylhydroxylamin (H. Stetter, E. Smulders, Chem. Ber.

1971, 104, 917-923), 5 ml frisch absolutiertes Dichlor- methan und 0. 60 ml (4. 32 mmol) absolutiertes Triethylamin gegeben. Man kühlt auf-70 °C ab, tropft die zuvor herge- stellte Lösung des Säurechlorids innerhalb von 5 Minuten zu und spült den Schlenkkolben, in dem das Säurechlorid herge- stellt worden ist, mit 5 ml frisch absolutiertem Dichlor- methan nach. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gebracht und 3 Stunden gerührt, bevor man sie mit 10 ml ei- ner 2 M-Salzsäurelösung versetzt. Man extrahiert die wäßri- ge Phase zweimal mit jeweils 10 ml tert-Butylmethylether und wäscht dann die vereinigten organischen Phasen je ein- mal mit 10 ml Wasser sowie 10 ml einer gesättigten Natrium- chloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Säulenchromato- graphische Reinigung (Silicagel, Petrolether/tert-

Butylmethylether (83/17), Rf = 0. 35) und anschließende Um- kristallisation aus 6 ml Hexan liefern 357 mg (0. 89 mmol, 63% der Theorie) der Hydroxamsäure (S)-2a in Form eines leicht rötlichen Feststoffs.

Mp : 181 °C.

[a] D = +70. 4 (c = 0. 5, CHC13) ; (S-Enantiomer).

[a] DZ5-_71. 3 (c = 0. 5, CHCl3) ; (R-Enantiomer).

MS (70 eV) : m/z = 401 (M, 47%) ; 235 (93) ; 149 (12) ; 135 (100) ; 131 (53) ; 103 (15).

IR (KBr) : 3215 ; 2904 ; 2852 ; 1605 ; 1450 ; 1414 ; 1371 ; 1356 ; 1305 ; 810 cm-1.

H NMR (400 MHz, CDC13) : 1. 40-1. 54 (br q, J = 9. 9 Hz, 6H) ; 1. 68 (br s, 6H) ; 1. 90 (br s, 3H) ; 2. 87-3. 03 (m, 4H) ; 3. 08-3. 26 (m, 4H) ; 6. 39-6. 47 (m, 3H) ; 6. 50-6. 62 (m, 3H) ; 7. 13 (d, J = 6. 8 Hz, 1H) ; 8. 75 (br s, 1H).

3C NMR (1OO MHz, CDC13) : 8 = 29. 87 ; 33. 87 ; 35. 48 ; 35. 56 ; 35. 79 ; 36. 20 ; 41. 20 ; 63. 16 ; 131. 70 ; 131. 98 ; 132. 55 ; 133. 07 ; 133. 33 ; 135. 09 ; 138. 37 ; 139. 35 ; 139. 47 ; 139. 55 ; 168. 27.

CHN-Analyse : Berechnet für C27H31NO2 : C 80. 76 ; H 7. 78 ; N 3. 49.

Gefunden : C 80. 56 ; H 7. 98 ; N 3. 30.

Chiralcel OD ; n-Hexan/iso-Propanol 98 : 2 ; Flußrate 0. 6 ml/min ; 25 °C ; Retentionszeiten : 47. 6 min (S-Enantiomer) ; 52. 4 min (R-Enantiomer).

Weitere derart hergestellte Hydroxamsäuren : Nr. Substituent am Verbindung Ausbeute (in % Stickstoff der Theorie) 1 adamantyl 2a 63 2 tert-butyl 2b 45 3 cyclohexyl 2c 62 4 benzyl 2d 74 5 (diphenyl) methyl 2e 25

1. 2. Epoxidierung von (E)-2-Methyl-3-phenyl-2-propen-1-ol (3) : In einen ausgeheizten und mit Argon gefluteten Schlenkkol- ben werden 9. 0 mg (0. 037 mmol) Vanadium (V)-oxid-tri-iso- propylat eingewogen. Nach Zugabe von 5 ml frisch absolu- tiertem Toluol und 22. 2 mg (0. 055 mmol) der Hydroxamsäure (S)-2a läßt man die dunkelrote Reaktionslösung zuerst eine Stunde bei Raumtemperatur rühren und kühlt sie anschließend in einem Kryostat auf-20 °C ab. Danach gibt man 110 mg (0. 74 mmol) (E)-2-Methyl-3-phenyl-2-propen-1-ol (3) und 15 Minuten später 0. 20 ml (1. 10 mmol) einer 5. 5 M-Lösung an tert-Butylhydroperoxid in Decan zu und rührt die Lösung weitere 61 Stunden. Aufarbeitung erfolgt durch Versetzen der Reaktionslösung mit 5 ml einer 1 M-Natriumsulfitlösung und Verdünnen mit 5 ml tert-Butylmethylether. Die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 5 ml tert-Butylmethylether extrahiert. Im Anschluß werden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmit- tel unter vermindertem Druck entfernt. Nach säulenchromato- graphischer Reinigung [Silicagel, Petrolether/tert-

Butylmethylether (50/50), Rf = 0. 22] erhält man 103 mg (0. 63 mmol, 85% der Theorie) des Epoxids 4 in Form eines farblosen Öls. Der Enantiomerenüberschuß des Produktes wird mittels analytischer HPLC zu 71% e. e. (S, S)-4 ermittelt.

Chiralcel OD ; n-Hexan/iso-Propanol 97 : 3 ; Flußrate 0. 8 ml/min ; 25 °C ; Retentionszeiten : 18. 5 min ( (S, S)- Enantiomer) ; 25. 4 min ( (R, R)-Enantiomer).