Perorale Arzneiform zur Kontrazeption

(Beschreibung)

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft eine perorale Arzneiform zur Kontrazeption, welche 17α-Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) gleich oder kleiner 2.0 mg und 17α-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) kleiner 0.030 mg enthält und wobei der kristalline Wirkstoff Dienogest mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 25 bis 270 μm enthalten ist.

Stand der Technik

Orale empfängnisverhütende Mittel, bestehend aus einer Gestagen- komponente und einer östrogenkomponente kamen erstmals in den frühen 60er Jahren auf den Markt. Drei wesentliche Eigenschaften charakterisieren das Profil der "Verhütungspille": kontrazeptive Sicherheit, eine sehr gute Zykluskontrolle sowie ein Minimum an Nebenwirkungen. Seit Einführung hormoneller Kontrazeptiva ist die Forschung auf die Möglichkeit zur Schaffung von Arzneiformen gerichtet, die bei gleichbleibend guter kontrazeptiver Sicherheit und Zykluskontrolle unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise arterielle und venöse Thrombosen und Beeinflussung des Kohlehydrat- und Fettstoffwechsels - hervorgerufen durch einen höheren Gehalt an Gestagen und Estrogen als zur Empfängnisverhütung notwendig - , reduziert. WO 98/004269 offenbart u. a. die orale Verabreichung einer Kombination von 250 μg - 4 mg Dienogest und 10 μg - 20 μg Ethinylestradiol zur Empfängnisverhütung. Um die wesentliche Verringerung des pro Zyklus verabreichten gesamten empfängnisverhütenden Steroids zu erreichen, während eine gute Zykluskontrolle beibehalten wird, verabreicht man die niedrig dosierte Gestagen/östrogen-Kombination für 23 bis 25 Tage eines 28- tägigen Menstruationszyklus. Jedoch werden in der Patentschrift keine Ergebnisse und Angaben offenbart, die belegen, dass die erfinderische Idee auch zum Erfolg führt und welche Art der Freisetzung der Steroide angestrebt wird.

Es ist auch bekannt, dass bei niedrig dosierten oralen Kontrazeptiva unbedingt auf den täglich gleichen Zeitraum der Einnahme zu achten

ist. Bei Nichteinhaltung dieses Zeitraumes wird die zur oralen Kontrazeption notwendig wirksame Wirkstoffkonzentration unterschritten und die orale Kontrazeption ist nicht mehr gewährleistet. Das bedeutet, dass die Anwenderin gehalten ist, ihren Einnahmezyklus sehr bewusst und mit großer Sorgfalt zu verfolgen.

Ferner ist aus der Fach- und Patentliteratur der Einfluss der Partikelgröße auf die pharmakokinetischen Eigenschaften eines Wirkstoffes bekannt. Für Partikelgröße kann im folgenden Korngröße, für Homogenität der Wirkstoffverteilung auch Gehaltsgleichförmigkeit stehen. Bauer, et al. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 6. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1999 beschreibt, dass bei einer Verabreichung einer Digoxin-Einzeldosis der mittleren Parti- kelgröße von 3,7 μm fast doppelt so hohe Plasmaspiegel gefunden wurden als nach Gabe eines Digoxin-Pulvers mit einer mittleren Partikelgröße von 22 μm .

W02003091272 beschreibt, das niedrig dosierte Formulierungen (Low dose Formulierungen) eine Homogenität der Wirkstoffverteilung (CUT) und eine gezielte Dissolutionskinetik erfordern. Dazu wird ein grobkörniges Wirkstoff-Kristallisat nach traditioneller Technologie in einer Strahlmühle mikronisiert. Es werden durchschnittliche Partikelgrößen von 1 .5 bis 5 μm erzielt. Ferner führt W02003091272 aus, dass Partikelgrößen von 3 bis 25 μm , vorzugsweise 7 bis 15 μm für niedrig dosierte Formulierungen ausreichend sein können. Explizite Aussagen diesbezüglich werden nicht getroffen.

Darstellung der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Möglichkeit zu schaf- fen, die eine Reduzierung der Steroidlast herkömmlicher Dieno- gest/Ethinylestradiol-Wirkstoffkombinationen für orale Kontrazeptiva realisiert und dabei eine kontrazeptive Wirksamkeit analog der konventionellen oralen Kontrazeptiva sichert. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine feste perorale Arznei- form zur Kontrazeption gelöst, welche als Wirkstoffkombination Dieno- gest gleich oder kleiner 2.0 mg und Ethinylestradiol kleiner 0.030 mg

enthält, wobei der kristalline Wirkstoff Dienogest mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 25 bis 70 μm enthalten ist. Vorteilhafterweise beträgt die Partikelgröße des kristallinen Wirkstoffes Dienogest in der erfindungsgemäßen Arzneiform 40 bis 65 μm.

Auch kann die Wirkstoffkombination in der erfindungsgemäßen Arzneiform 0.75 bis 2.0 mg Dienogest und 0.015 bis 0.020 mg Ethinylestradiol betragen. Der Wirkstoff Ethinylestradiol wird als ethanolische Lösung während der Granulation gesprüht oder in mikronisierter Form, vorzugsweise in der Tablettenmatrix/Tablettenkern eingesetzt.

Die Herstellung des Kristallisats des Wirkstoff Dienogest mit einer bestimmten Partikelgröße erfolgt aus einer übersättigten Lösung des Steroids, welche während der Kristallisation einem Naßmahlen unterzogen wird. Dabei wird die Primärkornsuspension erhalten.

Ferner sind andere Verfahren zur Herstellung von Dienogest mit der gewünschten Partikelgröße denkbar. Dazu zählen : Mahlung, Sichtung oder Siebung grobkörnigen Materials. Die erfindungsgemäße perorale Arzneiform kann eine Tablette, eine Tablette mit einem Filmüberzug (Filmtablette) oder eine Tablette mit einer zuckerhaltigen Hülle (Dragee) sein. Auch sind unter die erfindungsgemäßen peroralen Arzneiformen zu zählen: Hartgelatinekapsel, Weichgelatinekapsel mit öligen oder wässrigen Suspensionen als Füllmasse oder andere perorale Suspensionen. Die Freisetzung der Wirkstoffe, bzw. das Herauslösen dieser aus der Tablettenmatrix/Tablettenkern wird mit dem Dissolutionstest unter Verwendung von Wasser mit 37 ⁰ C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt. Die Bestimmung erfolgt nach Ph. Eur. mittels Blattrührerapparatur unter Verwendung von 1000 ml Wasser.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Arzneiform besteht darin, dass die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die die Kombination aus Dienogest und Ethinylestradiol enthalten, 21 , 22, 23, 24, 25 oder 26 beträgt und die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die keinen Wirkstoff enthalten, 7, 6, 5, 4, 3 oder 2 im 28-tägigen Menstruationszyklus beträgt.

Es wurde gefunden, dass überraschenderweise die Verwendung des kristallinen Wirkstoffes Dienogest mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 25 bis 70 μm in der Matrix niedrige Dosierung der Wirkstoff- kombination Dienogest/Ethinylestradiol und damit verbunden eine Reduzierung der Gesamtsteroidlast mit gleicher kontrazeptiver Wirksamkeit wie die konventionellen oralen Kontrazeptiva, Dienogest und Ethinylestradiol enthaltend, ermöglicht und eine Einnahmesicherheit gewährleistet wird. Die Einnahme kann z. B. morgens oder abends erfol- gen ohne dabei unbedingt auf den exakten Zeitpunkt der Einnahme achten zu müssen. Jedoch sollte in etwa die gleiche Tageszeit eingehalten werden.

Die Bioverfügbarkeit der pharmazeutischen Wirkstoffe kann auch aus einer Kurve zur Plasmakonzentration als Fläche unter der Kurve (AUC) entnommen werden.

Ferner wurde gefunden, dass überraschenderweise mittels der erfindungsgemäßen peroralen Arzneiform eine Reduzierung der Gesamtsteroidlast (Reduzierung der Steroidlast an Dienogest und auch Reduzierung der Steroidlast an Ethinylestradiol) durch eine einphasige Wirk- Stofffreisetzung realisiert werden kann.

Die pharmazeutischen Anforderungen hinsichtlich der Homogenität der Wirkstoffverteilung wird durch die Parameter ihrer Partikelgrößenverteilung bestimmt. Die Partikelgrößenverteilung des Dienogests wird über den Median der Partikelgrößenverteilung X ₅₀ (Sucker, H. et al. , Pharmazeutische Technologie, S. 16f, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1991 ) bestimmt. Je höher die Partikelgröße eines Wirkstoffes ist, um so schwieriger ist ein gleichförmiger Gehalt des Wirkstoffes in den Tabletten zu erzielen. Die Gehaltsgleichförmigkeit kann entsprechend internationaler Pharma- kopoen als relative Standardabweichung des Gehaltes einer Probe von Tabletten bestimmt werden. Werte unterhalb von 2 % entsprechen den pharmazeutischen Anforderungen hinsichtlich der Homogenität der Wirkstoffverteilung und gewährleisten eine gute technische Verarbeit- barkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung . Das Arzneibuch lässt jedoch eine Standardabweichung bis zu 6,2 % zu, was in der Praxis jedoch zu Produktionsschwierigkeiten führen könnte.

Weitere Ausführungsformen, mit einer Anzahl an Tagesdosiseinheiten von 28 oder ein vielfaches von 28, beispielsweise 2 bis 3 mal 28 , die Dienogest gleich oder kleiner 2.0 mg und Ethinylestradiol kleiner 0.030 mg enthalten, sind möglich.

Auch ist die erfindungsgemäße perorale Arzneiform in der Hormonersatztherapie einsetzbar.

Andere Ausführungsformen mit Gestagenen, wie beispielsweise Levo- norgestrel, Gestoden und weitere und/ oder Estrogenen, wie Estradiol, Estradiolvalerat , die allein oder in Kombination neben der Empfängnisverhütung auch zur Hormonsubstitution ( auch sequentiell) geeignet sind, sind möglich.

Es hat sich herausgestellt, dass die Wirkstoffkombination in der erfindungsgemäßen peroralen Arzneiform neben der Empfängnisverhütung antiandrogene Eigenschaften besitzt und daher bei der Prophylaxe und Therapie von androgeninduzierten Störungen, insbesondere von Akne, verwendet werden kann. Darstellung der Abbildungen Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen genauer beschrieben, in der in Fig .1 Kurven zur Wirkstofffreisetzung = In-vitro-Freisetzungsprofil von Dienogest und Ethinylestradiol nach den Beispielen 1 bis 3 aufgezeigt sind, wobei Beispiel 1 Kurven zur Wirkstofffreisetzung von Dienogest und zur Wirkstofffreisetzung von Ethinylestradiol, hergestellt und gemessen nach Beispiel 1 für ein konventionelles Dragee, enthaltend 2 mg Dienogest und 0.030 mg Ethinylestradiol mit einer Dienogest- Partikelgröße von 3 μm sind - sie dienen als Vergleichskurven - wobei Beispiel 2 Kurven zur Wirkstofffreisetzung von Dienogest und zur Wirkstofffreisetzung von Ethinylestradiol , hergestellt und gemessen nach Beispiel 2 für eine Tablette, enthaltend 1 .5 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol mit einer Dienogest-Partikelgröße von 40 μm sind ; wobei Beispiel 3 Kurven zur Wirkstofffreisetzung von Dienogest und zur Wirkstofffreisetzung von Ethinylestradiol , hergestellt und gemesθ sen nach Beispiel 3 für eine Filmtablette, enthaltend 1 .5 mg Dienogest

und 0.015 mg Ethinylestradiol mit einer Dienogest-Partikelgröße von 65 μm sind.

Es hat sich herausgestellt, dass überraschenderweise mit der Vergrö- ßerung der Partikelgröße von Dienogest, die schnelle Auflösung der Wirkverbindung aus der Zusammensetzung in vitro zu einer verzögerten Auflösung tendiert.

Als schnelle Auflösung wird die Auflösung von mindestens 70% des Wirkstoffes innerhalb von ca. 30 Minuten, vorzugsweise von mindes- tens 80% in etwa 20 Minuten definiert.

Basierend auf gemessenen humanen Plasmakonzentrationen nach der oralen Gabe von Dienogest (Dosis 2 mg, Partikelgröße 3 μm) wurden in silico Plasmakonzentrationen simuliert ( Fig. 2) sowohl unterschiedlicher Dosis mit gleicher Partikelgröße und gleicher Dosis mit unter- schiedlicher Partikelgröße aufgezeigt.

Es ist ersichtlich, dass die maximale Plasmakonzentration Cmax von mikronisiertem Dienogest (Partikelgröße gleich 3 μm) nach 2 Stunden erreicht ist, unabhängig davon, in welcher Dosis Dienogest eingesetzt ist. Ferner ist ersichtlich, je größer die Partikelgröße bei gleicher Dosis an Dienogest ist, desto geringer ist Cmax, ohne dass dabei die Bioverfügbarkeit verringert wird. Die Bioverfügbarkeit von Dienogest kann aus der Fläche unter der Kurve (AUC) für die Plasmakonzentration entnommen werden. Bei gleicher Dosis an Dienogest, aber zunehmender Partikelgröße halbiert sich nahezu Cmax von 100 % (3 μm) auf 78 % (40μm) und 54 % (65 μm). Gleichzeitig verlängert sich mit zunehmender Partikelgröße zeitlich tmax (Zeit bei Cmax) von 2 h (3 μm) auf 3.5 h (40μm) und 6 h (65 μm). Nach ca. 12 h ist der Absorptionsprozeß auch mit Dienogest in der maximalen Partikelgröße von 65 μm abgeschlossen. Danach wird Dienogest , unabhängig von der Korngröße, mit gleichen Geschwindigkeit aus dem Plasma eliminiert, und daher ähneln sich die Plasmakonzentrationen. Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Valette ist ein konventionelles Dragee zur oralen Kontrazeption, enthal- tend 0.030 mg Ethinylestradiol und 2.0 mg Dienogest in einem Tablettenkern, der mit einer zuckerhaltigen Hülle überzogen ist.

Als schwerlöslicher Wirkstoff wird Dienogest üblicherweise mikronisiert mit einer mittleren Teilchengröße von ca. 3 μm eingesetzt. Mit dieser

Partikelgrößenverteilung wurde als optimale Dosis für eine sichere Ovulationshemmung 2 mg Dienogest ermittelt.

Das Ethinylestradiol wird als ethanolische Lösung während der Granulierung eingesprüht.

Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Kern: Dienogest 2.000 mg

Ethinylestradiol 0.030 mg

Laktose-Monohydrat 28.720 mg

Maisstärke 15.000 mg

Maltodextrin 3.750 mg Magnesiumstearat 0.500 mg

Alle Substanzen werden in geeigneter Weise granuliert und gemischt und anschließend zu Tablettenkernen Durchmesser 5 mm mit einer

Masse von 50 mg gepresst.

Hülle: Saccharose 23.69340 mg

Glucosesirup 1 .65000 mg

Calciumcarbonat 2.40000 mg

Povidon K25 0.15000 mg

Macrogol 35.000 1 .35000 mg Titandioxid 0.74244 mg

Carnaubawachs 0.01416 mg

Die Substanzen werden in Wasser dispergiert und mit einem geeignetem Gerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht bis zu einem Endgewicht der zuckerhaltigen Tablette von 80 mg. Die Tabletten werden nach Ph. Eur. , 4. Ausgabe, Grundwerk 2002,

2.9.3, auf ihre Wirkstofffeisetzung untersucht.

Folgende Bedingungen wurden eingehalten:

Medium: 1000 ml Wasser

Temperatur: 37 ⁰ C Apparatur: Blattrührer 50 U/min

Probenahme: 7 ml mit Ersatz

Messung: HPLC

Es wurde folgende in-vitro Wirkstofffreisetzung gemessen : 10 min 99.0 % Dienogest 95.2 % Ethinylestradiol 20 min 99.1 % Dienogest 95.5 % Ethinylestradiol

30 min 99.0 % Dienogest 95.5 % Ethinylestradiol

Die Gleichförmigkeit des Gehaltes an Dienogest wurde an den Tabletten nach Ph. Eur. 2.9.40 ermittelt. Es ergab sich eine relative Standardabweichung des Gehaltes an Dienogest der Tabletten von 0.7 %.

Beispiel 2

Herstellung und Dissolution und Blutspiegelkurven einer Dieno- gest/Ethinylestradiol-Filmtablette (1 .5 mg Dienogest = DNG/0.015 mg Ethynylestradiol = EE) mit Dienogest im Kern der Filmtablette der mitt- leren Partikelgröße von 40 μm

Dienogest mit einem Median der Partikelgrößenverteilung von 40 μm wird verwendet. Der Wert wurde mittels Laserbeugung ermittelt. Ethinylestradiol wird als ethanolische Lösung während der Granulierung eingesprüht. Es werden Filmtabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt: Kern:

Dienogest 1 .500 mg

Ethinylestradiol 0.015 mg

Laktose-Monohydrat 53.835 mg Maisstärke 27.000 mg

Maltodextrin 6.750 mg

Magnesiumstearat 0.900 mg

Alle Substanzen werden in geeigneter Weise granuliert und gemischt und anschließend zu Tablettenkernen Durchmesser 5.5 mm mit einer Masse von 90 mg gepresst. Hülle:

Methocel 3.000 mg

Macrogol 0.600 mg

Talkum 0.600 mg Titandioxid 1 .700 mg

Eisenoxidpigment rot 0.100 mg

Die Substanzen werden in Wasser dispergiert und mit einem geeignetem Gerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht bis zu einem Endgewicht der Filmtablette von 96 mg. Die Tabletten werden nach Ph. Eur. 2.9.3 auf ihre Wirkstofffeisetzung untersucht.

Folgende Bedingungen wurden eingehalten: Medium: 1000 ml Wasser Temperatur: 37 ⁰ C Apparatur: Blattrührer 50 U/min Probenahme: 7 ml mit Ersatz Messung: HPLC

Es wurde folgende in-vitro Wirkstofffreisetzung gemessen : 30 min 53.3 % Dienogest 85.6 % Ethinylestradiol 120 min 79.5 % Dienogest 85.0 % Ethinylestradiol

300 min 90.5 % Dienogest 85.02 % Ethinylestradiol

Die Gleichförmigkeit des Gehaltes an Dienogest wurde an den Tabletten nach Ph. Eur. 2.9.40 ermittelt. Es ergab sich eine relative Standardabweichung des Gehaltes an Dienogest der Tabletten von 3.3 %.

Beispiel 3

Herstellung und Dissolution und Blutspiegelkurven einer Dieno- gest/Ethinylestradiol-Filmtablette (1 .5 mg Dienogest = DNG/0.015 mg Ethynylestradiol = EE) mit Dienogest im Kern der Filmtablette der mitt- leren Partikelgröße von 65 μm

Dienogest mit einem Median der Partikelgrößenverteilung von 65 μm wird verwendet. Der Wert wurde mittels Laserbeugung ermittelt. Ethinylestradiol wird als ethanolische Lösung während der Granulierung eingesprüht. Es werden Filmtabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt: Kern:

Dienogest 1 .500 mg

Ethinylestradiol 0.015 mg

Laktose-Monohydrat 53.835 mg Maisstärke 27.000 mg

Maltodextrin 6.750 mg

Magnesiumstearat 0.900 mg

Alle Substanzen werden in geeigneter Weise granuliert und gemischt und anschließend zu Tablettenkernen Durchmesser 5.5 mm mit einer Masse von 90 mg gepresst. Hülle:

Methocel 3.000 mg

Macrogol 0.600 mg

Talkum 0.600 mg Titandioxid 1.700 mg

Eisenoxidpigment rot 0.100 mg

Die Substanzen werden in Wasser dispergiert und mit einem geeignetem Gerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht bis zu einem Endgewicht der Filmtablette von 96 mg. Die Tabletten werden nach Ph. Eur. 2.9.3 auf ihre Wirkstofffeisetzung untersucht.

Folgende Bedingungen wurden eingehalten: Medium: 1000 ml Wasser Temperatur: 37 ⁰ C Apparatur: Blattrührer 50 U/min Probenahme: 7 ml mit Ersatz Messung: HPLC

Es wurde folgende in-vitro Wirkstofffreisetzung gemessen : 30 min 33.6 % Dienogest 92.3 % Ethinylestradiol 120 min 68.6 % Dienogest 95.1 % Ethinylestradiol

300 min 90.6 % Dienogest 96.3 % Ethinylestradiol

360 min 94.3 % Dienogest 95.2 % Ethinylestradiol

Die Gleichförmigkeit des Gehaltes an Dienogest wurde an den Tabletten nach Ph. Eur. 2.9.40 ermittelt. Es ergab sich eine relative Stan- dardabweichung des Gehaltes an Dienogest der Tabletten von 2.2 %.