(医薬)
 本発明の医薬は、Th2又はTh17の過剰反応に起 因する疾患の治療又は予防のために使用され 得る医薬であり、ドーパミンD2様受容体アゴ� ��ストを有効成分として含有し、更に必要に� ��じてその他の成分を含有してなる。

 <ドーパミンD2様受容体アゴニスト>
 「ドーパミン受容体」にはD1~D5までの5つの� ��ブタイプが存在し、Gタンパク質と共役して 細胞内にシグナルを送る働きを有することが 一般に知られている。前記D1及びD5は「ドー� �ミンD1様受容体」として、アデニルシクラー ゼ活性を上昇させ、cAMP濃度を上昇させるGsタ ンパクと共役することが知られている。一方 で、前記D2~D4は「ドーパミンD2様受容体」と� �て、アデニルシクラーゼ活性を抑制するGiタ ンパクと共役することが知られている。した がって、前記「ドーパミンD2様受容体アゴニ� ��ト」としては、前記ドーパミン受容体のサ� ��タイプD2~D4の少なくともいずれかの作用を� �性化させる働きを有する物質を使用するこ� �ができる。

 即ち、前記ドーパミンD2様受容体アゴニ� �トとしては、特に制限はなく、目的に応じ� �適宜選択することができ、例えば、公知の� �ーパミンD2様受容体アゴニスト(ドーパミンD2 様受容体作用薬)を使用してもよいし、後述� �る本発明のスクリーニング方法により、ド� �パミンD2様受容体に対する結合能力及び/又� �ドーパミンD2様受容体に対する活性作用を有 すると評価された物質を使用してもよい。

 前記ドーパミンD2様受容体アゴニストの� �体例としては、例えば、塩酸プラミペキソ� �ル水和物、塩酸ロピニロール、塩酸タリペ� �ソール、ロチゴチンなどの非麦角系のドー� �ミンD2様受容体アゴニスト、及び、カベルゴ リン、メシル酸ブロモクリプチンなどの麦角 系のドーパミンD2様受容体アゴニストが挙げ� ��れるが、これらの中でも、塩酸プラミペキ� ��ール水和物や塩酸ロピニロール等の非麦角� ��のドーパミンD2様受容体アゴニストが特に� �ましい。なお、前記塩酸プラミペキソール� �和物は、商品名「ビ・シフロール」として� �本ベーリンガーインゲルハイム株式会社か� �、前記塩酸ロピニロールは、商品名「レキ� �プ」としてグラクソ・スミスクライン株式� �社から、前記塩酸タリペキソールは、商品� �「ドミン」として日本ベーリンガーインゲ� �ハイム株式会社から、前記ロチゴチンは、� �品名「ニュープロ」としてシュワルツワー� �社から、前記カベルゴリンは、商品名「カ� �サール」としてファイザー株式会社から、� �記メシル酸ブロモクリプチンは、商品名「� �ーロデル」としてノバルティスファーマ株� �会社から、それぞれ入手することができる� �

 前記医薬中の前記ドーパミンD2様受容体� �ゴニストの含有量は、特に制限はなく、目� �に応じて適宜選択することができ、また、� �記医薬は前記ドーパミンD2様受容体アゴニス トそのものであってもよい。

 <その他の成分>
 前記その他の成分としては、特に制限はな� ��、本発明の効果を損なわない範囲内で、目� ��に応じて適宜選択することができ、例えば� ��医薬的に許容され得る担体などが挙げられ� ��。前記担体としても、特に制限はなく、例� ��ば、後述する前記医薬の剤型等に応じて適� ��選択することができる。また、前記医薬中� ��前記その他の成分の含有量としても、特に� ��限はなく、目的に応じて適宜選択すること� ��できる。

 <剤型、製造>
 前記医薬の剤型としては、特に制限はなく� ��例えば、所望の投与方法に応じて適宜選択� ��ることができ、例えば、経口固形剤(錠剤、 被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等)、� �口液剤(内服液剤、シロップ剤、エリキシル� ��等)、注射剤(溶液、懸濁液、用事溶解用固� �剤等)、坐剤、軟膏剤、貼付剤、ゲル剤、ク� ��ーム剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散剤� ��どが挙げられる。

 前記経口固形剤としては、例えば、前記� ��ーパミンD2様受容体アゴニストに、賦形剤� �更には必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢� �、着色剤、矯味・矯臭剤等の添加剤を加え� �常法により製造することができる。

 前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白� ��、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、� ��酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロー� ��、珪酸などが挙げられる。前記結合剤とし� ��は、例えば、水、エタノール、プロパノー� ��、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、� ��ラチン液、カルボキシメチルセルロース、� ��ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ� ��ロピルスターチ、メチルセルロース、エチ� ��セルロース、シェラック、リン酸カルシウ� ��、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる� ��前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプ� ��、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭� ��水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリ� ��硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ� ��ド、乳糖などが挙げられる。前記滑沢剤と� ��ては、例えば、精製タルク、ステアリン酸� ��、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが� ��げられる。前記着色剤としては、例えば、� ��化チタン、酸化鉄などが挙げられる。前記� ��味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮� ��クエン酸、酒石酸などが挙げられる。

 前記経口液剤としては、例えば、前記ド� ��パミンD2様受容体アゴニストに、矯味・矯� �剤、緩衝剤、安定化剤等の添加剤を加え、� �法により製造することができる。

 前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白� ��、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられ� ��。前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸� ��トリウムなどが挙げられる。前記安定化剤� ��しては、例えば、トラガント、アラビアゴ� ��、ゼラチンなどが挙げられる。

 前記注射剤としては、例えば、前記ドー� ��ミンD2様受容体アゴニストに、pH調節剤、緩 衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を 添加し、常法により皮下用、筋肉内用、静脈 内用等の注射剤を製造することができる。

 前記pH調節剤及び前記緩衝剤としては、� �えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ� �、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。前� �安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナ� �リウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸� ��どが挙げられる。前記等張化剤としては、� ��えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙� ��られる。前記局所麻酔剤としては、例えば� ��塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙� ��られる。

 前記坐剤としては、例えば、前記ドーパ� ��ンD2様受容体アゴニストに、ポリエチレン� �リコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸ト� �グリセリド等の公知の坐剤製剤用担体と、� �要に応じてツイーン(TWEEN:登録商標)等の界面 活性剤などを加えた後、常法により製造する ことができる。

 前記軟膏剤としては、例えば、前記ドー� ��ミンD2様受容体アゴニストに、公知の基剤� �安定剤、湿潤剤、保存剤等を配合し、常法� �より混合し、製造することができる。

 前記基剤としては、例えば、流動パラフ� ��ン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オク� ��ルドデシルアルコール、パラフィンなどが� ��げられる。前記保存剤としては、例えば、� ��ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息� ��酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルな� ��が挙げられる。

 前記貼付剤としては、例えば、公知の支� ��体に前記軟膏剤としてのクリーム剤、ゲル� ��、ペースト剤等を、常法により塗布し、製� ��することができる。前記支持体としては、� ��えば、綿、スフ、化学繊維からなる織布、� ��織布、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポ� ��ウレタン等のフィルム、発泡体シートなど� ��挙げられる。

 <対象疾患>
 前記医薬の対象疾患としては、特に制限は� ��く、Th2又はTh17の過剰反応に起因する疾患の 中から、目的に応じて適宜選択することがで きる。ここで、Th2又はTh17の過剰反応とは、� �ルパーT細胞におけるTh1(タイプ1ヘルパーT細� ��)、Th2(タイプ2ヘルパーT細胞)、Th17(タイプ17� ��ルパーT細胞)のバランスが、それぞれ、異� �にTh2又はTh17に偏向した状態のことをいい、� ��れら過剰反応に起因する疾患としては、従� ��から、例えば、アレルギー性疾患や多くの� ��身性自己免疫疾患などが知られている。ま� ��、近年、本発明者らによって、従来Th1過剰� ��応に起因すると考えられていた多発性硬化� ��等の疾患が、実際はTh2又はTh17の過剰反応に 起因する疾患であることが示された(特願2006- 211881参照)。したがって、前記Th2又はTh17の過� ��反応に起因する疾患としては、従来からTh2� ��はTh17の過剰反応に起因する疾患として知ら れているアレルギー性疾患や多くの全身性自 己免疫疾患に加え、更に、従来はTh1過剰反応 に起因するとされていた、多発性硬化症や関 節リウマチ等の疾患も挙げることができる。 Th17又はTh2過剰反応に起因する疾患か否かは� �例えば、ドーパミンD2様受容体を活性化する ことにより、その疾患に対して予防あるいは 治療の効果があるか否かにより評価すること が可能である。ドーパミンD2様受容体を活性� ��する薬剤(アゴニスト)は、上記の通り、公� �である。本発明における対象疾患としては� �多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性� �炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、慢性GV HD、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、乾 癬、炎症性腸炎、糸球体腎炎が特に好適であ る。

 <投与>
 前記医薬の投与対象としては、特に制限は� ��く、目的に応じて適宜選択することができ� ��例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ブ� ��、サルなどが挙げられる。

 また、前記医薬の投与方法としては、特� ��制限はなく、前記医薬の剤型等に応じて適� ��選択することができ、例えば、経口投与、� ��射による投与などが挙げられる。

 また、前記医薬の投与量としては、特に� ��限はなく、投与対象である患者の年齢、体� ��、性別、症状等に応じて適宜選択すること� ��できるが、ヒト成人1日あたり、有効成分で ある前記ドーパミンD2様受容体アゴニストの� ��として、0.1~30mg程度が好ましいと考えられ� �。また、前記医薬の投与頻度としても、特� �制限はなく、目的に応じて適宜選択するこ� �ができ、例えば、前記1日あたりの投与量を� ��1日に1回で投与してもよいし、複数回に分� �て投与してもよい。

 また、前記医薬の投与時期としても、特� ��制限はなく、目的に応じて適宜選択するこ� ��ができ、例えば、前記疾患の発症前に予防� ��に投与されてもよいし、前記疾患の発症後� ��治療的に投与されてもよい。前記医薬は、� ��症前の投与、及び発症後の投与のいずれに� ��いても、前記Th2又はTh17の過剰反応に起因す る疾患に対して優れた効果を奏することがで きる。

 (スクリーニング方法)
 本発明のスクリーニング方法は、本発明の� ��記医薬をスクリーニングするための方法で� ��り、例えば、ドーパミンD2様受容体への結� �を指標とする方法(第1のスクリーニング方法 )、及び、ドーパミンD2様受容体に対する活性 作用を指標とする方法(第2のスクリーニング� ��法)が挙げられる。

 <第1のスクリーニング方法(結合を指標)> ;
 前記第1のスクリーニング方法としては、前 記ドーパミンD2様受容体への結合を指標とす� ��方法であれば、特に制限はなく、目的に応� ��て適宜選択することができ、例えば、(a)被� ��物質のドーパミンD2様受容体への結合能力� �評価する工程、及び、(b)前記工程(a)で前記� �ーパミンD2様受容体への結合能力を有すると 評価された前記被験物質を選択する工程、を 含む方法などが挙げられる。

 なお、前記被験物質としては、特に制限� ��なく、例えば、前記医薬の候補物質の中か� ��、目的に応じて適宜選択することができる� ��

 -(a)評価工程-
 前記評価工程における、前記被験物質の前� ��ドーパミンD2様受容体への結合能力の評価� �法としては、特に制限はなく、目的に応じ� �適宜選択することができ、例えば、ドーパ� �ンD2様受容体タンパク質を発現させた細胞株 と前記被験物質との結合アッセイによる方法 などが挙げられる。

 なお、例えば、ドーパミンD2様受容体の� �現に関してのみ相違のある2種類の細胞株へ� ��前記被験物質の結合の程度に差があるとい� ��結果が得られた場合、前記被験物質は、前� ��ドーパミンD2様受容体に対して結合能力を� �していると評価することができる。

 -(b)選択工程-
 前記選択工程では、前記工程(a)で前記ドー� ��ミンD2様受容体への結合能力を有すると評� �された前記被験物質を選択する。

 <第2のスクリーニング方法(活性作用を指� ��)>
 前記第2のスクリーニング方法としては、前 記ドーパミンD2様受容体に対する活性作用を� ��標とする方法であれば、特に制限はなく、� ��的に応じて適宜選択することができ、例え� ��、(a’)被験物質のドーパミンD2様受容体に� �する活性作用を評価する工程、及び(b’)前� �工程(a’)で前記ドーパミンD2様受容体に対す る活性作用を有すると評価された前記被験物 質を選択する工程、を含む方法などが挙げら れる。

 -(a’)評価工程-
 前記評価工程における、前記被験物質の前� ��ドーパミンD2様受容体に対する活性作用を� �価する方法としては、特に制限はなく、目� �に応じて適宜選択することができ、例えば� �前記被験物質存在下での、細胞内cAMP濃度、� ��胞内ドーパミン(DA)合成量、細胞内ドーパミ ン(DA)貯蔵量等の変化を調べる方法などが挙� �られる。前記各種変化は、例えば、従来公� �の手法を用いて調べることができる。

 なお、例えば、前記被験物質存在下では� ��前記被験物質非存在下と比較して、細胞内c AMP濃度が低下し、細胞内DA合成量が減少し、� ��び/又は細胞内DA貯蔵量が減少するという結� ��が得られた場合、前記被験物質は、前記ド� ��パミンD2様受容体に対する活性作用を有し� �いると評価することができる。

 -(b’)選択工程-
 前記選択工程では、前記工程(a’)で前記ド� ��パミンD2様受容体に対する活性作用を有す� �と評価された前記被験物質を選択する。

 前記スクリーニング方法としては、前記� ��1のスクリーニング及び前記第2のスクリー� �ングのいずれかのみを行ってもよいし、両� �を行ってもよいが、効率的に前記医薬を選� �することができる点で、両者を行うことが� �ましい。この場合、前記第1のスクリーニン� ��及び前記第2のスクリーニングをこの順に行 うことにより、より効率的に前記医薬を選択 することができる。