Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pharmazeutikum für die physiologische Komplexierung von Eisen bei pathologischer Eisenüberladung.

Für den menschlichen Organismus, wie auch für zahlreiche andere Lebewesen, ist Eisen ein essentielles Spurenelement. Die Wirkung von Eisen im Organismus beruht auf der Beteiligung von Fe ²⁺ - und Fe ³⁺ -Ionen an Reduktions- und Oxidationsvorgängen. Jedoch sind Fe ²⁺ -Ionen hochtoxisch und Fe ³⁺ -Ionen bei einem physiologischen pH- Wert von 7,4 nicht wasserlöslich. Aus diesem Grund haben die meisten Lebewesen im Laufe der Evolution komplexe Mechanismen für die Aufnahme, den Transport und die Speicherung von Eisen entwickelt. Mikroorganismen verwenden hierzu niedermolekulare hochaffine Eisenliganden bzw. Siderophore, wie u.a. Enterobactine. Höhere Lebensformen, wie Säugetiere benutzen spezialisierte Lager- und Transportproteine.

Unter normalen physiologischen Bedingungen enthält der menschliche Körper 3,5 bis 5 g Eisen, das überwiegend (-70%) in Form von Hämoglobin in Erythrozyten und erythro iden Progenitorzellen vorliegt. Die verbleibenden etwa 30% an Eisen finden sich im Myoglobin und intrazellulären Speichern wie den Hepatozyten der Leber-, Milz- und Knochenmarks- Makrophagen sowie in Proteinen und Enzymen, die an der zellulären Atmung beteiligt sind. Im Menschen ist der Eisenmetabolismus weitgehend konservativ, wobei effizientes Recycling von in Hämoglobin enthaltenem Eisen einen maßgeblichen Beitrag leistet. Eine wichtige Rolle für die Homöostase von Eisen im menschlichen Körper spielt außerdem die Verdauung, durch die täglich etwa 1 bis 2 mg Eisen aufgenommen werden. In etwa die gleiche Menge an Eisen wird täglich durch die Absonderung von Epithelzellen, Haut- und Darmsekretion sowie kleinen Blutverlusten im Verdauungstrakt ausgeschieden.

Unter physiologischen Bedingungen wird Eisen von Proteinen wie u.a. Transferrin (Tf) komplexiert und sichergestellt, dass es nicht zur Bildung von freien Radikalen beiträgt. An Transferrin gebundenes Eisen wird im Plasma transportiert und steht für Redoxreaktionen nicht zur Verfugung. Transferrin hat eine hohe Eisenkapazität und gewährleistet, dass kein freies toxisches, sogenanntes nicht Transferrin-gebundenes Eisen (NTBI) vorhanden ist. Transferrin enthält 2 bis 3 mg Eisen und ist unter normalen physiologischen Bedingungen lediglich zu etwa 70% gesättigt. Transferrin transportiert Eisen zu den Hepatozyten und spezifischen Bindungsstellen auf den Vorläufern roter Zellen des Knochenmarks, die an der Synthese von Hämoglobin beteiligt sind. Zudem bindet Transferrin Eisen, das von intestinalen Erythrozyten oder von Zellen, die seneszente rote Blutkörperchen katabolisieren, in das Plasma abgegeben wird.

Innerhalb der Zellen ist Ferritin das Hauptspeichermolekül für wiederverwendbares Eisen mit einem Anteil von etwa 27% (l g) der Gesamtmenge an Eisen im Körper. Ferritin hat eine Speicherkapazität von 4500 Atomen Eisen pro Ferritinmolekül und gewährleistet, dass Eisen innerhalb der Zelle in einer redox- inaktiven Form vorliegt. Dementsprechend mindert Ferritin die Toxizität aufgrund Bildung freier Radikale und hält zugleich Eisen in mobiler Form für metabolische Prozesse bereit. Bei oxidativem Stress entfernt Ferritin Eisenionen und Sauerstoff aus dem Zytoplasma und unterstützt die Rückkehr zu normalen Redox-Bedingungen. Unter pathologischen Zuständen mit "Eisenüberladung" wird überschüssiges Eisen in Form von unlöslichen "Eisenkernen" aus teilweise abgebautem Ferritin oder Hämosiderin primär in Leber, Milz, endokrinen Organen und dem Herzmuskelgewebe abgeschieden. Obwohl Elektronen- Shuttling für metabolische Prozesse maßgeblich ist, kann überschüssiges Eisen schädliche Reaktionen katalysieren, die freie Radikale und reaktive Sauerstoffspezies generieren. Diese Vorgänge können über die Haber- Weiss-Reaktion erfolgen, bei der Wasserstoffperoxid (H ₂ 0 ₂ ) mit einem Superoxid-Radikal (0 ₂ ) reagiert und das physiologisch hochreaktive Hydroxylradikal (OH ^* ) bildet. Obgleich diese Reaktion unter normalen physiologischen Bedingungen in minimalen Umfang stattfindet, kann sie durch Eisen katalysiert werden und zu einer Akkumulation von freien Radikalen führen, die mit zellulären Komponenten wechselwirken und metabolische Funktionen beeinträchtigen. Es ist bekannt, dass die vermehrte Bildung von freien Radikalen Lipide, Proteine und DNA in Organen oxidieren kann, wobei das Herz am anfälligsten ist. Schon bei geringfügigem Eisenüberschuss kann das normale zelluläre Redoxgleichgewicht gestört sein, wobei die Menge an überschüssigem Eisen maßgeblich ist für die hieraus resultierenden Organschäden.

Im Gegensatz zu den hoch entwickelten Mechanismen für Aufnahme, Transport und Speicherung von Eisen besteht mangels eines physiologischen Pfades für die aktive Ausscheidung von Eisen praktisch keine natürliche Möglichkeit zur Reduzierung von Eisenüberschuss. Dies erweist sich als äußerst problematisch für die Behandlung von Krankheiten, wie ß-Thalassämie (ß-TM), Sichelzellenanämie (SCD) und dem myelodysplastischen Syndrom (MDS), die eine Eisenüberladung nach sich ziehen. Mittels Transfusion von roten Blutkörperchen wird Anämie bei an ß-TM und MDS erkrankten Patienten gelindert und bei S CD-Patienten Blutgefäßverstopfungen und Schlaganfällen vorgebeugt. Wegen der bei diesen Krankheiten stark beeinträchtigten Erythropoese steigt der Eisengehalt im Plasma drastisch an mit einer Umsatzrate, die das 10- bis 15-fache des normalen Niveaus beträgt. Hieraus resultiert eine Akkumulation von überschüssigem Eisen von etwa 2,5 g jährlich. Zusätzlich zu dieser intrinsischen Eisenalikumulation erhalten die Patienten in regelmäßigen Abständen Blutransfusionen, die üblicherweise etwa 250 mg Eisen enthalten. Um den Eisengehalt im Plasma innerhalb des physiologisch normalen Bereiches zu halten, werden die Patienten begleitend mittels Eisenchelatisierung behandelt. Eisenchelatisierung ist klinisch angezeigt für Patienten, die an ß-TM, MDS oder SCD leiden und Bluttransfiisionen erhalten. Im Rahmen der Eisenchelatisierung werden Wirkstoffmoleküle eingesetzt, die Eisen unter physiologischen Verhältnissen binden und einen nicht-toxischen Komplex bzw. ein Chelat bilden, das nachfolgend renal oder fäkal ausgeschieden wird. Eisenchelatisierung schützt Zellen vor oxidativem Schaden, indem der Gehalt an reaktivem Eisen im Plasma und der cytosolische labile Eisenpool reduziert wird.

Zurzeit sind drei Wirkstoffe für Eisenchelatisierung klinisch zugelassen; Deferoxamin (DFO), Deferipron (DFP) und Deferasirox (DFX).

Deferoxamin (DFO) ist ein sechszähniger Ligand mit einer Molmasse MW = 561 g-mol ^"1 . DFO ist ein hochaffiner Chelator für Fe ³⁺ und bildet sehr stabile Eisenkomplexe mit einer logarithmischen Stabilitätskonstante von 30. Mittels DFO kann die Lebenserwartung von Patienten, die an ß-TM, MDS oder SCD leiden und die Bluttransfiisionen erhalten, beträchtlich verlängert werden. Zudem kann die Inzidenz von Herzschädigungen, Leberversagen und endo- krinologischen Erkrankungen signifikant reduziert werden. Trotz seiner hilfreichen Wirkung weist DFO erhebliche Nachteile auf. Wegen seiner niedrigen Lipophilie und hohen Molmasse wird DFO von gastrointestinalen Zellen nur sehr langsam aufgenommen und hat eine kurze physiologische Halbwertszeit von lediglich etwa 5 bis 20 min. Dementsprechend muss DFO subkutan verabreicht werden mit einer Dosis von 40-60 mg pro kg Körpergewicht verteilt über 8-12 h an 5-7 Tagen pro Woche. Bedingt durch die umständliche Verabreichungsform ist die Patienten Compliance mangelhaft. Andererseits können bei höherer Dosierung von DFO schwere neurotoxische Störungen, wie neurologisch bedingter Gehörverlust, elektroretinale Anomalien, reduzierte Knochenentwicklung und Wachstumsstörungen auftreten.

Deferipron (DFP) ist ein zweizähniger Ligand mit einer Molmasse MW = 139 g-mol ^"1 und wird im Gegensatz zu DFO oral verabreicht. Bedingt durch Zweifel bezüglich Sicherheit und Chelatisierungseffizienz wurde in Europa und USA die klinische Zulassung für DFP erst mit erheblicher Verzögerung erteilt. Bei geringem Konzentrationsverhältnis von DFP zu Eisen werden Eisenionen durch DFP lediglich partiell komplexiert. Durch Anreicherung partiell komplexierter Eisenionen können Redoxpotentiale gebildet werden. Zudem können partiell komplexierte Eisenionen die Bildung von schädlichen Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies katalysieren. In Studien wurde bei mehreren mit DFP behandelten Patienten eine unzureichende Absenkung des Eisengehaltes beobachtet. In einer Langzeitstudie wurde bei Behandlung mit DFP eine im Verleich zu DFO erhöhte Inzidenz von Herzversagen gefunden. Ein wesentlicher Grund für die reduzierte Effizienz von DFP ist dessen rapide Metabo lisierung in der Leber. Die 3-Hydroxyl-funktionelle Gruppe von DFP, die für die Chelatisierung von Eisen essentiell ist, bewirkt eine rapide Metabo lisierung in Leberzellen durch Glucoronidierung. So wurde bei einer Studie ein Anteil von 85% der verabreichten DFP-Dosis im Urin in Form von inaktiven 3-0- Glucoronid-Konjugaten gefunden. Abgesehen von seiner problematischen Metabo lisierung hat DFP Nebenwirkungen wie Agranulozytose und Neutropenie.

Deferasirox (DFX) ist ein dreizähniger Ligand mit einer Molmasse MW = 373 g-mol ^"1 und wird ebenfalls oral verabreicht. DFX ist hochselektiv und -affin für Fe ³⁺ , ohne die Ausscheidung von anderen Metallen, wie Zink und Kupfer zu erhöhen. Bei Studien an Ratten und Menschen wurde eine physiologische Halbwertszeit von 8-16 h beobachtet. Die Eisenausscheidung mit DFX ist etwa 5-mal bzw. 10-mal höher als bei Verwendung von DFO und respektive DFP. DFX ist lipophil und hoch zellpermeabel. Wegen seiner langen physiologischen Halbwertszeit und effizienten Eisenausscheidung kann die Behandlung mit DFX mittels einer täglich einmal verabreichten oralen Dosis erfolgen. Trotz der vielen Vorzüge bestehen erhebliche Bedenken hinsichtlich der langfristigen toxischen Effekte von DFX. In verschiedenen Studien wurde renale Toxizität, hepatische Dysfunktion und Thrombozytopenie sowie eine erhöhte Inzidenz für das Fanconi-Syndrom beobachtet. In einer neueren Langzeitstudie wurde eine im Vergleich zu DFO und DFP erhöhte Letalität bei älteren, mit DFX therapierten MDS-Patienten gefunden.

Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, verbesserte Pharmazeutika für die Eisenchelatisierung zu schaffen. Hierzu werden wohl definierte, mit Hydroxamsäure funktionalisierte makromolekulare Strukturen vorgeschlagen. Bisher sind nur wenige Arbeiten zu Hydroxamsäure-funktionalisierten makromolekularen Strukturen bekannt. Fast alle Polymere mit Hydroxamsäure-funktionellen Gruppen wurden durch polymeranaloge Reaktionen dargestellt. Das Spektrum an Strukturen beschränkt sich auf Polymere mit Vinylrückgrat, insbesondere Polymethylmethacrylate, Polyacrylamide oder spezielle NHS-Aktivester-Polymere, die durch radikalische Polymerisation dargestellt wurden. Eine vollständige Funktionalisierung ist bisher nicht bekannt. Die meisten Arbeiten sind anwendungsspezifisch und zeigen kein systematisches Konzept zur Synthese definierter polymerer Strukturen auf (Domb, A.; Langer, R.; Cravalho, E.; Gershon, G.; Mathiowitz, E.; Laurencin, C. ; Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts; Method of making Hydroxamic Acid Polymers from Primary Annide Polymers US 5128420 A; Winston, A.; Mazza, E.T. J. Polym. Sei. Part A: Polym. Chem. 1975,13,2019-2030; Kern, W.; Schulz, R.C.Angew. Chem. 1957, 69,153-171).

Arbeiten zur direkten radikalischen Polymerisation eines Hydroxamsäure-funktionellen Monomers zeigten das Auftreten von Nebenreaktionen unter Abbau der Hydroxamsäure (Iskander, G. M.; Kapfenstein, H. M.; Davis, T. P.; Wiley, D. E. J. Appl. Polym. Sei. 2000, 78, 751-758).

Bisher ist keine Methode zur direkten Darstellung von Hydroxamsäure-funktionellen Polymeren oder Polyethern bekannt. Es gibt lediglich zwei Arbeiten zur Funktionalisierung von Polyethern mit Hydroxamsäure-Gruppen. Kizhakkedathu et al. funktionalisierten durch Einwirkung hochreaktiver Reagenzien wie Natriumperiodat und Natriumcyanoborhydrid hyperverzweigtes Polyglycerin (hbPG) und Poly(oligoethylenglycolmethacrylat) mit Deferoxamin, einer natürlich vorkommenden Trishydroxamsäure (Hamilton, J. L.; Kizhakkedathu, J. N. Mol. Cell. Ther. 2015, 3,3; Rossi, N. A. A.; Mustafa, 1.; Jackson, J. K.; Burt, H. M.; Horte, S. A.; Scott,M. D.; Kizhakkedathu, J. N. Biomaterials 2009, 30, 638-648; Imran ul-haq, M.; Hamilton, J. L.; Lai, B. F. L.; Shenoi, R. A.; Horte, S.;Constantinescu, I.; Leitch, H. A.; Kizhakkedathu, J. N. ACSNano 2013, 7,10704-10716). Unter diesen Reaktionsbedingungen sind viele multifunktionelle Strukturen nicht stabil und eine genaue Kontrolle der Anzahl an Hydroxamsäuren ist nicht möglich.

Allgemein stellen Hydroxamsäuren hervorragende Komplexbildner für medizinische und technische Anwendungen dar (Codd, R. Coord. Chem. Rev. 2008, 252,1387-1408). Polyether, insbesondere Polyethylenglycol und dessen Derivate, sind in der medizinischen Anwendung etabliert und durch anionische Ringöffnungspolymerisation mit definierter Struktur zugänglich. Insbesondere die niedrige Toxizität, die Wasserlöslichkeit und der„stealth' -Effekt stellen einen großen Nutzen für therapeutische Zwecke dar. Durch die Verwendung von Epoxidderivaten wie Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid und Glycidylether ist die Darstellung multifunktioneller Polyether möglich. Diese bieten den Zugang zu weiteren Reaktionen wie beispielsweise„Click"- Reaktionen zur Herstellung von Protein-Konjugaten oder spezielle Eigenschaften wie LCST- Verhalten (Herzberger, J.; Niederer, K.; Pohlit, H.; Seiwert, J.; Worm, M.; Wurm, F.R.; Frey, H. Chem. Rev. 2016, 1 16 (4), 2170-2243; Dingels, C; Schönner, M.; Frey, H. Chem. unserer Zeit 2011, 45, 338-349). Viele Anwendungsmöglichkeiten von polymeren Komplexbildnern anhand von Catechol- funktionellen Polyethern sind in der Literatur beschrieben. Analog zu Catechol- funktionellen Polymeren könnten Hydroxamsäure-funktionelle Polyether möglicherweise als Oberflächenbeschichtung mit Anti-Fouling Eigenschaften eingesetzt werden (Gillich,T.; Benetti, E. M.; Rakhmatullina, E.; Konradi, R.; Li, W.; Zhang, A.; Schlüter, A. D.; Textor, M. JACS 2011,133,10940-10950). Auch die Funktionalisierung von Nanopartikeln zur Stabilisierung in wässriger Lösung ist durch Catechol- funktionelle Polyether bekannt (Wilms, V. S.; Bauer, H.; Tonhauser, C; Schümann, A.-M.; Müller, M.-C; Tremel, W.; Frey, H. Biomacromolecules 2013,14,193-199; Niederer, K.; Schüll, C; Leibig, D.; Johann, T.; Frey, H. Macromolecules 2016,49,1655-1665). Diese können als MRT-Kontrastmittel angewendet werden. Hydroxamsäure stellt eine weniger toxische und bezüglich Oxidation stabilere Alternative zu Catecholen dar.

Kizhakkedatu et al. konnten anhand von DFO-hbPG-Konjugaten das Potential von Hydroxamsäure- funktioneilen Polyethern in der medizinischen Anwendung zeigen. Deferoxamin ist auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation und stellt den wichtigsten Therapieansatz zur Vermeidung letaler Eisenvergiftungen dar (Marmion, C.J.; Griffith, D.; Nolan, K. B.Eur. J. Inorg. Chem. 2004, 2004, 3003-3016; World Health Organization, Model List of Essential Medicines. 2015). Für eine erfolgreiche Therapie müssen, bedingt durch die kurze Plasmahalbwertszeit von ca. 5 Minuten, subkutane Injektionen über mehrere Stunden vorgenommen werden. Kizhakkedathu et al. zeigten, dass durch die Konjugation von Deferoxamin mit hyper verzweigtem Polyglycerin die Halbwertszeit auf bis zu 44 Stunden erhöht werden konnte.

Abweichend von den bekannten Ansätzen repräsentieren Hydroxamsäure-fiinktionelle Polyether eine Alternative zu Deferoxamin, Deferipron und Deferasirox mit erhöhter Plasmahalbwertszeit und/oder verringerter Toxizität. Dies würde für Patienten, die an ß-TM, SCD oder MDS leiden und auf eine lebenslange Behandlung mit DFO, DFP oder DFX angewiesen sind, eine signifikante Verbesserung der Therapie darstellen.

Bisher war die Verwendung der 1,4,2-Dioxazolgruppe als geschützte Hydroxamsäure zur Synthese von Polymeren unbekannt und wird in der vorliegenden Erfindung erstmals für diese Verwendung vorgeschlagen. 1,4,2-Dioxazol geschützte Hydroxamsäure-Derivate bieten einen Ansatz für die systematische Darstellung von Polymeren, mit dem auch multifunktionelle Polymerarchitekturen ohne polymeranaloge Reaktionen zugänglich sind. Im Gegensatz zu polymeranalogen Reaktionen kann eine definierte Zahl von Hydroxamsäure-Gruppen in das Polymer eingeführt werden. Hierdurch wird einer Vernetzung der Polymermoleküle durch mehrere funtionelle Gruppen pro Polymermolekül entgegengewirkt. Auf Basis des erfindungsgemäßen Konzepts ist eine Vielzahl an Strukturen zugänglich, die sowohl in der Medizin wie für technische Anwendung neue Möglichkeiten eröffnen. In der vorliegenden Erfindung wird erstmals die direkte anionisch ringöffnende Polymerisation ausgehend von geschützten Hydroxamsäure-funktionellen Initiatoren und geschützten Hydroxamsäure-funktionellen Epoxidmonomeren beschrieben.

Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren und ein nach dem Verfahren hergestelltes Pharmazeutikum für die physiologische Eisenchelatisierung und -ausscheidung bereitzustellen, das im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, wie DFO, DFP und DFX eine erhöhte physiologische Halbwertszeit und/oder eine reduzierte Toxizität aufweist.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren, umfassend die Schritte

(a) Bereitstellen eines Initiators, der gewählt ist aus der Gruppe umfassend

- Alkohole, wie beispielsweise HOCH ₃ , HOCH ₂ CH ₃ , HO(CHCH ₃ )CH ₃ ,

HO(CH ₂ ) ₂ CH ₃ , HO(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , HO(CH ₂ ) ₄ CH ₃ ;

- Verbindungen, die eine geschützte Hydroxamsäure-Gruppe enthalten, des Typs

- Lithiumorganyle und Radikalstarter, wie beispielsweise n-Butyllithium, sec-Butyl- lithium, Dibenzoylperoxid, Azoisobutyronitril, Kaliumperoxidsulfat, Ammoniumperoxidsulfat;

Bereitstellen von Monomeren, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend Epoxide des Typs

Acryle des Typs

- Styrole des Typs

; wobei

der Initiator und/oder eines der Monomere eine geschützte Hydroxamsäure-Gruppe enthält oder das mindestens eine Monomer ein Epoxid einschließlich des Epoxids

R ¹ gewählt ist aus

- Aliphatgruppen des Typs -(CH ₂ ) _P - mit p = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;

- Alkoholatgruppen, wie beispielsweise -OCH ₂ - , -OCH ₂ CH ₂ - , -0(CHCH ₃ )CH ₂ - , -0(CH ₂ ) ₃ - , -0(CH ₂ ) ₄ - , -0(CH ₂ ) ₅ - ;

- aliphatischen Ethergruppen des Typs -(CH ₂ ) _q O(CH ₂ ) _s - mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;

- Oligoethylenglykolgruppen des Typs -(CH ₂ CH ₂ 0) _t - mit t = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;

- Aromatgruppen, wie Phenol- oder Naphthylresten; und

- Derivaten der vorstehenden Gruppen;

R ³ eine Schutzgruppe ist, gewählt aus der Gruppe umfassend Aliphate -C _k H _2k+ i mit k =1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, Vinyl, Allyl, Phenyl, Benzyl und Silyle, wie

Trimethylsilyl und Triisopropylsilyl;

R ⁴ eine Schutzgruppe ist, gewählt aus der Gruppe umfassend Aliphate -C _m H _2m+ i mit m =1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, Vinyl, Allyl, Phenyl, Benzyl und Silyle, wie

Trimethylsilyl und Triisopropylsilyl;

R ⁵ gewählt ist aus der Gruppe umfassend =(CH ₂ ) ; Acetonide, wie =(C(CH ₃ ) ₂ ) ,

=(CHPh) ; Cyclohexanon-Reste, wie =(C ₆ Hio) ; Natriumtetraborat-Rest =(B ₄ 0 ₇ ) ;

R ⁶ gewählt ist aus -H und -CH ₃ ;

(c) Mischen eines oder mehrerer der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere mit dem Initiator in vorgegebenem Molverhältnis; und

(d) Polymerisation.

Vorteilhafte Ausführungsformen des Verfahrens sind dadurch gekennzeichnet, dass

- der Initiator die Struktur der Initiator die Struktur

- der Initiator die Struktu

- der Initiator die Struktu

in Schritt (a) der Initiator als Salz einer der vorstehenden, eine geschützte Hydroxamsäure- Gruppe enthaltenden Verbindungen bereitgestellt wird;

ein in Schritt (c) verwendetes Monomer die Struktur hat;

ein in Schritt (c) verwendetes Monomer die Struktur hat;

ein in Schritt (c) verwendetes Monomer die Struktur

Schritt (c) verwendetes Monomer die Struktur

in Schritt (c) der Initiator und eines oder mehrere der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere gemischt werden in einem Molverhältnis von Initiator zu Monomer/en

(Initiator:Monomer/en) im Bereich von 1 :3 bis 1 :400, 1:3 bis 1 :300, 1 :3 bis 1 :200 oder 1 :3 bis 1:100;

in Schritt (c) der Initiator und eines oder mehrere der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere bei einer Temperatur von < 0 °C, < -10 °C, < -20 °C, < -30 °C oder < -40 °C gemischt werden;

in Schritt (c) der Initiator und eines oder mehrere der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere gemischt werden in einem oder mehreren Lösungsmitteln;

in Schritt (c) der Initiator und eines oder mehrere der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere gemischt werden in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, wie Hexan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid;

in Schritt (d) die Polymerisation initiiert wird durch Erhöhen der Temperatur des in

Schritt (c) erhaltenen Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von > 10 °C, > 20 °C,

> 30 °C, > 40 °C, > 50 °C oder > 60 °C;

Schritt (d) bei einer Temperatur von > 10 °C, > 20 °C, > 30 °C, > 40 °C, > 50 °C oder

> 60 °C ausgeführt wird;

in einem anschließenden Schritt (e) dem Reaktionsgemisch ein weiteres der in Schritt (b) bereitgestellten Monomere beigegeben und die Polymerisation fortgesetzt wird;

der Schritt (e) mehrfach ausgeführt wird;

die Polymerisation beendet wird durch Verbrauch des mindestens einen Monomers oder durch Zugabe eines Terminierungsmittels;

die Polymerisation beendet wird durch Zugabe eines Terminierungsmittels, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend protische Reagenzien, wie H ₂ 0; Alkohole, wie Methanol,

Ethanol, Propanol; Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid, Allylchlorid,

Allylbromid, Propargylbromid; Aktivester; oder aktivierte Carbonylverbindungen, wie Säurechloride, Säureanhydride, N-Hydroxysuccinimid-Ester;

in Schritt (c) oder (e) eines oder mehrere der in Schritt (b) bereitgestellten Epoxide einschließlich des Epoxids verwendet wird und nach Terminierung der Polymerisation eine Hydroxamsäure- funktionalisierte Verbindung des Typs

zugegeben und mit den Furan-Gruppen des Polymers konjugiert wird;

- nach Terminierung der Polymerisation die mindestens eine Hydroxamsäure-Gruppe

entschützt wird; und/oder

- nach Terminierung der Polymerisation die mindestens eine Hydroxamsäure-Gruppe

entschützt wird durch Zugabe eines Entschützungmittels, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend wässrige und nichtwässrige Lösungen von anorganischen Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure; wässrige und nichtwässrige Lösungen von organischen Säuren, wie para- Toluolsulfonsäure und Campher-10-sulfonsäure; oder durch Verwendung von sauren Ionenaustauschern.

Vorzugsweise werden alle Verfahrensschritte unter Normalbedingungen bei Raumtemperatur, d.h. in einem Bereich von 20 bis 35 °C und einem Druck von 0,9 bis 1,1 bar ausgeführt. In Einzelfällen kann es jedoch zweckmäßig sein, einige der Verfahrensschritte bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur und/oder erhöhtem oder reduziertem Druck auszuführen.

In der Regel erfolgt die Polymerisation in Schritt (d) spontan, wobei die Polymerisationszeit lang ist im Vergleich zu der Zeit, die für die Erzeugung einer homogenen Mischung der Monomere und des Initiators mittels üblicher mechanischer Methoden, wie Rühren oder Schwenken in Schritt (c) sowie ggf. in Schritt (e) benötigt wird.

In Ausnahmefällen, in denen die Polymerisation sehr schnell abläuft, wird Schritt (c) bei reduzierter Temperatur ausgeführt, um eine homogene Mischung der Monomere und des Initiators zu gewährleisten und anschließend in Schritt (d) die Temperatur erhöht, um die Polymerisation zu initiieren.

Im Weiteren wird in Einzelfällen, bei sehr langer Polymerisationszeit zwecks Reaktionsbeschleunigung Schritt (d) bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Die Erfindung umfasst Pharmazeutika, die nach einem Verfahren, das einen oder mehrere der vorstehend beschriebenen Schritte umfasst, herstellbar sind.

Im Weiteren stellt die Erfindung ein Pharmazeut ikum für die physiologische Eisenchelatisierung und -ausscheidung bereit, das aus einer Initiatorgruppe, einem Polymer und einer Endgruppe besteht, die Struktur Initiatorgruppe-Po lymer-R ⁷ hat und eine oder mehrere funktionelle Hydroxamsäure-Gruppen des Typs -(C=0)NHOH oder -(C=0)NCH ₃ 0H umfasst; wobei die Initiatorgruppe gewählt ist aus der Gruppe umfassend

- Alkoholatgruppen, wie beispielsweise -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , -0(CHCH ₃ )CH ₃ ,

-0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -0(CH ₂ ) ₄ CH ₃ ;

- Hydroxamsäure-funktionalisierte Gruppen des Typs -R ¹ (C=0)NHOH oder

-R ¹ (C=0)NCH ₃ OH ; und

- Reste eines Lithiumorganyls oder Radikalstarters, wie beispielsweise CH ₃ (CH ₂ ) ₃ - ,

CH ₃ CH ₂ (CHCH ₃ )- , Ph(C=0)0- , CNCH ₃ CH ₃ C- , S0 ₂ OHO- ;

das Pol mer aus Styrol-Einheiten besteht, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend

; wobei

R ¹ gewählt ist aus

- Aliphatgruppen des Typs -(CH ₂ ) _P - mit p = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;

- Alkoholatgruppen, wie beispielsweise -OCH ₂ - , -OCH ₂ CH ₂ - , -0(CHCH ₃ )CH ₂ - ,

-0(CH ₂ )3- , -0(CH ₂ ) ₄ - , -0(CH ₂ ) ₅ - ;

- aliphatischen Ethergruppen des Typs -(CH ₂ ) _q O(CH ₂ ) _s - mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;

- Oligoethylenglykolgruppen des Typs -(CH ₂ CH ₂ 0) _t - mit t = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;

- Aromatgruppen, wie Phenol- oder Naphthylresten; und

- Derivaten der vorstehenden Gruppen;

R ² gewählt ist aus -H und -CH ₃ ;

R ⁶ gewählt ist aus -H und -CH ₃ ;

R ⁷ gewählt ist aus der Gruppe umfassend -H ; -CH ₃ ; -(CH ₂ ) _U CH ₃ mit u = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ; Ester, wie -(C=0)CH ₃ ; Allylreste; Propargylreste; Alkoholreste, wie

-OCH ₃ ; -OCH ₂ CH ₃ ; -OCH(CH ₃ ) ₂ ; -0(CH ₂ ) ₂ CH ₃ .

Vorteilhafte Ausführungsformen des Pharmazeutikums sind dadurch gekennzeichnet, dass

- R ¹ eine Pentanolgruppe -0(CH ₂ ) ₅ - ist;

- R ¹ eine Phenolgruppe -0(C ₆ H4)- ist;

- R ² gleich -H ist;

- R ² gleich -CH ₃ ist;

- R ⁶ gleich -H ist; R ⁶ gleich -CH ₃ ist;

das Pharmazeutikum eine Struktur des Typs OHNH(C=0)R ¹ -Polymer-R ⁷ oder

OHNCH ₃ (C=0)R ^I -Polymer-R ⁷ hat, wobei das Polymer ein Polyethylenglykol

-(CH ₂ CH ₂ 0)„- mit 3 < n < 100 ist;

das Pharmazeutilcum eine Struktur des Typs OH H(C=0)R ¹ -Polymer-R ⁷ oder

OHNCH ₃ (C=0)R ^I -Polymer-R ⁷ hat, wobei das Polymer ein Polypropylenglykol

-((CHCH ₃ )CH ₂ 0) _n - mit 3 < n < 100 ist;

das Pharmazeutikum eine Struktur des Typs OH H(C=0)R -Polymer-R ⁷ oder

OHNCH ₃ (C=0)R ¹ -Polymer-R ⁷ hat, wobei das Polymer ein lineares Polyglyzerin

-((CHCH ₂ OH)CH ₂ 0) _n - mit 3 < n < 100 ist;

das Pharmazeutikum eine Struktur des Typs OHNH(C=0)R -Polymer-R ⁷ oder

OHNCH ₃ (C=0)R ¹ -Polymer-R ⁷ hat, wobei das Polymer ein verzweigtes Polyglyzerin ist, das aus 3 bis 100 Einheiten besteht, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend

das Pharmazeutikum eine Polydispersität M _w /M _n < 2 aufweist; das Pharmazeutikum eine Polydispersität M _w /M _n < 1,6 , vorzugsweise M _w /M _n < 1,2 und insbesondere M _w /M _n < 1,1 aufweist; das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 100 g-mol ^"1 < MW < 2000 g-mol ^"1 hat; das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 100 g-mol ^"1 < MW < 600 g-mol ^"1 , 100 g-mol ^"1 < MW < 400 g-mol ^"1 oder 100 g-mol ^"1 < MW < 300 g-mol ^"1 hat;

das Pharmazeutilcum eine molare Masse MW mit 600 g-mol ^"1 < MW < 40000 g-mol ^"1 hat; das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 800 g-mol ^"1 < MW < 40000 g-mol ^"1 , vorzugsweise 1000 g-mol ^"1 < MW < 40000 g-mol ^"1 hat; und/oder

das Pharmazeutikum eine molare Masse MW mit 600 g-mol ^"1 < MW < 2000 g-mol ^"1 , 800 g-mol ^"1 < MW < 2000 g-mol ^"1 vorzugsweise 1000 g-mol ^"1 < MW < 2000 g-mol ^"1 hat; Im Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend beschriebenen

Pharmazeutika zur Behandlung von pathologischer Eisenüberladung.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert.

Messverfahren

Alle Chemikalien und Lösungsmittel wurden, sofern sie nicht gesondert aufgelistet sind, von den kommerziellen Anbietern (Acros, Sigma-Aldrich, Fisher Scientific, Fluka, Riedel-de-Haen, Roth) bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Deuterierte Lösungsmittel wurden von der Firma Deutero GmbH (Kastellaun, Deutschland) bezogen. Alle Experimente wurden, insofern nicht gesondert angegeben, bei Raumtemperatur (20-25°C), Normaldruck (985-1010 hPa) und typischer Luftfeuchte (40-100 %rH) durchgeführt. (Quelle: Messstation Institut für Physik der Atmosphäre, Johannes Gutenberg-Universität Mainz). NMR-Spektroskopie

Ή- und ¹³ C-NMR-Spektren wurden auf einem Avance III HD 300 (300 MHz, 5 mm BBFO Kopf mit z-Gradient und ATM des Herstellers Bruker mit einer Frequenz von 300 MHz ( ^! H) bzw. 75 MHz ( ¹³ C) aufgenommen. Spektren bei 400 MHZ ( ^! H) wurden auf einem Avance II 400 (400 MHz, 5 mm BBFO-Kopf mit z-Gradient und ATM) des Herstellers Bruker aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben und beziehen sich auf das Protonensignal des deuterierten Lösemittels.

Gelpermentationschromatographie ( GPC)

Die GPC-Messungen wurden gemäß DIN 55672-3 2016-01 mit Dimethylformamid (DMF), versetzt mit 1 g/L Lithiumbromid, als Elutionsmittel an einem Gerät der Agilent 1100 Serie mit einer HEMA 300/100/40 Säule der Firma MZ-Analysetechnik. Die Detektion der Signale erfolgte mittels RI-Detektor (Agilent G1362A) und UV-(254 nm)-Detektor (Agilent G1314A). Für die Aufzeichnung der GPC-Rate bzw. -Kurven wurde primär das Signal des RI-Detektors sowie ggf. das Signal des UV-Detektors verwandt. Die Messungen wurden bei 50 °C und einer Flussrate von 1,0 mL/min durchgeführt. Die Kalibrierung erfolgte mit Polyethylenglykol- Standards 200, 1000, 2000, 6000, 20000 und 40000 und Polystyrol-Standards von Polymer Standard Service.

Abkürzungen:

PE Petrolether

EA Ethylacetat

DCM Dichlormethan

CSA DL-Campher-10-sulfonsäure

DMP 2,2-Dimethoxypropan

Eq Äquivalente

EO Ethylenoxid

PO Propylenoxid

Beispiel 1: Darstellung Initiator und Monomer

(i) Synthese von N,6-Dihydroxyhexanamid

In einem 250 mL Rundkolben werden 17.12 g (150 mmol, 1 eq) epsilon-Caprolacton vorgelegt und mit einer hergestellten Lösung von Hydroxylamin in Methanol versetzt. Zur Herstellung der Hydroxylamin-Lösung werden 11.47 g (165 mmol, 1.1 eq) Hydroxylaminhydrochlorid in 60 mL Methanol mit einer Lösung aus 12.62 g (225 mmol, 1.5 eq) KOH in 32 mL Methanol neutralisiert, gekühlt und anschließend filtriert. Nach 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit konzentrierter HCl bis pH 4 angesäuert, in vacuo eingeengt und aus THF umkristallisiert. Als Produkt werden nach Heißfiltration und Kristallisation bei -20°C für 72h 7.99 g (54 mmol, 36 % d. Th.) N,6-Dihydroxyhexanamid als farbloser Feststoff erhalten.

h 'H-NMR(300 MHZ, DMSO-d6): [ppm] = 10.37 (s, 0.9H, h), 9.72 (s, 0.1H, h), 9.03 (s, 0.1H, i), 8.68 (s, 0.9H, i), 4.370, 1H, g), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H, f), 1.93 (ζ J = 7.5 Hz, 2H, b), 1.52 -1.42 (m, 2H, c), 1.42 -1.32 (m, 2H, e), 1.30 - 1.16 (m, 2H, d).

¹³ C-NMR(75 MHz, DMSO-d6): [ppm] = 169.25 (A), 60.67 (F), 32.42 (B), 32.30 (E), 25.23 (D), 25.16 (C).

IR-ATR [cm ^"1 ] = 3311 m, 3205 m, 3029 m, 2932 m, 2858 m br, 1616 vs (C = O), 1544 m, 1499 m, 1466 m, 1362 m, 1346 m, 1274 m, 1116 m, 1078 m, 1055 vs, 1012 vs, 977 vs, 785 m.

(ii) Synthese des Initiators 5-f5,5-Dimethyl-l ,4,2-dioxazol-3-yl)pentan-l-ol

In einem 500 mL Kolben werden 4.27 g (29 mmol, 1 eq) N,6-Dihydroxyhexanamid vorgelegt und mit 300 mL trockenem Dichlormethan suspendiert. Anschließend werden 8.90 g (67 mmol, 2.3 eq) 2,2-Diethoxypropane und 6.74 g (29 mmol, 1 eq) Campher- 10-sulfonsäure zugegeben und bei Raumtemperatur stark gerührt. Sobald kein Edukt mehr nachweisbar ist (30 bis 90 Minuten) wird die Reaktion mit 70 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 8 versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 20 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung über Silica (Petrolether:Ethylacetat 9: 1 -> 1 : 1) werden 1.25 g (7 mmol, 23 % d. Th.) 5-(5,5-Dimethyl-l,4,2-dioxazol-3-yl)pentan-l- ol erhalten.

1H-NMR(300 MHz, Chloroform-d): [ppm] = 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H, f), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H, b), 1.760, 1H, g), 1.69 - 1.56 (m, 4H, e+c), 1.55 s, 6H, i), 1.50 - 1.39 (m, 2H, d).

¹³ C-NMR(75 MHz, Chloroform-d): [ppm] = 160.39 (A), 1 14.53 (H), 62.65 (F), 32.26 (E), 25.22 (D), 25.18 (C), 24.91 (I), 23.95 (B).

(iii) Synthese des Monomers 5,5-Dimethyl-3-( ^" 5-ioxiran-2-ylmethoxy)pentyl-1.4,2-dioxazol

In einem 25 mL Kolben werden 210 mg (0.65 mmol, 0.1 eq) Tetrabutylammoniumbromid, 1.217 g (6.5 mmol, 1 eq) 5-(5,5-Dimethyl-l,4,2-dioxazol-3-yl)pentan-l-ol und 6 mL Benzol vorgelegt und mit 6 mL 30 prozentiger Natronlauge versetzt. Anschließend werden 1.200 g (13.0 mmol, 2 eq) Epichlorhydrin langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Die Reaktionslösung wird in 100 mL Diethylether aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und zwei Mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacao eingeengt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung mittels Silica (Petrolether:Ethylacetat 4: 1) werden 306 mg (1.3 mmol, 19 % d. Th.) 5,5-Dimethyl-3-(5-(oxiran-2-ylmethoxy)pentyl- 1,4,2-dioxazol erhalten.

¹ H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): [ppm] = 3.66 (dd,J = 11.5, 2.7 Hz, 1H, g), 3.41 (td, J = 6.4, 1.2 Hz, 2H, f), 3.21 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H, g), 3.13 - 3.01 (m, 1H, j), 2.71 (dd, J = 5.2, 4.2 Hz, 1H, k), 2.53 (dd, J = 5.2, 2.7 Hz, 1H, k), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H, b), 1.61 - 1.42 (m, 4H, e+c), 1.49 (s, 6H, i), 1.43 - 1.24 (m, 2H, d).

¹³ C-NMR(75 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 159.64 (A), 1 13.84 (H), 71.19 (G), 70.24 (F), 50.34 (J), 43.39 ( ), 28.67 (E), 24.93 (D), 24.65 (C), 24.39 (I), 22.95 (B).

IR-ATR [cm ^-1 ] = 2990 w, 2936 m, 2865 w, 1641 m (C=N), 1456 w, 1374 s, 1340 w, 1217 vs (C- O), 1 153 m, 1110 vs, 1000 vs, 910 m, 850 m, 814 m, 760 m

Rf (EA : PE = l : 1) = 0.63

ESI-MS= 244.1 (M+H, 100 %), 260,2 (M+Na, 73 %), 282, 1 (M+K, 24 %), 509,3 (2M+Na, 52 %). Beispiel 2: Synthese von alpha- 1.4.2-Dioxazol-funktionellem Polyethylenglykol (ϊ) Polymerisation von Polyethylenglykol mit alpha- 1.4,2-Dioxazol

In einem getrockneten Kolben wird der Initiator 5-(5,5-Dimethyl-l,4,2-dioxazol-3-yl)pen- tan-l-ol vorgelegt und mit 0.9 eq Cäsiumhydroxid-Monohydrat und 5 mL Benzol unter statischem Vakuum für 60 Minuten gerührt. Anschließend wird das Initiatorsalz im Hochvakuum über Nacht getrocknet und am nächsten Tag in 10 mL trockenem THF gelöst. Anschließend wird Ethylenoxid in das Reaktionsgefäß kryotransferiert und die Reaktionslösung für 24 bis 48 Stunden bei 40 - 60 °C gerührt. Nach Terminierung durch Zugabe von 1 mL Methanol wird jegliches Lösungsmittel in vacuo entfernt und das Polymer durch Fällung in eiskaltem Diethylether erhalten. fii) Abspalten der Schutzgruppe und Entschützen der Hydroxamsäure

Das alpha- 1,4,2-Dioxazol-funktionelle Polyethylenglykol wird mit der gleichen Menge an DOWES 50WX8-Ionenaustauscherharz in Isopropanol vermischt und für 20 h geschüttelt. Anschließend wird die Lösung filtriert, das Filtrat in vacuo eingeengt und das Hydroxamsäure- funktionelle Polyethylenglykol durch Fällung in eiskaltem Diethylether erhalten.

Beispiel 3: Nachweis und Quantifizierung der Komplexierung

Die farblosen Hydroxamsäuren bilden mit Metallen stark gefärbte Komplexe. Dabei werden meist Trishydroxamatometall-Komplexe ausgebildet.

(HA = Hydroxamic acid - Hydroxamsäure)

Bei Eisen(III) ergibt sich ein oktaedrischer tiefblauer Komplex mit einem Absorptionsmaximum um etwa 540 nm. Durch Titration einer Polymerlösung mit einer Eisen(III)-Lösung mit bekannter Konzentration kann die Ausbildung des Komplexes photo metrisch verfolgt und quantifiziert werden. Nach Ausbildung des Mono-Komplexes erfolgt die Bildung des Bis- und anschließend des Tris-hydroxamatoeisen(III)-komplexes unter steter Zunahme der Absorption bis ein asymptotischer Verlauf bei totaler Bindung der Hydroxamsäuren an die Eisen(III)-Atome eintritt. Fig. 1 zeigt die Absorption in Abhängigkeit von dem Konzentrationsverhältnis von Fe ³⁺ zu dem alpha- 1,4,2-Dioxazol- funktionellem Polyethylenglykol, das in dem Diagramm der Fig. 1 mit HA für Hydroxamsäure bezeichnet ist.

Beispiel 4: Styrolmo nomer mit geschützter Hydroxamsäure 1. Stufe N-Hydroxy-p-methylbenzamid

24.00 g (0.16 mol, 1 eq) 4-Methylbenzoesäuremethylester und 33.32 g (0.48 mol, 3 eq) Hydroxylaminhydrochlorid werden in 500 mL Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 53.86 g (0.96 mol, 6 eq) gepulvertes KOH in mehreren Portionen hinzugefügt. Nach 12 bis 24 h wird der Niederschlag abfiltriert, mit 200 mL Methanol gewaschen und die Mutterlauge mit konzentrierter HCl auf pH 4.0 angesäuert. Die Lösung wird vollständig unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird 4-mal mit je 150 mL kochendem THF extrahiert, die kombinierte organische Phase über Na ₂ S0 ₄ getrocknet und unter Vakuum vollständig von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus 250 mL Ethylacetat umkristallisiert. Nach 48 h bei -20°C konnten 19.2 g (0.127 mol, 79 % d. Th.) N-Hydroxy-p-methylbenzamid als farblose Plättchen erhalten werden.

Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 10.95 (s,lH), 9.23 (s, 1H), 7.72 - 7.51 (m, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).

2. Stufe 5,5-Dimethyl-3-(p-tolyl)-l,4,2-dioxazol

10.00 g (66.2 mmol, 1 eq) N-Hydroxy-p-methylbenzamid werden in 1350 mL Dichlormethan suspendiert und mit 24.3 mL (20.67 g, 198.6 mmol, 3 eq) 2,2-Dimethoxypropan (DMP) versetzt. Zu dieser Suspension werden 15.36 g (66.02 mmol, 1 eq) Z>Z-Campher-10-sulfonsäure (CSA) in einer Zugabe hinzugefugt und die entstehende Lösung für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 200 mL gesättigter NaHC0 ₃ -Lösung beendet. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 100 mL Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wird mit 100 mL gesättigter NaHC0 ₃ -Lösung und 100 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über CaCl ₂ getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 11.34 g (59.3 mmol, 90 % d. Th.) 5,5-Dimethyl-3-(p-tolyl)-l,4,2-dioxazol als farblose Flüssigkeit erhalten, welche bei -20°C langsam zu einem farblosen Feststoff kristallisiert. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-^ δ = 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).

3. Stufe 3~(4-(Brommethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-l,4,2-dioxazol

11.34 g (59.3 mmol, 1 eq) 5,5-Dimethyl-3-(p-tolyl)-l,4,2-dioxazol, 10.57 g (59.3 mmol, 1 eq) N- Bromsuccinimid (NBS) und 0.39 g (2.38 mmol, 0.04 eq) Azobisisobutyromtril (AIBN) werden in 200 mL getrocknetem und entgastem (über Natrium destilliert) Cyclohexan suspendiert. Die Suspension wird unter Schutzgas (Argon) in einem Ölbad bei 120°C unter Rückfiuss gekocht bis die Lösung aufklart und Succinimid als Niederschlag abgeschieden wird. Anschließend wird die Lösung für eine weitere Stunde refluxiert und auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und die organische Phase am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingeengt. Es konnten 14.67 g (54.3 mmol, 92 % d. Th, 75 % Reinheit nach NMR) 3-(4-(Brommethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-l,4,2-dioxazol als Rohprodukt erhalten werden, welches ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt werden kann.

Ή NMR (400 MHz, Chloroform-^ δ = 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.67 (s, 6H). 4. Stufe (4-(5, 5-Dimethyl-l, 4, 2-dioxazol-3-yl)benzyl)triphenylphosphonhimbromid

14.67 g (54.3 mmol, 1 eq) 3-(4-(Brommethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-l,4,2-dioxazol werden in 200 mL getrocknetem Aceton (Molsieb 3A) gelöst. Zu dieser Lösung werden 14.24 g (54.3 mmol, 1 eq) Triphenylphosphin hinzugefügt und die Lösung für 4 Stunden refluxiert. Anschließend wird die Lösung auf ca. ^l A Gesamtvolumen unter Vakuum eingeengt und 200 mL Diethylether über einen Zeitraum von 2 Stunden langsam hinzugetropft. Nach Kühlen bei -20°C wird der Niederschlag abgesaugt und es werden 18.7 g (35.1 mmol, 65 % d. Th.) (4-(5,5- Dimethyl-l,4,2-dioxazol-3-yl)benzyl)triphenylphosphoniumbrom id als farbloser Feststoff erhalten.

1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 - 7.72 (m, 9H), 7.68 - 7.58 (m, 6H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.62 (d, J= 15.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H).

5. Stufe 5,5-Dimethyl-3-(4-vinylphenyl)-l,4,2-dioxazol

8.55 g (16.6 mmol, 1 eq) (4-(5,5-Dimethyl-l,4,2-dioxazol-3- yl)benzyl)triphenylphosphoniumbromid werden in 80 mL wässriger Formaldehyd-Lösung (30 %) gelöst. Zu dieser Lösung werden 5.31 g NaOH in 24 mL Wasser innerhalb 20 Minuten zugetropft. Die Lösung wird für 12 Stunden gerührt und dreimal mit je 100 mL Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit 30 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS0 ₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Aufreinigung mittels Säulenchromatographie (Si0 ₂ , Dichlormethan, R _f = 1) konnten 940 mg (4.6 mmol, 28 % d. Th.) 5,5-Dimethyl-3-(4-vinylphenyl)-l,4,2-dioxazol als farblose Flüssigkeit erhalten werden.

Ή NMR (300 MHz, Chloroform-ί δ = 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.84 (dd, J= 17.6, 0.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 10.9, 0.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H). Beispiel 5: Methacrylat-Derivat mit geschützter Hydroxamsäure 2-(4-(5, 5-Dimethyl-l, 4, 2-dioxazol-3-yl)phenoxy)et ylmethacrylat

In einem 5 mL Schlenkkolben werden 237 mg (1 mmol, leq) 2-(4-(5,5-Dimethyl-l,4,2-dioxazol- 3-yl)phenoxy)ethan-l-ol in 2 mL Dichlormethan gelöst und mit 97 μL (95 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq) Pyridin versetzt. Unter Eiskühlung werden 107 μL (115 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq) Methacrylsäurechlorid hinzugefugt und die Lösung für lh bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (Si0 ₂ , PE/EA = 4/1, Rf = 0,5) aufgereinigt. Es konnten 114 mg (0,37 mmol, 37 % d. Th.) 2-(4- (5,5-Dimethyl-l,4,2-dioxazol-3-yl)phenoxy)ethylmethacrylat als farblose Flüssigkeit erhalten werden. ^l NMR (300 MHz, Chloroform-tf) 6 = 7.76 - 7.66 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.15 - 6.12 (m, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 1.96 - 1.93 (m, 3H),

1.66 (s, 6H).

Beispiel 6: Initiator mit geschützter Hydroxamsäure für anionische Ringöffnungspolymerisation 1. Stufe 4-(2-Hydroxyethoxy)benzoesäureethylester

Nal / Diglyme

In einem 250 mL Kolben mit Rückflusskühler und Blasenzähler werden 83.09 g (0.5 mol, 1 eq) 4-Hydroxybenzoesäureethylester, 46.25 g (0.525 mol, 1.05 eq) Ethylencarbonat, 7.5 g (0.05 mol, 0.1 eq) Natriumiodid vorgelegt und mit 100 mL Diglyme versetzt. Die Lösung wird für 16 Stunden bei 140 °C gekocht und anschließend 2 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum vollständig von Lösemittel befreit und der Rückstand in 300 mL Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird mit 50 mL Wasser, 50 mL gesättigter NaHCC^-Lösung und 50 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na ₂ S04 getrocknet und vom Lösemittel unter Vakuum befreit. Als Rückstand werden 100.2 g (0.477 mol, 95 % d. Th.) 4-(2-Hydroxyethoxy)benzoesäureethylester als farbloser Feststoff erhalten.

1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ = 7.97 - 7.91 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

2. Stufe N-Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzamid

Zu einer Lösung aus 20.85 g (0.3 mol, 3 eq) HydiOxylaminhydrochlorid in 300 mL Methanol werden in mehreren Portionen 33.60 g (0.6 mol, 6 eq) KOH hinzugefügt, sodass die Temperatur unter 45°C bleibt. Anschließend werden 19.62 g (0.1 mol, 1 eq) 4-(2- Hydroxyethoxy)benzoesäureethylester hinzugefügt und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuert und bis zur Trockene unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einer Soxhlet- Apparatur mit 500 mL THF über Nacht unter Rückfluss heiß extrahiert. Nach Kühlen bei -20°C kristallisiert das Produkt in der THF-Lösung aus, wird abgesaugt und mit wenig kaltem THF gewaschen. Es konnten 19.62 g (0.093 mol, 93 % d. Th.) N-Hydroxy-4-(2- hydroxyethoxy)benzamid als farblose Plättchen erhalten werden. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ife) δ =11.06 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 4.89 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.72 (dt, J= 5.5, 4.9 Hz, 2H)

¹³ C NMR (75 MHz, DMSO-ife) δ = 164.02, 160.95, 128.62, 124.82, 114.09, 67.70, 59.48.

3. Stufe 2-(4-(5,5-Dimethyl-l,4,2-dioxazol-3-yl)phenoxy)ethanol

In einem getrockneten und sekurierten 2L Rundkolben werden 5.0 g (25.35 mmol, 1 eq) N- Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzamid in 260 mL Dichlormethan vorgelegt und mit 9.35 mL (7.95 g, 76.31 mmol, 3 eq) 2,2-Dimethoxypropan (DMP) versetzt. Anschließend werden 5.92 g (25.48 mmol, 1.05 eq) DL-Campher-10-sulfonsäure (CSA) in einer Zugabe zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 5h gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 850 mL 2 molarer wässriger NaOH-Lösung terminiert und für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 200 mL Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden zweimal mit je 150 mL 2 molarer wässriger NaOH-Lösung und einmal mit 200 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum vollständig entfernt. Als Rückstand wurden 2.45 g (10.33 mmol, 40 % d. Th.) 2-(4-(5,5-Dimethyl-l,4,2-dioxazol-3- yl)phenoxy)ethanol als farbloser Feststoff erhalten.

1H NMR (300 MHz, OMSO-d ₆ ) δ =7.74 - 7.68 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 4.12 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H)

¹³ C NMR (75 MHz, OMSO-d ₆ ) δ = 161.12, 158.21, 128.58, 116.50, 115.34, 114.71, 61.43, 24.97.

Beispiel 7: Epoxidmonomer mit geschützter Hydroxamsäure-Gruppe 5,5-Dimethyl-3-(4-(2-(oxiran-2-ylmethoxy)et oxy)phenyl)-l,4,2-dioxazol

In einem 3-Hals-Sulfierkolben mit KPG-Rührer, Septum und Schliffthermometer wurden 7 ml 50% (w/w) wässrige NaOH vorgelegt. Unter Eiskühlung werden 146.7 mg (0.432 mmol, 0.04 eq) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAHS) und 4.3 mL (5.07g, 54.83 mmol, 5.3 eq) Epichlorhydrin (ECH) hinzugegeben. Zu dieser Lösung werden anschließend 2.45 g (10.32 mmol, 1 eq) 2-(4-(5,5-Dimethyl-l,4,2-dioxazol-3-yl)phenoxy)ethanol in 10 mL Benzol innerhalb 25 Minuten zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei 10-15 °C wird das Reaktionsgemisch auf 35 mL Eis/Wasser-Gemisch gegeben und mit 25 mL Diethylether versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50 mL Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung bis pH 7.0 gewaschen (5x mit ca. 100 mL Lösung) und über Na ₂ S0 ₄ getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wird das Produkt durch säulenchromatographische Reinigung (Si0 ₂ , EA/PE =1/5) erhalten. Es wurden 2.02 g (6.9 mmol, 67 % d. Th.) 5,5-Dimethyl-3-(4-(2-(oxiran-2- ylmethoxy)ethoxy)phenyl)-l,4,2-dioxazol als farblose Flüssigkeit erhalten.

1H NMR (300 MHz, Chloroform-;/) 5 = 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.3, 4.4 Hz, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.48 (dd, J= 11.7, 6.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.81 (dd, J= 5.0, 4.1 Hz, 1H), 2.63 (dd, J= 5.0, 2.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H).

Beispiel 8: Benzylalkohol basierter Initiator

1. Stufe N-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)benzamid

Synthese Analog N-Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzamid Ausbeute: 52 % d. Th.

Ή NMR (400 MHz, DMSO-rf ₆ ) δ = 11.16 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 4.53 (s, 2H).

2. (4-(5, 5-Dimethyl-l, 4, 2-dioxazol-3-yl)phenyl)methanol

Synthese Analog 2-(4-(5, 5-Dimethyl-l, 4, 2-dioxazol-3-yl)phenoxy)ethanol Ausbeute: 55 % d. Th. Ή NMR (300 MHz, Chloroform- /) δ = 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 1.68 (s, 6H).

Beispiel 9: Epoxidmonomer aus Benzylalkohol-Initiator 5,5-Dimethyl-3-(4-((oxiran-2~ylmethoxy)methyl)phenyl)-l,4,2- dioxazol

Synthese Analog 5, 5-Dimethyl-3-(4-(2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxy)phenyl)-l, 4, 2-dioxazol

Ausbeute: 66 % d. Th.

1H NMR (400 MHz, Chloroform-^) δ = 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 4.71 - 4.52 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 5.0, 4.1 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 1.67 (s, 6H).

Beispiel 10: Anionische Polymerisation von 5.5-Dimethyl-3-(4-vinylphenyl)-l A2-dioxazol

In einem 100 mL Schlenkkolben werden 1.0 g (4.9 mmol, 10 eq) 5,5-Dimethyl-3-(4- vinylphenyl)-l,4,2-dioxazol vorgelegt für 24h mit 5 mL Benzol azeotrop im Hochvakuum (1E-3 mbar) getrocknet. Anschließend werden 10 mL über Natrium getrocknetes THF unter Schutzgas in den Kolben destilliert und die Lösung auf -78°C mittels Aceton/Trockeneisbad gekühlt. Die Initiation erfolgt durch Zugabe von 1.0 mL (0.49 mmol, 1 eq) einer 0.5 molaren Diphenylmethylkalium-Lösung. Nach 2h Reaktionszeit wird die Polymerisation durch Zugabe von 1 mL Methanol terminiert und im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Mn(GPC, THF, PEG) = 1280 PDI = 1.4

Beispiel 11 : Anionische Polymerisation von Epoxidderivaten ausgehend von geschützten Hvdroxamsäuren als Initiator

In einem 100 mL Schlenkkolben werden 0.043 mmol (1 eq) Initiator vorgelegt, mit 0.035 mmol (0.8 eq) Kalium-tot- butanolat und 0.070 mmol (1.6 eq) 18-Krone-6 versehen. Anschließend werden zur Deprotonierung 1 mL THF und 4 mL Benzol hinzugefügt und die Lösung unter statischen Vakuum (ca. 500 mbar) für 30 Minuten bei 40°C gerührt. Das Lösemittel wird vollständig im Hochvakuum (10 ^"3 mbar) entfernt und der Initiator für 24 h getrocknet. Anschließend wird der Initiator in 10 mL trockenem THF (über Natrium) gelöst, mit 23 mmol (40 eq) getrocknetem Monomer versehen und für 24-48 h bei 40-60°C polymerisiert. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 1 mL Methanol terminiert, die Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt und das Polymer durch Partitionierung zwischen Dichlormethan und Wasser aufgereinigt. Dazu wird der Rückstand in Dichlormethan gelöst und gegen wässrige NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na ₂ S0 ₄ getrocknet und vollständig im Vakuum von Lösemittel befreit. Typische Ausbeuten 80-95% d. Th.

Reaktionsbedingungen:

EO: Keine Trocknung des Monomers, 48h Reaktionszeit bei 60°C unter statischem Vakuum

(10 ^"3 mbar)

PO: Trocknung des Monomers über Molsieb 3A für 30 Minuten, Polymerisation ohne Lösungsmittel bei 40°C für 24h unter Argon-Atmosphäre (1 atm).

Beispiel 12: (4-(5,5-Dimethyl-L4,2-dioxazol-3-yl ^' )phenyl)methanol initiiertes Polypropylenoxid

Ansatz: 1 eq Initiator, 20 eq Propylenoxid 1H NMR (300 MHz, Chloroform-ί δ = 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.72 - 3.28 (m, 66H), 1.67 (s, 6H), 1.23 - 0.99 (m, 66H).

Mn(GPC, DMF, PEG) = 1310 g / mol PDI = 1.07

Beispiel 13: 2-(4-( ^' 5.5-Dimethyl-L4,2-dioxazol-3-yl phenoxy ethanol initiiertes Polypropylenoxid

Ansatz: 1 eq Initiator, 20 eq Propylenoxid lR NMR (300 MHz, Chloroform-;/) δ = 7.74 - 7.65 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.24 (m, 63H), 1.66 (s, 6H), 1.17 - 1.09 (m, 63H).

Mn(GPC, DMF, PEG) = 1340 g / mol PDI = 1.06

Beispiel 14: (4- 5,5-Dimethyl-1.4,2-dioxazol-3-yl)phenyl)methanol initiiertes Polyethylenglykol

Ansatz: 1 eq Initiator, 50 eq Ethylenoxid ^l H NMR (300 MHz, Chloroform-i/) 5 = 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.82 - 3.52 (m, 203H), 1.70 (s, 6H).

Mn(GPC, DMF, PEG) - 1340 g / mol PDI - 1.06

Beispiel 15: 2-(4-(5.5-Dimethyl-L4,2-dioxazol-3-yl phenoxy)ethanol initiiertes Polyethylenglykol

Ansatz: leq Initiator, 50 eq Etbylenoxid H NMR (300 MHz, Chloroform-^ δ = 7.72 - 7.65 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.75 - 3.54 (m, 284H), 1.66 (s, 6H). Mn(GPC, DMF, PEG) = 2050 g / mol PDI = 1.07

Beispiel 16: Anionische Copolymerisation von Epoxidderivaten mit Epoxidmonomeren mit geschützter Hydroxamsäure-Gruppe

In einem 100 mL Schlenkkolben werden 39.75 mg (0.165 mmol, 1 eq) N,N- Dibenzylaminoethanol (oder Benzyloxyethanol) vorgelegt, mit 14.8 mg (0.14 mmol, 0.8 eq) Kalium-tert-butanolat und 71.1 mg (0.269 mmol, 1.6 eq) 18-Krone-6, 1 mL THF und 4 mL Benzol versetzt und unter statischem Vakuum (ca. 500 mbar) für 30 Minuten bei 40°C gerührt. Anschließend wird der Initiator im Hochvakuum (10 ^"3 mbar) restlos von Lösungsmittel befreit und für 24 h bei 40°C getrocknet. Es werden 10 mL THF (getrocknet über Na) in den Kolben destilliert und die getrockneten Monomere zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 48 h bei 40 - 60°C wird die Polymerisation durch Zugabe von 1 mL Methanol terminiert und das Lösemittel restlos entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mehrfach mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na ₂ S0 ₄ getrocknet, filtriert und anschließend restlos vom Lösemittel im Vakuum befreit. Als Rückstand wird das Polymer mit typischen Ausbeuten von 80 - 95 % d. Th. erhalten. Beispiel 17: Statistisches Copolymer aus Propylenoxid und 5.5-Dimethyl-3-f4-(Yoxiran-2- ylmethoxy)methyl)phenyl)- 1 ,4,2-dioxazo 1

Bedingungen: Initiator 1 eq (Benzyloxyethanol), Comonomer azeotrop über Benzol im Hochvakuum (10 ^"3 mbar) für 24 h getrocknet, PO über Molsieb 3A getrocknet (30 Minuten, RT), Polymerisation unter Argon-Atmosphäre für 24h.

1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ = 7.78 - 7.65 (m, 6H), 7.42 - 7.26 (m, 1 1 H), 4.60 - 4.45 (m, 8H), 3.65 - 3.40 (m, 43H), 1.67 (s, 21H), 1.21 - 1.00 (m, 21H).

Comonomeranteil: 33 mol% Mn(GPC, DMF, PEG) = 918 g/mol PDI = 1.25

Beispiel 18: Statistisches Copolymer aus Propylenoxid und 5.5-Dimethyl-3-f4-(2-ioxiran-2- ylmethoxy)ethoxy)phenyl)-l,4,2-dioxazol

Bedingungen: Initiator 1 eq (N,N-Dibeiizylaminoethanol), Comonomer azeotrop über Benzol im Hochvakuum (10 ^"3 mbar) für 24 h getrocknet, PO über Molsieb 3A getrocknet (30 Minuten, RT), Polymerisation unter Argon- Atmosphäre für 24h.

1H NMR (400 MHz, Chloroform- ) δ = 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.97 - 6.80 (m, 5H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.71 - 3.27 (m, 58H), 1.66 (s, 12H), 1.18 - 1.05 (m, 47H).

Comonomeranteil: 1 mol% Mn(GPC, DMF, PEG) = 960 g/mol PDI = 1.15

Beispiel 19: Statistisches Copolymer aus Ethylenoxid und 5,5-Dimethyl-3-(4-f(oxiran-2- ylmethoxy)methyl)phenyl)-l,4,2-dioxazol

Bedingungen: 1 eq Initiator (N,N-Dibenzylaminoethanol), 50 eq Ethylenoxid, 5 eq Comonomer azeotrop über Benzol im Hochvakuum (10 ^"3 mbar) für 24 h getrocknet, Polymerisation unter Vakuum bei 60°C für 48h. ), ^l H NMR (400 MHz, Chloroform-t δ = 7.80 - 7.62 (m, 10H), 7.43 - 7.31 (m, 18H), 4.62 - 4.38 (m, 3H), 3.92 - 3.26 (m, 287H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 28H). Comonomeranteil: 7 mol%

Mn(GPC, DMF, PEG) = 1920 g/mol PDI = 1.08 Beispiel 20: Statistisches Copolymer aus Ethylenoxid und 5,5-Dimethyl-3-f4-(2-foxiran-2- ylmethoxy ethoxy)phenyl)-lA2-dioxazol

Bedingungen: 1 eq Initiator (N,N-Dibenzylaminoethanol), 50 eq Ethylenoxid, 10 eq Comonomer azeotrop über Benzol im Hochvakuum (10 ^"3 mbar) für 24 h getrocknet, Polymerisation unter Vakuum bei 60°C für 48h.

1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.76 - 7.62 (m, 10H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.00 - 6.85 (m, 10H), 4.21 - 4.11 (m, 10H), 3.89 - 3.79 (m, 10H), 3.78 - 3.49 (m, 202H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.67 (s, 26H). Comonomeranteil: 10 mol%

Mn(GPC, DMF, PEG) = 1830 g / mol, PDI

Beispiel 21 : Darstellung von Blockcopolymeren aus mPEG und einem geschützen Hydroxamsäure-B lo ck

In einem 50 mL Schlenkkolben werden 327.6 mg (0.1638 mmol, 1 eq) Polyethylen- glykolmonomethylether mit einem mittleren Molekulargewicht von 1600 g / mol (GPC, DMF, PEG, PDI = 1.05), 14.5 mg (0.1292, 0.8 eq) Kalium-tert-butanolat und 70.2 mg (0.26 mmol, 1.6 eq) 18-Krone 6 mit 1 mL THF und 4 mL Benzol versehen und unter statischem Vakuum (ca. 50 mbar) bei 60°C für 60 Minuten gerührt. Anschließend wird jegliches Lösungsmittel im Hochvakuum (10 ^"3 mbar) entfernt und der Initiator bei 80°C für 24 h getrocknet. Der Makroinitiator wird in 5 mL trockenem THF gelöst und mit 200 mg (0.76 mmol, 4.6 eq) 5,5- Dimethyl-3-(4-((oxiran-2-ylmethoxy)methyl)phenyl)-l,4,2-diox azol (azeotrop mit Benzol für 24h im Hochvakuum getrocknet) versehen und für 48h bei 60°C gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 1 mL Methanol terminiert, das Lösemittel fast vollständig entfernt und der Rückstand in eiskaltem Diethylether gefällt. Nach Zentrifugation wird der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt und über Na ₂ S04 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Produkt in einer Ausbeute 95 % d. Th. erhalten.

1H NMR (300 MHz, Chloroform-;/) δ = 7.81 - 7.71 (m, 8H), 7.43 - 7.35 (m, 8H), 4.68 - 4.57 (m, 8H), 3.66 - 3.60 (m, 145H), 3.48 (s, 3H), 1.68 (s, 24H).

Comonomeranteil 10 mol%

Mn(GPC, DMF, PEG) = 2040 g / mol PDI = 1.06