Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matrix

Technischer Hintergrund

WO 01/68058 beschreibt magensaftresistent formulierte Arzneiformen. Die Arzneiformen sind im wesentlichen aufgebaut aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, einem inneren überzug aus einem Copolymeren oder einer Mischung von Copolymeren, die sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammensetzen und einem äußeren überzug aus einem Copolymeren, das sich aus 75 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten d- bis C ₄ -Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 25 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest zusammensetzt.

US 2005/0191352 beschreibt die Herstellung von pharmazeutische Wirkstoffe enthaltenden Extrudaten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mittels Schmelzextrusion. Die zu extrudierenden Mischungen können neben dem Wirkstoffe Polymere wie z. B. Eudragit® RS, Eudragit® NE oder Mischungen dieser Polymere enthalten. Die Extrusion erfolgt bevorzugt in einem Doppelschneckenextruder. Die aufgetragenen Extrudate können im heißen Zustand mittels rotierender Messer zu zylindrischen oder auch zu sphärischen, elipsoiden oder linsenförmigen Partikeln zerkleinert und geformt werden. Die so erhaltenen wirkstoffhaltigen Partikel können, z. B. durch Verfüllen in Kapseln, zu multipartikulären Arzneiformen weiterverarbeitet werden.

EP 1 563 897 A1 beschreibt eine Vorrichtung zur Herstellung gerundeter Pellets (Pelletizer). Die Vorrichtung besteht aus einer vorgeschalteten Zufuhreinrichtung, für insbesondere aus einem Extruder zugeführtes verformbares Material und einem Gehäuse mit einer rotierenden Schneideinheit zum Schneiden des Materials in Materialabschnitte, sowie Mitteln zur Erzeugung eines Gasstroms im Gehäuse, durch dessen Wirkung die Materialabschnitte gegen eine Gehäusewand prallen, wobei sie eine Abrundung erfahren. Bevorzugt ist die Gehäusewand gekühlt, um den

Materialabtrag zu verringern. Die Vorrichtung eignet sich insbesondere zur Herstellung von Pellets für den Pharmabereich, indem pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z.B. Polymere, mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff im Extruder vermengt, das Extrudat im Schneidgehäuse durch eine Düse austritt und durch Heißabschlag unter Gaskühlung zu Pellets zerteilt und ausgerundet wird.

WO 96/14058 beschreibt schmelzextrudierte orale Opioid-Formulierungen. Es werden z. B. Mischungen aus dem Wirkstoff Oxicodon HCl, Eudragit® RS, Eudragit® L und Stearinsäure vorgeschlagen. Gemäß Beispiel 13 können die korrespondierenden Mengenverhältnisse der vier Substanzen 25,0/48,75/3,75 und 22,5 % betragen. Die Substanzen werden zunächst vermischt, anschließend bei etwa 83 ⁰ C in einem Extruder extrudiert, einem Pelletizer zugeführt, zu Pellets von ca. 1 ,5 mm zerkleinert und danach in Kapsel verfüllt. Die Formulierung nach Beispiel 13 setzt in künstlichem Magensaft nach 2 h bereits 20 % des enthaltenen Wirkstoffs frei und ist daher nicht magensaft-resistent. In künstlichem Darmsaft wird der Wirkstoff kontinuierlich retardiert abgegeben, so dass nach 8 h bei pH 7,5 etwa 44 % des Wirkstoffs freigesetzt sind.

Aufgabe und Lösung

Die Erfindung geht Arzneiformen mit magensaft-resistenten überzügen aus, wie sie z. B. aus WO 01/68058 bekannt sind. Die in WO 01/68058 beschriebene Arzneiform ist durch ihren Schichtaufbau aufwendig in der Herstellung. Es sollten magensaftresistente Arzneiformen bzw. deren Vorstufen bereitgestellt werden, die leichter und kostengünstiger herstellbare technische Alternative bereitgestellt werden.

Die Aufgabe wird insbesondere gelöst durch

Pellets mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 300 bis 1100 μm, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eingebettet im einer Polymermatrix aus einem oder mehreren wasserunlöslichen Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix zusätzlich 10 bis 90 Gew.-% eines anionischen Polymeren enthält und der Maßgabe, dass die Pellets im Freisetzungstest nach USP in künstlichem Magensaft bei pH 1 ,2 nach 120 min nicht mehr als 10 % des enthaltenen Wirkstoffs

freisetzen und nach insgesamt weiteren 300 min (insgesamt 420 min) bei pH 6,8 und/oder bei pH 7,5 mindestens 50 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzen.

Ausführung der Erfindung

Pellets

Die Erfindung betrifft insbesondere Pellets mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 300 bis 1100 μm, bevorzugt von 400 bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 500 bis 900 μm, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eingebettet im einer Polymermatrix aus einem oder mehreren wasserunlöslichen Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix zusätzlich 10 bis 90, bevorzugt 20 bis 90, insbesondere 50 bis 90 Gew.-% eines anionischen Polymeren enthält.

Der Wirkstoffanteil kann, bezogen auf das Pelletgewicht, 0,1 bis 70, bevorzugt 1 bis 60, insbesondere 5 bis 50 Gew.-% betragen.

Der Anteil der Polymermatrix kann, bezogen auf das Pelletgewicht, 20 bis 99,9, bevorzugt 30 bis 90, insbesondere 40 bis 80 Gew.-% betragen.

Die Pellets können weiterhin pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten.

Wasserunlösliche Polymere

Unter wasserunlöslichen Polymeren werden solche Polymere verstanden, die über den gesamten pH-Bereich von 1 bis 14 wasserunlöslich bzw. lediglich in Wasser quellbar sind. In der Regel ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung nur ein

wasserunlösliches Polymer enthalten. Es können jedoch gegebenenfalls auch zwei oder mehr wasserunlösliche Polymere nebeneinander oder in Mischung vorliegen.

Das wasserunlösliche Polymer hat vermutlich die Funktion den schlecht in Wasser löslichen Wirkstoff nach der Freisetzung aus der über einen längeren Zeitraum im Zustand höherer Löslichkeit zu stabilisieren und so eine löslichkeitsvermindernde Aggregation, Rekristallisation oder Präzipitation zu verlangsamen oder zu verhindern. Wasserunlösliche Polymere im Sinne der Erfindung sind gleichbedeutend mit retardierenden Polymeren.

Beispiele für geeignete wasserunlösliche Polymere sind insbesondere:

Neutrale (Meth)acrylatcopolymere (Typ EUDRAGIf NE)

Neutrale oder im wesentlichen neutrale Methacrylat-Copolymere können insbesondere aus mindestens 95, insbesondere mindestens 98, bevorzugt mindestens 99, insbesondere zu mindestens 99, besonders bevorzugt zu 100 Gew.- % aus radikalisch polymehsierten (Meth)acrylat-Monomeren mit neutralen Resten, insbesondere d- bis C ₄ -Al kylresten, bestehen.

Geeignete (Meth)acrylat-Monomere mit neutralen Resten sind z. B. Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat. Bevorzugt sind Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Methylacrylat.

In geringen Anteilen, zu weniger als 5, bevorzugt höchstens 2, besonders bevorzugt höchstens 1 oder 0,05 bis 1 Gew.-% können Methacrylatmonomere mit anionischen Resten, z. B. Acrylsäure und/oder Methacrylsäure, enthalten sein.

Geeignet sind z. B. neutrale oder nahezu neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und 0 bis weniger als 5, bevorzugt 0 bis 2 oder 0,05 bis 1 Gew.-% (Typ EUDRAGIT® NE).

EUDRAGIT® NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat.

Bevorzugt sind neutrale oder im Wesentlichen neutrale Methylacrylatcopolymere, die gemäß der WO 01/68767 als Dispersionen unter Verwendung von 1 - 10 Gew.-% eines nichtionischen Emulgators mit einem HLB-Wert von 15, 2 bis 17,3 hergestellt wurden. Letztere bieten den Vorteil, dass eine Phasenseparation unter Ausbildung von Kristallstrukturen durch den Emulgator unterbleibt (Typ EUDRAGIT® NM).

Gemäss EP 1 571 164 A2 können entsprechende, nahezu neutrale (Meth)acrylatcopolymere, mit geringen Anteilen, 0,05 bis 1 Gew.-% an monoolefinisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren jedoch auch durch Emulsionspolymerisation in Gegenwart vergleichsweise geringer Mengen anionischer Emulgatoren, z. B. 0,001 bis 1 Gew.-% hergestellt werden.

(Meth)acrylatcopolymere mit quaternären Aminogruppen (Typ EUDRAGIT® RS/RL)

Weitere geeignete, wasserunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzüge geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymehsation durch Mahlen, bei Lösungsund Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.

Das wasserunlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 98 bis 85 Gew.-% d- bis C ₄ -Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 2 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe ist oder eine Mischung mehrerer Polymer dieser Substanzklasse sein.

Das wasserunlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 97 bis mehr als 93 Gew.-% Cr bis C ₄ -Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 3 bis weniger als 7

Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe sein (Typ Eudragit® RS).

Bevorzugte d- bis C ₄ -Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.

Als (Meth)acrylat Monomer mit quaternären Aminogruppen wird 2-Thmethylammoniumethylmethacrylat-Chlohd besonders bevorzugt.

Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Thmethylammoniumethylmethacrylat-Chlohd aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS).

Das wasserunlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 93 bis 88 Gew.-% d- bis C ₄ -Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 12 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe sein (Typ Eudragit® RL).

Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Thmethylammoniumethlymethacrylat-Chlohd (EUDRAGIT® RL).

Das wasserunlösliche Polymer kann eine Mischung der Polymere vom Typ Eudragit® RS und vom Typ Eudragit® RL im Verhältnis 20 zu 1 bis 1 zu 20 sein.

Insbesondere geeignet sind auch Mischungen aus EUDRAGIT® RS und EUDRAGIT® RL z. B. im Verhältnis von 20 : 1 bis 1 : 20 Gewichtsteilen.

Polyvinylacetat/Polyvinylacetat-Copolymere, Ethyl- und Methylcellulose

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als wasserunlösliches Polymer auch ein Polyvinylacetat, ein Polyvinylacetat-Copolymer (z. B. Typ Kollicoat® SR 3OD oder Kollidon® SR), eine Ethylcellulose oder eine Methylcellulose enthalten.

Anionische Polymere

Unter anionischen Polymeren werden bevorzugt Polymere mit mindestens 5 %, besonders bevorzugt 5 bis 75 % Monomerresten mit anionischen Gruppen verstanden. Bevorzugt sind anionische (Meth)acrylat-Copolymere.

(Meth)acrylatcopolymere mit anionischen Gruppen (Typen EUDRAGIT® L, L100-55, S und FS)

Geeignete anionische (Meth)acrylatcopolymere sind z. B. Polymerisate aus 25 bis 95, Gew.-% Cr bis C ₄ -Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe. Entsprechende Polymere sind je nach Gehalt an anionischen Gruppen und dem Charakter der weiteren Monomere bei pH-Werten oberhalb von pH 5,0 wasserlöslich und somit auch darmsaftlöslich.

In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat enthalten sein.

Cr bis C ₄ -Al kylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.

Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein.

Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55).

EUDRAGIT® L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure.

EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30D-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L 100-55.

Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).

Geeignet sind weiterhin z. B. anionische (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).

EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.

Weiterhin geeignet für die Zwecke der Erfindung sind anionische (Meth)acrylat- Copolymere (s. WO 2003/072087) welches sich aus

20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren

zusammensetzen, mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 ⁰ C beträgt.

Das Copolymer kann sich insbesondere zusammensetzen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von

20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt Methacrylsäure,

20 bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und gegebenenfalls

0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat, mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur der Copolymere (Messung ohne Weichmacherzusatz bei einem Restmonomergehalt (REMO) von weniger als 100 ppm, Aufheizrate 10 °C/min, Stickstoffatmosphare) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (T _mg ), höchstens 60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 ⁰ C beträgt.

Die Copolymere bestehen bevorzugt im Wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegebenen Mengenanteilen.

Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.

Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature T _mg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.

Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der

Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.

Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar überdruck betrieben wird.

Weiterhin geeignet für die Zwecke der Erfindung sind anionische (Meth)acrylat- Copolymere (s. WO 2004/096185) aus

20 bis 33 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure,

5 bis 30 Gew.-% Methylacrylat und

20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und größer 10 bis 30 Gew.-% Butylmethacrylat und gegebenenfalls

0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymehsierbarer Monomeren, wobei sich die Anteile der Monomeren zu 100 Gew.-% addieren,

mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur der Copolymere (glass transition temperature) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (midpoint temperature T _mg ), 55 bis 70 ⁰ C beträgt.

Die oben genannten Copolymere setzen sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von

20 bis 33, bevorzugt 25 bis 32, besonders bevorzugt 28 bis 31 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,

5 bis 30, bevorzugt 10 bis 28, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% Methylacrylat,

20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Ethylacrylat, sowie

größer 10 bis 30, bevorzugt 15 bis 25, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-% Butylmethacrylat,

wobei die Monomerzusammensetzung so gewählt wird, dass die Glastemperatur der Copolymere 55 bis 70 ⁰ C, bevorzugt 59 bis 66, besonders bevorzugt 60 bis 65 ⁰ C beträgt.

Zur Einstellung spezieller Freisetzungsprofile bzw. Freisetzungsorte können auch Mischungen der genannten Copolymere zum Einsatz kommen.

Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature T _mg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.

Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich, zu 90, 95 oder 99 bis 100 Gew.-%, aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylmethacrylat in den oben angegebenen Mengenbereichen.

Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führen muss, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylmalonsäure, Styrol, Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder deren Derivate enthalten sein.

Die oben genannten anionischen (Meth)acrylat-Copolymere werden bevorzugter Weise in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl-

oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.

Die Herstellung anionischer (Meth)acrylatcopolymere mit Anteilen anionischer Monomere von über 5 Gew.-% im Polymerisat kann in an sich bekannter Weise durch radikalische Polymerisation der Monomeren erfolgen (siehe z. B. EP 0 704 207 A2, EP 0 704 208 A2, WO 2003/072087, WO 2004/096185). Die Copolymere sind in an sich bekannter Weise durch radikalische Emulsionspolymerisation in wässriger Phase in Gegenwart von vorzugsweise anionischen Emulgatoren herstellbar, beispielsweise nach dem in DE-C 2 135 073 beschriebenen Verfahren.

Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar überdruck betrieben wird.

Die Copolymehsate können nach gängigen Verfahren der radikalischen Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich (Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des Molekulargewicht in Substanz, in Lösung, durch Perlpolymerisation oder in Emulsion hergestellt werden. Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann z. B. im Bereich von 80.000 bis 1.000.000 (g/mol) liegen. Bevorzugt ist die Emulsionspolymerisation in wässriger Phase in Gegenwart wassergelöster Initiatoren und (vorzugsweise anionischer) Emulgatoren. Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester Form durch Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag erhalten werden.

Pharmazeutisch wirksame Substanz

Die in den Pellets enthaltene pharmazeutisch wirksame Substanz kann pharmazeutischer Wirkstoff oder ein Nahrungsergänzungsmittel im weitesten Sinne sein.

Bevorzugt ist eine oder mehrere der folgenden pharmazeutisch wirksamen Substanzen enthalten: Acamprosat, Aceclofenac, Acemetacin, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acetyltyrosin, Acipimox, Acitretin , Alanin, Alendronsäure, Amethopterin, Aminosäuren, Amoxicillin, Ampicillin , Ascorbinsäure, Atorvastatin , Azidocillin, Aztreonam, Bacampicillin, Baclofen, Benazepril, Bendamustin, Benzylpenicillin, Bezafibrat, Biotin, Bornaprin, Bumetanid, Cabastin, Canrenoinsäure, Carbamoylphenoxyessigsäure, Carbidopa, Carbimazol, Carbocistein, Carisoprodol, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefazolin, Cefepim, Cefetamet, Cefixim, Cefotaxim, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpodoxim, Ceftazidim, Ceftibuten , Ceftriaxon, Cefuroxim, Cetirizin, Chenodeoxycholsäure, Chlorambucil, Cidofovir, Cilastatin, Cilazapril, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Cisatracurium besilat, Clavulansäure, Clodronsäure, Clorazepat, Cromoglicinsäure, Desmeninol, Diclofenac, Dicloxacillin, Enoxacin, Eprosartan, Etacrynsäure, Etidronsäure, Etofyllin, Etomidat, Felbinac, Felodipin, Fenofibrat, Fexofenadin, Flavoxat, Fleroxacin, Flucloxacillin, Flufenaminsäure, Flumazenil, Flupirtin, Flurbiprofen, Fluvastatin, Fosfomycin, Fosinopril, Furosemid, Fusidinsäure, Gabapentin, Gemfibrozil, Ibandronsäure, Ibuprofen, lloprost, Imidapril, Imipenem, Indomethacin, Irinotecan, Isradipin, Ketoprofen, Lercanidipin , Levodopa, Levofloxacin, Liothyronin, Liponsäure, Lisinopril, Lodoxamid, Lomefloxacin, Lonazolac, Loracarbef, Loratadin, Lovastatin, Mefenaminsäure, Meropenem, Mesalazin, Metamizol, Methotrexat, Methyldopa, Mezlocillin, Moexipril, Montelukast, Moxifloxacin, Mupirocin, Naproxen, Natamycin, Nateglinid, Nedocromil, Nicotinsäure, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Norfloxacin, Ofloxacin, Olsalazin, Orotsäure, Oxacillin, Pamidronsäure, Pangamsäure, Penicillamin, Phenoxymethylpenicillin, Pentosanpolysulfat, Perindopril, Pethidin, Pipemidsäure, Piperacillin, Pirenoxin, Piretanid, Probeneeid, Proglumid, Propicillin, Prostaglandine, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Repaglinid, Reserpin, Risedronsäure, Salicylsäure,

Sulfasalazin, Spirapril, Sulbactam, Sulfasalazin, Sultamicillin, Tazaroten, Tazobactam, Telmisartan, Tiagabin, Tiaprofensäure, Tilidin, Tiludronsäure, Trandolapril , Tranexamsäure, Valproinsäure, Vigabatrin, Vincamin, Vinpocetin, Zanamivir, Zoledronsäure, Zopiclon, in Betracht, sowie deren Salze, Isomere und Kombinationen.

Retardierende überzüge

Die Pellets können zusätzlich mit einem überzug aus einem retardierenden Polymeren versehen sein. Die vergleichsweise hohe Dichte der Pellets und ihre äußerst geringe Friabilität macht es möglich sehr dünne Polymerüberzüge deckend aufzutragen. Der retardierende Polymerüberzug kann daher bevorzugt z. B. nur 1 bis 10, bevorzugt 2 - 7 Gew.-% bezogen auf das Pelletgewicht betragen.

Retard-Arzneiformen

Unter Retard-Arzneiformen bzw. mit retardierenden überzügen überzogenen Arzneiformen, werden allgemein Arzneiformen mit hinhaltender Wirkstofffreigabe (Sustained-release Typ), verlängerter Wirkstofffreigabe (Prolonged-release Typ), gestaffelter Wirkstofffreigabe (repeat action- oder layered-time-action Typ) oder verzögerter Wirkstofffreigabe (Delayed-release Typ) verstanden, die für die orale Aufnahme vorgesehen sind. Die Wirkstofffreisetzung soll in Regel über einen längeren Zeitraum gesteuert werden, so lang anhaltende Blutspiegel konzentrationen des Wirkstoffs im therapeutisch optimalen Bereich bewirkt werden.

Multipartikuläre Arzneiformen

Die erfindungsgemäßen Pellets eignen sich insbesondere als Vorstufe für die Herstellung multipartikulärer Arzneiformen. Die Pellets können demnach zur Herstellung von multipartikulären Arzneiformen verwendet werden.

Die Pellets können somit in multipartikulären Arzneiformen aller Art, insbesondere in Pellet-haltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets oder Trockensäften enthalten sein.

Die Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen eines pharmazeutisch üblichen Bindemittels mit wirkstoffhaltigen Partikeln ist z. B. Beckert et al. (1996), „Compression of entehc-coated pellets to disintegrating tablets,,, International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23, und in WO 96/01624 ausführlich beschrieben.

Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus überzogenen Partikeln können durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von Zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet werden. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Durch Vormischungen der Pellets mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann dessen Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden.

Zum Tablettieren geeignete Mischungen könnnen üblicherweise 3 bis 15 Gew.-% eines Zerfallshilfsmittels, z. B. Kollidon CL und z. B. 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmier- und Formentrennmittels wie Magnesiumstearat enthalten. Der Bindemittelanteil bestimmt sich nach dem geforderten Anteil an überzogenen Partikeln.

Typische Bindemittel für multipartikuläre Arzneiformen sind z. B. Cellactose ^® , mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphate, Ludipress ^® , Lactose oder andere geeignete Zucker, Calciumsulfate oder Stärkederivate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte eingesetzt.

Typische Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) sind quervernetzte Stärke- oder Cellulosederivate, sowie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon. Ebenso sind Cellulosederivate geeignet. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen.

Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z.B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z.B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.

Den Mischungen können gegebenenfalls Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.).

Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Excenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Presskräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10 - 20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden.

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Pellets, wobei die pharmazeutisch wirksame Substanz, das oder die wasserunlöslichen Polymere und das anionische Polymer vermischt werden und für mindestens 10, bevorzugt für mindestens 20 sec eine Temperatur von mindestens 5, bevorzugt von mindestens 10 ⁰ C oberhalb der Glastemperatur des Polymeren mit der höchsten Glasübergangstemperatur einwirkt, die Mischung in einem Extruder, bevorzugt einem Doppelschneckenextruder, extrudiert, ausgetragen und durch Heißabschlag mit anschließender Ausrundung zu Pellets mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 300 bis 1100 μm ausgerundet wird.

Bevorzugt wird für den Heißabschlag und die Ausrundung zu Pellets eine Vorrichtung zur Herstellung gerundeter Pellets (Pelletizer) eingesetzt, wie sie dem Fachmann z. B. aus EP 1 563 897 A1 bekannt ist. Eine geeignete Vorrichtung besteht z. B. aus einer vorgeschalteten Zufuhreinrichtung, für das aus dem Extruder zugeführte Material und einem Gehäuse mit einer rotierenden Schneideinheit zum

Schneiden des Materials in Matehaiabschnitte, sowie Mitteln zur Erzeugung eines Gasstroms im Gehäuse, durch dessen Wirkung die Materialabschnitte gegen eine Gehäusewand prallen, wobei sie eine Abrundung erfahren. Bevorzugt ist die Gehäusewand gekühlt, um den Materialabtrag zu verringern.

Der Polymermatrix können bei der Herstellung der Pellets pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden.

Auf die zu verarbeitende Mischung soll als Mindestanforderung für mindestens 10, bevorzugt für mindestens 20 sec eine Temperatur von mindestens 5, bevorzugt von mindestens 10 ⁰ C oberhalb der Glastemperatur des Polymeren mit der höchsten Glasübergangstemperatur einwirken. Dies bewirkt die Ausbildung einer einheitliche Schmelzephase ausbilden kann Oft, jedoch nicht immer, weist das anionische Polymer eine höhere Glastemperatur als wasserunlösliche Polymer auf, so dass das anionische Polymer als Bezugspunkt für Mindestanforderung an die Verarbeitungstemperatur heranzuziehen ist.

Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature T _mg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.

Eine Mischung zur Herstellung erfindungsgemäßer Pellets kann z. B. aus 20 Gew.-% einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, eingebettet in eine Matrix aus 75 Gew.- % des wasserunlöslichen Polymeren Eudragit® RS und 5 Gew.-% des anionischen Polymeren Eudragit® L zusammengesetzt sein. Die Glastemperatur von Eudragit® RS beträgt etwa 50 ⁰ C, die von Eudragit® L etwa 150 ⁰ C. In diesem Fall soll eine Temperatur von mindestens 155 ⁰ C für mindestens 5 sec auf die Mischung einwirken.

Eine Mischung zur Herstellung erfindungsgemäßer Pellets kann z. B. aus 20 Gew.-% einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, eingebettet in eine Matrix aus 75 Gew.- % des wasserunlöslichen Polymeren Eudragit® RS und 5 Gew.-% des anionischen Polymeren Eudragit® FS zusammengesetzt sein. Die Glastemperatur von Eudragit®

RS beträgt etwa 50 ⁰ C, die von Eudragit® FS etwa 48 ⁰ C. In diesem Fall soll eine Temperatur von mindestens 55 ⁰ C für mindestens 5 sec auf die Mischung einwirken.

Unter Praxisbedingungen werden in vielen Fällen entsprechende Mindesttemperaturen meist leicht erreicht oder übertroffen und auch über längere Zeiträume gehalten, ohne dass die für die pharmazeutisch wirksame Substanz oder die enthaltenen Polymere kritisch wäre. Typische Verarbeitungstemperaturen im Extruder können je nach Polymerzusammensetzung der Mischung z. B. 50 bis 200, bevorzugt 100 bis 180 ⁰ C betragen.

Je nach Mischungsbestandteilen, insbesondere den enthaltenen pharmazeutisch wirksame Substanzen, ist jedoch darauf zu achten, dass Temperaturen und Verweildauern so zu bemessen sind, dass thermische Schädigungen oder Beeinträchtigungen möglichst vermieden werden. In der Regel wird man versuchen die Verarbeitungstemperaturen und die Verweildauern eher möglichst gering einzustellen. Ein Fachmann kann dies in Kenntnis der Erfindung leicht auf den Einzelfall abstellen und entsprechend verfahren.

Wirkstofffreisetzung nach USP

Die Wirkstofffreisetzung kann nach USP, insbesondere USP 28-NF23, General Chapter <711 >, Dissolution, Apparatus 2 (Paddle), Method <724> „Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", Method B (100 Upm, 37 ⁰ C) mit folgender Abwandlung bestimmt werden: Die Pellets wurden zunächst für 120 min in künstlichen Magensaft (USP) bei pH 1 ,2 auf Magensaftresistenz geprüft, anschließend wird mit Phosphatpuffer auf pH 6,8 bzw. 7,5 umgepuffert, was einem künstlichen Darmmillieu entspricht. Die Wirkstoffkonzentration im Testmedium kann abhängig vom Wirkstoff z. B. photometrisch bestimmt werden.

Beispiele

Alle Beispiele wurden auf einem gleichläufigen 18 mm Doppelschneckenextruder mit einer funktionellen Länge des Verfahrensteils von 4OD extrudiert. Die Extrusionstemperatur lag im Einzugsbereich bei 10 ⁰ C - 100 ⁰ C, in den folgenden Zylindern des Extruders wurde die Temperatur auf bis zu 160 ⁰ C erhöht. Die Schmelze wurde bei 160 ⁰ C ausgetragen und in einem luftgekühlten Heißabschlagprozeß zu Pellets geschnitten. Für den Heißabschlagprozeß wird die Schmelze am Ende des Extrusionsverfahrensteils in einen kegelförmigen Schmelzekanal geführt, welcher am Ende mehrere Austrittsöffnungen am Fuß in Form eines Rings hat. über diesen Ring rotiert ein oder mehrere Messer, welche(s) die Schmelze in heißem Zustand abschneidet. Die Pellet werden in einem Luftstrom gekühlt und abtransportiert. Die Ausrundung der Pellets erfolgt durch die in der Schmelze noch vorhandene Oberflächenspannung und nicht oder nur in einem sehr geringen Maße während des Transports der Pellets direkt nach dem Abschlagprozeß. Der Wirkstoff und die Polymere wurden dem Extruder über gravimetrische Dosierungen zugeführt.

Die Beispiele V1 bis V9, V11 bis V 15 und V19 sind Vergleichsbeispiele:

Die Pellets des Beispiels V1 enthalten das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RS und kein wasserlösliches Polymer. Die Formulierung zeigt eine retardierte Wirkstofffreisetzung, ist jedoch nicht Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH 1 ,2 bereits 19,8 % des anfangs enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt sind.

Die Pellets der Beispiele V2, V3, V4 und V6 enthalten das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RS und ein nicht erfindungsgemäßes wasserlösliches Polymer, Eudragit® E PO. Die Pellets in Beispiel V5 enthalten kein wasserunlösliches Polymer, sondern nur das nicht erfindungsgemäße wasserlösliche Polymer, Eudragit® E PO. In allen Fällen wird der Wirkstoff bereits nach 30 min bei pH 1 ,2 zu mehr als 40 % freigesetzt, so dass keinerlei Magensaftresistenz besteht.

Die Beispiele V7 bis V9 enthalten das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RL und das erfindungsgemäße anionische Polymer, Eudragit® FS, jedoch nicht in ausreichender Menge, maximal 30 Gew.-% in V9, und weisen keine ausreichende

Magensaftresistenz auf, da sie nach 120 min bei pH 1 ,2 deutlich mehr als 10 % des anfangs enthaltenen Wirkstoffs freisetzen. Die Pellets des Beispiels V 11 enthalten zum Vergleich nur das anionische Polymer Eudragit® FS. Die Formulierung zeigt eine retardierte Wirkstofffreisetzung, ist jedoch nicht Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH 1 ,2 bereits 14,4 % des anfangs enthalten Wirkstoffs freigesetzt sind.

Die Beispiele V12 bis V15 enthalten das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RS und das erfindungsgemäße anionische Polymer Eudragit® FS in unterschiedlichen Beimengungen. Bereits ab einem Anteil von 4 Gew.-% Eudragit® FS bezogen auf die Polymermischung in Beispiel V12 wird mit nur 9,1 % Wirkstofffreisetzung Magensaftresistenz, ein Freisetzungsgrad von weniger als 10 %, erzielt. Allerdings sind die Formulierungen so stark retardiert, dass auch nach 420 min maximal 20,3 % (V13) des enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt sind. Dies ist zu gering, der größere Anteil des Wirkstoffs würde ohne vom Körper aufgenommen worden zu sein, wieder ausgeschieden.

Die Beispiele 10, 16 - 18, 20 sind erfindungsgemäße Beispiele:

Beispiel 10 enthält das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RL und das erfindungsgemäße wasserlösliche Polymer Eudragit® FS in einem Anteil von 40 Gew.-%, bzw. 80 Gew.-% in der Polymermischung. Die Formulierung ist Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH 1 ,2 nur 9,1 % des anfangs enthalten Wirkstoffs freigesetzt sind. Bei pH 6,8 erfolgt bis zum Zeitpunkt 240 min praktisch keine weitere Wirkstofffreisetzung (11 ,1 %). Nach Umpuffern auf pH 7,5 wird der Wirkstoff bis zum Zeitpunkt 360 min rasch bis zu 100 % freigesetzt.

Die Beispiele 16 bis 18 enthalten das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RS und das erfindungsgemäße wasserlösliche Polymer Eudragit® FS in unterschiedlichen Beimengungen. Ab einem Anteil von 20 Gew.-% Eudragit® FS an der Formulierung bzw. 40 Gew.-% bezogen auf die Polymermischung in Beispiel 16, zeigt sich nach Umpuffern auf pH 7,5 das Einsetzen einer deutlich beschleunigten Wirkstoffabgabe.

Beispiel 20 enthält das wasserunlösliche Polymer Eudragit® NE und das erfindungsgemäße wasserlösliche Polymer Eudragit® FS. Die Formulierung ist Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH 1 ,2 nur 8,1 % des anfangs enthalten Wirkstoffs freigesetzt sind. Nach Umpuffern auf pH 6,8 wird der Wirkstoff bis zum Zeitpunkt 300 min rasch bis zu 100 % freigesetzt

Beispiele

Vergleichsbeispiele V1 bis V6

EUDRAGIT® E PO: Copolymer aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat in Pulverform EUDRAGIT ^® RS: Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid.

Vergleichsbeispiele V7, V8, V9 und V11 und erfindungsgemäßes Beispiel 10

K*

EUDRAGIT ^® RL: Copolymer aus 6 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid. EUDRAGIT ^® FS: Copolymer aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure

Erfindungsgemäße Beispiele 16 bis 20 und Vergleichsbeispiele V12 bis V15

K*

4-

EUDRAGIT ^® RS: Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid. EUDRAGIT ^® FS: Copolymer aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure