JASCH, Ingolf (Bülowstr. 39, Solingen, 42659, DE)
| Patentansprüche 1 Transdermales Pflaster, umfassend eine Release-Liner-Fohe, eine wirkstoffhaltige Polymerschicht mit einem nicht-kristallinen Wirkstoff, und eine Tragerschicht, wobei die Wirkstoffschicht zwischen der Release-Liner-Fohe und der Tragerschicht eingebracht ist, wobei die Release-Lmer-Folie und/oder die Tragerschicht über eine Lange von mindestens 70%, bevorzugt über die gesamte Lange der umfangseitigen Trennkanten, thermisch und voneinander losbar derart aneinander gebunden sind, dass die Wirkstoffschicht dadurch versiegelt ist 2 Transdermales Pflaster nach Anspruch 1, wobei das voneinander losbare aneinander Binden durch Einwirkung von Warme oder Hitze erzeugt werden, insbesondere durch Schweißen, thermisches Verstemmen und/oder thermisches (Ver)Fugen 3 Transdermales Pflaster nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff Rotigotin oder eines seiner pharmakologisch akzeptablen Salze, und insbesondere die freie Base von Rotigotin ist 4 Transdermales Pflaster nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die wirkstoffhaltige Polymerschicht im Wesentlichen aus einem sihkonbasierten Kleber besteht, in dem der Wirkstoff in nicht-kristalliner Form, insbesondere in amorpher Form vorliegt 5 Transdermales Pflaster nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem zumindest die Release-Liner-Folie als Sollbruchkante einen geschwächten und/oder zumindest teilweise unterbrochenen Bereich aufweist, der insbesondere als Öffnungshilfe für das Pflaster verwendbar ist 6 Transdermales Pflaster nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Release-Liner-Fohe und die Tragerschicht aus demselben Material gefertigt sind 7 Transdermales Pflaster nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Release-Liner-Fohe und/oder die Tragerschicht eine vordefinierte Starke zur Steuerung eines Gasdurchflusses durch diese Schicht aufweist/aufweisen 8 Transdermales Pflaster nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Rotigotin in der Wirkstoffschicht im Wesentlichen in Form der Wirkstoffbase und in 5-20 Gew% bezogen auf das Gewicht der Wirkstoffschicht vorliegt 9 Transdermales Pflaster nach einem der Ansprüche der vorstehenden Ansprüche zur Behandlung und/oder Prävention einer Erkrankung ausgewählt aus Morbus Parkinson, Restless Leg Syndrom, Parkinson Plus, Depression, und Fibromyalgie 10 Verwendung eines Pflasters nach einem der der vorstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff Rotigotin oder eines seiner pharmakologisch akzeptablen Salze, und insbesondere die freie Base von Rotigotin ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention einer Erkrankung ausgewählt aus Parkinson Plus, Depression, Fibromyalgie sowie insbesondere Morbus Parkinson und Restless Leg Syndrom 11 Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Pflasters, wobei zwischen einer Release-Liner-Fohe und einer Tragerschicht eine Wirkstoffschicht mit Rotigotin und/oder einem seiner pharmakologisch akzeptablen Salze als Wirkstoff angeordnet ist, wobei die Release-Lmer-Folie und/oder die Tragerschicht des Pflasters mit zumindest einer thermisch bewirkten umfangseitigen Trennkante, bevorzugt mit über ihre gesamte Lange thermisch bewirkten umfangseitigen Trennkanten versehen wird, und wobei die Release-Liner-Fohe und die Tragerschicht entlang der umfangseitigen Trennkanten über eine Lange von mindestens 70% der umfangseitigen Trennkanten, bevorzugt über die gesamte Lange der umfangseitigen Trennkanten gleichzeitig thermisch miteinander verbunden werden, insbesondere derart, dass die Wirkstoffschicht durch die thermisch miteinander verbundenen Schichten versiegelt ist 12 Verfahren nach Anspruch 11 , wobei die Release-Liner-Fohe in einem Bereich einer Sollbruchkante, die insbesondere als Öffnungshilfe für das Pflaster verwendbar ist, thermisch geschwächt und/oder zumindest teilweise unterbrochen wird 13 Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 12, wobei zumindest eine der thermischen Behandlungen oberhalb einer Schmelztemperatur eines Wirkstoffkristalls bevorzugt oberhalb einer Temperatur von 1000C, besonders bevorzugt oberhalb von 120°C durchgeführt wird 14 Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei die Release-Liner-Fohe und/oder die Tragerschicht mit der Wirkstoffschicht versehen sind und wobei die Schichten mit der Wirkstoffschicht durch ein Paar beheizbare gegenläufige Walzen durchgeführt werden 15 Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei unmittelbar bevor die Release- Liner-Fohe und/oder die Tragerschicht mit einer thermisch bewirkten Trennkante versehen wird, die Release-Liner-Fohe und/oder die Tragerschicht elektrisch entladen wird 16 Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15 zur Herstellung eines transdermalen Rotigotinpflasters, wobei der Wirkstoff in amorpher Form vorliegt und in dem auch nach einer Lagerung von 12 Monaten bei 25°C, bevorzugt von 24 Monaten bei 25°C keine Kristalle von Rotigotin nachweisbar sind 17 Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung eines transdermalen Rotigotinpflasters, in dem keine Kristalle von Rotigotin Form Il nachweisbar sind 18 Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 11 bis 17 zur Unterdrückung des Auftretens von Rotigotinkπstallen im Pflaster 19 Werkzeug zum Herstellen eines transdermalen Pflasters nach einem der Ansprüche 1 bis 9 durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 17, umfassend zwei gegenläufige, zumindest teilweise beheizbare Walzen, durch welche die Release- Liner-Fohe und die Tragerschicht sowie die Wirkstoffschicht durchfuhrbar sind 20 Werkzeug nach Anspruch 19, insbesondere in Verbindung mit Anspruch 5 und 12, wobei eine erste Walze zur Vereinzelung des Pflasters eingerichtet ist und wobei eine zweite, zur ersten gegenläufige Walze zur Ausbildung eines geschwächten und/oder zumindest teilweise unterbrochenen Bereichs eingerichtet ist |
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein transdermales Pflaster mit einer Release-Liner-Fohe, einer Wirkstoffschicht mit dem Wirkstoff Rotigotin und/oder einem seiner pharmakologisch akzeptablen Salze und einer Tragerschicht, wobei die Wirkstoffschicht zwischen der Release-Liner-Fohe und der Tragerschicht eingebracht ist Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Pflasters sowie ein Werkzeug zum Herstellen eines solchen Pflasters
Hintergrund
Transdermale Pflaster dienen der Applikation von Arzneistoffen durch die Haut Nach Aufkleben eines transdermalen Pflasters auf die Haut gelangt ein für diese Anwendung geeigneter Arzneistoff kontinuierlich direkt in den systemischen Blutkreislauf, d h unter Umgehung des Magen -Darm- Traktes und der ersten Leberpassage , wodurch z B Magenunvertraglichkeit und/oder der frühzeitige hepatische „first-pass" Effekt (Abbau in der Leber ) bestimmter Substanzen nach oraler Gabe vermieden wird Beispiele hierfür sind Nikotinpflaster, Hormonpflaster und Schmerzpflaster sowie transdermale Pflaster zur Behandlung der Parkinson-Krankheit oder für die Behandlung der ruhelosen Beine (restless legs) Solche therapeutischen Pflaster können beispielsweise den dopaminergen Wirkstoff Rotigotin enthalten Er ist unter anderem zur Behandlung der Parkmsonschen Krankheit und zur Therapie der ruhelosen Beine („restless legs') geeignet und entsprechende transdermale Pflaster werden bereits in einigen Landern angewendet Medizinische Verwendungen von Rotigotin bzw Rotigotin-haltigen Arzneiformen sind beispielsweise beschrieben in WO 2005/92331 , WO 2005/009424, WO 2007/147556, WO 03/92677 sowie WO 2005/63237
Eine aus dem Stand der Technik bekannte und bevorzugte Ausfuhrungsform eines transdermalen Pflasters besteht aus einer Wirkstoffschicht, einer Tragerschicht und einer Release Liner Folie So aufgebaute Pflaster werden üblicherweise aus einem großflächigen Laminat ausgestanzt Nach dem Stanzen ist die Wirkstoffschicht an den umfangseitigen Trennkanten offen, d h nicht durch Folien abgedeckt
BESTATIGUNGSKOPIE Eine mögliche Herstellung von Rotigotinpflastem, die o g Ausfuhrungsform entsprechen, wird beispielsweise in der WO 02/089778 und der WO 04/012730 beschrieben Der Wirkstoff Rotigotin ist dabei in nicht kristalliner Form in einer silikonkleberhaltigen Schicht enthalten Vor dem Einbringen von Rotigotin in die Kleberschicht wird Rotigotin in einem Losungsmittel gelost, die losungsmittelhaltige, mit Wirkstoff beladene Klebermasse wird in einem nachfolgenden kontinuierlichen Beschichtungsprozess auf eine Release-Liner- Folie, eine Polyesterfolie, die auch als „Release-Liner" oder „Schutzfohe" bezeichnet wird, aufgebracht und das Losungsmittel durch Erwarmen in einem Trockenkanal entfernt Nach dem Trocknungsprozess, wird auf die verbleibende offene Grenzflache der Rotigotin-haltigen Kleberschicht eine für den Wirkstoff undurchlässige Tragerschicht aufkaschiert Das so hergestellte Laminat wird anschließend durch mechanische Vereinzelung in einzelne Pflaster aufgeteilt
Die Trenπkaπteπ zwischen den einzelnen Pflastern werden herkömmlich durch mechanische Vereinzelung, zum Beispiel durch Schneiden oder Ausstanzen erzeugt Die Release-Liner-Fohe kann darüber hinaus häufig mit einem S-formigen Schnitt, dem so genannten ,S-Cut", versehen werden Dieser Schnitt erleichtert ein Ablosen der Release- Liner-Folie von dem Pflaster, um das Pflaster mit seiner Rotigotin-haltigen Kleberschicht auf die Haut des Patienten aufzukleben Der S-Cut kann dabei einerseits als entlang des gesamten Pflasters durchgehender Schnitt oder auch als „Sollbruchstelle" in Form einer gezielten Schwächung der Release-Liner-Fohe entlang einer S-Cut-Lιnιe verwirklicht werden Dieser „Cuf oder „Sollbruchstelle" kann neben der oben beschriebenen Form andere Formen aufweisen, beispielsweise in Form einer Geraden oder als Zick-Zack- Lmie Em mögliches Herstellungsverfahren für ein transdermales Pflaster wird beispielsweise in der WO 04/012730, als Beispiel 1 , beginnend auf Seite 14 detailliert beschrieben
Bei einer Lagerung der so erzeugten Pflaster bei Raumtemperatur besteht jedoch die Gefahr, dass sich Rotigotin-Kπstalle in der Wirkstoffschicht im Bereich der Trennkanten ausbilden, und ausgehend von den von den Kanten des Pflasters bzw dem S-Cut der Release-Liner-Fohe in Richtung des Inneren der Wirkstoffschicht, also von der entsprechenden Kante weg, aber auch entlang der Kante ausbreiten Fig 1 zeigt eine Trennkante 18 eines Rotigotin-haltigen Pflasters, von der sich Kristalle 20 in die Wirkstoffschicht 14 ausbreiten Rotigotineknstalle können unterschiedliche Polymorphe bilden, die sowohl allein als auch im Gemisch auftreten können (z B Form I und Form II) Üblicherweise bilden die entstehenden Kristalle ein thermodynamisch stabiles Polymorph Il („Form II") von Rotigotin Die Bildung eines solchen kristallinen Polymorphs ist in einer Pflasterformulierung unerwünscht, daher wurden bereits Anstrengungen unternommen, eine solche Kristallisation zu vermeiden Hierzu wird bisher in einigen Fallen eine kontinuierliche Kühlung der Pflaster angewendet, um das Wachstum der Kristalle zu hemmen Dies erfordert jedoch hohen logistischen und finanziellen Aufwand zur
Aufrechterhaltung der Kuhlkette von der Herstellung der Pflaster bis zu ihrer Anwendung beim Patienten, und ist in einigen Landern nur schwer umsetzbar Zudem wird auch die Mitarbeit jedes Patienten benotigt und damit die Handhabung für die Patienten erschwert
Auch bei Pflastern mit anderen Wirkstoffen stellt eine solche Kristallisation des Wirkstoffs in der Nahe der gegenüber der Umgebung offenen Matrixrandem ein Problem dar Dies gilt insbesondere für silkonbasierte Pflaster, deren Matrix eine hohe Durchlässigkeit für Wasserdampf und Sauerstoff besitzt, und für hpophile, insbesondere schlecht wasserlösliche Wirkstoffe
Darstellung der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt daher dann, ein transdermales Pflaster zu entwickeln, bei dem die Entstehung von Kristallen in der Wirkstoffschicht erschwert und möglichst verhindert wird
Die Losung der Aufgabe wird durch ein transdermales Pflaster gegeben, umfassend eine Release-Liner-Fohe, eine Wirkstoffschicht umfassend eine einen schlecht wasserlöslichen Wirkstoff enthaltende Polymerschicht und eine Tragerschicht, wobei die Wirkstoffschicht zwischen der Release-Liner-Fohe und der Tragerschicht eingebracht ist, und wobei die Release- Liner-Folie und/oder die Tragerschicht mindestens eine thermisch bewirkte umfangseitige Trennkante aufweisen/aufweist, die zumindest teilweise einen umfangseitigen Rand des Pflasters definiert In einer bevorzugten Form der Erfindung werden die Release-Liner- Folie und die Tragerschicht dabei über eine Lange von mindestens 70%, bevorzugt über die gesamte Lange der umfangseitigen Trennkanten thermisch und voneinander losbar aneinander gebunden, insbesondere derart, dass die Wirkstoffschicht dadurch verschlossen oder versiegelt ist
Die Release-Liner-Fohe wird bei der Applikation des Pflasters vor dem Aufbringen auf die Haut des Patienten abgezogen und ist daher leicht von der üblicherweise selbst klebenden Wirkstoffschicht ablösbar Im auf die Wirkstoffschicht aufgebrachten Zustand stellt die Release-Liner-Fohe eine Schutzschicht für den Wirkstoff und die diesen enthaltene Wirkstoffschicht dar Wahrend der Herstellung des Pflasters dient die Release- Lmer-Folie aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften (wie z B Formstabilitat und Reißfestigkeit unter Zugbeanspruchung ) bevorzugt als Trager für die Wirkstoffschicht Die Release-Liner-Fohe stellt auch sicher, dass der Wirkstoff wahrend der Lagerung in einer gewünschten hohen Konzentration in der Wirkstoffschicht verbleibt und sich nicht vor der Anwendung des Pflasters verfluchtigt Die Release-Liner-Fohe nimmt damit sowohl eine Schutzfunktion als auch eine Versiegelungsfunktion für die Wirkstoffschicht wahr und kann vor der Anwendung des Pflasters abgezogen werden
Die Wirkstoffschicht enthalt einen Wirkstoff, der aufgrund seiner physikochemischen Eigenschaften zur transdermalen Verabreichung geeignet ist Im allgemeinen sind geeignete Wirkstoffkandiaten lipophil und nur begrenzt in Wasser löslich Nimmt die Wirkstoffschicht bei Lagerung Feuchtigkeit auf, was z B in Gegenwart hygroskopischer Hilfstoffe möglich ist, kann die Loslichkeitgrenze des lipophilen Wirkstoffes im Pflaster überschritten werden, mit der Folge von Kπstallkeimbildung und Kristallwachstum Dieses Risiko ist insbesondere bei lipophilen Wirkstoffen mit schlechter Wasserloslichkeit ausgeprägt Unter „schlecht wasserlöslichen Wirkstoffen" werden in dieser Anmeldung Wirkstoffe verstanden, die bei einem pH von 7 bei 15°C eine Wasserloslichkeit von höchstens 1 mg/mL haben Beispiele für solche Wirkstoffe sind Estradiol, Buprenorphin, Fentanyl, Norethindroneacetate, und insbesondere Rotigotin und seine Salze Vorteilhafter Weise hegt der Wirkstoff, z B Rotigotin in der Wirkstoffschicht im Wesentlichen in Form der Wirkstoffbase und in 1-20 Gew% vor
Dabei ist es denkbar, dass die Wirkstoffschicht gleichsam als Klebeschicht für das Pflaster dient Daneben ist es jedoch auch möglich, dass eine separate Wirkstoffschicht, die keine Klebefunktion wahrnimmt, und eine zusätzliche Klebeschicht vorhanden sind
Die Tragerschicht kann auch als Ruckschicht bezeichnet werden und ist wirkstoffundurchlassig Die Ruckschicht dient in aufgeklebtem Zustand des transdermalen Pflasters dem Schutz des Wirkstoffs vor einer Verflüchtigung und dient zugleich als Tragerschicht für den Wirkstoff, nachdem die Release-Liner-Fohe von dem Pflaster abgezogen wurde Sowohl die Release-Liner-Fohe, als auch die Tragerschicht liegen bevorzugt in Folienform vor Die Release-Liner-Folie und/oder die Tragerschicht weisen bzw weist zumindest eine Trennkante auf, die einen umfangseitigen Rand des Pflasters definiert (nachfolgend „umfangseitige Trennkante"), und die thermisch bewirkt ist
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform werden mindestens etwa 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95% oder 99% der Gesamttrennkantenlange des umfangseitigen Rands des Pflasters thermisch bewirkt Besonders bevorzugt werden alle umfangsseitigeπ Trennkanten des Pflasters vollständig thermisch bewirkt
Üblicherweise bedeutet thermisch bewirkt in dieser Anmeldung, daß ein bestimmter in dieser Anmeldung jeweils naher beschriebener Prozess im Wesentlichen durch Einsatz von Warme oder Hitze durchgeführt wird Beispielsweise kann eine Trennkante im Wesentlichen durch Einwirkung von Warme oder Hitze, beispielsweise durch einen erhitzten Draht, eine heiße Stanze etc erzeugt werden In einem anderen Beispiel kann das voneinander losbare Verbinden der umfangseitigen Trennkanten im Wesentlichen durch Einwirkung von Warme oder Hitze erzeugt werden, beispielsweise durch Schweißen, thermisches Verstemmen und/oder thermisches (Ver)Fugen In einer Ausfuhrungsform erfolgt das voneinander losbare Verbinden durch Schweißen In einem Beispiel wird das voneinander losbare Verbinden der umfangseitigen Trennkanten der Release-Liner-Folie und der Tragerschicht im Wesentlichen durch Einwirkung von Warme oder Hitze erzeugt, beispielsweise durch Schweißen
Das thermische Bewirken und voneinanderlosbare Verbinden der umfangseitigen Trennkanten erfolgt üblicherweise ohne Einsatz von Klebern, die zwischen die Release- Lmer-Folie und die Tragerschicht eingebracht werden Das thermische Bewirken und voneinanderlosbare Verbinden der umfangseitigen Trennkanten erfolgt in einem anderen Beispiel üblicherweise ohne Einsatz von nichtmetallischen Stoffen, die Release-Liner- Fohe und die Tragerschicht durch Flachenhaftung (Adhäsion) und innere Festigkeit (Kohasion) verbinden und die zwischen die Release-Liner-Folie und die Tragerschicht eingebracht werden
Das thermische Bewirken der kann beispielsweise durch Schweißen, thermisches Verstemmen und/oder thermisches (Ver)Fugen erfolgen In einer Ausfuhrungsform erfolgt das thermische Bewirken durch Schweißen
„Und/oder" bedeutet, dass mindestens eine der Release-Liner-Folie und der Tragerschicht eine thermisch bewirkte Trennkante aufweist Eine Trennkante im Sinne der Erfindung kann dabei einerseits zur Vereinzelung des Pflasters dienen und somit den umfangseitigen Rand des Pflasters oder Teile davon bilden Daneben kann als Trennkante auch ein innerhalb des Randes des Pflasters, also auf einer Schicht eines vereinzelten Pflasters vorgenommener teilweiser Schnitt oder eine gezielte Schwächung einer der Schichten verstanden werden (nachfolgend „Sollbruch-Trennkante" oder „Sollbruchkante") Die Trennkante kann also einerseits eine umfangseitige Kante sein, an der ein Pflaster von einem anderen Pflaster oder einem Rohling getrennt ist, andererseits kann die Trennkante auch eine Sollbruch-Trennkante sein, die zum Auftrennen einer Schicht, z B der Release-Liner-Fohe, zur Benutzung des Pflasters dient „Trennen" wird somit als quantitatives Teilen und somit Gegenstuck zu „Fugen" verstanden
Bevorzugt werden die Release-Liner-Fohe und die Tragerschicht zumindest entlang einer der umfangseitigen Trennkanten des Pflasters thermisch und voneinander losbar aneinander gebunden Bevorzugt wird insbesondere, dass sie derart aneinander gebunden sind, dass die Wirkstoffschicht dadurch versiegelt ist In einer bevorzugten Ausfuhrungsform sind die Release-Liner-Fohe und die Tragerschicht mindestens entlang 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95% oder 99% der Gesamtlange der umfangseitigen Trennkanten thermisch und voneinander losbar aneinander gebunden
Eine durchgehende „umfangseitige Trennkante" entlang des Umfangs des Pflasters, beispielsweise bei einem kreis- oder ellipsenformigen Pflaster kann dabei als mehrere Trennkanten angesehen werden, bei denen die Übergänge zwischen den einzelnen Trennkanten kontinuierlich sind
Besonders bevorzugt sind Release-Liner-Fohe und die Tragerschicht über die gesamte Lange der umfangseitigen Trennkanten thermisch und voneinander losbar aneinander gebunden, so dass die thermische Verbindung der Release-Liner-Fohe und der Tragerschicht entlang der umfangseitigen Trennkante die Wirkstoffschicht entlang dieser Trennkante einschließt In einem solchen Fall kann die Wirkstoffschicht im Wesentlichen gegenüber der Umwelt abgeschlossen und dadurch versiegelt sein Der Begriff ,ιm Wesentlichen gegenüber der Umwelt abgeschlossen" bedeutet, dass der Gas- und Wirkstoffaustausch zwischen der Wirkstoffschicht und der Pflasterumgebung im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren auch im Kantenbereich in dem Maß unterbunden ist, wie es sich aus den Mateπaleigenschaften der Trager - und Release Lmer Folien ergibt Üblicherweise werden Trager - und Release Lmer Folien verwendet, die keinen Wirkstoffdurchtritt und nur einen geringen Gasaustausch erlauben Dass die Release-Liner-Fohe und die Tragerschicht voneinander losbar aneinander gebunden sind, bedeutet dass die Bindung zwischen den beiden Schichten so stark ist, dass die Release-Liner-Fohe an der Tragerschicht haftet und an dieser nach der Produktion und wahrend Transport und Lagerung entlang der umfangseitigen Trennkante über einen Siegelrand gebunden ist, dass die beiden Schichten jedoch bei einer herkömmlichen Verwendung des Pflasters durch Abziehen der Release-Liner-Fohe voneinander gelost werden können, d h , dass weder die Release-Liner-Folie noch die Tragerschicht beim Abziehen der Release-Liner-Fohe von der Tragerschicht zerstört werden Zu diesem Zweck werden der von den zur thermischen Bewirkuπg verwendeten Werkzeugen ausgeübte Druck sowie die Breite des durch die thermische Bewirkung entstehenden Siegelrandes in Abhängigkeit von den jeweiligen Verhaltnissen im Pflaster, wie Dicke und Material der Tragerschicht, Matrix und Release-Linerschicht eingestellt Beispielsweise kann der die Release-Liner-Folie und die Tragerschicht verbindende Siegelrand eine Breite von 50-1000 μm, insbesondere von 100-300 μm haben
Um bei der thermischen Bewirkung der umfangseitigen Schnittkante eine Verdrängung der Wirkstoffmatπx aus dem Bereich des Siegelrands zu ermöglichen, umfasst die Wirkstoffmatrix vorteilhafterweise ein Polymer, das gunstige Fließeigenschaften und eine niedrige Oberflachenspannung hat Silikonbasierte Polymere, insbesondere drucksensitive Polyorganosiloxankleber, wie z B Dimethylsiloxane, erfüllen diese Bedingungen in besonderem Maße, da sie sich auf Grund ihrer vikoelastischen Eigenschaften leicht aus dem Bereich des Siegelrands verdrangen lassen Dies ist insbesondere in einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Fall, wenn die Materialien der Release-Liner-Fohe und Tragerschicht silikonisiert sind Die Wirkstoffschicht hat dabei bevorzugt eine Dicke von 35-120 μm, besonders bevorzugt von 40-80 μm und ganz besonders bevorzugt von 45-60μm In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung erfolgt die Verdrängung der Wirkstoffmatrix aus der vorgesehenen umfangseitigen Trennkante wahrend des thermischen Vereinzelungsschπttes Denkbar ist allerdings auch, dass in einem ersten Schritt eine Trennkantenkontur durch Druckeinwirkung vorgegeben wird, und in einem zweiten Schritt die thermisch bewirkte Vereinzelung und Versiegelung an der vorbewirkten Trennkantenkontur erfolgt Dieses zweistufige Verfahren kann insbesondere von Vorteil sein, wenn der Wirkstoff im Pflaster thermisch labil ist und vorab aus dem thermisch zu bewirkenden Schnittkantenbereich verdrangt werden soll und/oder wenn die Wirkstoffmatrix sich in einem einzigen Verarbeitungsschritt nur schwer aus dem Bereich des vorgesehenen Siegelrandes verdrangen lasst In den hydrophoben, vorzugsweise silikonbasierten Klebern können neben dem Wirkstoff noch andere Hilfsstoffe, wie z B Antioxidanzien wie Natπumbisulfit oder alpha- Tocopherol, Penetrationsbeschleuniger oder Kπstallisationsinhibitoren wie Polyvinylpyrrolidoπ (z B Kollidon®, BASF AG), Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glycerol und Glycerol-Fettsaureester, sowie Copolymere aus Vinylacetat mit Ethylen oder PVP enthalten sein
Mit Vorteil weist zumindest die Release-Lmer-Folie als Sollbruchkante einen geschwächten und/oder zumindest teilweise unterbrochenen Bereich auf, der insbesondere als Öffnungshilfe für das Pflaster verwendbar ist Eine derartige Sollbruch- Trennkante dient dem Trennen der Release-Lmer-Folie in zwei Teile wahrend der Benutzung des Pflasters entlang einer definierten Kante Hierfür kann die Release-Liner- Fohe geschwächt sein, ohne dass eine Versiegelung der Wirkstoffschicht nach außen im Fall einer thermischen Bindung zwischen der Tragerschicht und der Release-Lmer-Folie dadurch gestört wird Eine teilweise Unterbrechung der Release-Lmer-Folie entlang der Sollbruch-Trennkante der Release-Lmer-Folie kann dabei derart bemessen sein, dass die Versiegelungswirkung der Wirkstoffschicht kontrolliert bleibt Der geschwächte und/oder zumindest teilweise unterbrochene Bereich bildet dabei eine Sollbruch-Trennkante, die bevorzugt keinen umfangseitigen Rand des Pflasters definiert, sondern die im
Allgemeinen entlang eines Wegs auf dem Pflaster verlauft Die Sollbruch-Trennkante verlauft dabei typischerweise in der Ausdehnuπgsebene des Pflasters entlang einer Gerade
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform sind die Release-Lmer-Folie und die Trageschicht aus demselben Material gefertigt Beispiele für solche Materialien sind Polyethyleπ, Polypropylen sowie Polyethylenterephthalat Ein Vorteil der Fertigung der Release-Liner- Folie und der Tragerschicht aus demselben Material besteht beispielsweise dann, dass die thermischen Eigenschaften hinsichtlich ihrer Festigkeit sowie die Dichtungseigenschaften der Release-Lmer-Folie und der Tragerschicht, abgesehen von möglicherweise unterschiedlichen Starken der einzelnen Schichten, gleich sind Dies fuhrt zu einer vereinfachten Verarbeitbarkeit, insbesondere kann für beide Schichten eine thermisch bewirkte umfangseitige Trennkante erzeugt werden, die für beide Schichten gleich verlauft Vorzugsweise werden Release-Lmer-Folie und Tragerschicht aus einem Material gefertigt, dessen Schmelztemperatur in einem Temperaturbereich hegt, bei dem der im Pflaster enthaltene Wirkstoffs noch keine thermisch-chemische Zersetzung oder Umwandlung eingeht
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform weist die Release-Liner-Folie und/oder die Tragerschicht eine vordefinierte Starke oder Dicke zur Steuerung eines Gasdurchflusses durch diese Schicht auf Je nach Material, aus dem die Release-Liner-Folie und/oder die Tragerschicht hergestellt sind, kann jede dieser Schichten einen gewissen Gasaustausch zwischen der Wirkstoffschicht und der Umgebung ermöglichen Typische Starken der Release-Liner-Folie liegen bei etwa 50-150 μm und der Tragerschicht zwischen etwa 15 μm und etwa 30 μm Eine größere Starke der Schichten fuhrt dabei zu einem verringerten Gasaustausch Bei der Wahl der Starke der Schicht ist zur Regelung des Gasdurchflusses auch eine Porosität des Materials der jeweiligen Schicht zu beachten, die auch bevorzugt vordefiniert und besonders bevorzugt für die Release-Liner-Folie und Tragerschicht gleich ist Daneben ist es auch denkbar, dass das Material der Tragerschicht und/oder der Release-Liner-Folie auf ein gewünschtes Maß eines Gasdurchflusses angepasst wird
Bei einem erfindungsgemaßen Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Pflasters ist zwischen einer Release-Liner-Folie und einer Tragerschicht eine Wirkstoffschicht z B mit Rotigotin und/oder einem seiner pharmakologisch akzeptablen Salze als Wirkstoff angeordnet, wobei die Release-Liner-Folie und/oder die Tragerschicht des Pflasters mit zumindest einer thermisch bewirkten umfangseitigen Treππkante versehen wird, um Kristallisation im Bereich dieser Trennkante zu verhindern Bevorzugt wird die Release- Liner-Fohe und/oder die Tragerschicht des Pflasters mit mehreren umfangseitigen und über ihre gesamte Lange thermisch bewirkten Trennkanten versehen
„Und/oder heißt wiederum, dass mindestens eine der Release-Liner-Folie und der Tragerschicht des Pflasters mit zumindest einer thermisch bewirkten umfangseitigen Trennkante versehen wird Dadurch, dass die Trennkante thermisch bewirkt wird, können sowohl Kπstallisationskeime als auch andersartige Keime unterbunden bzw abgetötet werden Somit kann insbesondere die Entstehung von Kristallen bereits bei der Herstellung des Pflasters verhindert werden
Bei einem bevorzugten Verfahren werden die Release-Liner-Folie und die Tragerschicht entlang der umfangseitigen Trennkanten über eine Lange von mindestens 70% der umfangseitigen Trennkanten, bevorzugt über die gesamte Lange der umfangseitigen Trennkanten gleichzeitig thermisch miteinander verbunden Dies geschieht insbesondere derart, dass die Wirkstoffschicht durch die thermisch miteinander verbundenen Schichten versiegelt ist Bevorzugt ist es also möglich, dass die umfangseitige Trennkante gleichzeitig einen Siegelrand zwischen der Tragerschicht und der Release-Liner-Fohe bildet Das Verbinden der Release-Liner-Fohe mit der Tragerschicht entlang der umfangseitige Trennkante erfolgt dabei im Wesentlichen wahrend desselben Vorgangs, der auch die umfangseitige Trennkante selbst realisiert Beispielsweise ist es möglich, dass durch Verwendung eines Paars gegenläufiger, beheizbarer Walzen oder ähnlicher Werkzeuge einerseits eine umfangseitige Trennkante thermisch bewirkt und andererseits die Release-Liner-Fohe mit der Tragerschicht thermisch miteinander verbunden wird Die Release-Liner-Fohe und die Tragerschicht werden derart miteinander verbunden, dass sie danach voneinander losbar sind, d h , dass die Release-Liner-Fohe von der Tragerschicht ablösbar ist, ohne dass eine der beiden Schichten dabei zerstört werden muss
Bevorzugt wird die Release-Liner-Fohe in einem Bereich einer Sollbruchkante, die insbesondere als Öffnungshilfe für das Pflaster verwendbar ist, thermisch geschwächt und/oder zumindest teilweise unterbrochen Die Sollbruch-Trennkante, die als Öffnungshilfe für das Pflaster verwendbar ist, hegt im Inneren des Pflasters, d h , innerhalb des umlaufenden Randes, der durch eine thermisch bewirkte umfangseitige Trennkante gebildet werden kann Bei der thermisch geschwächten und/oder zumindest teilweise unterbrochenen Sollbruch-Trennkante kann es sich beispielsweise um eine Öffnungshilfe entsprechend dem so genannten S-Cut handeln
Dabei wird zumindest eine der thermischen Behandlungen oberhalb einer Schmelztemperatur der jeweiligen Wirkstoffkristalle durchgeführt Die thermischen
Behandlungen bezeichnen dabei einerseits das Versehen des Pflasters mit zumindest einer thermisch bewirkten Trennkante und andererseits das Verbinden der Release-Liner- Folie mit der Tragerschicht entlang der umfangseitigen Trennkante Im Beispiel von Rotigotin als Wirkstoff in der Wirkstoffschicht liegt der Schmelzpunkt des entsprechenden hoher schmelzenden Rotigotinkristalls („Form II") bei 97°C ± 2°C Um die
Schneidwerkzeuge kπstallkeimfrei zu halten wird daher bevorzugt, diese auf eine höhere Temperatur als den Schmelzpunkt des jeweiligen Wirkstoffkristalls, beispielsweise also auf mindestens 100 0 C, vorzugsweise auf über 110 °C oder über 12O 0 C im Fall von Rotigotin zu bringen Zudem muss die Temperatur so hoch gewählt werden, dass Sie eine thermische Bewirkung der Schnittkanten und bevorzugt ein Verschmelzen der Release-Liner-Fohe mit der Tragerschicht gewährleistet Die hierfür erforderlichen Temperaturen hangen von der Art der für die Release-Liner-Fohe und die Tragerschicht verwendeten Materialien ab und betragen z B für Polyethylenfohen ca 100-120°C und mehr, für Polypropylenfolien etwa 165°C und mehr sowie für Polyethylenterephtalat ca 260 0 C und mehr Dabei werden die Materialien der Release-Liner-Fohe und der Tragerschicht bevorzugt so gewählt, dass die Schmelztemperaturen besagter Folien unterhalb der Zersetzungstemperatur des jeweils im Pflaster vorliegenden Wirkstoffes liegt
Mit Vorteil sind die Release-Liner-Fohe und/oder die Tragerschicht mit der Wirkstoffschicht versehen und die Schichten werden mit der Wirkstoffschicht durch ein Paar beheizbare gegenläufige Walzen, die als Walzenschleuse fungieren, durchgeführt Bei diesem Verfahren konnte die Pflasteroberflache auf der Oberflache einer der gegenläufigen Walzen als beheizbare Struktur ausgeprägt sein Eine der beiden Walzen kann dazu dienen, umfangseitige Treπnkanten zu erzeugen, insbesondere einzelne Pflaster aus den Schichten zu vereinzeln Dagegen kann die andere der beiden Walzen die Struktur der Sollbruch-Trennkante, z B in Form eines „S-Cuts" oder einer entsprechenden, ähnlichen Öffnungshilfe tragen Hierbei ist es nicht unbedingt notwendig, dass beide Walzen beheizbar sind Es kann auch die Walze zur Erzeugung einer thermisch bewirkten umfangseitigen Trennkante beheizt sein, wahrend die andere Walze zur Erzeugung der Struktur der Sollbruch-Trennkante (z B des S-Cuts) nur eine gezielte Schwächung der Release-Liner-Fohe bewirken soll und nicht beheizbar sein muss, wenn sie nicht mit der Wirkstoffschicht in Kontakt kommt Bevorzugt ist jedoch, dass sowohl eine Walze zur Erzeugung einer umfangseitigen Trennkante als Rand des Pflasters als auch eine Walze zur Erzeugung einer Sollbruch-Trennkante mit einem geschwächten und/oder zumindest teilweise unterbrochenen Bereich, insbesondere als Öffnungshilfe für das Pflaster, beheizbar sind Es ist schließlich auch möglich, dass sowohl eine umfangseitige Trennkante als Rand des Pflasters als auch eine Sollbruch-Trennkante mit geschwächtem und/oder zumindest teilweise unterbrochenem Bereich durch eine einzige Walze, die beheizbar ist, bewirkt werden, wahrend eine gegenläufige Gegenwalze unbeheizt sein kann
Em weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Pflasters, wobei zwischen einer Release-Liner-Fohe und einer Tragerschicht eine Wirkstoffschicht mit einem schlecht wasserlöslichen Wirkstoff, insbesondere mit Rotigotin und/oder einem seiner pharmakologisch akzeptablen Salze als Wirkstoff, ganz besonders bevorzugt mit der freien Base von Rotigotin angeordnet ist, wobei das Verfahren dadurch charakterisiert ist, dass unmittelbar bevor die Release- Liner-Folie und/oder die Trägerschicht mit einer umfangseitigen Trennkante versehen wird, die Release-Liner-Folie und/oder die Trägerschicht elektrisch entladen wird bzw. werden. Durch das Versehen der Release-Liner-Folie und/oder der Trägerschicht mit der thermisch bewirkten umfangseitigen Trennkante kann dabei insbesondere eine Vereinzelung der Pflaster durchgeführt werden. Durch das elektrische Entladen der Release-Liner-Folie und/oder der Trägerschicht ist eine weitere Reduktion des Risikos der Wirkstoffkristallisation in der Wirkstoffschicht möglich. Der Ausdruck „unmittelbar bevor die Release-Liner-Folie und/oder die Trägerschicht mit einer umfangseitigen Trennkante versehen wird" bedeutet dabei, dass auf die entsprechende Schicht zwischen dem elektrischen Entladen und dem Versehen mit einer umfangseitigen Trennkante kein weiterer Verfahrensschritt angewendet wird und dass diese Schicht zwischen dem Entladen und dem Versehen mit einer umfangseitigen Trennkante keine unnötige Wegstrecke zurücklegt. Dies hat den Vorteil, dass zwischen dem Entladen und dem Versehen der Schicht mit einer umfangseitigen Trennkante kein erneutes Aufladen einer der Schichten erfolgen kann. Für die Entladung der Release-Liner-Folie und/oder der Trägerschicht unmittelbar vor der Vereinzelung bzw. dem Versehen mit einer umfangseitigen Trennkante kann das Abführen der Spannung beispielsweise über eine großflächige elektrische Seite erfolgen. Die Spannung kann zum Beispiel über Carbonfäden oder Edelstahldrähte abgeführt werden. Die Spannungsableitung ist dabei bevorzugt mit dem thermischen Vereinzelungsverfahren kombiniert. In einer bevorzugten Ausführungsform werden daher Release-Liner-Folie und Trägerschicht beide jeweils elektrisch entladen und sodann jeweils mit einer thermisch bewirkten umfangseitigen Trennkante versehen und voneinander lösbar aneinander gebunden, so dass die zwischenliegende wirkstoffhaltige Schicht versiegelt ist.
Bei einem ferner bevorzugten Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Rotigotinpflasters liegt der Wirkstoff in nicht kristalliner Form vor. Bei einem anderen bevorzugten Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Rotigotinpflasters liegt der Wirkstoff in amorpher Form vor Mit Vorteil liegt Rotigotin in der Wirkstoffschicht im Wesentlichen, d.h zu über 90 Mol% in Form der Wirkstoffbase und in 5-20 Gew% bezogen auf das Gewicht der Wirkstoffschicht vor. In dem somit hergestellten Rotigotinflaster sind auch nach einer Lagerung von 12 Monaten bei 25°C, bevorzugt bei 24 Monaten bei 25°C keine Kristalle von Rotigotin (z.B. Form II) nachweisbar. Dass der Wirkstoff in amorpher Form vorliegt bedeutet, dass er im Wesentlichen keine Kristallstrukturen aufweist
Das erfindungsgemaße Verfahren dient zur Herstellung eines transdermalen Pflasters, bei dem zwischen einer Release-Lmer-Folie und einer Tragerschicht eine Wirkstoffschicht angeordnet ist, die einen nicht-kristallinen, schwer wasserlöslichen Wirkstoff, insbesondere Rotigotin oder eines seiner pharmakologisch akzeptablen Salze enthalt und im Wesentlichen frei ist von Kπstallisationskeimen des Wirkstoffs In einer Ausfuhrungsform enthalt die Wirkstoffschicht einen amorphen, schwer wasserlöslichen Wirkstoff, insbesondere Rotigotin oder eines seiner pharmakologisch akzeptablen Salze Die Release-Lmer-Folie und/oder die Tragerschicht des Pflasters werden dabei mit zumindest einer thermisch bewirkten Trennkante versehen Der Ausdruck , im Wesentlichen" bringt dabei zum Ausdruck, dass Kristallstrukturen bis zu einem Anteil von weniger als 1 Gew% bezogen auf den jeweils eingesetzten Wirkstoffgehalt vorhanden sein dürfen, ohne, dass der Wirkstoff als in zumindest teilweise kristalliner Form vorliegend bezeichnet wird
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung eines oben beschriebenen Verfahrens zur Unterdrückung des Auftretens von Rotigotinkπstallen im Pflaster
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Werkzeug zum Herstellen eines transdermaleπ Pflasters gemäß obiger Beschreibung durch das oben beschriebene Verfahren
Das Werkzeug umfasst zwei gegenläufige, zumindest teilweise beheizbare Walzen, durch welche die Release-Lmer-Folie und die Tragerschicht sowie die Wirkstoffschicht durchfuhrbar sind Die Wirkstoffschicht kann dabei auf der Release-Lmer-Folie und/oder der Tragerschicht aufgebracht sein Der Ausdruck „durchfuhrbar" bedeutet hierbei, dass die entsprechende Schicht zwischen den zwei gegenläufigen Walzen, die eine Walzenschleuse bilden, hindurchgefuhrt werden kann Zumindest eine der beiden Walzen ist dabei zumindest teilweise beheizbar, um zumindest eine Trennkante des Pflasters thermisch zu bewirken Dabei ist es denkbar, dass die Walze nur im Bereich eines Werkzeugelements beheizbar ist, welches zur Ausprägung einer umfangseitigen Trennkante geeignet ist Die Geometrie des zur Ausprägung der umfangseitigen Trenπkante geeigneten Werkzeugs, das als Siegelelement zur Versiegelung der Wirkstoffschicht wirkt ist bevorzugt derart gewählt, dass die Flussrichtung der
Wirkstoffhaitigen Matrix ins Pflasterinnere gerichtet ist Diese bevorzugte Ausfuhrung des Siegelelements erlaubt längere Reinigungsintervalle, eine gegebenenfalls längere Wartungsfreiheit und/oder Lebensdauer des Werkzeugs. Neben der Ausführung des Werkzeugs mit nur einem beheizbaren Werkzeugelement ist es jedoch auch möglich, dass eine Walze vollständig beheizbar ist oder dass beide Walzen teilweise bzw. vollständig beheizbar sind. Die entsprechenden Teile der Walze oder Walzen sind dabei so konstruiert, dass sie, beispielsweise durch einen elektrischen Widerstand, auf eine gewünschte Temperatur gebracht werden können, die bevorzugt oberhalb einer Schmelztemperatur eines Wirkstoffkristalls und/oder oberhalb der Sterilisationstemperatur eines bestimmten Keims liegen kann. Im Fall von Rotigotin ist es von Vorteil, wenn wenigstens die Walze, die zur Vereinzelung des Pflasters ausgebildet ist, auf mindestens 100 0 C, oder auf über 110°C oder über 120°C erhitzbar ist. Wenn Polypropylen bzw. Polyethylenterephtalat-Folien in der Release-Liner- und/oder Trägerschicht zur Anwendung kommen, ist eine Erhitzung der zur Einführung der Trennkanten verwendeten Werkzeugelemente auf ca. 170°C bzw. ca. 26O 0 C und darüber vorteilhaft. Darüber hinaus ist es möglich, dass mehr als zwei Walzen zur Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung eines oben beschriebenen Pflasters eingesetzt werden, zum Beispiel in Form einer sequentiellen Anordnung mehrerer zueinander gegenläufiger Walzenpaare.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist eine erste Walze zur Vereinzelung des Pflasters durch zumindest eine umfangseitige Trennkante eingerichtet, und eine zweite, zur ersten gegenläufige Walze zur Ausbildung eines geschwächten und/oder zumindest teilweise unterbrochenen Bereichs durch eine Sollbruchkante eingerichtet. Wie oben beschrieben, wird die Vereinzelung des Pflasters durch eine thermisch bewirkte umfangseitige Trennkante vollzogen, welche die Schichten durchtrennt. Die Ausbildung des geschwächten und/oder zumindest teilweise unterbrochenen Bereichs als Sollbruch- Trennkante erfolgt dagegen bevorzugt derart, dass lediglich die Release-Liner-Folie geschwächt und/oder zumindest teilweise unterbrochen wird, also nicht alle Schichten durchtrennt werden. Aus diesem Grund kann die zweite, zur Herstellung der Sollbruchkante ausgebildete Walze auch derart ausgestaltet sein, dass sie die
Sollbruchkante nicht thermisch sondern rein mechanisch beispielsweise durch Schnitte bewirkt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist allerdings auch die zweite Walze beheizbar.
Neben derartigen, bevorzugten Walzen kann das Werkzeug auch durch eine Stanzvorrichtung mit einem erhitzten Stanzwerkzeug gegeben sein. In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform ist das Werkzeug dazu geeignet, eine Vielzahl gleichartiger transdermaler Pflaster ausgehend von jeweils einer Bahn einer Release-Liner-Folie, einer Tragerschicht und einer Wirkstoffschicht zu vereinzeln Dieses Werkzeug dient also einer Herstellung von transdermalen Pflastern im industriellen Maßstab, bei der die Trennkanten thermisch bewirkt werden Durch die thermische Erzeugung der Treπnkanten wird die Entstehung von Keimen, insbesondere von Kristallkeimen direkt bei der Herstellung verhindert
Gegenstand der Erfindung ist zudem die Verwendung eines erfindungsgemaßen
Werkzeugs bei der Durchfuhrung des erfindungsgemaßen Verfahrens zur Herstellung eines erfindungsgemaßen transdermalen Pflasters
Bei einem oben beschriebenen transdermalen Pflaster werden ein Kristallwachstum begünstigende Einflüsse der Atmosphäre an den Pflasterkanten, beispielsweise durch Sauerstoffeintrag, Wasseraufnahme, Verdunstungsverluste oder Kontamination der Produktionsstatte durch einzelne „Impfkristalle der „Form Il von Rotigotin bzw anderer Wirkstoffkristalle gezielt verhindert
Beim erfindungsgemaßen Verfahren wird eine Kontamination des Trennwerkzeugs mit einem Wirkstoffkristall, beispielsweise mit Rotigotin .Form II", und folglich eine sich ansonsten anschließende Kontamination der Trennkante, die durch das Trennwerkzeug erzeugt wird, unterbunden Auch mechanische Scherkräfte an den mechanisch bewirkten Trennkanten und/oder elektromechanische Impulse beim Vereinzeln der Pflaster, die durch Spannungsunterschiede zwischen der Release-Liner-Folie und der Tragerschicht oder andere Effekte und anschließenden Kurzschluss beim mechanischen Vereinzeln hervorgerufen werden, werden bei einem bevorzugten Verfahren zuverlässig verhindert Schließlich wird eine Kπstallkeimbildung an Oberflachendefekten mechanisch bewirkter Trennkanten vermieden
Es wird folglich ein transdermales Pflaster zur Verfugung gestellt, das die Entstehung von Kristallen in der Wirkstoffschicht des Pflasters bereits in seiner Herstellung verhindert bzw deutlich reduziert
Die erfindungsgemaßen transdermalen Pflaster sind zur Behandlung von Erkrankungen geeignet Ist Rotigotin oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze als Wirkstoff im Pflaster enthalten, sind die transdermalen Pflaster insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, die mit Störungen des Dopaminstoffwechsels und/oder Störungen der dopaminergen Signalkaskade einhergehen Rotigotin ist daher insbesondere geeignet zur Behandlung und/oder Prävention einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe
- Parkinson Plus,
- Depression,
- Fibromyalgie, sowie insbesondere
- Morbus Parkinson und - Restless Leg Syndrom
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines vorstehend sowie in den Ansprüchen beschriebenen Pflasters, wobei der Wirkstoff Rotigotin oder eines seiner pharmakologisch akzeptablen Salze, und insbesondere die freie Base von Rotigotin ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und/oder Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus Parkinson Plus, Depression, Fibromyalgie sowie bevorzugt Morbus Parkinson und Restless Leg
Weitere Vorteile und bevorzugte Ausfuhrungsformen ergeben sich aus der Gesamtheit der Ansprüche und der nachfolgenden Beispielbeschreibung
Kurze Figurenbeschreibung
Fig 1 zeigt ein Foto eines traπsdermalen Pflasters aus dem Stand der Technik, bei dem entlang einer Trenπkante Kristallwachstum in der Wirkstoffschicht zu beobachten ist,
Fig 2 zeigt ein Foto eines erfindungsgemaßen transdermaleπ Pflasters mit einer thermisch bewirkten Trennkante ohne Kristallwachstum in der
Wirkstoffschicht, und
Fig 3 zeigt ein Foto eines transdermalen Pflasters, das gemäß Vergleichsbeispiel
1 mit einer Trennkante versehen wurde und Kristallwachstum aufweist Fig 4 zeigt eine Versuchsskizze zur Herstellung eines erfindungsgemaßen transdermalen Pflasters, bei der die Spannungsuπterschiede ausgeglichen/abgeführt werden, d h die Spannungsentladung der Release-Lmer-Folie und/oder der Tragerschicht erfolgt
Fig 5 zeigt ein Foto eines transdermalen Pflasters mit einer geschnittenen Trennkante, bei der wahrend der Herstellung einer Trennkannte/Sollbruchkante die Spannungsentladuπg der Release-Liner- Fohe und/oder der Tragerschicht erfolgt ist, ohne Kristallwachstum in der Wirkstoffschicht
Fig 6 zeigt eine Versuchsskizze gern Vergleichsbeispiel 2 zur Herstellung eines erfindungsgemaßen transdermalen Pflasters, bei der Spannungsunterschiede angelegt worden sind und nicht ausgeglichen/abgeführt werden, d h die Spannungsentladung der Release-Lmer-Folie und/oder der Tragerschicht nicht erfolgt (Das Schneidewerkzeug (Skalpell) ist nicht mit den Leitern verbunden )
Fig 7 zeigt ein Foto eines transdermalen Pflasters, das gemäß Vergleichsbeispiel 2 mit einer Trennkante versehen wurde und Kristallwachstum aufweist
Fig 8 zeigt ein Foto eines transdermalen Pflasters, das gemäß Vergleichsbeispiel 3 mit einer Trennkante versehen wurde und Kristallwachstum aufweist
Beispiele
Beispiel 1
Aus einem Rotigotiπ-haltigen Pflaster, bei dem an den Schnittrandern bereits Kristallwachstum zu beobachten war, wurde aus einem kπstallfreien Abschnitt mit einem Hitzedraht ein kleineres Pflaster ausgeschnitten Der Hitzedraht war dabei Teil einer Styroporschneidemaschine Dabei wurden die gegenüberliegenden Flachen des Pflasters, also die Release-Lmer-Folie und die Tragerschicht thermisch miteinander verklebt Das Pflaster wurde bei unterschiedlichen Temperaturen, namhch 1 Woche bei ca 4°C und anschließend ca 10 Monate bei Raumtemperatur gelagert Diese thermisch bewirkte Treππkante des Pflasters zeigte nach einer optischen Inspektion der Kante kein Kristallwachstum
Beispiel 2 Aus einem Rotigotm-haltigeπ Pflaster, bei dem an den Schnittrandern bereits
Kristallwachstum zu beobachten war, wurde aus einem kπstallfreien Abschnitt mit einem handelsüblichen Fohenschweißgerat ein kleineres Pflaster ausgelost Dabei wurden die gegenüberliegenden Flachen des Pflasters, also die Release-Liner-Folie und die Tragerschicht, thermisch miteinander verklebt Das Pflaster wurde bei unterschiedlichen Temperaturen, namhch eine Woche bei ca 4°C und anschließend ca 10 Monate bei
Raumtemperatur gelagert Fig 2 zeigt ein Foto des so behandelten Pflasters in 10-facher Vergrößerung nach der oben beschriebenen Lagerung Es ist deutlich zu erkennen, dass die optische Inspektion kein Kristallwachstum an der Trennkante 18 erkennen lasst
Vergleichsbeispiel 1
In einem kπstallfreien Abschnitt eines Rotigotin-haltigen Pflasters wurde mit einer Haushaltsschere eine neue Trennkante erzeugt Die Umgebung dieser Trennkante wurde mit einem Hochspannungsgenerator elektrischen Feldern, namhch ca 10 000 V ausgesetzt um den Emfluss elektrischer Ladungen auf den Schichten auf das Kπstallwachstum zu erforschen Das Pflaster wurde bei Raumtemperatur für zwei Wochen gelagert Wie Fig 3 zu entnehmen ist, die ein Foto dieser Trennkante zeigt, ist ein deutlich sichtbares Kristallwachstum an der Trennkante 18 sowie an der der Funkenstrecke ausgesetzten Stelle 22 zu beobachten
Beispiel 3
Ein Rotigotin-haltiges Pflaster wurde vollständig in eine Alummiumfolie eingewickelt und diese anschließend über ein Potentialausgleichskabel mit einem Skalpell aus Metall elektrisch leitend verbunden(Fιg 4) Mit dem so elektrisch neutralisierten Skalpell wurde das in Aluminium eingeschlagene Pflaster an mehreren Stellen durchschnitten Das Pflaster wurde bei Raumtemperatur 2 Monate gelagert Fig 5 zeigt ein Foto des so behandelten Pflasters nach 2 Monaten Es ist deutlich zu erkennen, dass die optische Inspektion kein Kristallwachstum an der Trennkante 18 erkennen lasst
Vergleichsbeispiel 2 Die Folien eines kristallfreien Rotigotin-haltigen Pflasters wurden durch Anlegen einer Spannung von ca 3 kV elektrisch aufgeladen (Fig 6) Anschließend wurde das Pflaster an mehreren Stellen mittels eines elektrisch geerdeten Skalpells durchschnitten und dann bei Raumtemperatur für 1 Monat gelagert. Wie Fig. 7 zu entnehmen ist, die ein Foto dieser Trennkante (Schnittlinie) nach 1 Monat Lagerung bei Raumtemperatur zeigt, ist ein deutlich sichtbares Kristallwachstum 20 an der Trennkante 18 zu beobachten.
Vergleichsbeispiel 3
Ein Rotigotin-haltiges, kristallfreies, transdermales Pflaster, das bereits vor der behandlung mit einer Stanzlinie (z.B. S-Cut) 24 versehen war, wurde mit der Release- Liner-Seite nach unten auf einer Styroporplatte mittels Tesafilm befestigt. Die freie nicht auf der Styroporplatte aufliegende Trägerfolienseite des Pflasters wurde mit einem Naturhaarpinsel (Flachpinsel, ca. 2 cm breit) durch eindimensionale Reibung (über 10 sec) elektrostatisch bei normaler Luftfeuchte und Raumtemperatur aufgeladen. Anschließend wurde das Pflaster an mehreren Stellen wie in Beispiel 3 mittels eines elektrisch geerdeten Skalpells durchschnitten. Anschließend wurde das so behandelte Pflaster 1 Monat bei Raumtemperatur gelagert. Fig. 8 zeigt ein Foto, dass eine deutliche Kristallbildung 20 entlang der Schnittkanten 18 zu beobachten ist. Zusätzlich wurde eine Kristallisation 20 an der im Pflaster bereits vor der Behandlung vorhandenen Stanzlinie (S-Cut) 24 beobachtet.